JPH0558978A

JPH0558978A - カフエー酸アミド誘導体及びそれを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPH0558978A
Application number: JP3238910A
Authority: JP
Inventors: Hidetsura Chiyou; 秀連長; Mie Tamaoka; 美惠玉岡; Shinsuke Matsuki; 伸介松木; Seiitsu Murota; 誠逸室田; Ikuo Morita; 育男森田
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1991-08-27
Filing date: 1991-08-27
Publication date: 1993-03-09

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】一般式（Ｉ）［Ｒ₁とＲ₂は、Ｈ、基−ＣＯＲ₄、基−ＣＳＲ₅又は基−
ＰＯ(ＯＲ₆)ＯＲ₇を示し、Ｒ₃は、Ｈ、-ＯＨ、基−ＯＣ
ＯＲ₄、基−ＯＣＳＲ₅、又は基−ＰＯ(ＯＲ₆)ＯＲ₇を示
し、Ｘ及びＹはＨ、（置換）アルキル基、（置換）アリ
ール基、（置換）アラルキル基、（置換）アラルキルオ
キシ基、（置換）アリールアルケニル基、（置換）アリ
ールオキシアルケニル基、（置換）ヘテロ環基又は（置
換）ヘテロ環アルキル基を示すか、これらが一緒になっ
て（置換）含窒素ヘテロ環を形成。］で示されるカフェ
ー酸アミド誘導体、例えばＮ−（２−チエニルエチル）
−２−シアノ−３′，４′−ジヒドロキシシンナムアミ
ドまたはその薬学的に許容しうる塩並びにそれらを含む
医薬組成物。【効果】このカフェー酸アミド誘導体（Ｉ）は、５−
リポキシゲナーゼ阻害作用のみでなく、１２−リポキシ
ゲナーゼ阻害作用をも有するので、動脈硬化の予防等、
循環器系疾患治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なカフェー酸アミ
ド誘導体に関し、更に詳細には、１２−リポキシゲナー
ゼ阻害作用を有し、動脈硬化等の循環器系疾患の予防な
らびに治療に有用な新規カフェー酸アミド誘導体および
当該誘導体を有効成分として含有する医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術及びその課題】アレルギー疾患、特に喘息
の原因と考えられるロイコトリエンは、アラキドン酸か
ら５−リポキシゲナーゼの作用による５−ハイドロパー
オキシ−イコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）、５−
ヒドロキシ−イコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）への
変換を経て生成されることが知られている。

【０００３】このような知見に基づき、循環器系疾患治
療剤の開発を目的として、５−リポキシゲナーゼ阻害活
性を有する化合物が研究され、数多く報告されている。
一方、アラキドン酸から、別の変換酵素、１２−リポキ
シゲナーゼによって１２−ハイドロパーオキシ−イコサ
テトラエン酸（１２−ＨＰＥＴＥ）、１２−ヒドロキシ
−イコサテトラエン酸（１２−ＨＥＴＥ）が生成するこ
とも知られている。そして、これらの生成物が生体に
及ぼす影響に関しては、多田らによる１２−ＨＥＴＥが
虚血性心疾患の発症に関与しているという報告（Cardic
vascularResearch,２１巻、ＮO.８, ５５１〜５５８
頁、１９８７年）、および室田らによる１２−ＨＥＴＥ
が内皮細胞障害活性および血管中膜平滑筋細胞の遊走促
進作用を示し、これが動脈硬化、腎炎等の血管病変の増
悪化に関与しているという報告（治療学、１３巻、Ｎ
O.６、７８５〜７８８頁、１９８４年）がある。

【０００４】上記の知見より、１２−リポキシゲナーゼ
阻害活性を持つ化合物は、循環器系疾患治療剤としての
有用性が期待されている。

【０００５】１２−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する
化合物としては、従来コガネバナ（Scutellaria baical
ensis）より単離され、次の式で示される、バイカレン
（Baicalein）等が知られている。

【化２】

【０００６】バイカレンは、１２−リポキシゲナーゼ阻
害活性を有するが、天然物であるから大量入手が困難で
あり、薬として用いるためには適当ではない。そのた
め、化学合成により製造することのできる新たな阻害剤
の開発が望まれていた。かかる状況に鑑み、本発明者で
ある長および室田らは、種々の化合物を合成し、その薬
理作用を検討した結果、１２−リポキシゲナーゼ阻害活
性を有する新規化合物を見出し、先に特許出願を行なっ
た（例えば、特開平１−２７５５５２号等）。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、さらに引
き続き１２−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する化合物
を広くスクリーニングした結果、後記一般式（I）で表
されるカフェー酸アミド誘導体がバイカレンと同等また
はそれ以上の阻害活性を有し、作用時間が長く、しかも
低毒性で、且つ大量合成が可能であることを見出し、本
発明を完成した。

【０００８】すなわち、本発明は次の一般式（I）

【化３】

【０００９】［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ独立し
て水素原子、基−ＣＯＲ₄（ここでＲ₄ は、炭素数１〜６
のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数６
〜１０のアリールオキシ基、炭素数７〜１２のアラルキ
ルオキシ基；炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１
０のアリール基または炭素数７〜１２のアラルキル基の
１若しくは２個で置換されたアミノ基；または環状アミ
ノ基を意味する）、基−ＣＳＲ₅（ここでＲ₅は、炭素数
１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭
素数６〜１０のアリールオキシ基、炭素数７〜１２のア
ラルキルオキシ基；炭素数１〜６のアルキル基、炭素数
６〜１０のアリール基または炭素数７〜１２のアラルキ
ル基の１若しくは２個で置換されたアミノ基；または環
状アミノ基を意味する）または基−ＰＯ(ＯＲ₆)ＯＲ
₇（ここでＲ₆およびＲ₇は、炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数６〜１０のアリール基または炭素数７〜１２
のアラルキル基またはアルカリ金属を意味する）を示す
か、これらが一緒になって形成する５員環を示し、Ｒ₃
は、ＯＲ₁、ＯＲ₂と各々独立して水素原子、水酸基、基
−ＯＣＯＲ₄（Ｒ₄は前記した意味を有する）、基−ＯＣ
ＳＲ₅（Ｒ₅は前記した意味を有する）、または基−ＰＯ
(ＯＲ₆)ＯＲ₇（Ｒ₆およびＲ₇は、前記した意味を有す
る）を示し、ＸおよびＹはそれぞれ独立して水素原子、
置換されていても良い炭素数１〜６のアルキル基、置換
されていても良い炭素数６〜１０のアリール基、置換さ
れていても良い炭素数７〜１２のアラルキル基、置換さ
れていても良い炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、
置換されていても良い炭素数７〜１２のアリールアルケ
ニル基、置換されていても良い炭素数７〜１６のアリー
ルオキシアルケニル基、置換されていても良いヘテロ環
基または置換されていても良いヘテロ環アルキル基を示
すか、これらが一緒になって置換されていても良い含窒
素ヘテロ環を形成する。ただし、ＸおよびＹは同時に
水素原子ではないものとする］で示されるカフェー酸ア
ミド誘導体、その薬学的に許容しうる塩及び当該誘導体
を有効成分として含有する医薬組成物を提供するもので
ある。

