JPH0468B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗ヒスタミン作用を示す新規化合物お
よびこれを含有する抗ヒスタミン医薬組成物に関
する。 米国特許第2567245号は抗ヒスタミン活性を有
する1群のピリジル脂肪族アミンを開示してお
り、そして特に3−(p−ブロモフエニル)−3−
(2−ピリジル)−N,N−ジメチルプロピルアミ
ンおよび3−(p−クロロフエニル)−3−(2−
ピリジル)−N,N−ジメチルプロピルアミンを
開示し、それらは以後それぞれそれらの一般名ブ
ロモフエニラミンおよびクロルフエニラミンで引
用する。 米国特許第2717023号は抗ヒスタミン活性を有
する1群のピリジルプロピルアミンを開示してお
り、その最も著名なものは(E)−1−(4−メチル
フエニル)−1−(2−ピリジル)−3−ピロリジ
ノプロプ−1−エンという名の化合物であり、そ
して以後その一般名トリプロリジンとして引用す
る。トリプロリジンは広く臨床に受け入れられ、
そして入手しうる最も強力な抗ヒスタミン剤の1
つである。 トリプロリジンは人において抗ヒスタミン活性
が僅かかまたはない(E)−1−(4−カルボキシフ
エニル)−1−(2−ピリジル)−3−ピロリジノ
プロプ−1−エンに代謝されることが知られてい
る。 ジフエニルヒドラミン、フエニラミン類、ピリ
ラミン、プロメサジンおよびトリプロリジンを包
含する現今使用されている抗ヒスタミン類は共通
して1つの強力な欠点を有し; それらはすべて若干の患者において鎮静および眠
む気を生じる。 ここに抗ヒスタミン活性を有する新規化合物が
発見された。 而して、本発明は、式(I) で表わされる化合物の低級アルキルエステルまた
はモノカルボン酸アミドに関する。 アンモニア、第1アミンまたはアミノ酸、たと
えばグリシンから形成されるアミドが特に好まし
い。 本発明の化合物はピロリジンに終る側鎖中の二
重結合によりシスまたはトランス異性体が存在す
る。トランス異性体は有用な抗ヒスタミン作用を
有する異性体で、シス異性体はトランス異性体の
製造の中間体として有用である。本発明はまた異
性体の混合物を提供する。 置換基−CH=CHCOOH中の二重結合によつ
ても、更に他の異性体が存在し、そしてその両方
の異性体および異性体混合物も本発明の範囲内に
包含される。 好ましい異性体はカルボン酸基が芳香環に対し
トランスであるものである。 式(I)の化合物のエステルおよびアミドは抗
ヒスタミン作用を有する。またこれらエステルお
よびアミドは式(I)のカルボキシ化合物の製造
における有用な中間体である。適当なエステル
は、カルボキン酸基を保護するのに有用であるこ
とが知られている通常のエステル基、たとえばそ
のアルキル基が直鎖または分枝鎖でありそして随
意にハロゲンにより置換されていてもよいC1〜6ア
ルキルエステルである。アルキルエステル
(C1〜4)が特に好ましい。 本発明の好ましい化合物は(E)−3−〔6−(3−
ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ−1E−エ
ニル)−2−ピリジル〕アクリル酸(化合物A)
のエステルまたはアミドである。 本発明の化合物およびトリプロリジンの脳およ
び血漿中の相対分布について薬動力学的比較研究
を行なつたところ、本発明の化合物はトリプロリ
ジンとは違いげつ歯類の脳を容易には貫通しない
ことが判明した。 本発明の化合物の製造方法を以下にあげる。 a 式() (式中、Lは脱離性基である) で示される化合物またはそのエステルをピロリ
