JPH02500029A

JPH02500029A - アリール‐ｎ‐アミノアルキル‐４‐（スルホンアミド）ベンズアミド、抗不整脈剤及びその組成物

Info

Publication number: JPH02500029A
Application number: JP62506548A
Authority: JP
Inventors: モーガン，ジユニア，トーマス　ケネス; ニキシユ，クラウス
Original assignee: シエーリング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1986-10-02
Filing date: 1987-10-01
Publication date: 1990-01-11
Also published as: US4751327A; DE3785046D1; EP0324791B1; EP0324791A1; DE3785046A1; WO1988002362A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】アリール−Ｎ−アミノアルキル−４−（スルホンアミド）ベンズアミド、抗不整脈剤及びその組成物発明の利用分野本発明は、新規のアリール−Ｎ−アミノアルキル−４−（スルホンアミド）ベンズアミド及び該化合物を抗不整脈剤として使用することに関する。特に、本発明は、種々のアリール原子団によって置換されたＮ−アミノアルキル−４−（スルホンアミド）ベンズアミ及びそれらの製薬学的に許容される塩、該化合物を有効成分として含有する製薬学的組成物及び該化合物を不整脈剤、特にクラス■／クラス■の組合せ作用が最も有効である不整脈の治療に使用することに関する。

発明の詳細な説明物質組成の態様その物質組成の見地においては、本発明は置換された新規のＮ−アミノアルキル −４−（スルホンアミド）ベンズアミ及びそれらの製薬学的の許容される塩に関する。特に、本発明は、以下の一般式Ｉ：［式中、ＲはＣ１〜Ｃ４直鎖状アルキル基、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は水素原子、フェニル基、置換されたフェニル基、ナフタレニル基及び置換されたナフタレニル基を表し、Ｒ４及びＲ５は水素原子、０１〜０８直鎖状又は枝分れ鎖状アルキル基、アリル基、シクロアルキル基、シクロアルキル（低級）アルキル基、フェニル（低級）アルキル基、置換されたフェニル（低級）アルキル基、又は−緒になって４〜８員の飽和複素環式基成し、Ｒ８は水素原子、Ｃｍ−Ｃａ直鎖状又は枝分れ鎖状アルキル基、フェニル基及び置換されたフェニル基を表し、Ｘ及びＸＩは同じか又は独立して水素原子又はＣ１−Ｃ４直鎖状又は枝分れ鎖状アルキル基を表し、ｎは整数の１又は２である］によって定義される新規の化合物に関する。本発明は、製薬学的に許容される塩を包含しかつ条件：（ａ）Ｒ’　、Ｒ２又はＲ３の２つは、水素原子である、（ｂ）Ｒ４とＲ５に１つだけは水素原子であってよいを有する。

既述の通り、式Ｉの化合物の製薬学的に許容される塩も本発明の一部として包含される。この目的のために有用な酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ナフトエ酸、蓚酸、スクシン酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、サリシリ酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸のような無機及び有機酸の両者を包含する。

式１の化合物の定義は、以下に言及する活性を有するあらゆる可能な立体異性体及びその混合物を包含する。特に、表示した活性を有するラセミ体変態及び任意の光学的異性体を包含するものと理解されるべきである。

前記式Ｉにおいて、置換されたフェニル基及び置換されたナフタレニル基は、Ｃｔ−ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、弗素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニル又はナフタレニル原子団を表すものである。用語 “アリル”は、２−プロペニルを表すものである。用語“低級アルキル／アルコキシ基”は、１〜４個の炭素原子を何する直鎖状又は枝分れ鎖状アルキル／アルコキシ基を表すと理解されるべきである。用語“シクロアルキル基゛は、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を表し、かつシクロアルキル（低級）アルキル基は、４〜１１個の炭素原子を有するべきである本発明によって包含される化合物の有利な群は、以下の特徴の１つを有する前記一般式１を有するものである：（ａ　）Ｒ２及びＲ３は水素原子である、（ｂ　）Ｒ１及びＲ３は水素原子である及び（ｃ　）Ｒ’及びＲ２は水素原子である。

本発明の一層有利な化合物は、前記特徴及び以下の特徴の１つを有するものである：（ｅ　）Ｒはメチルである、（ｆ）Ｘ及びＸｉは水素原子である及び（ｇ　）ｎは０である。

最も有利な化合物は、前記ａ　−ｃの特徴の１つ及びｅ、ｆ及びｇの特徴の総てを有するものである。

以下の化合物は、本明細書で記載した発明の種々の態様を例示するために提供するものの若干のものである。

１）Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］　−Ｎ−（２、６−シメチルフエニル）−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド、２）Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］　−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（フェニル）ベンズアミド、３）Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］　−Ｎ−（１−す７タレニル）ベンズアミド、４）Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］　−Ｎ−（２，６−ビス（ｌ−メチルエチル）−フェニル］−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド５）４−　［（ブチルスルホニル）アミノ］　−Ｎ−［３−クロロ−４−メトキシフェニル］　−Ｎ−［２−［エチル（ヘプチル）アミノ］エチル］ベンズアミド６）Ｎ−［２−クロロ−４−メトキシフェニル］−Ｎ−［２−［（２−プロペニル）−（シクロヘキシルメチル）アミノコエチル］　−４−［（プロピルスルホニル）−アミノコベンズアミド、７）Ｎ−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］　−４−［（メチルスルホニル）−アミノ］−Ｎ−［３−（４−Ｃモルホリニル）プロピル］ベンズアミド、８）Ｎ−［４−ブトキシフェニル］　−Ｎ−［３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル）（メチル）アミノ］プロピル］　−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド、９）Ｎ−［４−ブロモフェニル］　−４−［（メチルスルホニル）アミノ］　− Ｎ−［２−［（２−フェニルエチル）アミノ］エチル］ベンズアミド、１０）Ｎ −［２−（ジエチルアミノ）−１−（フェニルエチル］　−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド、１１）　Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］　−４−［（メチルスルボニル）アミノコベンズアミド、１２）　Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−２−（す７タレンー１−イル）エチル）　−４−［（メチルスルボニル）アミノコベンズアミド、１３）Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−ピロリジニル）プロピル］　−４−［（メチルスルホニル）アミノ１ベンズアミド、１４）　Ｎ−［３−（ジプロピルアミノ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］−３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド、１５）Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（４−モルホリニル）プロピル］　−４−［（エチルスルホニル）アミノコベンズアミド、１６）Ｎ− ［２−（２−ナフタレニル）−３−（４−ペンチルピペラジン−１−イル）−プロピル］　−４−［（プロピ、ルスルホニル）アミ刈ベンズアミド、１７）Ｎ− ［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エチル］　−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド、１ｇ）　Ｎ−［２−［（シクロヘキシルメチル）アミノ１−２−　（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］　−４−［（エチルスルホニル）アミノコベンズアミ　ド、１９）Ｎ−［２−ジエチルアミノ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］　−４−［（メーＦ−ルスルホニル）アミノコベンズアミド、２０）Ｎ−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ジエチルアミノ）エチル］　−４−［（メチルスルホニル）］アアミノ１ベンズアミド２１）４−［（エチルスルホニル）アミノ］　−Ｎ−（４−メトキシフェニル） −２−（１−ピペリジニル）エチル］ベンズアミド、２２）　Ｎ−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ビス（２−プロペニル）アミノ−エチル］　−４−〔（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド、２３）　Ｎ−［２’−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−１−（４−１−リフルオロメチルフェニル）エチル］　−４−［（プロピルスルホニル）アミノ１ベンズ一般的に、本発明による化合物は、当該技術において公知の種々の反応体及び方法により製造することができる。限定するのもではないが、本発明による化合物を製造するために利用される反応体及び方法を図示すれば、以下の反応式Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤになる。反応式Ａ−Ｄにおいては、アニリン、アセトフェノン及びフェニルアセトニトリルが出発物質として示めされているが、相応するナフチルアミン、アセトナフトン及びす７チルアセトニトリルも使用できることに留意すべきである。