【００１０】本発明化合物（I）において、炭素数１〜
６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、
イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、
ヘキシル基、イソヘキシル基等が、炭素数１〜６のアル
コキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブ
トキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペン
チロキシ基、イソペンチロキシ基、ネオペンチロキシ
基、tert−ペンチロキシ基、ヘキシロキシ基、イソヘキ
シロキシ基等が挙げられる。

【００１１】また、炭素数６〜１０のアリール基のとし
ては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が、炭素数６
〜１０のアリールオキシ基としては、例えば、フェノキ
シ基、ナフチロキシ基等が、炭素数７〜１２のアラルキ
ル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、１
−フェネチル基、フェニルプロピル基、１−フェニルプ
ロピル基、２−フェニルプロピル基、フェニルプロパン
−２−イル基、フェニルブチル基、１−フェニルブチル
基、２−フェニルブチル基、３−フェニルブチル基、フ
ェニルブタン−２−イル基、フェニルブタン−３−イル
基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基が挙げられ
る。

【００１２】更に、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ
基としては、例えば、ベンジロキシ基、フェネチロキシ
基、フェニルプロポキシ基、１−フェニルプロポキシ
基、２−フェニルプロポキシ基、フェニルブトキシ基、
１−フェニルブトキシ基、２−フェニルブトキシ基、３
−フェニルブトキシ基、ナフチルメトキシ基、ナフチル
エトキシ基等が、炭素数７〜１２のアリールアルケニル
基としては、例えば、スチリル基、シンナミル基、３−
フェニル−１−プロペニル基、４−フェニル−３−ブテ
ニル基、４−フェニル−２−ブテニル基、４−フェニル
−１−ブテニル基、５−フェニル−４−ペンテニル基、
５−フェニル−３−ペンテニル基、５−フェニル−２−
ペンテニル基、５−フェニル−１−ペンテニル基、ナフ
チルビニル基、ナフチルアリル基等が、炭素数７〜１６
のアリールオキシアルキル基としては、例えば、フェノ
キシメチル基、フェノキシエチル基、フェノキシプロピ
ル基、フェノキシブチル基、フェノキシペンチル基、フ
ェノキシヘキシル基、ナフチロキシメチル基、ナフチロ
キシエチル基、ナフチロキシプロピル基、ナフチロキシ
ブチル基、ナフチロキシペンチル基、ナフチロキシヘキ
シル基等が挙げられる。

【００１３】１もしくは２置換アミノ基の例としては、
メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、
ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ
基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチ
ルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピル
アミノ基、ジプロピルアミノ基、ブチルメチルアミノ
基、ブチルエチルアミノ基、ブチルプロピルアミノ基、
ジブチルアミノ基等のアルキルアミノ基；フェニルアミ
ノ基、ジフェニルアミノ基等のアリールアミノ基；ベン
ジルアミノ基、フェネチルアミノ基、フェニルプロピル
アミノ基、ジベンジルアミノ基、ベンジルフェネチルア
ミノ基、ジフェネチルアミノ基、ジフェニルプロピルア
ミノ基等のアラルキルアミノ基；メチルフェニルアミノ
基、エチルフェニルアミノ基、プロピルフェニルアミノ
基等のアルキルアリールアミノ基；ベンジルメチルアミ
ノ基、ベンジルエチルアミノ基、ベンジルプロピルアミ
ノ基、メチルフェネチルアミノ基、エチルフェネチルア
ミノ基、メチルフェニルプロピルアミノ基等のアルキル
アラルキルアミノ基；ベンジルフェニルアミノ基、フェ
ニルフェネチルアミノ基等のアリールアラルキルアミノ
基が挙げられる。

【００１４】環状アミノ基としては、例えば、ピロリジ
ニル基、イミダゾリル基、ピラゾリジニル基、ピペリジ
ニル基、ピペラジニル基、４−置換ピペリジル、４−置
換ピペラジニル（置換基としては、例えばフェニル、ピ
ペリジニル、ピペラジニル等が挙げられる）等が挙げら
れる。

【００１５】ヘテロ環基としては、例えば、チエニル
基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フリル基、オキ
サゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラニル基、ピロリ
ル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピ
リミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、イミ
ダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、
ピペラジニル基等が、ヘテロ環−アルキル基としては、
例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等の炭素数１〜６のアルキル基の１つの水
素原子を上述のヘテロ環基で置換したものを挙げること
ができる。

【００１６】また、アリール、アラルキル、アラルキル
オキシ、アリールアルケニル、アリールオキシアルキ
ル、ヘテロ環基、ヘテロ環−アルキル基の置換基として
は、例えば、炭素数１〜６のアルキル基、水酸基、チオ
ール基、炭素数１〜７のアシル基、アミノ基、炭素数２
〜７のアシルアミノ基、ハロゲン原子、トリハロメチル
基、シアノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、カルボキ
シル基、ニトロ基、炭素数７〜１０のアラルキル基（ト
リハロメチルで置換されていても良い）等を挙げること
ができる。

【００１７】本発明のカフェー酸アミド誘導体（I）
は、例えば以下に示す方法により製造することができ
る。

【００１８】［方法Ａ］下式に従い、アミン化合物
（II）とシアノ酢酸（III）を縮合させてシアノ酢酸ア
ミド（IV）とし、これにベンズアルデヒド誘導体（V）
を反応させることによりカフェー酸誘導体（Ia）を合成
することができる。

