JPS585910B2 - 新規なジアルコキシベンズアミド類およびその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な２・６−ジアルコキシベンズアミドおよ
びそれらの製造法に関する。

本発明はまた２・６−ジアルコキシベンズアミドを含有
する薬学的組成物およびそれらの治療上の使用法に関す
る。

式 を有するスルピリド（米国特許第３３４２８２６号明細
書参照）は最近市販されている抗精神病剤である。

スルピリドは人において弱い錐体外路の副作用を、そし
て実験動物において弱いカタレプシーを引き起こす。

スルピリドは有用な特性を有するが、なお一層優れた化
合物が本発明により見出された。

本発明の化合物がスルピリドよりも優れている点は経口
投与後に顕著である。

これらの新規な抗精神病化合物は一般式 （ただし式中、Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアル
キル基を表わし、Ｒ２およびＲ３は同一または異なりて
それぞれ水素、塩素または臭素原子を表わす）により特
徴づけられる。

式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩もまた本発明に含
まれる。

１〜３個の炭素原子を有するアルキル基はメチル、エチ
ル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルである。

本発明の新規な化合物は合成により得られる（＋）−お
よび（−）−形のラセミ混合物として治療上使用するこ
とができる。

それらはまた対応する鏡像異性体に分割することができ
、それらは同様に治療上使用することができる。

（＋）−および（−）−形はまた２−（アミノメチル）
−１−エチルピロリジンの光学活性の塩をジアルコキシ
ベンズアミドと反応させることにより得られる。

本発明においてはまた構造的に式（Ｉ）からはずれてい
る化合物が生体に投与されたのちにそこで式■の化合物
に変形され、そしてこの構造上の形においてそれらの作
用を及ぼす場合があるということが考慮される。

この考えは本発明のもう１つの特徴である。

本発明の化合物は遊離塩基の形でかまたはそれらの無毒
性の酸との塩の形で投与することができる。

これらの塩の数種の典型的な例は臭化水素酸塩、塩酸塩
、燐酸塩、硫酸塩、くえん酸塩および酒石酸塩である。

臨床上の実際において本発明の化合物は通常薬学的に許
容しうる担体とともに活性成分を遊離塩基としてか、ま
たは薬学的に許容しうる無毒性の酸付加塩たとえば塩酸
塩、臭化水素酸坂乳酸塩、酢酸塩、硫酸塩、スルフアミ
ン塩およびその類似物として含有する薬学的製剤の形態
で経口的にか、直腸にか、または注射により投与される
であろう。

従って本発明の新規な化合物に関する用語には一般的で
あれ特定的であれ、そのような用語が（たとえば特定の
実施例において）使用されている文脈がその広い概念と
矛盾しない限り、遊離のアミン塩基および遊離塩基の酸
付加塩の両方が含まれるものとする。

担体は固体状、半固体状または液体状の希釈剤またはカ
プセルであってもよい。

これらの薬学的製剤は本発明の別の一面を構成する。

通常活性物質は製剤の０．１〜９９重量％を構成し、さ
らに詳しくは注射用製剤に対しては０．５〜２０重量％
を、そして経口投与のために適当な製剤に対しては２〜
５０重量％を構成する。

経口的に適用するために薬量単位形態で本発明の化合物
を含有する薬学的製剤を製造するために、上記の選ばれ
た化合物を固体状粉末担体たとえば乳糖、スクロース、
ソルビトール、マンニトール、澱粉たとえばじゃがいも
澱粉、とうもろこし澱粉またはアミロペクチン、セルロ
ース誘導体またはゼラチン、および潤滑剤たとえばステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリ
エチレングリコールワックス、およびその類似物と混合
し、そしてつぎに圧縮して錠剤を生成することができる
。

被覆錠剤が必要な場合には上記のようにして製造された
錠剤芯を濃厚な糖溶液で被覆することができ、その溶液
はたとえばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チ
タンおよびその類似物を含有することができる。

別法としては錠剤は容易に揮発しうる有機溶媒または有
機溶媒の混合物に溶解されたラッカーで被覆することが
できる３別の活性物質または異なる量の活性化合物を含
有する錠剤を容易に区別するためにこれらのコーティン
グに染料を加えることができる。