前記の反応式Ａにアウトラインを示した経路は、Ｒ１がアリールでありかつＲ２及びＲ３が水素原子である本発明による化合物の製造を図示するものである。適当に置換されｔ；アニリン（ａ）を、ω−ハロ（塩素原子又は臭素原子）アセデル又はプロペニルハロゲン化物（塩素原子又は臭素原子）と、溶剤例えば塩化メチレン又は酢酸中で塩基例えばピリジン、トリエチルアミン又は酢酸ナトリウムの存在下に約−２０’Ｏ〜約５０°Ｃ１好ましくは０〜２０°Ｃの温度で反応させる。次いで、得られたω−ハロアシルアニリド（ｂ）を第：級アミンとそのままで又は溶剤例えば水又は低級アルコール中で２０〜約１２０’Ｏ，好ましくは約２５〜５０°Ｃの温度で反応させて（ｃ）を得る。最終生成物においてＲ４又はＲ５の１つが水素原子である場合には、次いで前記の第二級アミンはその置換基の１つとして適当な保護基例えばベンジル又は４−メトキシベンジルを有すべきである。前記保護基は、合成の最も後の工程で容易に除去することができる。

化合物（ｃ）を、水素化リチウムアルミニウムと溶剤例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で２０−１００００１好ましくは６０〜８０°Ｃの温度で反応させてＮ−アリールジアミン（ｄ）を形成させる。次いで、該化合物（ｄ）　を４−　［（アルキルスルホニル）７ミ／］ベンゾイルクロリドと反応させて最終生成物（ｆ）を得る。この反応は、溶剤例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルム中で一１０℃〜５０°Ｃ１一般にはＱ　’Ｏの温度で実施する。反応を促進するために、塩基例えばピリジン、コリジン又はトリエチルアミンを添加することができる。

前記反応式Ｂには、Ｒ２がアリールでありかつＲ１及びＲ３が水素原子である化合物を製造するＩ；めの経路のアウトラインが示されている。適当に置換された ω−ハロアセトフェノン又はプロピオフェノン（ａ）を第二級アミンと、反応式Ａに関して記載したと類似した方法で反応させて、ω−アミノアセト又はプロピオフェノン（ｂ）を製造する。

選択的に、β−アミノプロピオフェノン（ｂ）ヲ？Ｉるためには、所望の第二アミン、ホルムアルデヒド及びアセトフェノン（Ｃ）を使用してマンニッヒ反応全実施することができる。反応式Ａの記載に類似して、保護されたアミンを使用することもできる。ω−アミノケトン（ｂ）を、水性塩基又は緩衝溶液中でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによりオキシム（ｄ）に転化する。該オキシム（ｄ）を、酸化白金又は木炭上のパラジウム上で酸の存在下に約３０〜５０ｐｓｉで水素添加するか又は塩化水素酸中の錫、水素化リチウムアルミニウム等を使用しｔ；化学的還元によってジアミン（ｅ）に還元する。該ジアミン（ｅ）を、反応式Ａに記載と同様に４−［（アルキルスルホニル）アミノコベンゾイルクロリドと反応させることにより本発明の化合物（ｆ）に転化する。

反　応　式　Ｃ前記反応式Ｃは、Ｒ３がアリール、Ｒ１、Ｒ２がＨ及びｎが整数のＯである本発明の化合物の製法を説明するものである。

この場合には、ω−ハロアセトフェノン（ａ）　をナトリウムアジドと溶剤例えばジメチルホルムアミド、エタノール、メタノール、アセトン／水又はアセトニトリル中で約２０〜１２０°Ｃの温度で反応させて、相応するω−アジドアセトフェノン（ｂ）を形成サセル。該（ｂ）をポルヒ（Ｂｏｒｃｈ）条件下で乾燥メタノール中でシアノ硼水素化ナトリウム及び第二アミンを使用して還元アミン化することにより、アミノアジド（Ｃ）を得る。この場合も前記の反応式に記載したように、保護されたアミンを使用することができる。前記（Ｃ）のアジド基を、反応式Ａにアウトラインを示した条件下で水素化リチウムアルミニウムと反応させることにより第一アミンに還元する。得られたジアミン（ｄ）を反応式Ａに記載したような４−（［アルキルスルホニル）アミノコベンゾイルクロリドと反応させて、本発明の化合物（ｅ）を得る。

反　応　式　Ｄ反応式りは　Ｒ３がアリール、Ｒ＋　、Ｒ２が水素原子及びｎが整数の１である本発明の化合物の製法を説明するものである。フェニルアセトニトリル（、）とホルムアルデヒド及び第二アミンとのマンニラヒダ応により、アミノニトリル（ｂ）を得る。化合物（ｂ）のジアミン（ｂ）への還元は、水素化リチウムアルミニウムを用いるか又はヒドラジンと水性エタノール中でラネーニッケルの存在下に反応させることにより実施することができる。ヒドラジンとの反応は、２０〜８０℃、好ましくは約５０〜６０℃の温度で実施する。該ジアミン（Ｃ）を反応式Ｃに記載と同様にアシル化して、化合物（ｄ）を得る。

本発明の化合物の特定のものは、不斉炭素原子を含有しかつそのままでそれらの光学活性体又はラセミ体として製造することができる。鏡像異性体的に純粋な物質の製造は、必要に応じて、光学活性酸、例えば（＋）酒石酸、（−）カンホルスルホン酸等を使用したラセミ体の単離によるか、又は中間体のアミン又はジアミンの一方を同様に単離し、次いで鏡像異性体的に純粋な中間体を用いて合成を完遂することにより実施することができる。

使用法及び製薬学的組成物態様本発明の新規のアリール−Ｎ−アミノアルキル−４−（スルホンアミド）−ベンズアミド及びその製薬学的に許容される塩は、抗不整脈剤である。これらの化合物は、心臓性不整脈剤の治療において有用である、＋３言すれば、これらの化合物はクラスＩ／クラス■の組合わせ抗不整脈治療効果を提供するように構成されたものである。このような組合わせは、単独でそれらのクラス■及びクラス■剤に寄与する治療効果を有する。

種々の抗不整脈剤の分類は、バオハン・ウィリアムス（Ｖａｕｈａｎ　Ｗｉｌｌｉａｍｓ）が１９７０年に前記薬剤の分類法を見い出したことにより、簡単になった。一般的に言及すわば、フレカイニド、リドカイン又はメキシレチンの例で代表されるクラスＩ剤は、神経及び心筋膜に対する局所的麻酔剤である、従って異所刺激（期外）搏動の伝わりを減少させかつ損傷を受けた細胞の異所刺激搏動を起こす傾向を抑制する伝導を減速する。