ジンと反応させる; b 式() で示される化合物を、側鎖CH=CHCOR6(式
中、COR6は酸基、エステル基またはアミド基
である)の結合に適するウイツテイツヒ試薬と
反応させる(所望によりカルボキシ基の脱保
護); c 式() で示される化合物のエステル、アミドまたは
カルボン酸塩を、 【式】 の結合に適するウイツテイツヒと試薬と反応
させる(所望により、カルボキシ基の脱保
護); 式() (式中、R7は水素またはC1〜4アシルである) で示される化合物あるいはそのエステルまたはア
ミドからR7OHを脱離させる; 式() (式中、R8はC1〜4アシルオキシ基である) で示される化合物あるいはそのエステルまた
はアミドを、ピロリジンと反応させる。 a 式()の化合物中の適当な脱離性基Lは、
マーチ(J.March)〔アドバンスト、オーガニツ
ク、ケミストリー(Advanced Organic
Chemistry)第2版、683 および895頁、マツク
グロー、ヒル(McGraw Hill)、ニユーヨーク、
1977〕により限定された如きもの、たとえば−
Br、−Cl、トルエンスルホネート、メタンスルホ
ネート、アシルオキシ(たとえば、アセテート)
等である。 この反応は通常そのような除去反応を行うのに
適当な溶媒中、たとえば、C1〜4アルカノールのよ
うな極性溶媒、あるいはDMSOのような極性ア
プロチツク溶媒中、0から180℃までの間の温度
で行いうる。 式()の化合物は、Lがヒドロキシ基である
対応化合物のエステルを酸または適当な反応性酸
誘導体と反応させ、引続いてもしも所望ならばエ
ステル官能基を除去することにより製造しうる。
適当な反応体は、ハロゲン化水素、ハロゲン化リ
ン化合物たとえば五塩化リンまたはオキシ塩化リ
ン、適当なスルホニルクロライド(たとえばメタ
ンスルホニルクロライドまたはp−トルエンスル
ホニルクロライド)または酸無水物たとえば無水
酢酸を包含する。反応は、適当な溶媒中、この技
術分野において熟練している者によく知られてい
る条件下に、たとえば、エーテルまたはハロゲン
化炭化水素のような非プロトン溶媒中、塩基たと
えば第三級アミン(たとえば、トリエチルアミ
ン)の存在において、極端でない温度たとえば0°
から100℃までの間、そして便宜には室温で適宜
に行われる。第三級アミンを塩基として使用する
とき、このものの過剰量を溶媒として使用しう
る。 ヒドロキシ化合物は、式()の化合物を、保
護ヒドロキシ基を含有する適当なウイツテイツヒ
試薬、たとえば次式 〔式中、Halは塩素または臭素である〕の対応
ホスホニウム塩に対する強塩基の作用により遊離
する次式 〔式中、R9はC1〜4アルキルまたはフエニル基
である〕と反応させることにより製造しうる。 式()の化合物はまた、式(I)の化合物
の転位により製造しうる。この転位は、触媒、た
とえば、ビス−(ベンゾニトリル)パラジウム
()ジクロライドまたはビス−(アセトニトリ
ル)パラジウム()ジクロライドのような適当
な可溶化パラジウム触媒の存在において、適当な
溶媒、適当な極性アプロチツク溶媒たとえばアセ
トニトリル中、極端でない温度、たとえば、20°
から120℃までの間、最も適当には40°から90℃ま
での間で適当に行われる。 bおよびc() これらの反応は通常のウイツ
テイツヒ反応であり、そしてそれ自体はオーガニ
ツク、リアクシヨンズ(Organic Reactions)、
14、270〜490(1965)およびピユア、アンド、ア
プライド、ケミストリー(Pure and Applied