ゼラチンおよびたとえばグリセロールを含有する軟質ゼ
ラチンカプセル（真珠型の密封カプセル）または同様の
密封カプセルを製造するために、活性物質を植物油と混
合することができる。

硬質ゼラチンカプセルは固体状粉末担体たとえば乳糖、
スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉（たと
えばじゃがいも澱粉、とうもろこし澱粉またはアミロペ
クチン）、セルロース誘導体またはゼラチンとともに活
性物質の顆粒を含有することができる。

直腸に適用するための薬量単位は中性の脂肪基剤と混合
された活性物質を含む坐剤の形態でか、または植物油ま
たはパラフイン油と混合された活性物質を含む直腸用ゼ
ラチンカプセルの形態で製造することができる。

経口的に適用するための液体状製剤は、シロップ剤また
は懸濁物たとえば本明細書中に記載された活性物質を約
０．２〜約２０重量％含有し、残りが糖およびエタノー
ル、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混
合物である溶液の形態であってもよい。

そのような液体状製剤は場合により着色剤、調味料、サ
ッカリンおよび濃化剤としてカルボキシメチルセルロー
スを含有することができる。

注射により非経口的に適用するための溶液は、活性物質
の薬学的に許容しうる水溶性の塩を好ましくは約０．５
〜約１０重量％の濃度で含有する水性溶液として製造す
ることができる。

これらの溶液はまた安定剤および（または）緩衝剤桔有
することができ、そして便利には種々の薬量単位のアン
プルとして提供することができる。

本発明の化合物の１日あたりの適当な経口投与量は１０
０〜５００ｍｇ好ましくは２００〜３００ｍｇである。

本発明の好ましい化合物は式 を有する。

特に上記の化合物の（−）−形が好ましい。本発明の式
Ｉを有する化合物は式 （ただし式中、Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアル
キル基を表わし、Ｒ２およびＲ３は同一または異なりて
それぞれ水素、塩素または臭素原子を表わし、そして２
はハロゲンまたはアルコキシ基を表わす）の２・６−ジ
アルコキシ安息香酸の誘導体を式 の２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジンと反応
させることにより製造できる。

上記の反応は適当な溶媒たとえばジエチルエーテル、ア
セトンまたはメチルエチルケトン中で行なわれる。

得られたアミン塩酸塩はたとえば沢過により容易に回収
される。

別法としては得られた塩は水に溶解され、そして通常の
技術を使用してたとえば水酸化ナ 塩基に変換される。

式■のアシル化基−ＣＯ−Ｚは酸クロリド基または同様
に機能する基たとえば酸ブロミド、酸アミド、酸無水物
、無機酸または有機酸たとえばアルキル炭酸、炭酸を用
いて生成される混合酸無水物であってもよい。

別法としては酸誘導体（好ましくは酸クロリド）は塩基
たとえばトリエチルアミンの存在下にアミンと反応せし
められる。

基−ＣＯ−Ｚはまたエステル基たとえばアルキルエステ
ルたとえばメチルエステルであってもよい。

式Ｈの誘導体に対応する遊離のカルボン酸は適当なハロ
ゲン化剤たとえば遊離のハロゲンまたはスルフリルクロ
リドを用いて２・６−ジアルコキシ安息香酸をハロゲン
化することにより製造される。

製造順序は以下のように例示される。つぎに遊離のカル
ボン酸は通常の方法により式■の対応する誘導体に変換
される。

式の化合物は以前に文献に記載されたことがない。

〔出発物質の製造〕

実施例 １ ３−ブロモ−２・６−ジメトキシ安息香酸クロロホルム
５０ｍｌ中臭素１５ｍｌ（０．３モル）の溶液を撹拌且
つ氷冷下にジオキサン１５０ｍｌ中の２・６−ジメトキ
シ安息香酸５４．９ｇ（０．３モル）に滴加する。

この溶液を室温で一夜放置する。溶媒を蒸発させ且つ残
留物を水性エタノールから再結晶する。

収量５９．３ｇ、ｍ，ｐ．１４４〜１４５℃。

実施例 ２ ３−クロロ−２・６−ジメトキシ安息香酸クロロホルム
１００ｍｌ中スルフリルクロリド１６．２ｍｌ（０．２
モル）の溶液をクロロホルム３００ｍｌ中２・６−ジメ
トキシ安息香酸３６．４グ（０．２モル）の溶液に攪拌
下に滴加する。