【００１９】

【化４】（式中、Ｒ_1aおよびＲ_2aは、それぞれ水素原子を、Ｒ_3a
は水素原子または水酸基を示し、ＸおよびＹは前記した
意味を有する）

【００２０】出発原料であるアミン化合物（II）は、市
販されているか、もしくは一般的方法により得られる化
合物であり、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プ
ロピルアミン等のアルキルアミン；アニリン、ナフチル
アミン等のアリールアミン；ベンジルアミン、フェネチ
ルアミン、１−フェネチルアミン、フェニルプロピルア
ミン、１−フェニルプロピルアミン、２−フェニルプロ
ピルアミン、１−メチルフェネチルアミン、フェニルブ
チルアミン、１−フェニルブチルアミン、２−フェニル
ブチルアミン、３−フェニルブチルアミン、１−メチル
プロピルアミン、２−メチルプロピルアミン、３−メチ
ルプロピルアミン、ナフチルメチルアミン、ナフチルエ
チルアミン、メチルベンジルアミン、メトキシフェネチ
ルアミン等のアラルキルアミン；ベンジロキシアミン、
フェネチロキシアミン、フェニルプロポキシアミン、１
−フェニルプロポキシアミン、２−フェニルプロポキシ
アミン、フェニルブトキシアミン、１−フェニルブトキ
シアミン、２−フェニルブトキシアミン、３−フェニル
ブトキシアミン、ナフチルメトキシアミン、ナフチルエ
トキシアミン等のアラルキルオキシアミン；スチリルア
ミン、シンナミルアミン、３−フェニル−１−プロペニ
ルアミン、４−フェニル−３−ブテニルアミン、４−フ
ェニル−２−ブテニルアミン、４−フェニル−１−ブテ
ニルアミン、５−フェニル−４−ペンテニルアミン、５
−フェニル−３−ペンテニルアミン、５−フェニル−２
−ペンテニルアミン、５−フェニル−１−ペンテニルア
ミン、ナフチルビニルアミン、ナフチルアリルアミン等
のアリールアルケニルアミン；フェノキシメチルアミ
ン、フェノキシエチルアミン、フェノキシプロピルアミ
ン、フェノキシブチルアミン、フェノキシペンチルアミ
ン、フェノキシヘキシルアミン、ナフチロキシメチルア
ミン、ナフチロキシエチルアミン、ナフチロキシプロピ
ルアミン、ナフチロキシブチルアミン、ナフチロキシペ
ンチルアミン、ナフチロキシヘキシルアミン等のアリー
ルオキシアルキルアミン；チエニルアミン、チアゾリル
アミン、フリルアミン、オキサゾリルアミン、イソオキ
サゾリルアミン、ピラニルアミン、ピロリルアミン、イ
ミダゾリルアミン、ピリジルアミン、ピラジニルアミ
ン、ピリミジルアミン、ピリダジニルアミン、ピロリジ
ニルアミン、イミダゾリジニルアミン、ピラゾリジニル
アミン等のヘテロ環−アミン；チエニルメチルアミン、
チエニルエチルアミン、チアゾリルメチルアミン、チア
ゾリルエチルアミン、フリルメチルアミン、フリルエチ
ルアミン、ピラニルメチルアミン、ピラニルエチルアミ
ン、ピロリルメチルアミン、ピロリルエチルアミン、ピ
リジルメチルアミン、ピリジルエチルアミン、（Ｎ−メ
チルピロリル）メチルアミン、（Ｎ−メチルピロリル）
エチルアミン等のアルキルへテロ環アミンが挙げられ
る。

【００２１】また、ベンズアルデヒド誘導体（V）とし
ても、市販されているか、もしくは一般的方法により得
られる化合物を使用することができ、その例としては、
３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド、３,４,５−ト
リヒドロキシベンズアルデヒド等が挙げられる。

【００２２】本方法の実施に当たり、アミン化合物（I
I）とシアノ酢酸（III）の縮合は、アミン化合物（II）
の基ＸまたはＹ中に官能基が存在するならそれを必要に
応じて保護した後、例えば、ジメチルホルムアミドのよ
うな反応に関与しない溶媒中、ピリジン、ピペリジン等
の塩基の存在下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド等の縮合剤を用いることにより実施される。

【００２３】この反応は、好ましくは、アミン化合物
（II）１モルに対し、１.１〜１.２モル程度のシアノ酢
酸（III）を用い、０〜３０℃程度の温度で、１８〜２
０時間程度反応させることにより実施される。

【００２４】上記反応により得られたシアノ酢酸アミド
（IV）とベンズアルデヒド誘導体（V）との反応は、反
応に関与しない適当な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエ
ン等の有機溶媒中、触媒としてのピリジン、ピペリジン
等の塩基を用い、１２０〜１４０℃程度の温度で、１〜
２時間程度通常のクネベナーゲル（Knoevenagel）縮合
反応に付すことにより実施され、化合物（Ia）が得られ
る。

【００２５】なお、化合物（Ia）の基中の官能基が保護
されている場合は、これを適当な方法で解離させること
が好ましい。

【００２６】［方法Ｂ］下式に従い、方法Ａで得ら
れた化合物（Ia）の３位および４位の水酸基もしくはこ
れらと５位の水酸基に、アシル基、アルコキシカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシ
カルボニル基、カルバミル基、チオアシル基、アルコキ
シチオカルボニル基、アリールオキシチオカルボニル
基、アラルキルオキシチオカルボニル基、チオカルバミ
ル基、リン酸エステル基等を、ヒドロキシ基に保護基を
導入する常法にしたがって導入することにより本発明化
合物（Ib）を製造することができる。

【００２７】

【化５】（式中、Ｒ_1bおよびＲ_2bは、同時に水素原子である場合
を除くＲ₁およびＲ₂を示し、Ｒ₃、ＸおよびＹは前記し
た意味を有する）

【００２８】この反応も、方法Ａの反応と同様、基Ｘ、
Ｙに存在する官能基を必要に応じて保護した後に反応を
行ない、反応後、これを適当な方法で解離させることが
好ましい。