クラス■剤は、最適な例としてプロパツールオールが挙げられるいわゆるβ−遮断剤である。プレチリウム又はアミノダロンによって代表されるクラス■剤は、殆ど又は全く伝導に作用しない、事実、これらは伝導には全く関与しない。これらは心臓の活動電位持続期間を延期する、従って伝導を減速せずかつ心臓細胞の興奮性を変化させることなく、心臓が興奮不能である時間間隔（不応期）を増大する。

このような利用できる薬剤と共に、心臓血管異常を扱う医療機関は、所定の状況に必要な治療を選択する多くの手段を有している。一般に、心筋梗塞後に患者はクラスＩ剤で治療される、それというのも心臓の梗塞した部位の境界領域内の心臓細胞は電気的に不安定であり、異所刺激搏動起こし、ひいては多数のＰＶＣ（早期心室収縮）が現れるからである。患者の梗塞が癒着すると、不整脈のための組織基質は変化することがありかつ場合によっては再進入路を心室性頻搏を生じるように定着させることができ、該心室性頻搏状況はクラス■剤で治療することができる。しかしながら、医師がクラス■及びクラス■剤の両者の使用を必要とする患者を扱わねばならない多数の症例が存在する。最近の臨床実験において特定の抗不整脈剤の組合せが、各々単独で使用した場合よりも大きな効果を得ることができることが判明した。例えば、臨床状況において、プログラムされｔ；電気的刺激中の薬剤の組合せに対する患者の強化された応答が観察される。しかしながら、２種類の薬剤の使用は、場合により多重薬剤治療における問題点、例えば副作用、代謝の問題点、薬物相互作用等、及び患者の応諾（異なった薬剤、異なった治療学的養生法）における問題点が生じる可能性を増大させる。

これに反して、本発明の化合物は、医師に対してクラスＩどクラス■効果の両者を誘発する単一の化学的単位を提供する。

Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］　−Ｎ−［２，６−ビス（ｌ−メチルエチル）フェニル］　−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ペンジアミド塩酸塩によって例示される本発明による化合物を、若干の生物学的方法によって分析した。例えば、標準電気生理学的技術を使用して、正常な犬のプルキニエ線維において、活動電位の残留電位、振幅、持続期間、位相０の上昇率（消偏）を測定する（第１表参照）。このスクリーンにおいて前記化合物は、活動電位持続期間を増大しかつ位相０の上昇率を低下させた（即ち、電動の減速）。前者の応答はクラス■を暗示するものでありかつ後者の応答はクラスＩ剤を暗示するものである。

第１表試　験　管　内　デ　−　タ（プルキニエ線維）例または構造　Ｃ２０Ｃ−２０注（群）ＩＩＩ　＜１　１９．３　１／ｌ１１Ｖ−ＮＲ＜１００１／ＩＩ＋ＮＲ１，ＯＶｌ　ｊ　ＮＲＯ，３１／（ＩＩＩ）ＮＲ０，３ＮＲＮＡＶｌ　ｋ　０．４　ＮＡ　Ｉ！１１．８１　ＮＲ＋＋　１．５　４６．１　１／ｌｌ１１　０．２　２１．１　（１）／ＩＩＩＩＶ　５．９　１４．１　１／ｌｌＩＣ２０ＡＰＤ９５−活動電位を２０％上昇させた用量（μＭ）クラス■活性の表示Ｃ−２Ｃ−２（ＩＶ　−Ｖ　ｍａｘ（ｄＰ／ｄｔ）を２０％低下させた用量（μ Ｍ）クラス■活性の表示ＮＲ−達成されずＮＡ　−達成不能従って、その際には１つの化合物に、ひいては２種類の化合物治療を無用にするクラスＩ／クラス■組合せ効果が提供される。

本発明によれば、不整脈の治療法が提供され、該方法は、不整脈に悩みかつ治療の必要のある対象又は前記不整脈の発現が疑われる対象に、該不整脈を治療するためにを効な量の本発明による化合物を投与することよりなる。該化合物は、有利に極く一般的にクラスＩ及びクラスロタイプの抗不整脈剤で治療されるような不整脈の制御のＩ；めに利用される。

一般に、本発明による化合物は、経口又は非経口で投与することができる。投与用量は、治療すべきに対象、投与経路及び阻止もしくは低減される不整脈のタイプ及び度合に依存すべきである。

投与すべき化合物は、多数の製薬学的希釈剤及び賦形剤、例えばラクトース、ザクロース、スターチ粉末、セルロース、硫酸カルシウム、安息香酸ナトリウム及び同種のものの任意のものと混合することにより製剤することができる。このような製剤は、錠剤に圧縮でき又は常用の経口投与のためにゼラチンカプセルに封入することができる。このようなカプセルは、本発明による化合物の１種、例えばＮ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］　−Ｎ−［２，６−ビス（ｌ−メチルエチル）フェニル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ１ペンジアミド塩酸塩を約１〜約５００ＩＩＩｇの量で含有することができる。このような製剤は、治療すべき特異な状況及び被験者に依存して、経口で１日当り約１〜４カプセルの割合で又は必要に応じてそれ以上の頻度で投与することができる。

非経口的投与のためには、本発明による化合物を筋肉内又は静脈内薬剤として製剤することができるが、但しこれらに制限されない。重症の心臓性不整脈患者を治療の場合には、正常なサインリズムへの急速な転換を生ぜしめるために静脈内スローポラス（ｓｌｏｗ　ｂｏ−１ｕｓ）によって本発明による化合物を投与することが好ましいこともある。その後、正常化した状態を経口投与によって維持することができる。

本発明による化合物は、注射可能な液体溶液を構成するために、多数の製薬学的に許容される賦形剤及び希釈剤の任意のものと共に非経口投与のために製剤することができる。一般に使用される希釈剤及び賦形剤には、水又は食塩水、緩衝水溶液並びに必要に応じて分散剤及び表面活性剤が包含される。静脈内又は筋肉内投与ために好適な典型的な製剤は、本発明による化合物の１種例えばＮ−［２− （ジエチルアミノ）エチル］　−Ｎ−［２，６−ビス（ｌ−メチルエチル）フェニル］　−４−［（メチルスルホニル）アミノ１ペンジアミド塩酸塩を約５０〜約１５０１１９の量でかつ可溶性化剤及び約５〜１００＋＋＋Ｑにするための十分に滅菌した水を含有することができる。このような製剤は、治療すべき特異な状況に依存して、一定の速度で注入するか又は１日当り約１〜４回の割合で又は必要に応じてそれ以上の頻度で注射することができる。

更に、本発明による化合物は、舌下ロゼンジに加工するか又は皮膚浸透性適用のために繊維アプリコツトに含浸させることもできる。

本発明による化合物の製薬学的製剤は、場合により、付加的に別の１種以上の製薬学的活性物質を含有することができる。例えば、心筋梗塞を患った哺乳動物対象の治療のために、本発明による化合物をβ−アドレナリン遮断剤と組合わせることができる。