Chemistry)、9、245〜254(1964)に記載され
ているものと同様のものである。反応は、使用す
る反応条件下に不活性な無水溶媒、たとえばトル
エン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、グリコールエーテル類およびエチルエーテル
のようなC1〜6アルキルエーテル類中、−80°から
100℃までの間の温度で適当に行われる。ウイツ
テイツヒ試薬は、通常ホスホニウム塩を、たとえ
ば上記に特定したものの如き適当な不活性溶媒中
において、強塩基たとえばC1〜4アルキルまたはア
リールリチウム化合物、たとえばブチルリチウム
で処理することにより製造しうる。 反応bにおけるウイツテイツヒ試薬は、次式 (R10)2PO(CH2)CO2R6 (式中、R6は上記定義のとおりであり、そし
てR10は、C1〜4アルコキシである) の化合物、または次式 (R9)3P(CH2)CO2R6 (式中、R9は、C1〜4アルキルまたはフエニル
であり、そしてR6は、上記定義のとおりである)
の化合物を、適当な不活性溶媒たとえばテトラヒ
ドロフランまたはジメトキシエタン中、0°から50
℃までの間の温度、便宜には室温で、強塩基たと
えばナトリウムヒドリドと反応させることにより
便宜に製造される。 ウイツテイツヒ試薬と式()の化合物との反
応は、式()の化合物をウイツテイツヒ試薬
に、0°から50℃までの間の温度、そして便宜には
室温において添加することにより便宜に行われ
る。 式()の化合物は、対応アルコールの酸化、
たとえばハロゲン化アルケンたとえばジクロロメ
タン中、極端でない温度たとえば0°から75℃まで
の間におけるマンガン酸バリウムでの酸化により
適当に製造される。アルコールは対応の酸または
そのエステル、の還元により製造しうる。この還
元は、金属ヒドリドたとえばリチウムアルミニウ
ムヒドリドを使用し、エーテルのような不活性溶
媒たとえばジエチルエーテル中、0°から75℃まで
の間、適当には還流下において適当に行いうる。 反応c()におけるウイツテイツヒと試薬は、
便宜には、 式【式】 の化合物であり、この化合物は、次式 〔式中、Halは、Cl-またはBr-であり、そして
R9はC1〜4アルキルまたはフエニル基である〕の
その対応ホスホニウム塩から強塩基との反応によ
り遊離しうる。反応は、不活性溶媒たとえばトル
エンまたはテトラヒドロフラン中、0°から50℃ま
での間の温度、そして便宜には室温で適当に行わ
れる。適当には、強塩基はアルキルまたはアリー
ルリチウム化合物たとえばブチルリチウム、ある
いは金属ヒドリドたとえばナトリウムヒドリドで
ある。トルエン中室温におけるブチルリチウムの
使用は特に便宜であることが認められた。ホスホ
ニウム塩 は公知方法(たとえば、英国特許第1161201号参
照)により製造しうる。 式()の化合物は、式(V)の化合物をア
クリレートエステル(X)と、酢酸パラジウム
およびトリアリールホスフインからなる触媒およ
び第三級アミンたとえばトリエチルアミンまたは
トリブチルアミンの存在において、高められた温
度たとえば120°から180℃まで、便宜には140°か
ら150°までの間で反応させることにより製造しう
る。反応は、もしも所望ならば望ましい温度範囲
を達成するために加圧下に行いうる。随意に、溶
媒たとえばアセトニトリルを使用しえ、そして反
応体は密封加圧容器中で一緒に加熱しうる〔たと
えば、ヘツク(R.F.Heck)等、ザ、ジヤーナル、
オブ、ジ、オーガニツク、ケミストリー(J.