この混合物を５０℃で０．５時間加熱し、且つ室温で一
夜放置する。

溶媒を蒸発させ且つ残留物をイングロビルエーテル−石
油エーテルから再結晶する。

収量３５．４ｇ、ｍ．ｐ．１３２〜１３３℃。

実施例 ３ ３・５−ジブロモ−２・６−ジメトキシ安息香酸 酢酸５０ｍｌ中臭素１２ｍｌ（０．２３モル）の溶液を
酢酸ｌ５０ｍｌ中２・６−ジメトキシ安息香酸１８．２
ｇ（０．１モル）および無水酢酸ナトリウム２１ｇ（０
．２５モル）の混合物に攪拌しながら滴加する。

この混合物を室温で一夜攪拌し、つぎに氷水１ｌ中に注
ぐ。

沈澱を濾別し、水洗し且つ乾燥する。

この粗製の化合物を石油エーテルからの再結晶により精
製する。

収量１４．１ｇ、ｍ．ｐ，１０８〜１１０℃。

実施例 ４ ３・５−ジクロロ−２・６−ジメトキシ安息香酸 クロロホルム５０ｍｌ中スルフリルクロリド２０ｍｌ（
０．２５モル）の溶液をクロロホルム１００ｍｌ中２・
６−ジメトキシ安息香酸１５．０ｇ（０．０８モル）の
溶液に滴加する。

この溶液を室温で一夜放置し、つぎに０．５時間還流す
る。

溶媒を蒸発させ、そして残留物を石油エーテルから２回
再結晶する。

１回目の再結晶の収量１７．０ｇ、ｍ．ｐ．９８〜１０
０℃。

２回目の再結晶の収量１２．０ｇ、ｍ．ｐ．１０２〜１
０３℃。

実施例 ５ ３−ブロモ−５−クロロ−２・６−ジメトキシ安息香酸 Ａ． ３−クロロ−２・６−ジメトキシ安息香酸から酢
酸中臭素１．５ｍｌ（０．０３モル）の溶液を酢酸５０
ｍｌ中３−クロロ−２・６−ジメトキシ安息香酸２．７
ｇ（０．０１モル）および無水酢酸ナトリウム３．０ｇ
の混合物に加える。

この混合物を室温で一夜放置し、つぎに氷水３００ｍｌ
に注ぐ。

沈澱を濾別し、水洗し、乾燥し且つイングロビルエーテ
ル−石油エーテルから再結晶する。

収量０．５ｇ、ｍ．ｐ．９９〜１００℃。

元素分析 Ｃ９Ｈ８ＢｒＣｌＯ４に対する計算値 Ｃ
３６．５８ Ｈ ２．７３ Ｂｒ ２７．０４ Ｃｌ １２．００ Ｏ ２１．６５ 実測値 Ｃ ３６．６ Ｈ ２．５１ Ｃｌ １１．８ Ｂ．３−ブロモ−２・６−ジメトキシ安息香酸か宴 ４０ｍｌ（０．５モル）の溶液をクロロホルム１５０ｍ
ｌ中３−ブロモ−２・６−ジメトキシ安息香酸２６．１
ｇ（０．１モル）の溶液に滴加する。

室温で一夜放置後この溶液を４５分間還流する。

溶媒を蒸発させ且つ残留物をイソプロピルエーテル−石
油エーテルから再結晶する。

収量２３．５ｇ、ｍ．ｐ．９８．５〜１００℃。

実施例 ６ ３−ブロモ−２・６−ジエトキシ安息香酸上記化合物を
管２・６−ジエトキシ安息香酸２８．８ｇ（０．１４モ
ル）および臭素７ｍｌ（０．１４モル）から実施例１の
２−６−ジメトキシ化合物と同様にして製造した。

生成物をイソプロピルエーテル−石油エーテルから再結
晶させた。

収量２８．７ｇ（７２％）、融点１２５〜１２６℃。

〔最終化合物の製造〕

実施例 ７ Ｎ−エチル−２−（２・６−ジメトキシベンズアミドメ
チル）ピロリジン塩酸塩 チオニルクロリド３０ｍｌを２・６−ジメトキシ安息香
酸１８．２ｇ（０．１モル）に加える。