前記の本発明を、以下に製造準備段階及び実施例で説明するが、但しこれらは本発明の範囲の限定を構成するものではない。

［製造］製造１２−（ジエチルアミノ’）−Ｎ−（２，６−ビス（Ｉ−メチルエチル）フェニル）アセトアミド酢酸３２５肩Ｑに窒素雰囲気下で２，６−ビス（１−メチルエチル）ベンゼンアミン６０．０９（０−３３８モル）及びクロロアセチルクロリド４２−８ｇ（０，３７９モル）を添加する。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌させる。水３２５＋ｍＱ中の酢酸ナトリウム５５゜４９　（０，６７６１Ｑ）の溶液を添加し、４５分間撹拌する。反応の進行をシリカゲルの薄層クロマトグラフィー　（ＥｔＯＡｃ　：ヘキサン、３：１０）により監視する。さらに水３９０ｍ１２を添加し、この混合物を１時間１５分間撹拌する。得られる固体を吸引濾過する。

エタノール２００ＩｌＩＱにこの固体４０．４ｙ　（０，１５９モル）及びジエチルアミン３５．０９　（０，４７８モル）を添加し、１４時間還流させる。反応の進行をシリカゲルの薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｅ　：　ヘキサン、３：１０）により監視する。反応の終了時点で溶剤を除去する。水３００ｍＱ及び３Ｎ　ＩＩＣＱ　２５０ｍＱを添加し、エーテルで３回抽出する。水層のｐＨを５０％の水酸化ナトリウムでｉｌｌ、：調節し、メチレンクロリドで３回抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤を真空中で除去する。ヘキサンから固体を再結晶さゼると表題化合物が得られる。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　、）　：　δ−１，０９（ｄａ、１　８）　、２．６１（４重線、４）、３−０１　（ｍ、　２）　、３．１４（ｓ、２）　、７．１　７　（ｄ、２）　、７．２９　（ｍ、１）及び９．１３　（ｓ、　１）　ｐｐｍ　。

製造２テトラヒドロフラン２００ｍ１２に窒素雰囲気下で水素化アルミニウムリチウム８．８ｇ　（０，２３モル）を添加する。テトラヒドロ７ラン１５０＋ａＱ中の２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（２，６−ビス（ｌ−メチルエチル）フェニル）アセトアミド３３−Ｂｇ　（０，１２モル）の溶液を滴加する。添加が終了しｔ；時点で、反応物を還流で撹拌させる０反応の進行をシリカゲルの薄層りＣ１− Ｆトゲラフ　４−　（ＣＨ２Ｃ（１２：　ＭｅＯＨ，９：　ｌ　）により監視する。反応の終了時点で水１ｍ１２、水素化アルミニウムリチウム１ｇにつき１５％ＮａＯＨ１ｍ（ｌ及び水３１を添加する。この固体材料をセライトで吸引濾過することにより除去し、溶剤を真空中で除去する。ヘキサンから再結晶させると表題化合物が得られる。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ａ）　：δ−１，１０（ｔ、６）、１．１５（ｍ、１２）　、２．４９　（ｍ、４）　、２．５８　（ｍ、２）、２．８１　（ｍ、２）　、３．３１　（ｍ、２）及び７．０（ｍ＋　３）　ｐｐａ＋　ａ製造３２−７乏Ｆ−１−（＋乙ムとヱニー土タイル）エタノ２−ブロモ−１−（ナフタレン−１−イル）エタノン２４．９ｇ　（０，１モル）及びナトリウムアジド２４９（０，３７モル）を６０％の水性アセトン２００ＩＩｌｌｌ中で合わゼる。

この混合物を１８〜３６時間加熱還流さゼ、反応の進行をシリカゲルの薄層クロマトグラフィーにより監視する。反応終了時点でアセ１〜ンを留去し水２５ＩＩｌＱを添加する。この水性混合物をジエチルエーテル１００ｍＱで３回抽出する。この有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。この乾燥剤を濾過し、溶剤を真空中で除去すると表題化合物が得られる。製造４無水メタノール５Ｑ＋ｎＱ中の２−アジド−１−（ナフタレン−１−イル）エタノン２．１１ｙ　（０，０１モル）及びジエチルアミン３．６６ｇ　（０，０５モル）の溶液に３人のモレキュラーシーブｌｏｇを添加する。混合物のｐＨをメタノール中の５Ｎ）ＩＣｆｆでｐＨ６に調節し、ナトリウムシアノポロヒドリド１９（０，０１６モル）を添加する。反応の進行をシリカゲルの薄層クロアトグラフィーにより追跡する。この反応混合物のｐＨを、メタノール中の５ＮＨＣＱを必要なだけ添加することによりｐＨ約６に保持する。反応が終了した際に濃塩酸ｔ　ｐＨ＜　２になるまで添加した。溶剤を真空中で蒸発させる。この残分に水５（ＩＱを添加し、ジエチルエーテル２５ｓ＋１２で３回抽出する。水相のｐ）Ｉを４Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐ）Ｉｌｌに調節し、メチレンクロリド１００＊Ｑで３回抽出する。合わせｊ；抽出物を水５ＱｍＩ２及び飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍ１１２で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。この乾燥剤を濾過し、溶剤を真空中で蒸発させると表題化合物が得られる。

製造５Ｎｌ、Ｎｌ−ジメチル−１−（す７タレンーｌ−イル）−１，２−工゛タ　Ｋ矛ＬＴ−永一ど無水ジエチルエーテル１００１１Ｏ中の水素化アルミニウムリチウム０．７６ｇ　（０，０２モル）の懸濁液に、窒素雰囲気下で一１０℃−０℃に冷却しながら塩化アルミニウム１０．６７９　（０，０８モル）を少しづつ注意深く添加する。最初の反応の終了時点でジエチルエーテル５０　ｔａ’Ｑ中の　 −アジドメチル−Ｎ、Ｎ−ジエチル−１−す７タレンメタンアミン２．６８ｇ　（０，０１モル）の溶液を添加する。添加の終了時点で、反応混合物を室温に暖めさせる。反応の進行をシリカゲルの薄層クロマトグラフィーにより追跡する。

反応の終了の際に、硫酸ナトリウム・ｌＯ水和物の添加により過剰な還元剤を失活させる。固体を濾過し、この固体を温カいメチレンクロリド５００ｍ１７で洗浄する。濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶剤を真空中で除去すると表題化合物が得られる。

製造６２−（ジエチルアミノ’）−１−（ナフタレン−１−イル）エタノントルエン８０票Ｑ中のジエチルアミン３８．１９（０，５２モル）の溶液に、水浴中で０℃に冷却しながら、トルエン３ＱＱｏｆ２中の２−ブロモアセトナフトン６５．０９（０，２６モル）の溶液を滴加する６反応混合物を１晩じゅう撹拌する。反応の進行をシリカゲルの薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン　１：ｌ）により監視する。この反応混合物を３Ｎ　ＨＣｌ２３Ｘ１５０１で抽出する。合わせた水相のｐｔｉを５０％水酸化ナトリウムでｐＨ１０１：：′ ｔｔ１１節し、次いでメチレンクロリド３Ｘ１５Ｑ＋＋＋ρで抽出する。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウＡ」二で乾燥する。この溶剤を真空中で除去し、生じた油状物をシリカゲル２２００１ｉ上で始めにメチレンクロリド、後に酢酸エチルを用いて展開するクロマトグラフィーにかける。生成物を含んだ両分を合わせ、溶剤を真空中で除去すると表題化合物が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ３）：δ−１，１４（ｔ。６）、２．７９　（４重線、４）、３．９９　（ｓ、２）、７．５６　（ｍ、３）、７．９２　（ｍ、２）　、８．０２　（ｄ、ｌ）及び８．５４（ｄ、ｌ）ｐｐｍ。