Org.Chem.)、43、2947(1978)参照〕; 【式】 (各式中、R5はハロゲン原子であり、そして
R9はC1〜4アルキル基である)。 式()の化合物はまた、式(X) (式中、R11およびR12は、同一または異なつ
ていてもよく、各々C1〜4アルキルであり、あるい
はR11およびR12は一緒になつて、6個までの炭
素原子を含有する環状ケタールを形成していても
よい) の化合物を、適当な塩基、たとえばピリジンまた
はピペリジンの存在の下に、マロン酸と反応させ
ることにより、あるいはホスホニウム塩 (A)またはホスホネート エステル (B): (R9)3P+(CH2)CO2R6Hal-(A) (R10)2PO(CH2)CO2R6(B) (各式中、Hal,R6,R9およびR10は、上記定
義のとおりである)を適当な溶媒中で、適当な塩
基で処理することによつて製造されるウイツテイ
ツヒ試薬と反応させることにより、製造すること
ができる。ケトン(IX)は保護ケタールの酸加
水分解によつて生成する。 式(X)の化合物は、式(XV)の化合物か
ら、酸触媒の存在におけるモノまたはジヒドロ化
合物との反応によるケタールへの変換、引続く金
属アルキル化合物たとえばブチルリチウムとの反
応、そして引続くジメチルホルムアミドでの処理
により製造しうる。反応は、溶媒たとえばトルエ
ン中、低温(−60℃以下)で好適に行われる。 次に、式(XV)の化合物は、式(X)の化
合物を適当な溶媒たとえばトルエン中で金属アル
キル化合物たとえばブチルリチウムで処理し、引
続いてR5がハロゲンたとえば塩素または臭素で
ある式(X)の化合物と反応させることにより
製造しうる: 【式】 【式】 c()の方法において、式()の化合物から
のR7OHの脱離は、強鉱酸たとえば濃硫酸の存在
において、高められた温度、たとえば100°から
200℃まで、適当には125°から150℃までの間で便
宜に達成される。 式()の化合物は、式() の化合物と次式 CH=CHCO2R13 〔式中、CO2R13はエステルまたはアミド基で
ある〕の化合物との反応により製造しうる。この
反応は、酢酸パラジウムおよび第三級ホスフイン
からなる触媒の存在において、そして第三級アミ
ン、便宜にはN−エチルモルホリンのような水溶
性第三級アミンの存在において便宜に行われる。
式()の化合物は、式()の化合物と金
属アルキル化合物たとえばブチルリチウムとの反
応、引続く式(I) の化合物との反応から便宜に製造される。 この反応は、不溶性溶媒たとえばトルエン中、
そして不活性雰囲気中、低温たとえば−90°から
−30℃まで、便宜には−70°から−40℃までの間
で適当に行われる。 式()の化合物はまた、式() の化合物とマロン酸との反応により製造しうる。
この反応は、ピリジン中、塩基たとえばピペリジ
ンの存在において、高められた温度たとえば50°
から100℃までの間で便宜に行われる。式(
)の化合物は、2−ブロモ−6−(1,3−ジ
オキソラン−2−イル)ピリジンまたは1−ブロ
モ−3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ベ
ンゼンと上記に限定した如き式()の化合
物との反応、引続くもしも所望ならばアシル化に
より製造しうる。 たとえば、式()の化合物の添加に先立
ち、2−プロモ−6−(1,3−ジオキソラン−
2−イル)ピリジンをブチルリチウムと、不溶性
溶媒たとえばトルエン中、低温たとえば−80°か
ら−40℃まで、便宜には−60°から−70℃までの
間で、不活性雰囲気たとえば窒素中において便宜
に混合される。反応は不活性溶媒たとえばトルエ
ン中、低温たとえば−80°から−40℃まで、そし
て適当には−70°から−60℃までの間で、不活性
雰囲気、便宜には窒素中において便宜に行われ
る。 c()の方法において、式()の化合物と
ピロリジンとの反応は、パラジウム触媒の存在に
おいて適当に行われる。反応は、極性非プロトン
性溶媒たとえばアセトニトリル中、高められた温