【００２９】上記反応において、化合物（Ia）へのアシ
ル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボ
ニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバミル
基、チオアシル基、アルコキシチオカルボニル基、アリ
ールオキシチオカルボニル基、アラルキルオキシチオカ
ルボニル基、チオカルバミル基、リン酸エステル基等を
導入は、例えば、次の一般式（VI）〜（X）で表される
化合物が用いられ、下記の方法Ｂ−１またはＢ−２の何
れの方法により行なわれる。Ｚ-ＣＯＲ₄ （VI）Ｚ-ＣＳＲ₅ （VII）Ｚ-ＰＯ(ＯＲ₆')ＯＲ₇' （VIII）Ｒ₄'-Ｎ=Ｃ=Ｏ（IX）Ｒ₅'-Ｎ=Ｃ=Ｓ（X）（ここで、Ｒ₄'およびＲ₅'は、それぞれ炭素数１〜６の
アルキル基、炭素数６〜１０のアリール基または炭素数
７〜１２のアラルキル基を示し、Ｚは容易に脱離しうる
基、例えばハロゲン原子、トシル基、メシル基等を示
し、Ｒ₆'、Ｒ₇'はそれぞれアルカリ金属を除くＲ₆およ
びＲ₇を示し、Ｒ₄、Ｒ₅、ＸおよびＹは前記した意味を
有する）なお、Ｒ₆、Ｒ₇にアルカリ金属を有する化合物（Ib）は
化合物（VIII）を作用させた後、さらに水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金
属の水酸化物と反応させることにより得られる。

【００３０】（方法Ｂ−１）

【化６】（式中、Ｒ_1a、Ｒ_2a、Ｒ_3a、Ｒ_1b、Ｒ_2b、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ
₆、Ｒ₇、Ｘ、ＹおよびＺは前記した意味を有する）

【００３１】この反応は、化合物（Ia）に、反応に関与
しない有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）、スルホ
ン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の存在下、適当
な塩基、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムな
どの水酸化金属試薬、炭酸カリウムなどの無機塩基やト
リエチルアミンなどの有機塩基等とともに、０℃〜室温
で反応させ、次いで化合物（VI）〜（X）を作用させる
ことにより、行なわれる。

【００３２】一般式（VI）で表される化合物の例として
は、アセチルクロライド、プロピオニルクロライド、イ
ソブチリルクロライド、イソバレリルクロライド、ヘキ
サノイルクロライド等のアシルハライド；メチルクロロ
ホルメート、エチルクロロホルメート、ノニルクロロホ
ルメート等のアルキルハロホルメート；フェニルクロロ
ホルメート等のアリールハロホルメート；ベンジルクロ
ロホルメート、フェネチルクロロホルメート等のアラル
キルハロホルメート；ジメチルカルバモイルクロライ
ド、エチルメチルカルバモイルクロライド、ジエチルカ
ルバモイルクロライド等のアルキルカルバモイルハライ
ド；ジフェニルカルバモイルクロライド等のアリールカ
ルバモイルハライド；ジベンジルカルバモイルクロライ
ド、ベンジルフェネチルカルバモイルクロライド等のア
ラルキルカルバモイルハライド；メチルフェニルカルバ
モイルクロライド、エチルフェニルカルバモイルクロラ
イド等のアルキルアリールカルバモイルハライド；ベン
ジルメチルカルバモイルクロライド、ベンジルエチルカ
ルバモイルクロライド、メチルフェネチルカルバモイル
クロライド等のアラルキルカルバモイルハライド；ベン
ジルフェニルクロライド等のアリールアラルキルカルバ
モイルハライド；ピロリジノカルボニルクロライド、イ
ミダゾリジノカルボニルクロライド、ピラゾリジノカル
ボニルクロライド、ピペリジノカルボニルクロライド、
ピペラジノカルボニルクロライド、４−置換−ピペリジ
ノカルボニルクロライド、４−置換−ピペラジノカルボ
ニルクロライド（置換基としては、例えば、フェニル、
ピペリジニル、ピペラジニル等が挙げられる）等の環状
アミノカルボニルハライドが挙げられる。

【００３３】また、一般式（VII）の化合物の例として
は、チオアセチルクロライド、チオプロピオニルクロラ
イド、チオイソブチリルクロライド、チオイソバレリル
クロライド、チオヘキサノイルクロライド等のチオアシ
ルハライド；メチルクロロチオノホルメート、エチルク
ロロチオノホルメート、ノニルクロロチオノホルメート
等のアルキルハロチオノホルメート；フェニルクロロチ
オノホルメート等のアリールハロチオノホルメート；ベ
ンジルクロロチオノホルメート、フェネチルクロロチオ
ノホルメート等のアラルキルハロチオノホルメート；ジ
メチルチオカルバモイルクロライド、エチルメチルチオ
カルバモイルクロライド、ジエチルチオカルバモイルク
ロライド等のアルキルチオカルバモイルハライド；ジフ
ェニルチオカルバモイルクロライド等のアリールチオカ
ルバモイルハライド；ジベンジルチオカルバモイルクロ
ライド、ベンジルフェネチルチオカルバモイルクロライ
ド等のアラルキルチオカルバモイルハライド；メチルフ
ェニルチオカルバモイルクロライド、エチルフェニルチ
オカルバモイルクロライド等のアルキルアリールチオカ
ルバモイルハライド；ベンジルメチルチオカルバモイル
クロライド、ベンジルエチルチオカルバモイルクロライ
ド、メチルフェネチルチオカルバモイルクロライド等の
アラルキルチオカルバモイルハライド；ベンジルフェニ
ルチオカルバモイルクロライド等のアリールアラルキル
チオカルバモイルハライド；ピロリジノチオカルボニル
クロライド、イミダゾリジノチオカルボニルクロライ
ド、ピラゾリジノチオカルボニルクロライド、ピペリジ
ノチオカルボニルクロライド、ピペラジノチオカルボニ
ルクロライド、４−置換−ピペリジノチオカルボニルク
ロライド、４−置換−ピペラジノチオカルボニルクロラ
イド（置換基としては、例えば、フェニル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル等が挙げられる）等の環状アミノチオ
カルボニルハライドが挙げられる。

【００３４】更に、化合物（VIII）の例としては、ジメ
チルクロロホスフェート、ジエチルクロロホスフェー
ト、ジブチルクロロホスフェート等のジアルキルハロホ
スフェート；ジフェニルハロホスフェート等のジアリー
ルクロロホスフェート；ジベンジルクロロホスフェー
ト、ジフェニルエチルクロロホスフェート、ジフェニル
プロピルクロロホスフェート等のジアラルキルハロホス
フェート等が挙げられる。

【００３５】反応に際し、化合物（Ia）に対する化合物
（VI）〜（VIII）の量比を適当に調整することで化合物
（Ia）の水酸基の１部、あるいは全部に所望の基を導入
した本発明化合物（Ib）をつくりわけることができる。
また、異なる化合物（VI）〜（VIII）を順次反応させる
ことにより、異なる基を導入した本発明化合物を調製す
ることもできる。なお、上記化合物（VI）に代え、それ
ぞれホスゲンおよびヨウ化メチレンを作用させることに
よりそれぞれ式（Ib'）および式（Ib"）で表される化合
物が得られる。