製造フイル）エタノンオキシムメタノール３２０！６１２中の水酸化カリウム９７．６９（１，４８モル）の冷却溶液に、２０℃で水４８峠中のヒドロキシルアミンヒドロクロリド２０．８　ｇ（０−３モル）の溶液を添加する。この塩基性溶液に、２０°Ｃでメタノール２０．８ｍ１ｌｉ中の２−　（ジエチルアミノ）−１−（す７タレンー１−イル）エタノン１６ｇ（０，０６４モル）の溶液を添加する。この反応混合物を１晩じゅう撹拌する。この反応混合物を真空中で濃縮する。メチレンクロリドを添加し、水３Ｘ２００＋ｎ（ｉで抽出する。この有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤を真空中で除去すると表題化合物が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　）　：δ−０，９８及び１．１８（ｔ、合計６）、１．６５（幅広、１）、２．６５及び２．７８（４重線１合計４）、３．６８（幅広、２）及び７．４〜８．２　（ｍ、　？）　ｐｐｍ　− 製造８Ｎ２．Ｎ２−ジエチル−１−（ナフタレン−１−イル）−１，２−エタンジアミとエタノール３０＋ｍ１２中の２−（ジエチルアミン）−１−（す７タレンー１− イル）エタノンオキシム１２．７９（０，０５モル）と濃塩酸７０１との混合物にスズ金属３０ｇ（０，２５モル）を注意深く添加する。水素の発生の終了時点で、透明な溶液が生じるまで混合物を温める。反応混合物を水３００＋＋＋Ｑで希釈し、硫化水素ガスをこの溶液に通気し、スズ塩が硫化スズとして沈殿する。

この硫化物を濾過し、次いで濾液の容量を約１００ｍＱまで減らす。この水性混合物をジエチルエーテル５０ｍＱで３回抽出する。この溶液を濃水酸化アンモニウムで塩基性（ＰＨＩＩ）にする。この塩基性混合物をメチレンクロリドｌｏＯｍ（ｌで３回抽出する。合わせた抽出物を水５０ｍ＋２及び飽和塩化ナトリウム溶液５０１ＩＩＱで洗浄１，７、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶剤を真空中で蒸発させると標題化合物が得られる。

製造９土二」」−モー攬−を−とと柱ノヒ−じｓｙ３　安息香１メチレンクロリド２００ｍ１＋中のエチル４−アミノベンゾエート１６．５ｇ　（０，１モル）及びピリジン１６ｉｙ（０，２モル）の溶液に、０℃に冷却しながら、エタンスルホニルクロリド１３ｉ＋（０，１モル）を滴加する。添加が終了した後に、混合物を２０℃で４時間撹拌する。この後に混合物をＩＮ水酸化ナトリウム１００１で３回抽出する。この塩基性抽出物を２時間加熱還流させ、０℃〜ｌＯ℃に冷却し、濃塩酸６０ｒｎＱを注意深く添加する。生じた沈殿物を捕集すると表題化合物が得られる。

製造１０４−■千チルスルホニル）アミノ］ペンゾイルクチオニルクロリドｌｏＯｍｆ＋に０℃で、窒素雰囲気下で４−　［（エチルスルホニル）アミノ］安息香酸ナトリウム塩（水中で酸と水酸化ナトリウムから溶剤を蒸発させて製造）２５．１ｇ　（０，１モル）を添加する。

反応混合物を２４〜４０時間還流させ、次いで過剰なチオニルクロリドを真空中で除去する。粗製生成物をテトラヒドロ７ラン中に溶かし、セライトで濾過し、溶剤を蒸発させると表題化合物が得られる。

製造１１ α−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピロリジンプロパンニトリルエタノール１００ｍ１２に３．４−ジクロロベンゼンアセトニトリル１８．６ｇ　（０，１モル）、ピロリジンヒドロクロリド１２．６ｇ　（０，Ｘ　２モル）、バラホルムアルデヒド６．０ｇ　（０，２モル）及び濃塩酸ｌｌ１１ｇを添加する。この混合物を還流で撹拌する。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視する。ＩＮＩ（Ｃｆｆ３００ｔｘＱの添加が終了し、Ｅｔ２０２　Ｑ　ＯｔａＱで抽出する。

４　Ｎ　Ｎａ０）ｌを、塩基性になるまで水溶液に添加し、この水溶液をＣ）（２Ｃ１１２１００ｒｎＱで２回抽出する。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶剤を真空中で蒸発させると表題化合物が得られる。

製造１２ β−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ビロリジ製造２と同様の方法でα−（３，４−ジクロロ７エ二ル）−１−ピロリジンプロパンニトリルを水素化アルミニウムリチウムと反応させると表題化合物が得られる。

製造１３ α−［（ジプロピルアミノ）メｔ−ル１　−３．　４．　５−メトキシベンゼンアセトニトリル製造１１と同様の方法で３．４．５−）リメトキシベンゼンアセトニトリルをジプロピルアミンヒドロクロリド及びバラホルムアルデヒドと反応させると表題化合物が得られる。

製造１４Ｎ、Ｎ−ジプロピル−２−（，３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３− ７’ロバンジアミン製造２と同様の方法で、α−［（ジプロピルアミノ）メチル）］−３，４，５−）リメトキシベンゼンアセトニトリルを水素化アルミニウムリチウムと反応させると表題化合物が得られる。

製造１５ α−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−モルホリンプロパンニトリル製造１１と同様の方法で、２．６−シフルオロベンゼンアセトニトリルをモルホリンヒドロクロリド及びバラホルムアルデヒドと反応させると表題化合物が得られる。

製造１６ β−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−＋ｔｂＨリンプロパンアミン製造２と同様の方法で、α−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−モルホリンプロパンニトリルと水素化アルミニウムリチウムと反応させると表題化合物が得られる。

製造１７ α−（２−す７タレニル）−４−ペンチルピペラジンプロパンニトリル製造１１と同様の方法で２−（ナフタレンアセトニトリル）と４−ペンチルピペラジンヒドロクロリド及びバラホルムアルデヒドとを反応させることにより表題化合物が得られる。

製造１８製造２と同様の方法で、ａ−（２−す７タレニル）−４−ペンチルピペラジンプロパンニトリルを水素化アルミニウムリチウムと反応させると表題化合物が得られる。

製造１９Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−［エチル（ブチル）−アミノＪアセトアミド製造ｌと同様の方法で、３−クロロ−４−メトキシベンゼンアミンとクロロアセチルクロリドと反応させ引キＪｉきＮ−エチルへブタンアミンと反応させると表題化合物が得られる。

製造２０製造２と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−［エチル（ブチル）アミノコ−アセトアミドを水素化アルミニウムリチウムと反応させると表題化合物が得られる。

製造２１Ｎ−（２−プロペニル）シクロヘキサンメタンアミＭｅＯＨＩ　ＯＯｍＱに２− プロペニルアミン５．７９　（０−１モル）、シクロヘキサンカルホキアルデヒド１１．２ｇ（０，１モル）及びＮａＢＨ３ＣＮ　ｌ　２９　（０−２モル）を添加する。ｐＨを濃ＨＣＱで６に調節する。反応を薄層クロマトグラフィーにより監視する。終了時点で濃ＨＣｌ２を水素ガスの発生が終了するまで添加する。