度たとえば20°から100℃、適当には30°から80℃
まで、そして便宜には50°から70℃までの間で便
宜に行われる。この反応は式()の化合物の
エステルに対し行われる。 式()の化合物はR8がヒドロキシ基であ
る対応化合物のアシル化により便宜に製造しう
る。この反応は、塩基たとえばトリエチルアミン
の反応における適当な酸無水物の使用により適当
に行われる。触媒として4−N,N−ジメチルア
ミノピリジンの使用は、この反応を促進すること
が認められた。ヒドロキシ化合物の製造は、式
()の化合物とHalが適当なハロゲンたとえば
臭素であるグリニヤ試薬CH2=CHMgHalとの反
応により適当に行われる。この反応はグリニヤ反
応に便宜に使用される条件下、たとえば、テトラ
ヒドロフランのような不溶性無水溶媒中で行わ
れ、そして塩化亜鉛の存在において有利に行うこ
とができ、それによりジビニール亜鉛が生成し、
それがその場で式()の化合物と反応する。 上記方法で得られる相当するカルボン酸からの
エステルまたはアミドの製造は、当業者に周知の
方法によつて行なうことができる。 本発明の化合物はトリプロリジンと同じ適応
に、即ち風邪に基く鼻づまり(nasal stuffiness)
および血管運動性鼻炎の症状を軽減するために、
そして鼻アレルギー、多年性鼻炎(perennial
rhinitis)、じんましん、血管神経性浮腫、アレル
ギー性関節炎、食物アレルギー、医薬および血清
の反応、虫のかみ傷およびさし傷、および脱感作
反応を包含するアレルギー状態の症状の制御に使
用しうる。本化合物はまた、アレルギー性皮膚
炎、神経性皮膚炎、アノジエニタル
(anogenital)痒症、そしてたとえば湿疹のよ
うな非特異起原およびたとえば水痘、光過敏症な
らびに日焼けのような特殊原因の痒症を包含す
るその抗痒活性に応答する状態に使用しうる。
従つて、本発明は式(I)の化合物の有効量の投
与によるアレルギー状態の症状治療のための方法
を提供する。本発明はまた、式(I)の化合物の
有効量の投与による内因的に遊離されたヒスタミ
ンの拮抗のための方法を提供する。本発明の化合
物の若干のものは、鎮静効果が実質的になく、そ
して抗コリン作動効果が僅かかまたはないことが
認められた。 上記状態における使用のために必要な活性化合
物の量は、選択される化合物、投与経路そして治
療を受ける状態および哺乳動物により変りえ、そ
して最終的には医師の判断による。哺乳動物のた
めの活性化合物の適当な経口用量は、1日当り
0.003から1.0mg/Kg体重まで;好ましくは0.04か
ら0.24mg/Kgまでの範囲内にある。たとえば、人
間の患者のための化合物(A)(後記例1および表1
参照)の典型的用量は1日当り0.12mg/Kg体重で
ある。 望ましい1日用量は、必要に応じ1日を通して
適当な間隔で投与される1から6回までの分割用
量として好適に提供される。式(I)の化合物の
3回の分割用量が用いられる場合、各々は好まし
くは0.014から0.08mg/Kg体重までの範囲内にあ
り;たとえば、人間の患者のためのそのような化
合物の典型的な分割用量は1から20mg、たとえば
4または8mgである。 式(I)の化合物は化合物それ自体として単独
で投与することも可能であるけれども、式(I)
の化合物は医薬製剤として提供するのが好まし
い。従つて、本発明はまた、動物および人間医薬
用途の両方のための医薬製剤を提供し、それは式
(I)の化合物を、その1種もしくはそれ以上の
医薬的に受容しうる担体および随意に任意の他の
治療成分と一緒で包含する。たとえば、活性化合
物は、交感神経興奮剤たとえば充血除去性プソイ
ドエフエドリン、鎮咳剤たとえばコデイン、鎮痛
剤、抗炎症剤、解熱剤または去痰剤と組合せて製
剤化しうる。担体は製剤の他の成分と相容性であ
り、そしてその受容者に対し有害でないという意
味で医薬的に受容しうるものでなければならな
い。 製剤は、経口、腸内、局所、鼻内、眼内または
非経口(皮下、筋肉内および静脈内を包含する)