【化７】

【００３６】（方法Ｂ−２）

【化８】（式中、Ｒ_1c、Ｒ_2cは、それぞれ炭素数１〜６のアルキ
ル基、炭素数６〜１０のアリール基または炭素数７〜１
２のアラルキル基で置換されたカルバモイル基または炭
素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基
または炭素数７〜１２のアラルキル基で置換されたチオ
カルバモイル基を、Ｒ₄'およびＲ₅'は、それぞれ炭素数
１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基また
は炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、ＸおよびＹは
前記した意味を有する）

【００３７】この反応は、前記方法Ｂとほぼ同様にして
実施することができる。反応に用いられる化合物（I
X）の例としては、メチルイソシアナート、エチルイソ
シアナート、プロピルイソシアナート等のアルキルイソ
シアナート；フェニルイソシアナート等のアリールイソ
シアナート；ベンジルイソシアナート、フェネチルイソ
シアナート等のアラルキルイソシアナート等が挙げら
れ、また、化合物（X）の例としては、メチルチオイソ
シアナート、エチルチオイソシアナート、プロピルチオ
イソシアナート等のアルキルチオイソシアナート；フェ
ニルチオイソシアナート等のアリールチオイソシアナー
ト；ベンジルチオイソシアナート、フェネチルチオイソ
シアナート等のアラルキルチオイソシアナート等が挙げ
られる。

【００３８】この方法においても、反応に際して化合物
（Ia）に加える化合物（IX）または（X）の量比を適当
に調整することで、化合物（Ia）の水酸基の１部、ある
いは全部に化合物（IX）または（X）を反応せしめ、化
合物（Ia）の水酸基の１部、あるいは全部に所望の基を
導入した本発明化合物（Ic）をつくりわけることができ
る。

【００３９】［方法Ｃ］下式に従い、化合物（I
a）にホスゲン等を作用させた後、更に式（XI）で表さ
れる化合物を作用させることにより、本発明化合物（I
d）を合成することができる。

【００４０】

【化９】（式中、Ｗは、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜
１０のアリール基または炭素数７〜１２のアラルキル基
の１若しくは２個で置換されたアミノ基；または環状ア
ミノ基を、Ｒ_1d、Ｒ_2dはそれぞれ独立して水素原子また
は基−ＣＯＷ（Ｗは前記定義に同じ）を示し、Ｒ₃、Ｘ
およびＹは前記した意味を有する）

【００４１】化合物（Ia'）とホスゲンとの反応は、前
記方法Ｂとほぼ同様な条件で実施される。

【００４２】反応に用いられる化合物（XI）の例として
は、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリ
ジン、ピペラジン、４−置換ピペリジン、４−置換ピペ
ラジン（置換基としては例えば、フェニル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル等が挙げられる）等が挙げられる。

【００４３】また、反応させる化合物（XI）の量を調節
することにより、１部の水酸基がそのまま残った化合物
（Id）を調製することができる。

【００４４】以上の様にして得られた本発明化合物
（I）の精製は、反応液を冷却後、晶出する結晶を濾取
するか、得られた化合物を再結晶、又はシリカゲルカリ
ウムクロロマトグラフィー等の精製手段に付すことによ
り行なわれる。

【００４５】本発明のカフェー酸アミド誘導体（I）
は、所望により、薬学的に許容しうる塩、例えば、ナト
リウム、カリウム、カルシウム塩のように、医薬として
使用可能な塩基付加塩に変換することができる。

【００４６】叙上の様にして本発明のカフェー酸アミド
誘導体（I）を循環器系疾患治療剤として用いる場合に
は、この化合物またはその薬学的に許容される塩を単
独、または公知の無害な賦形剤等と組み合わせ、経口的
または非経口的に投与することができるカプセル剤、錠
剤、注射剤等の適宜な剤形とすれば良い。

【００４７】これらの製剤は、例えば次のようにして調
製される。すなわち、本発明化合物（I）の原体を微粉
砕したのち賦形剤、例えば乳糖、澱粉またはその誘導
体、セルロース誘導体等と混合してゼラチンカプセルに
詰めカプセル剤とすればよい。また錠剤とするには上
記賦形剤のほかに、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、アルギン酸、アラビアゴム等の結合剤と水を加え
て混練し、必要により顆粒としたのち、さらにタルク、
ステアリン酸等の潤滑剤を添加して通常の圧縮打錠機を
用いて錠剤を調製すればよい。注射による非経口投与
の製造は、本発明化合物（I）を溶解補助剤とともに滅
菌蒸留水または滅菌生理食塩水に溶解し、アンプルに封
入して注射用製剤とすればよい。この際、必要により
安定化剤、緩衝物質を含有させてもよい。

【００４８】本発明の循環器系疾患治療剤の有効量は、
疾患の種類、および症状の強さ、投与方法、患者の身体
的要因に依存して変化するが、一般に疾患の症状を抑え
るのに十分な量を投与すればよい。一例としては、成
人１日当り、本発明化合物（I）として１〜５００ｍｇ
程度の投与が好ましい。

【００４９】

【発明の効果】本発明のカフェー酸アミド誘導体（I）
は、５−リポキシゲナーゼ阻害作用のみでなく、後記実
施例に示すように１２−リポキシゲナーゼ阻害作用をも
有するので、動脈硬化の予防等、循環器系疾患治療剤と
して有用である。

【００５０】

【実施例】次に本発明を実施例によりさらに詳しく説明
するが、本発明はこれらの実施例になんら限定されるも
のではない。

【００５１】実施例１Ｎ−（２−チエニルエチル）−２−シアノ−３',４'−
ジヒドロキシシンナムアミド（化合物１）の合成：２−
チオフェンエタノール４.６ｍｌ（４１ｍｍｏｌ）を塩
化メチレン３０ｍｌに溶かし、氷冷下、トリエチルア
ミン１７.２ｍｌ（１２３ｍｍｏｌ）を加える。そこ
にメタンスルホニルクロライド９.５ｍｌ（１２３ｍｍ
ｏｌ）を塩化メチレン２０ｍｌに溶かしたものをゆっ
くりと滴下し、そのまま１時間撹拌する。１０％塩酸を
３０ｍｌ加えて分液し、塩化メチレン層を分離する。
水層は塩化メチレン５０ｍｌで抽出し、塩化メチレン層
を併せて無水硫酸マグネシウム１０ｇで乾燥する。溶
媒を減圧留去し、残渣はジメチルホルムアミド５０ｍ
ｌに溶かす。そこに室温でアジ化ナトリウム８.０ｇ
（１２３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間反応させ
る。