Ｈ２Ｏ３００！ｌＩＱヲ添加し、Ｅｔ２０２００　ｒｎ（１’　１回抽出する。

この水性溶液にｌ　Ｎ　ＮａＯＨを、塩基性（ｐＨ−’１１）になるまで添加し、Ｅｔ２０２００　ｔａＱで２回抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。

乾燥剤を濾過し、溶剤を真空中で蒸発させると表題化合物が得られる。

製造２２Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−［シクロヘキシルメチル（２ −プロペニル）アミノと二！上ヱユ」製造１と同様の方法で、２−クロロ−４−メトキシベンゼンアミンをクロロアセチルクロリドと反応させ、引き続きＮ−（２−プロペニル）シクロヘキサンメタンアミンと反応させると表題化合物が得られる。

製造２３Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ′−（２−プロペニル）−１，２−エタンジアミン製造２と同様の方法で、Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−［クロロヘキシルメチル（２−プロペニル）アミノ］アセトアミドを水素化アルミニウムリチウムと反応させると表題化合物が得られる製造２４製造１と同様の方法で、４−　（１，１−ジメチルエチル）ベンゼンアミンを３ −クロロプロパノイルクロリドと反応させ、引き続きモルホリンと反応させると表題化合物が得られる。

製造２５４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）フロビル】−ベンゼンアミンｍｌ造２１３４ｆＦの方法で、Ｎ　−［４（１，１−シミチルエチル）フェニル］−４−モルホリンプロパンアミンを水素化アルミニウムリチウムと反応させると表題化合物が得られる。

製造２６３．４−ジメトキシベンゼンエタンアミン製造２と同様の方法で、３．４−ジメトキシベンゼンアセトニトリルを水素化アルミニウムリチウムと反応させると表題化合物が得られる。

製造２７製造２１と同様の方法で、３．４−ジメトキシベンゼンエタンアミンを水性ホルムアルデヒド及びす１、リウムシアノポロヒドリドと反応させると表題化合物が得られる。

製造２８製造１と同様の方法で、４−ブトキシベンゼンアミンを３−りｏ　ｏ　７’　ｏパノイルク［フリドと反応させ、引き続き３，４−ヅメ１−キシ−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミンと反応させると表題化合物が得られる。

製造２９Ｎ−［４−ブ±−１玉三−）！（よ−二、−リニー。−二　［λ−二、（−３＝、４−ジメトキシフェニル）−エチル］　−Ｎ’　−メチル−１，３−プロパンジアミン製造２と同様の方法で、Ｎ−［４−ブトキシフェニル］　−３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］　（メチル）アミノＪプロピオンアミドを水素化アルミニウムリチウムと反応させると表題化合物が得られる。

製造３０エチルエーテルｌ　００ｔａＱｌ：ｌ　−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン１８．９ｇ（０，１モル）及び臭素１６９（０，１ミリモル）を添加する。反応を薄層クロマトグラフィーにより監視する。終了時点で、有機相をＨ２Ｏ１００１＋ｌ（２及び食塩水５ｏ峠で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶剤を真空中で蒸発させると表題化合物が得られる。

製造３１２−７シ）’　］　−（２，４−シ’）ロロフェニル）エタノン製造３と同様の方法で、２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノンをナトリウムアジドと反応させると表題化合物が得られる。

製造３２製造２１と同様の方法で、２−アジド−１−（２゜４−ジクロロ７：Ｌニル）エタノンをピペリジン及びＮａＣＮＢＨ３と反応させると表題化合物が得られる。

製造３３製造５と同様の方法で、ｉ［２−アジド〜１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］ビペリジンヲ水素化アルミニウムリチウム及び塩化アルミニウムと反応させると表題化合物が得られる。

製造３４製造３０と同様の方法で１−　（３，４，５〜トリメＩ・キシフェニル）エタノンを臭素ど反応させると表題化合物が得られる。

製造３５２〜アジド−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エタノン製造３と同様の方法で、２−ブロモ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エタノンヲＮａＮａ　色反応させると表題化合物が得られる。

製造３６ α−（アジドメチル）−Ｎ−シクロヘキシル−３゜４．５−）リメトキシベンゼンメタンアミン製造２１と同様の方法で、２−アジド−１−（３゜４．５−）リメトキシフェニル）エタノンをシクロヘキサンアミン及びＮａＣＮＢＨ３と反応させると表題化合物が得られる。

製造３７Ｎ１−シクロへキシル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２− エタンジアミン製造５と同様の方法で、α−（アジドメチル）７Ｎ−シクロヘキシル−３，４，５−１−リメトキシベンゼンメタンアミンを水素化アルミニウムリチウム及び塩化アルミニウムと反応させると表題化合物が得られる製造３８Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−［（２−〕二ニルエチル）（フェニルメチル）アミノコ−アセトアミド製造１と同様の方法で、４−フルオロベンゼンアミンをクロロアセチルクロリドと反応させ、引き続きＮ−（フェニルメチル）ベンゼンエタンアミンと反応させると表題化合物が得られる。

製造３９Ｎ−（４−フルオロフェニル’）−Ｎ’　−（２−フェニルエチル）−Ｎ’−フェニルメチル−１，２−エタンジアミン製造２と同様の方法で、Ｎ−（４−フルオロフェニル）２−　［（２−フェニルエチル）（フェニルメチル）アミノコ−アセトアミドを水素化アルミニウムリチウムと反応させると表題化合物が得られる。

製造４０２−ジエチルアミノ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エタノンＥｔＯＨＩ　ＯＯｍＱに２−ブロモ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エタノン２８．９９　（０，１モル）及びジエチルアミン９．０ｇ　（０，２モル）を添加する。反応混合物を還流させ、薄層クロマトグラフィーにより監視する。反応の終了時点で溶剤を真空中で除去し、５％Ｎａ２ＣＯ３溶液１００ｍ（＋を添加し、Ｅｔ２０で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。乾燥剤を濾別し、溶剤を真空中で蒸発させると表題化合物が得られる。

製造４１製造２１と同様の方法で、２−ジエチルアミノ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エタノンを酢酸アンモニウムとＮａＣＮＢＨ３と反応させると表題化合物が得られる。

製造４２製造４０と同様の方法で、２−ブロモ−１−（２゜４−ジクロロフェニル）エタノンをジメチルアミンと反応させると表題化合物が得られる。

製造４３製造２１と同様の方法で、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エタノンをＮＨ４０Ａｃ及びＮａＣＮＢＨ３と反応させると表題化合物が得られる。

製造４４４−　［（１−プロピルスルホニル）アミノ］安息香醇製造９と同様の方法で、エチル　４−アミノベンゾエートを１−プロパンスルホニルクロリド及びピリジンと反応させると表題化合物が得られる。

製造４５製造ＩＯと同様の方法で、４−　［（１−プロピルスルホニル）アミノ］安息香酸を５ｏＣＩ２２と反応させると表題化合物が得られる。

製造４６４−　［（１−ブチルスルホニル）アミノ　安息香酸製造９と同様の方法で、エチル　４−アミノベンゾエートを１−ブタンスルホニルクロリド及びピリジンと反応させると表題化合物が得られる。