この混合物を蒸気浴上で３０分間加熱する。

この溶液にトルエン５０ｍｌを加える。

溶媒および過剰のチオニルクロリドを減圧下に蒸発させ
る。

残留物を無水メチルエチルケトン５０ｍｌに溶解する。

この溶液をメチルエチルケトン５０ｍｌ中の２−（アミ
ノメチル）−１−エチル−ピロリジン１２．８ｇ（０．
１モル）に撹拌下に滴加する。

添加後その混合物を室温で３０分間攪拌する。

得られた沈澱を濾別し、エーテルで洗浄し、且つエタノ
ールーイソプロピルエーテルから再結晶する。

収量２６．７ｇ、ｍ．ｐ．１８２〜１８４℃。

実施例 ８ Ｎ−エチル−２−（３−ブロモ−２・６−ジメトキシベ
ンズアミドメチル）ピロリジン塩酸堵チオニルクロリド
３０ｍｌを３−ブロモ−２・６−ジメトキシ安息香酸１
７．６ｇ（０．０６７モル）に加える。

この混合物を蒸気浴上で３０分間加熱する。

その溶液にトルエン５０ｍｌを加える。溶媒および過剰
のチオニルクロリドを減圧下に蒸発させる。

残留物茶味水メチルエチルケトン５０ｍｌに溶解する。

この溶液をメチルエチルケトン５０ｍｌ中の２−（アミ
ノメチル）−１−エチルピロリジン９．２３ｇ（０．０
７２モル）に攪拌しながら滴加する。

室温で３０分間攪拌後エチルエーテル１５０ｍｌを加え
る。

得られた沈澱を濾別し、エーテルで洗浄し、且つエタノ
ール−イソプロビルエーテルから２回再結晶する。

１回目の再結晶の収量２１．０ｇ、ｍ．ｐ．１８２〜１
８４℃、２回目の再結晶後のｍ．ｐ．１８４〜１８５℃
。

実施例 ９ Ｎ一エチル−２−（３−クロロ−２・６−ジメトキシベ
ンズアミドメチル）ピロリジン塩酸塩チオニルクロリド
３０ｍｌを３−クロロ−２・６−ジメトキシ安息香酸１
７．０ｇ（０．０７８モル）に加える。

この混合物を蒸気浴上で３０分間加熱する。

この溶液にトルエン５０ｍｌを加える。溶媒および過剰
のチオニルクロリドを減圧下に蒸発させる。

残留物を無水メチルエチルケトン５０ｍｌに溶解する。

この溶液をメチルエチルケトン５０ｍｌ中の２−（アミ
ノメチル）−１−エチルピロリジン１０．０ｇ（０．０
７８モル）に撹拌しながら滴加する。

室温で３０分間撹拌後エーテル１５０ｍｌを加える。

得られた沈澱を濾別し、エーテルで洗浄し且つエタノー
ル−イソプロピルエーテルから２回再結晶する。

収量２１．３ｇ、ｍ．ｐ．１７５〜１７７℃（１回目の
再結晶）、ｍ．ｐ．１７９〜１８０℃（２回目の凋結晶
）。

実施例 １０ Ｎ−エチル−２−（３・５−ジブロモ−２・６−ジメト
キシベンズアミドメチル）ピロリジン塩酸塩 実施例９の化合物に対するのと同様の方法を使用して、
この化合物は３・５−ジブロモ−２・６−ジメトキシ安
島香酸２０４ｇ（０．０６モル）、チオニルクロリド５
０ｍｌおよび２−（アミノメチル）−１−エチルピロリ
ジン７．７ｇ（０．０６モル）から製造される。

得られた生成物をエタノール−エチルエーテルから再結
晶する。

収量２０．２ｇ、ｍ．ｐ．１６４〜１６５℃。

遊離塩基は上記の塩酸塩の水溶液から水酸化ナトリウム
の添加により沈澱する。

ｍ．ｐ．１３３〜１３４℃。実施例 １１ Ｎ−エチル−２−（３・５−ジクロロ−２・６−ジメト
キシベンズアミドメチル）ピロリジンチオニルクロリド
２０ｍｌを３・５−ジクロロ−２・６−ジメトキシ安息
香酸１１．９ｇ（０．０４７モル）に加える。