【００５２】反応液に水５０ｍｌを加え、エーテル各
１００ｍｌで３回抽出する。エーテル層は無水硫酸マ
グネシウム３０ｇで乾燥し、溶媒を減圧留去する。溶
媒を十分除いたのち、残渣をエチルアルコール１０ｍｌ
に溶かし、二酸化白金０.５０ｇ（２.２ｍｍｏｌ）を
加え、容器を水素置換して水素添加を行う。２４時間
室温で反応後、反応液を濾過し二酸化白金を除く。濾
液は溶媒を減圧留去し、クロロホルム３０ｍｌに溶か
す。１０％塩酸各５０ｍｌで３回抽出し、水層は１０％
水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にしてクロロホル
ム各２００ｍｌで３回抽出する。クロロホルム層を無
水硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を減圧留去することに
より、２−（２−チエニル）エチルアミンが４.６７ｇ
（３６.７ｍｍｏｌ）得られた。

【００５３】次に、得られた２−（２−チエニル）エチ
ルアミン３.７５ｇ（２９.５ｍｍｏｌ）をジメチルホ
ルムアミド３０ｍｌに溶かし、氷冷下シアノ酢酸２.
７６（３２.４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０
ｍｌに溶かしたものを加える。さらに１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
６.７８ｇ（３５.４ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジ
ン０.３６ｇ（２.９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４
時間反応させる。反応液に水１００ｍｌを加え、エー
テル各１５０ｍｌで３回抽出する。エーテル層は水で
１回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム
５０ｇで乾燥する。溶媒を減圧留去し、得られた残渣
をクロロホルムに溶かし、ヘキサンで再結晶するとＮ−
（２−チエニルエチル）−２−シアノアセトアミド３.
７５ｇ（１９.３ｍｍｏｌ）が得られた。

【００５４】更に、これを少量のジメチルホルムアミド
に溶かし、これにベンゼン５０ｍｌを加える。そこに
３,４−ジヒドロキシベンズアルデヒド２.４０ｇ（１
７.４ｍｍｏｌ）を少量のジメチルホルムアミドに溶か
したものを加え、ピペリジンを２,３滴加えて１時間還
流させる。ベンゼンを減圧留去し、残渣に水を加えて
結晶を析出させる。結晶をエタノールに溶かし、水で
再結晶させることにより、Ｎ−（２−チエニルエチル）
−２−シアノ−３',４'−ジヒドロキシシンナムアミド
４.５９ｇ（１４.６ｍｍｏｌ）を得た。

【００５５】実施例２実施例１と同様にして以下の化合物３〜２５を合成し
た。

【００５６】（化合物２）Ｎ−ベンジル−２−シ
アノ−３',４'−ジヒドロキシシンナムアミド（化合物３）Ｎ−（２−チエニルメチル）−２−
シアノ−３',４'−ジヒドロキシシンナムアミド（化合物４）Ｎ−（３−チエニルエチル）−２−
シアノ−３',４'−ジヒドロキシシンナムアミド

【００５７】（化合物５）Ｎ−（２−チエニルエ
チル）−２−シアノ−３',４',５'−トリヒドロキシシ
ンナムアミド（化合物６）Ｎ−エチル−２−シアノ−３',４'−
ジヒドロキシシンナムアミド（化合物７）Ｎ−（２−フェニルプロピル）−２
−シアノ−３',４'−ジヒドロキシシンナムアミド

【００５８】（化合物８）Ｎ−フェニル−２−シ
アノ−３',４'−ジヒドロキシシンナムアミド（化合物９）Ｎ−（１−フェネチル）−２−シア
ノ−３',４'−ジヒドロキシシンナムアミド（化合物１０）Ｎ−ベンジル−２−シアノ−３',
４'−ジヒドロキシシンナムアミド（化合物１１）Ｎ−（１−メチルフェネチル）−
２−シアノ−３',４'−ジヒドロキシシンナムアミド

【００５９】（化合物１２）Ｎ−フェネチル−２
−シアノ−３',４'−ジヒドロキシシンナムアミド（化合物１３）Ｎ−（２−メトキシフェネチル）
−２−シアノ−３',４'−ジヒドロキシシンナムアミド（化合物１４）Ｎ−（４−メトキシフェネチル）
−２−シアノ−３',４'−ジヒドロキシシンナムアミド

【００６０】（化合物１５）Ｎ−フェニルペンチ
ル−２−シアノ−３',４'−ジヒドロキシシンナムアミ
ド（化合物１６）Ｎ−ベンジルオキシ−２−シアノ
−３',４'−ジヒドロキシシンナムアミド（化合物１７）Ｎ−フェノキシエチル−２−シア
ノ−３',４'−ジヒドロキシシンナムアミド

【００６１】（化合物１８）Ｎ−シンナミル−２
−シアノ−３',４'−ジヒドロキシシンナムアミド（化合物１９）Ｎ−（２−ピリジルエチル）−２
−シアノ−３',４'−ジヒドロキシシンナムアミド（化合物２０）Ｎ−（３−ピリジルメチル）−２
−シアノ−３',４'−ジヒドロキシシンナムアミド

【００６２】（化合物２１）Ｎ−（２−フリルメ
チル）−２−シアノ−３',４'−ジヒドロキシシンナム
アミド（化合物２２）Ｎ−（１−メチルピロリルエチ
ル）−２−シアノ−３',４'−ジヒドロキシシンナムア
ミド（化合物２３）Ｎ−［２−シアノ−３−（３',４'
−ジヒドロキシフェニル）プロペノイル］−Ｎ−フェニ
ルピペラジン塩酸塩

【００６３】（化合物２４）Ｎ−［２−シアノ−
３−（３',４'−ジヒドロキシフェニル）プロペノイ
ル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェネチル）ピペ
ラジン塩酸塩（化合物２５）Ｎ−（２−チアゾリル）−２−シ
アノ−３',４'−ジヒドロキシシンナムアミド