製造４７４−　［（１−ブチルスルホニル）アミン］ベンゾイルクロリド製造ｌＯと同様の方法で、４−　［（１−ブチルスルホニル）アミノ］安息香酸を５ＯＣＩ２２と反応させると表題化合物が得られる。

［実施例］例ＩＮ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］　−Ｎ−（２，６−シメチルフエニル） −４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド塩酸基テトラヒドロ７ラン１５ｍ１２に窒素雰囲気下で４−［（メチルスルホニル）アミノコベンゾイルクロリド０．７４９　（４，７ミリモル）を添加し、次いでＮ、Ｎ−ジエチル−Ｎ’　−（２，６−シメチルフエニル）−１，２−エタンジアミン０．８９ｙ　（０，４０ミリモル）を添加する。添加が終了した時点で反応物を還流で撹拌させる。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（濃水酸化アンモニウム水ニアセトニトリル、ｌ：９）により監視する。反応の終了時点で、混合物を室温で冷却する。生じた固体を鑓過し、この固体をテトラヒドロフランで洗浄する。アセトニトリルから再結晶させると表題化合物が得られる。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ）　：δ−１，２４（ｔ、６）　、２．１８（ｓ、６）　、２．５０　（ｔ、２）　、２．９９　（ｓ、３）、３．１９　（ｍ、４）　、４．０　（ｍ、２）　、６．９７（ｄ、２）　、７−１０−７．１７　（ｍ、５）、Ｉ　Ｏ，１０（ｓ、１）及び１０．６（幅広、ｌ）ｐｐｍｅ例■ Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］　−４−［（メチルスルホニル）アミノ］　−Ｎ−（フェニル）ベンズアミド塩酸塩例Ｉと同様の方法でＮ、Ｎ−ジエチル−Ｎ′−フェニルー１．２−エタンジアミンを４−　［（メチルスルホニル）−アミノコベンゾイルクロリドと反応させると表題化合物が得られる。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ａ）　：δ−１，２１（ｔ、６）、２．９８（ｓ、３）　、３．２０　（ｍ、６）、４．１９　（ｔ、２）、７．００　（ｄ、２）、７．２５　（ｍ、５）、７．３４（ｍ、　２）　ｐｐｍ　。

例■ Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］　−４−［（メチルスルホニル）アミノ］　−Ｎ−（１−す７タレニル）ベンズアミド塩酸塩例Ｉと同様の方法で、Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｎ′−（ｌ−ナフタレニル）−１，２ −エタンジアミンを４−［（メチルスルホニル）アミノコベンゾイルクロリドと反応させると表題化合物が得られる。

ＮＩＪＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ａ　）　：δ−１，２０（ｍ、　６）　、２．９１（ｓ、３）　、３．１０−３．６０　（ｍ、６）　、３．７３（ｍ、１）　、４．６４　（ｍ、１）　、６．８１　（ｄ、２）、７．１７　（ｄ、２）、７．５１　（ｍ、２）　、７−６５（ｔ、ｌ）。７．７０　（ｔ、１）、７．９２　（ｄ、ｌ）、８゜００　（ｔ、２）　、９．９３　（幅広、１）、１０．３４（幅広、ｌ）ｐｐｍ− 例■ Ｎ−［２二（区三チルアミノ）エチル］　−Ｎ−［２、ｌニヱノ（ｌ−メチルエチル）−フェニル１−４、Ｔ［（メチルスルホニノリアミイ］ベンズアミド。

塩酸塩例Ｉと同様の方法で、Ｎ−［２，６−ビス（ｌ−メチルエチル）フェニル］−Ｎ ’、Ｎ’−ジエチル−１゜２−エタンジアミンを４−　［（メチルスルホニル）アミノコベンゾイルクロリドと反応させると表題化合物が得られる。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）　：δ−８，９０（ｄ、６）、１．２６（ｄ、６）　、１．３１　（ｔ、６）　、２．９６　（ｍ、２）、２．９９　（ｓ、３）　、３．２４　（ｍ、４）　、３．３８（ｍ、２）、４．０５　（ｍ、２）、７．０２　（ｄ、２）、　７．１７　（ｄ、２）、７．２８　（ｄ。２）、７．３９（ｍ、ｌ）、１０．１７　（ｓ、１）、１０．８８（幅広、１）ｐｐｍ　・例ＶＮ−［（２−ジエチルアミノ−１−フェニル）エチル］　−４−［（メチルスルホニル）−アミノコベンズアミド・塩酸塩例Ｉと同様の方法で　Ｎ２．Ｎ２−ジエチル−１−フェニル−１，２−エタンジアミンを４−　［（メチルスルホニル）アミノコ−ベンゾイルクロリドと反応させると表題化合物が得られる。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ　）　：δ−１，２７（ｔ、６）、３．０７　（ｓ、３）　、３．２４　（ｍ、４）、３．３４　（ｍ、１）、３．８　（ｍ、ｌ）、５．５５　（ｍ、ｌ）、７．３４（ｍ、５）、７．５５　（ｄ、２）、８．０４　（ｄ、２）、８．０４　（ａ、２）、９．３８　（ａ、ｌ）、９．８０（ｍ、ｌ）　、１０−２２　（ｓ、１）ｐｐｍ−例■ 例Ｉと同様の方法で、適当な４−［メチルスルホニル）アミノコベンゾイルクロリドをそれぞれ次の反応物と反応させる：ａ）Ｎ２．Ｎ２−ジエチル−１−（す７タレンー１−イル）−１，２−エタンジアミンｂ）Ｎｌ、Ｎｌ−ジエチル−１−（す７タレンーｌ−イル）−１，２−エタンジアミンＣ）β−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピロリジンプロパンアミンｄ）Ｎ、Ｎ−ジグロビル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３ −プロパンジアミンｅ）Ｎ−［４（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−４− モルホリン−プロパンアミンｆ）Ｎ−［４−ブトキシフェニル］　−Ｎ’　−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］　−Ｎ’　−メチル−１，３−プロパンジアミンｇ）β−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ピペリジンエタンアミンｈ）Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−（３，４，５−１−ジメトキシフェニル）−１，２ −エタンジアミンｉ）１−　（２，４−ジクロロフェニル）　−Ｎ２．　Ｎ２− ジメチル−１，２−エタンジアミンそれぞれ次の化合物が得られる：ｊ）Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−１−（す７タレンー１−（す７タレンー１ −イル）エチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド塩酸塩ｋ）Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−（ナフタレン−１−イル）エチル］　 −４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド塩酸塩１）Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル） −プロピル］　−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド塩酸塩ｍ）Ｎ−（３（ジプロピルアミノ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロピル〕−３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド塩酸塩ｎ）Ｎ−［４−（１，ｌ−ジメチルエチル）フェニル］　−４−［（メチルスルホニル）アミン］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）フロビル］−ヘンズアミド塩酸塩ｏ）Ｎ−［４−ブトキシフェニル］　−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］　（メチル）アミノコプロピル］　−４−［（メチルスルホニル）〕　アアミノベンズアミド塩酸塩ｐＮ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）−エチル］　−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド塩酸塩ｑ）Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−１−（３，４゜５−トリメトキシフェニル）−エチル］　−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド塩酸塩ｒ）Ｎ−Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］　−４−［（メチルスルホニル）アミノベンズアミド塩酸塩例■ 例１と同様の方法で次の化合物を反応させる：ａ）β−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−モルホリンプロパンアミンと４−　［（エチルスルホニル）アミノコベンゾイルクロリドｂ）β−（２−ナフタレニル）−４−ペンチル−１−ピペラジンプロパンアミンと４−　［（プロピルスルホニル）アミノコベンゾイルクロリドｃ）Ｎ−（３− クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ′−エチル−Ｎ′−ヘプチル−１，２−エタンジアミンと４−　［（ブチルスルホニル）アミン］ベンゾイルクロリドａ）Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ′−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ’　−（２−７’口ペニル）−１，２−エタンジアミンと１　［（プロピルスルホニル）アミノコベンゾイルクロリドｅ）Ｎｌ−シクロヘキシル−１− （３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−エタンジアミンと４−　［（エチルスルホニル）アミノコ−ベンゾイルクロリドそれぞれ次の生成物が得られる：ｆ）Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（モルホリン−４−イル）−プロピル］−４−［（エチルスルホニル）アミノコベンズアミド塩酸塩ｇ）Ｎ−［２−（２−ナフタレニル−３−（４−ペンチルピペラジン−１−イル）−プロピル］　−４−［（プロピルスルホニル）アミノコベンズアミド塩酸塩ｈ）４−　［（ブチルスルホニル）アミノ］　−Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−［エチル（ヘプチル）アミノ］エチル］ベンズアミド塩酸塩１）Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−［シクロヘキシルメチル（２−プロペニル）アミン１エチル］　−４−［（７’口ピルスルホニル）アミノベンズアミド塩酸塩ｊ）Ｎ−（２−（シクロへキシルアミノ）−２−（３，４，５−）！Ｊメトキシフェニル）−エチル１−４−　［（エチルスルホニル）アミノコベンズアミド塩酸塩例■ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］　−Ｎ　 −［２−［（２−−ｙエニルエチル）（フェニルメチル）アミノ］エチル］ベンズアミド塩酸塩例１と同様の方法で、Ｎ−（４−フルオロフェニル）　−Ｎ’　−（２−フェニルエチル）−Ｎ’　−フェニルメチル−１，２−エタンジアミンを４−　［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゾイルクロリドと反応させると表題化合物が得られる。