この混合物を蒸気浴上で３０分間加熱する。

その溶液にトルエン５０ｍｌを加える。溶媒および過剰
のチオニルクロリドを減圧下に蒸発させる。

残留物を無水エチルエーテル５０ｍｌに溶解する。

得られた溶液にエチルエーテル５０ｍｌ中の２−（アミ
ノメチル）−１−エチルビロリジン６．０ｇ（０．０４
７モル）を攪拌下に滴加する。

室温で３０分間放置後水３００ｍｌを攪拌下に加える。

水層を分離し、そして攪拌且つ水冷下に水酸化ナトリウ
ム溶液を滴加することによりアルカリ性にする。

沈澱を集取し且つ水洗する。収量９．０ｇ、ｍ．ｐ．１
２０〜１２１℃。

実施例 ｌ２ Ｎ−エチル−２−（３−ブロモ−５−クロロ−２・６−
ジメトキシベンズアミドメチル）ピロリジン チオニルクロリド２０ｍｌを３−ブロモ−５−クロロー
２・６−ジメトキシ安息香酸１１．８２ｇ（０．０４モ
ル）に加える。

この混合物を蒸気浴上で１時間加熱する。

その溶液にトルエン５０ｍｌを加える。

溶媒および過剰のチオニルクロリドを減圧下に蒸発させ
る。

残留物を無水メチルエチルケトン５０ｍｌに溶解する。

この溶液をメチルエチルケトン５０ｍｌ中の２−（アミ
ノメチル）−１−エチルピロリジン５．１３ｇ（０．０
４モル）に攪拌しながら滴加する。

室温で３０分間攪拌後エーテル３００ｍｌを加える。

得られた半固体状生成物を分離し且つ水３００ｍｌに溶
解する。

水酸化ナム溶液を攪拌且つ水冷下に加える。

沈澱を集取し且つ水洗する。

収量１２．０ｇ、ｍ．ｐ．１２４〜１２５℃。

実施例 １３ Ｎ−エチル−２−（３・５−ジブロモ−２・６−ジメト
キシベンズアミドメチル）ピロリジンチオニルクロリド
２０ｒｎｌを３・５−ジプロモ−２・６−ジメトキシ安
息香酸１２．２１（０．０３６モル）に加える。

この混合物を蒸気浴上で３０分間加熱する。

その溶液にトルエンを加え、そして溶媒および過剰のチ
オニルクロリドを減圧下に蒸発させる。

残留物につぎのようにして製造されたクロロホルム抽出
液〔すなわち３０％水酸化ナトリウム７５ｍｌを（＋）
−２−（アミノメチル）−１−エチル−ピロリジンｄ−
酒石酸塩１０．０ｇ（０．０３６モル）に加える。

この混合物をクロロホルム１００ｍｌで抽出し、且つ抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥する〕を攪拌下に滴加す
る。

そのクロロホルム抽出液を添加後得られた溶液を蒸気浴
上で１０分間加熱する。

溶媒を蒸発させそして残留物を水１５０ｍｌに溶解し、
塩酸で酸性にし且つエーテルで抽出する。

水層を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、得られ
た沈澱を集取し且つ水洗する。

収量７．０ｇ、ｍ．ｐ．１６１〜１６２℃、〔α〕■＝
＋５３．４°（アセトン中１％）。

実施例 １４ Ｎ−エチル−２−（３・５−ジブロモ−２・６−ジメト
キシベンズアミドメチル）ピロリジン塩酸塩 この化合物は実施例１３の化合物に対するのと同様の方
法を使用して３・５−ジブロモ−２・６−ジメトキシ安
息香酸１９．８ｇ（０．０５６モル）、チオニルクロリ
ド３０ｍｌおよび（−）−２−（アミノメチル）−１−
エチルピロリジンｌ−酒石酸塩１５．５８ｇ（０．０５
６モル）から製造される。