【００６４】実施例３Ｎ−（２−チエニルエチル）−２−シアノ−３',４'−
ジエトキシカルボニルオキシシンナムアミド（化合物２
６）の合成：Ｎ−（２−チエニルエチル）−２−シアノ
−３',４'−ジヒドロキシシンナムアミド１.５ｇ（４.
８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ２０ｍｌに溶かし、氷冷下
トリエチルアミン１.９８ｍｌ（１４.３ｍｍｏｌ）を
加え、クロロ炭酸エチル１.０ｍｌ（１０.５ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、１時間撹拌する。反応液を濾過し、濾
液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム３０ｍｌに溶か
し、水各３０ｍｌずつで２回洗浄する。クロロホルム
層は無水硫酸マグネシウム５ｇで乾燥し、溶媒を減圧
留去する。得られた残渣を少量のクロロホルムに溶か
した後、ヘキサンで結晶化すると、Ｎ−（２−チエニル
エチル）−２−シアノ−３',４'−ジエトキシカルボニ
ルオキシシンナムアミド１.８７ｇ（４.１ｍｍｏｌ）
が得られた。

【００６５】実施例４実施例３と同様にして以下の化合物２７〜５２を合成し
た。（化合物２７）Ｎ−フェネチル−２−シアノ−
３',４'−ジエトキシカルボニルオキシシンナムアミド（化合物２８）Ｎ−（２−チエニルエチル）−２
−シアノ−３',４'−ジメトキシカルボニルオキシシン
ナムアミド（化合物２９）Ｎ−（２−チエニルエチル）−２
−シアノ−３',４',５'−トリエトキシカルボニルオキ
シシンナムアミド

【００６６】（化合物３０）Ｎ−（３−チエニル
エチル）−２−シアノ−３',４'−ジエトキシカルボニ
ルオキシシンナムアミド（化合物３１）Ｎ−（２−チエニルメチル）−２
−シアノ−３',４'−ジエトキシカルボニルオキシシン
ナムアミド（化合物３２）Ｎ−フェニル−２−シアノ−３',
４'−ジエトキシカルボニルオキシシンナムアミド

【００６７】（化合物３３）Ｎ−（１−フェニル
エチル）−２−シアノ−３',４'−ジエトキシカルボニ
ルオキシシンナムアミド（化合物３４）Ｎ−ベンジル−２−シアノ−３',
４'−ジエトキシカルボニルオキシシンナムアミド（化合物３５）Ｎ−（１−メチルフェネチル）−
２−シアノ−３',４'−ジエトキシカルボニルオキシシ
ンナムアミド

【００６８】（化合物３６）Ｎ−（２−フェニル
プロピル）−２−シアノ−３',４'−ジエトキシカルボ
ニルオキシシンナムアミド（化合物３７）Ｎ−フェニルペンチル−２−シア
ノ−３',４'−ジエトキシカルボニルオキシシンナムア
ミド（化合物３８）Ｎ−（２−ピリジルエチル）−２
−シアノ−３',４'−ジエトキシカルボニルオキシシン
ナムアミド

【００６９】（化合物３９）Ｎ−（２−フリルメ
チル）−２−シアノ−３',４'−ジエトキシカルボニル
オキシシンナムアミド（化合物４０）Ｎ−（２−チエニルエチル）−２
−シアノ−３',４'−ジイソプロピルオキシカルボニル
オキシシンナムアミド（化合物４１）Ｎ−［２−シアノ−３−（３',４'
−ジエトキシカルボニルオキシフェニル）プロペノイ
ル］−Ｎ−フェニルピペラジン塩酸塩

【００７０】（化合物４２）Ｎ−（２−チアゾリ
ル）−２−シアノ−３',４'−ジエトキシカルボニルオ
キシシンナムアミド塩酸塩（化合物４３）Ｎ−（２−チエニルエチル）−２
−シアノ−３',４'−ジフェノキシカルボニルオキシシ
ンナムアミド（化合物４４）Ｎ−（２−チエニルエチル）−２
−シアノ−３',４'−ジアセトキシシンナムアミド

【００７１】（化合物４５）Ｎ−（２−チエニル
エチル）−２−シアノ−３',４'−ジ−tert.−ブチルア
セトキシシンナムアミド（化合物４６）Ｎ−（２−チエニルエチル）−２
−シアノ−３',４'−ジフェノキシチオカルボニルオキ
シシンナムアミド（化合物４７）Ｎ−フェネチル−２−シアノ−
３',４'−ジエチルカルバモイルオキシシンナムアミド

【００７２】（化合物４８）Ｎ−（２−チエニル
エチル）−２−シアノ−３',４'−ジエチルカルバモイ
ルオキシシンナムアミド（化合物４９）Ｎ−（２−チエニルエチル）−２
−シアノ−３',４'−ジ（ジメチルカルバモイルオキ
シ）シンナムアミド（化合物５０）Ｎ−（２−チエニルエチル）−２
−シアノ−３',４'−サイクリックジオキソニルシンナ
ムアミド

【００７３】（化合物５１）Ｎ−（２−チエニル
エチル）−２−シアノ−３',４'−メチレンジオキシシ
ンナムアミド（化合物５２）Ｎ−（２−チエニルエチル）−２
−シアノ−３',４'−ジ（ジエチルホスホリルオキシ）
シンナムアミド

【００７４】実施例５Ｎ−（２−チエニルエチル）−２−シアノ−４'−ヒド
ロキシ−３'−［４−ピペリジノ−１−ピペリジル］カ
ルボニルオキシシンナムアミド（化合物５３）及びＮ−
（２−チエニルエチル）−２−シアノ−４'−エトキシ
カルボニルオキシ−３'−［４−ピペリジノ−１−ピペ
リジル］カルボニルオキシシンナムアミド塩酸塩（化合
物５４）の合成：（１）Ｎ−（２−チエニルエチル）−２−シアノ−
３',４'−ジヒドロキシシンナムアミド１００ｍｇ
（０.３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに
溶解し、氷冷下、撹拌しながらトリエチルアミン９６
ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）を加え、トリホスゲン６３ｍ
ｇ（０.２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍｌ
に溶かしたものをゆっくり滴下する。更に、４−ピペ
リジノピペリジン１０７ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）をテ
トラヒドロフラン１０ｍｌに溶かしたものを加え、３
０分室温で撹拌する。反応混合物は、５％水酸化ナト
リウム水溶液で１回、飽和食塩水で１回洗浄し、有機層
を分液、乾燥し、溶液を留去する。残査は少量のクロロ
ホルムに溶解し、そこに氷冷下、塩酸飽和クロロホルム
を３０ｍｌ加え、しばらく撹拌した後、溶液を留去する
と粗結晶が得られる。これをクロロホルム−ｎ-ヘキサ
ンで再結晶するとＮ−（２−チエニルエチル）−２−シ
アノ−４'−ヒドロキシ−３'−［４−ピペリジノ−１−
ピペリジル］カルボニルオキシシンナムアミド（化合物
５３）１３５ｍｇが得られる。