例■ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスＬ１シリｌユノ］　−Ｎ−［２ −［（２−フェニルエチル）アミノ］エチル］ベンズアミド塩酸塩Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−［（メチルスルホニル）−アミノ］　−Ｎ−［２−［（２−フェニルエチル）（フェニルメチル）アミノ］エチルＪベンズアミド塩酸塩を炭素上のパラジウムで、エタノール中で、３０〜４０ｐｓｉで水素化する。反応の進行とシリカゲルの薄層クロマトグラフィーにより追跡する。反応の終了時点で触媒を濾過することにより除去し、溶剤を真空中で蒸発させると表題化合物が得られる。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．−般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、ＲはＣ１〜Ｃ４直鎖状アルキル基、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は水素原子、フェニル基、置換されたフェニル基、ナフタレニル基及び置換されたナフタレニル基を表し、Ｒ４及びＲ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ８直鎖状又は枝分れ鎖状アルキル基、アリル基、シクロアルキル基、シクロアルキル（低級）アルキル基、フェニル（低級）アルキル基、置換されたフエニル（低級）アルキル基、又は一緒になって４〜８員の飽和複素環式基を形成し、該基は場合により−Ｏ−又は▲数式、化学式、表等があります▼鎖を形成し、Ｒ６は水素原子、Ｃ１〜Ｃ８直鎖状又は枝分れ鎖状アルキル基、フェニル基及び置換されたフェニル基を表し、Ｘ及びＸ１は同じか又は独立して水素原子及びＣ１〜Ｃ４直鎖状又は枝分れ鎖状アルキル基を表し、ｎは整数の１又は２であり、但し（ａ）Ｒ１、Ｒ２又はＲ３の２つは、水素原子である（ｂ）Ｒ４とＲ５に１つだけは水素原子であってよい］で示される化合物及びその製薬学的に許容される塩。
２．Ｒ２及びＲ３が水素原子である、請求の範囲第１項記載の化合物。
３．Ｒ１及びＲ３が水素原子である請求の範囲第１項記載の化合物。
４．Ｒ１及びＲ２が水素原子である請求の範囲第１項記載の化合物。
５．Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフィニル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドである請求の範囲第２項記載の化合物。
６．Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（フェニル）ベンズァミドである請求の範囲第２項記載の化合物。
７．Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（１−ナフタレニル）ベンズアミドである請求の範囲第２項記載の化合物。
８．Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）−フィニル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズァミドである請求の範囲第２項記載の化合物。
９．４−［（ブチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［３−クロロ−４−メトキシフェニル］−Ｎ−［２−［エチル（へブチル）アミノ］エチル］ベンズアミドでちる請求の範囲第２項記載の化合物。
１０．Ｎ−［２−クロロ−４−メトキシフェニル］−Ｎ−［２−［（２−プロペニル）−（シクロヘキシルメチル）アミノ］エチル］−４−［（プロピルスルヒニル）アミノ］ベンズアミドである請求の範囲第２項記載の化合物。
１１．Ｎ−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［３−（４−（モルホリニル）プロピル］ベンズアミドである請求の範囲第２項記数の化合物。
１２．Ｎ−［４−ブトキシフェニル］−Ｎ−［３−［２−（３，４−ジメトキシツユエル）エチル）（メチル）アミノ］プロピル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドである請求の範囲第２項記数の化合物。
１３．Ｎ−［４−ブロモフェニル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ −［２−［（２−フェニルエチル）アミノ］エチル］ベンズアミドである請求の範囲第２項記載の化合物。
１４．Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−１−（フェニルエチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドである請求の範囲第３項記載の化合物。
１５．Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］ −４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドである請求の範囲第３項記載の化合物。
１６．Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−２−（ナフタレニイル）エチル］−４− ［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドである請求の範囲第４項記載の化合物。
１７．Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−ピロリジニル）プロピル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドである請求の範囲第４項記載の化合物。
１８．Ｎ−［３−（ジプロピルアミノ）−２−（３，４５−トリメトキシフェニル）プロピル］−３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドである請求の範囲第４項記数の化合物。
１９．Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（４−モルホリニル）プロピル］−４−［（エチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドである請求の範囲第４項記載の化合物。、
２０．Ｎ−［２−（２−ナフタレニル）−３−（４−ペンチルピベラジン−１− イル）−プロピル］−４−［（プロビノレスルホニノレ）アミノ］ベンズアミドである請求の範囲第４項記載の化合物。
２１．Ｎ−［２−（２，１４−ジクロロフェニル）−２−（ビベラジン−１−イル）エチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドである請求の範囲第４項記載の化合物。
２２．Ｎ−［２−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−４−［（エチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドである請求の範囲第２項記載の化合物。
２３．哺乳動物対象に対して、請求の範囲第１項記載の化合物を抗不整脈剤として有効な量で投与することよりなる、哺乳動物対象おいてその必要に応じて不整脈を治療する方法。
２４．抗不整脈剤として有効な量の請求の範囲第１項記載の化合物と、非毒性の製薬学的に許容される担持物質とからなる不整脈を治療する製薬学的組成物。