収量１４．３ｇ、ｍ．ｐ．１６１〜１６２°、〔α〕■
＝−５６．４°（アセトン中０．４％）。

この遊離塩基はアセトン５０ｍｌ中のその塩基１３．０
ｇをエーテル中の塩化水素で処理することにより塩酸塩
に変換される。

収量１３．５ｇ、ｍ．ｐ．１５９〜１６０℃。実施例
１５ Ｎ−エチル−２−（３−ブロモ−２・６−ジメトキシベ
ンズアミドメチル）ピロリジン塩酸塩３−ブロモ−２・
６−ジメトキシ安息香酸２３．８ｇ（０．０９モル）を
チオニルクロリド３５ｍｌとともに蒸気浴上で３０分間
加熱する。

トルエンを添加後過剰のチオニルクロリドを減圧下に蒸
発させる。

残留物にトリエチルアミン１２．６ｇ（０．０９モル）
およびつぎのようにして（すなわち３０％水酸化ナトリ
ウム溶液１００ｍｌを（−）−２−（アミノメチル）−
１−エチルピロリジン１−酒石酸塩２５．０ｇ（０．０
９モル）に加える。

この混合物をクロロホルム１５０ｍｌで抽出し、且つ抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥する）製造されたクロロ
ホルム抽出液の混合物を攪拌下に滴加する。

このクロロホルム抽出液を添加したのち得られた溶液を
蒸気浴上で１０分間加熱する。

溶媒を蒸発させ、そして残留物を水に溶解し、塩酸で酸
性にし且つエーテルで抽出する。

水層を水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、且つクロロ
ホルムで抽出する。

抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、且つ溶媒を蒸発さ
せる。

残留した油状物をエーテルに溶解し、且つ塩化水素で酸
性にする。

得られた沈澱を１取する。

収量２０．３ｇ、ｍ．ｐ．１６６〜１６８°、〔α〕■
＝−１１．１°（水中０．５％）。

実施例 １６ Ｎ−エチル−２−（３−ブロモ−２・６−ジメトキシベ
ンズアミドメチル）ピロリジン塩酸塩この化合物は、ト
リエチルアミンの添加を除いては実施例１５の化合物に
対するのと同様の方法を使用して、３−ブロモ−２・６
−ジメトキシ安息香酸８．４ｇ（０．０３２モル）、チ
オニルクロリド２０ｍｌおよび（＋）−２−（アミノメ
チル）−１−エチルピロリジンｄ−酒石酸塩９．０ｇ（
０．０３２モル）から製造される。

収量７．５ｇ、ｍ．ｐ．１６６〜１６８℃、〔α〕■＋
１０．７°（水中０．５％）。

実施例 １７ Ｎ−エチル−２−（３−ブロモ−２・６−ジエトキシベ
ンズアミドメチル）ピロリジン塩酸塩上記化合物を実施
例１５の化合物について記載した方法を使用してＳ−（
−）−２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジン（
−）−ジ酒石酸塩１８．３６ｇ（０．０４３モル）、３
−ブロモ−２・６−ジエトキシ安息香酸１９．２ｇ（０
．０６６モル）およびチオニルクロリド４０ｍｌから得
た。

生成物をエタノール−エーテルから再結晶させた。

収量１２．７ｇ（６８％）、融点１６３〜１６４℃、〔
α〕■°＝−１６．６（水中０．５％）。

表１には実施例７〜ｌ７の記載に従って製造された化合
物に対する物理的データが要約されている。

本発明の化合物をいかにして薬学的製剤中に碧有するこ
とができるということについて以下に姦考例をあげで説
明する。

参考例 １ 軟質ゼラチンカプセルの製造 活性物質５００ｇをとうもろこし油５００ｇと混合し、
その後各々のカプセルが混合物１００ｍｇ（すなわち活
性物質５０ｍｇ）を含有するようにイの混合管軟質ゼラ
チンカプセルに充填する。

参考例 ２ 軟質ゼラチンカプセルの製造 活性物質５００ｇを落花生油７５０ｇと混合しその後各
々のカプセルが混合物１２５ｍｇ（すなわち活性物質５
０ｍｇ）を含有するようにその混合椴を軟質ゼラチンカ
プセルに充填する。