【００７５】（２）更に、Ｎ−フェネチル−２−シア
ノ−３',４'−ジエチルカルバモイルオキシシンナムア
ミド（化合物４７）２５ｍｇ（０.０４５ｍｍｏｌ）を
テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、室温撹拌下ト
リエチルアミン１３ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を加え、
室温で３０分撹拌する。反応液は５％水酸化ナトリウ
ム水溶液で１回洗浄し、有機層を分離、乾燥後溶媒を留
去する。残査は少量のクロロホルムに溶解し、塩酸飽
和クロロホルム５ｍｌを加えてしばらく撹拌した後、溶
媒を留去すると粗結晶が得られる。これをクロロホル
ム−ｎ-ヘキサンで再結晶するとＮ−（２−チエニルエ
チル）−２−シアノ−４'−エトキシカルボニルオキシ
−３'−［４−ピペリジノ−１−ピペリジル］カルボニ
ルオキシシンナムアミド塩酸塩２９ｍｇ（収率９９
％）が得られる。

【００７６】次に、本発明化合物についての物性データ
を示す。

【表１】

【００７７】

【表２】

【００７８】

【表３】

【００７９】

【表４】

【００８０】

【表５】

【００８１】

【表６】

【００８２】

【表７】

【００８３】

【表８】

【００８４】

【表９】

【００８５】

【表１０】

【００８６】

【表１１】

【００８７】

【表１２】

【００８８】

【表１３】

【００８９】

【表１４】

【００９０】

【表１５】

【００９１】

【表１６】

【００９２】試験例本発明化合物（I）について、その薬理作用を試験した
結果を示す。（１）１２−リポキシゲナーゼ阻害活性：本発明化合物
の１２−リポキシゲナーゼ阻害活性を以下の方法で測定
した。すなわち、まず、ラットの心臓より採血し（抗凝
固剤としてクエン酸ナトリウムを使用）、常法により多
血小板血漿を調製した。これを等張緩衝液（Ａ）（１
３４ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＤ−グルコース、１ｍＭ
ＥＤＴＡ、１ｍＭＥＧＴＡ、１５ｍＭトリス−ＨＣｌ
（ｐＨ７.４）を用いて、２回洗浄した後、−８０℃で
凍結保存した。凍結した多血小板血漿を薬理試験前に
融解させ、氷水下で超音波処理を施し、酵素液とした。
等張緩衝液（Ａ）に、１ｍＭＧＳＨ、被検化合物（最
終濃度１μＭおよび０.１μＭとなるように調整）およ
び酵素液（３００〜５００μｇ蛋白質）を加え、３７
℃で５分間プレインキュベートした後、［¹⁴Ｃ］−アラ
キドン酸（０.０５μＣｉ）（最終濃度４.３Ｍ）を加え
て５分間反応させた。反応停止後、シリカゲル薄層プ
レート上に展開し、オートラジオグラフィーを行ない、
１２−ＨＥＴＥを同定し、その生産量の減少を１２−リ
ポキシゲナーゼ阻害活性の指標にした。

【００９３】本発明化合物により抑制された１２−ＨＥ
ＴＥ生産の阻害効果（％）を次の表に示す。（結果）

【００９４】
以上

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/425 7252−4Ｃ 31/435 7252−4Ｃ 31/44 7252−4Ｃ 31/495 7252−4ＣＣ０７Ｃ 327/02 8619−4ＨＣ０７Ｄ 207/335 7019−4Ｃ 213/40 6701−4Ｃ 277/44 7019−4Ｃ 295/18 6701−4Ｃ 307/52 7729−4Ｃ 333/20 7729−4Ｃ 409/14 ２１１ 8829−4ＣＣ０７Ｆ 9/09 Ｋ 7106−4Ｈ 9/38 Ｄ 7106−4Ｈ (72)発明者室田誠逸東京都文京区小石川３丁目８−11−301 (72)発明者森田育男東京都板橋区蓮根３丁目12−27−320

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（I）【化１】［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ独立して水素原子、
基−ＣＯＲ₄（ここでＲ₄ は、炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数６〜１０のア
リールオキシ基、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ
基；炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリ
ール基または炭素数７〜１２のアラルキル基の１若しく
は２個で置換されたアミノ基；または環状アミノ基を意
味する）、基−ＣＳＲ₅（ここでＲ₅は、炭素数１〜６の
アルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数６〜
１０のアリールオキシ基、炭素数７〜１２のアラルキル
オキシ基；炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０
のアリール基または炭素数７〜１２のアラルキル基の１
若しくは２個で置換されたアミノ基；または環状アミノ
基を意味する）または基−ＰＯ(ＯＲ₆)ＯＲ₇（ここでＲ
₆およびＲ₇は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜
１０のアリール基または炭素数７〜１２のアラルキル基
またはアルカリ金属を意味する）を示すか、これらが一
緒になって形成する５員環を示し、Ｒ₃は、ＯＲ₁、ＯＲ
₂と各々独立して水素原子、水酸基、基−ＯＣＯＲ₄（Ｒ
₄は前記した意味を有する）、基−ＯＣＳＲ₅（Ｒ₅は前
記した意味を有する）、または基−ＰＯ(ＯＲ₆)ＯＲ
₇（Ｒ₆およびＲ₇は、前記した意味を有する）を示し、
ＸおよびＹはそれぞれ独立して水素原子、置換されてい
ても良い炭素数１〜６のアルキル基、置換されていても
良い炭素数６〜１０のアリール基、置換されていても良
い炭素数７〜１２のアラルキル基、置換されていても良
い炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、置換されてい
ても良い炭素数７〜１２のアリールアルケニル基、置換
されていても良い炭素数７〜１６のアリールオキシアル
ケニル基、置換されていても良いヘテロ環基または置換
されていても良いヘテロ環アルキル基を示すか、これら
が一緒になって置換されていても良い含窒素ヘテロ環を
形成する。ただし、ＸおよびＹは同時に水素原子では
ないものとする］で示されるカフェー酸アミド誘導体ま
たはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】一般式（I）中、Ｒ₃が水素原子である請
求項第１項記載のカフェー酸アミド誘導体またはその薬
学的に許容しうる塩。
【請求項３】請求項１記載の化合物を有効成分として
含有する循環器系疾患治療剤。