投与に適当なものを包含する。 製剤は単位投薬形において便宜に提供しえ、そ
して薬学の技術分野においてよく知られている任
意の方法により製造しうる。すべての方法は活性
化合物を、1種もしくはそれ以上の補助成分を構
成する担体と組合わせる工程を包含する。一般的
に、製剤は活性化合物を液体担体または微細に分
割された固体担体と均一なそして緊密な組合せに
もつていき、ついでもしも必要ならば生成物を所
望の製剤に成型することによつて製造される。 経口投与に適当な本発明の製剤は、分離した単
位たとえば各々が所定量の活性化合物(ここに式
(I)の化合物として限定される)を含有するカ
プセル剤、カシエ剤、錠剤またはトローチ剤とし
て;粉末剤または顆粒剤として;あるいは水性液
体または非水性液体中の懸濁剤たとえばシロツプ
剤、そしてエリキシル剤、乳剤またはドラフト剤
として提供されうる。 錠剤は、随意に1種もしくはそれ以上の補助成
分とで圧縮または成型により製造しうる。圧縮錠
剤は、随意に結合剤、崩壊剤、滑沢剤、不活性希
釈剤、界面活性剤または分散化剤と混合した粉末
または顆粒のような自由流動形である活性化合物
を適当な機械中で圧縮することにより製造しう
る。粉末化活性化合物と任意の適当な担体との混
合物からなる成型錠剤は適当な機械中における成
型により製造しうる。 シロツプ剤は、任意の補助成分をまた加えうる
糖たとえばシヨ糖の濃い水性溶液に活性化合物を
加えることにより製造しうる。そのような補助成
分は、香料、糖の結晶化を遅延させる薬剤、ある
いはポリヒドリツクアルコールたとえばグリセロ
ールまたはソルビトールのような任意の他の成分
の溶解性を増加させる薬剤および適当な防腐剤を
包含しうる。 腸内投与のための製剤は、通常の担体たとえば
カカオ脂、または水素化脂肪、または水素化脂肪
カルボン酸とでの坐剤として提供しうる。 非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者
の血液と等張である活性化合物の滅菌水性製剤を
便宜に包含する。 鼻スプレー製剤は、活性化合物と防腐剤および
等張化剤との精製水溶液を包含する。そのような
製剤は、鼻粘膜と相容性のPHおよび等張状態に調
節される。 眼製剤は、PHおよび等張要素が眼のそれと適合
するように調節されることを除き、鼻スプレーと
同様の方法により製造される。 局所製剤は、局所医薬製剤に使用される1種も
しくはそれ以上の媒質たとえば鉱物油、鉱油、ポ
リヒドロキシアルコールまたは他の基剤中に溶解
または懸濁した活性化合物を包含する。 上記成分に加えて、本発明の製剤は更に、希釈
剤、バツフアー、香料、結合剤、崩壊剤、界面活
性剤、濃化剤、滑沢剤、防腐剤(抗酸化剤を包含
する)等から選択される1種もしくはそれ以上の
補助成分を包含しうる。 以下の例は本発明の例示であり、温度はすべて
摂氏度である。 例 1(参考例) (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリ
ル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)アク
リル酸(化合物A) ブチルリチウム(50ml、1.65M、ヘキサン中)
を、窒素下に、乾燥エーテル(200ml)中の2,
6−ジプロモピリジン(19.5g)の撹拌した懸濁
液に−50°で加えた。45分後にエーテル(50ml)
中の4−トルニトリル(10g)の溶液を加え;撹
拌を−50°で3時間継続した。混合物を−30°まで
加温し、そして塩酸(200ml、2M)で処理した。
沈澱した固体を採取し、水で洗滌し、そして水性
エタノールから再結晶した。2−プロモ−6−
(4−トルオイル)ピリジンが無色針晶(12.2g)
を形成した、融点97〜98°。 2−プロモ−6−(4−トルオイル)ピリジン
(200g)、エチレングリコール(85ml)、p−トル
エンスルホン酸(32g)およびベンゼン(11ml)