参考例 ３ 錠剤の製造 活性物質５０ｋｇを商品名「エアロシル」（Ａｅｒｏｓ
ｉｌ）の硅酸２０ｋｇと混合する。

じゃがいも澱粉４５ｋｇおよび乳糖５０ｋｇをそれと混
合し、そしてその混合物をじゃがいも澱粉５ｋｇおよび
蒸留水から製造された澱粉ペーストで湿らせ、その後そ
の混合物を篩に通して造粒する。

顆粒を乾燥し且つ篩にかけ、その後ステアリン酸マグネ
シウム２ｋｇをそれに混合する。

最後にその混合物を圧縮し各々の重量が１７２ｍｇの錠
剤を製造する。

参考例 ４ 沸騰錠剤の製造 活性物質１００ｇ、微細分割されたくえん酸１４０ｇ、
微細分割された炭酸水素ナトリウム１００ｇ、ステアリ
ン酸マグネシウム３．５ｇおよび調味料（適量）を混合
し、そしてその混合物を圧縮しそれぞれ活性物質１００
ｍｇを含有する錠剤を製造する。

参考例 ５ 持続性放出錠剤の製造 活性物質２００ｇをステアリン酸５０ｇおよびカルナウ
バワックス５０ｇとともに融解する。

このようにして得られた混合物を冷却し、そして直径が
高々１ｍｍの粒子サイズ粉砕する。

このようにして得られた混合物をステアリン酸マグネシ
ウム５ｇと混合し、且つ圧縮して各々の重量が３０５ｍ
ｇである錠剤を製造する。

従って各錠剤は活性物質２００ｍｇを含有する。

神経弛緩剤の抗精神病作用はこれらの薬剤に上り引き起
こされた脳におけるカテコールアミンの伝達の減少にあ
る程度関係しており、さらに特定的には最初にＣａｒｌ
ｓｓｏｎ氏〔Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第２０巻
第１４０〜１４４頁（１９６３年）およびＪ．Ｎｅｕｒ
， Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ 第３４巻第１２５〜１
３２頁（１９７３年）参照〕により示唆されたように中
枢のドーパミン（ＤＡ）受容体の遮断によるということ
が多数の研究により示唆されている。

抗精神病作用を有する大抵の化合物は脳の数種のＤＡ系
に影響を及ぼすように考えられる。

抗精神病作用は皮質下部および皮質辺縁構造におけるＤ
Ａ受容体の遮断（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
，第２５巻第３４６頁（１９７３年）およびＬａｎｃｅ
ｔ．ｎｏｖ，第６巻第１０２７頁（１９７６年）参照〕
にか、または黒色新線状体のＤＡ系におげるＤＡ受容体
の遮断（Ｉｎｔｅｒｎ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．第６巻第２
７〜４５頁（１９６７年）参照〕に関係しているかもし
れないと仮定されている。

脳のＤＡ受容体の遮断について研究するのに有効な数種
の技法がある。

一つの方法はＤＡ拮抗質であるアポモルフィンにより引
き起こされた挙動効果を妨げる抗精神病剤の効力に基づ
いている。

アポモルフィンはラットおよび他の種において脳のシナ
プス後のＤＡ受容体を活性化することによると考えられ
る反復運動（常同症）および機能元進から成る特徴的な
症候群を引き起こす（Ｊ．Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．第１９巻第６２７頁（１９６７年）およびＪ．
Ｎｅｕｒｏｌ． Ｔｒａｎｓｍ．第４０巻第９７〜１１
３頁（１９７７年）参照〕。

常同症（咀嚼すること、なめること、かむこと）は主と
して新線状体系のＤＡ受容体に及ぼす作用を反映してい
るようにみえるが（Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔ．Ｒｅｓ．
第１１巻第１頁（１９７４年）参照〕、これに反して運
動量の増加（機能亢進）は主として中間辺縁構造（嗅覚
神経核、側坐核）のＤＡ受容体を活性化することによる
と考えられる（Ｊ．Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．第２５巻第１００３頁（１９７３年）参照〕。

多数の研究により神経弛緩剤はアポモルフィンによる常
同症を阻止し、そしてこの阻止は他の方法で測定される
ＤＡ伝達の遮断と充分に関係があるということが証明さ
れた。

従って抗アポモルフイン作用はＤＡ交替におげる変化（
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ１．第１１巻第３０３頁
（１９７０年）参照〕、ＤＡ受容体への結合に関する研
究（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ 第１７巻第９９３〜１
００２頁（１９７６年）参照〕および最も重要な抗精神
病剤の有効性（Ｎａｔｕｒｅ第２６３巻第２８８〜３４
１頁（１９７６年）参照〕と相互に関係している。

体重２２５〜２７５ｇのスプレイグーダウレイ系雄性ラ
ットが使用される。

それらのラットは透視かご〔４０（長さ）×２５（幅）
×３０（高さｃｍ〕の中で観察され、そしてアポモルフ
ィン投与の５分、２０分、４０分および６０分後に挙動
が点数で記録される。

本発明の化合物はアポモルフィン塩酸塩（１ｍｇ／ｋｇ
）が顆部に皮下注射される６０分前に注射される。

この投与量および投与形態は極めて良く一致した応答を
示し、そして応答の強さにおいて極めて低い変化を生じ
ることが見出された。

さらに皮下投与されたアポモルフィンは極めて一致した
機能元進を引き起こす。

注射後直ちに上記の動物をそれぞれのかごに１匹ずつ入
れる。

常同症に関する得点の記録は二つの異なった方法により
行なわれる。

第一の得点記録方法はＣｏｓｔａｌｌおよびＮａｙｌｏ
ｒ両氏（１９７３年）により提唱された方法の．変法で
ある。

常同症の強さはつぎのような０〜３の尺度で得点が記録
される。

第二の方法ではアポモルフィンにより引き起こされた機
能充進を示す動物の数が記録される。

それぞれの群は６〜８匹の動物から成る。

常に食塩水を用いて対照実験が同時に行なわれる。

第一の得点記録方法（尺度０〜３）において、ＥＤ５０
は６０分間の観察時間にわたって常同症の強さを５０％
だけ減少させる投与量である。

第二の記録方法において、ＥＤ５０は６０分間の観察時
間にわたって機能元進を示す動物の数を５０％だけ減少
させる投与量である。

ＥＤ５０は投与量水準あたり６〜８匹の動物を用いて４
〜６個の投与量水準で最小二乗法により対数投与量一応
答曲線から計算される。

結果は表２に示される。

本発明の化合物は抗精神病剤であるスルピリド（Ｌｉｆ
ｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ第１７巻第１５５１〜１５５６頁（
１９７５年）参照〕と比較される。

表に示された結果は本発明の化合物が脳におけるＤＡ受
容体の有効な阻害剤であることを示している。

それらはアポモルフィンによる常同症および機能光進の
両方に拮抗する能力を有するので、それらはおそらく線
状体領域および辺縁領域の両方におけるＤＡ受容体を遮
断するのであろう。

さらにそれらは抗精神病剤であるスルピリドよりもかな
り強い活性を有する。

アポモルフィンの遮断および抗精神病剤としての臨床的
有効性の間に極めて顕著な相関関係があるので（Ｎａｔ
ｕｒｅ第２６３巻第２８８〜３４１頁（１９７６年）参
照〕、本発明の化合物は人において極めて有効な抗精神
病作用を示すであろうと考えられる。

アポモルフィンにより引き起こされた常同症および機能
元進を遮断する能力を次に示す。

本発明の化合物はまた経口投与後に同様の試験方法で試
験されスルピリドと比較される。

結果は以下の表に示される。

表から明らかなようにスルピリドは完全に活性を喪失す
る。

このことは経口投与後もなお有効である本発明の試験化
合物と対照的である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 （ただし式中、Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアル
   キル基を表わし、そしてＲ２およびＲ３は同一または異
   なりてそれぞれ水素、塩素または臭素原子を表わす）の
   化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 ２ 実質的に純粋な立体異性体の形で存在する前記第１
   項記載の化合物。 ３式 （ただし式中、Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアル
   キル基を表わし、そしてＲ２およびＲ３は同一または異
   なりてそれぞれ水素、塩素または臭素原子を表わし、そ
   して２はハロゲンまたはアルコキシ基を表わす）の化合
   物を と反応させて式Ｉの化合物を生成し、その後所望により
   得られた化合物をその薬学的に許容しうる塩に変換し、
   そして／またはその実質的に純粋な立体異性体に変換す
   ることから成る、式 （ただし式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ意味
   を有する）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の
   製造法。