の混合物を、デーン/スターク(Dean/Stark)
トラツプ下に、水の採取が非常にゆるやかになる
まで(約20mlが16時間で採取される)沸騰させ
た。 冷却した溶液を、炭酸ナトリウム(100g)を
含有する氷水に、撹拌しつつ注入した。ベンゼン
層を分離し、水で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして約500mlに蒸発した。冷却は、2−(6
−プロモ−2−ピリジル)−2−(4−トリル)−
1,3−ジオキソラン(化合物1)の第1の群
(170g)を与えた、融点113〜114°。石油エーテ
ルでの希釈は、第2の群(34g)を与えた、融点
109〜112°。蒸発後の残渣(31g)は再循環した。 乾燥トルエン(800ml)中の上記化合物1(70
g)の溶液を、ブチルリチウム(ヘキサン中
1.6M、200ml)およびトルエン(200ml)の撹拌
した溶液に、−65から−72°で、窒素下に、5時間
かかつて滴下した。−70°で更に30分後に、乾燥ジ
メチルホルムアミド(40ml)を35分間かかつて加
えた。撹拌を−70から−60°までで1夜継続した。 塩酸(2N、400ml)を加え、温度を約−10°に
上昇させた。30分後に、2Nアンモニア(約90ml)
をPH7〜8まで加えた。トルエン層を分離し、そ
して水性層をエーテルで抽出した。合せた有機液
体を氷水で洗滌し、乾燥(MgSO4)し、そして
真空中50°以下で蒸発した。アルデヒド、2−(6
−ホルミル−2−ピリジル)−2−(4−トリル)
−1,3−ジオキソラン(63.9g)が3°に保つて
結晶化した、融点52〜63°。 上記で製造したアルデヒド(2.5g)を1,2
−ジメトキシエタン(10ml)に溶かし、そして同
じ溶媒中のトリエチルホスホノアセテート(2
g)およびナトリウムヒドリド(0.22g)から製
造したホスホネートカーブアニオンの溶液に加え
た。混合物の2時間撹拌し、エーテル(25ml)で
希釈し、そして塩酸(5ml、2M)で処理した。
有機層を分離し、水で洗滌し、乾燥し、そして蒸
発した。残留油を、濃塩酸(3ml)および水(3
ml)を含有するエタノール(20ml)に溶かした。
水蒸気浴上10分間加熱した後、溶液を氷水で希釈
し、重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にし、そ
してエーテルで抽出した。蒸発は(E)−3−(6−
(4−トルオイル)−2−ピリジル)アクリレート
(化合物2)を与え、それはシクロヘキサンから
無色板状晶(1g)に結晶化した、融点108〜
111°。 ブチルリチウム(10ml、1.64M、ヘキサン中)
を窒素下に、乾燥トルエン(75ml)中のトリフエ
ニル−2−ピロリジノエチルホスホニウムブロマ
イド(7.2g)の撹拌した懸濁液に加えた。0.5時
間後に、トルエン(50ml)中の上記化合物2(4.8
g)を加えた。最初橙色の懸濁液は、75°で2時
間加熱の間に濃紫色になり、ついでゆつくり黄色
に褪色した。冷却した溶液をエーテル(150ml)
で希釈し、そして塩酸(50ml、2M)で処理した。
水性層を分離し、エーテルで洗滌し、炭酸カリウ
ム(氷)で塩基性化し、そしてエーテルで抽出し
た。蒸発により得られた異性体エステルの混合物
を、水酸化ナトリウム溶液(20ml、1M)を含有
するエーテル(100ml)に溶かし、そして水蒸気
浴上減圧下に5分間、部分的に蒸発した。残留水
溶液を硫酸(20ml、0.5M)で中和し、そして蒸
発乾固した。固体残渣を熱イソプロパノール(3
×50ml)で抽出し、そして抽出液を結晶化が開始
するまで濃縮した。(E)−3−(6−(3−ピロリジ
ノ−1−(4−トリル)プロプ−1E−エニル)−
2−ピリジル)アクリル酸(化合物A)は、イソ
プロパノールから再結晶の後、222°(分解)で熔
融した。 例 2(参考例) 3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)
プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)プロピオ
ン酸(化合物B) ラネーニツケル(1g)を含有するアルコール
(100ml)中の上記化合物2(3g)の溶液を、水
素下、室温および加圧において、計算量の水素が
吸収されるまで(約45分間)撹拌した。還元した
エステルを濾過および蒸発により回収し、そして
シリカゲル上、溶出溶媒として石油エーテルを使
用するカラムクロマトグラフイにより精製した。
例1の方法によるこのエステルのウイツテイツヒ
試薬による処理、引続くケン化は、2つの異性体
酸の混合物を与え、それを酢酸エチル/石油エー
テル混合物からの分別結晶化により分離した。よ
り溶解性の低いE異性体、3−(6−(3−ピロリ
ジノ−1−(4−トリル)プレプ−1E−エニル)
−2−ピリジル)プロピオン酸(化合物B)は
156〜157°で熔融した。 例 3(参考例) (E)−3−(6−(3−ジメチルアミノ−1−(4−
トリル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)
アクリル酸(化合物C) 例1の方法によるトリフエニルジメチルアミノ
エチルホスホニウムブロマイドに由来するウイツ
テイツヒ試薬による上記化合物2の処理は、異性
体酸の混合物を与え、それを酢酸エチルからの分
別結晶化により分離した。より溶解性の低いE−
異性体、(E)−3−(6−(3−ジメチルアミノ−1
−(4−トリル)プロプ−1E−エニル)−2−ピ
リジル)アクリル酸(化合物C)をイソプロパノ
ールからの結晶化により精製した、融点222〜
225°(分解)。 例 4(参考例) (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリ
ル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)アク
リル酸 2−プロモ−6−(4−トルオイル)ピリジン
(56g)、アクリル酸エチル(25ml)、トリエチル
アミン(30ml)、酢酸パラジウム()(0.4g)、
トリフエニルホスフイン(0.9g)およびアセト
ニトリル(50ml)の混合物をオートクレーブに入
れ、そして150°で6時間撹拌しつつ加熱した。冷
却後、固体生成物を粉砕し、水およびアルコール
で洗滌し、そしてアルコールから再結晶して、化
合物2(51g)が無色プリズム晶として生成した、
融点110〜112°。 トリフエニル−2−ピロリジノエチルホスホニ
ウムブロマイド(72g)を、乾燥トルエン(750
ml)中に、窒素下、氷中で冷却して懸濁し、そし
てブチルリチウム(110ml、1.6M、ヘキサン中)
で15分間処理した。浴を取り除き、そして撹拌を
6時間継続した。再び氷冷しつつ、乾燥トルエン
(500ml)に溶かした上記化合物2(48g)を30分
間かかつて加えた。混合物をついで浴中75°で2
時間加熱した。翌日、氷冷しつつ、塩酸(500ml、
2M)を加えた。水性層を分離し、エーテルで洗
滌し、水酸化アンモニウム(氷)で塩基性にし、
そしてエーテルで抽出した。乾燥および蒸発は、
塩基性エステルの混合物(46g)を与えた。濃硫
酸(75ml)を加え、そして混合物を150°における
油浴中に投じてそして5分間撹拌した。急速冷却
の後、混合物をメタノール(500ml)に注意深く
加えた。還流下1時間沸騰の後、溶液を真空中
200mlに蒸発し、過剰の氷上に注入し、そして水
酸化アンモニウムで塩基性とした。エーテルでの
抽出、洗滌した抽出液の乾燥、および蒸発は、暗
色油(39g)を与えた。エタノール(750ml)お
よび水酸化ナトリウム溶液(150ml、1M)を加
え、そして混合物を水蒸気浴上減圧下に加熱して
アルコール類をできるだけ急速に除去した。残留
した水溶液に硫酸(150ml、0.5M)を加え、そし
て中性溶液を真空中蒸発乾固した。残留した乾燥
固体を熱イソプロパノール(4×200ml)で抽出
した。部分蒸発および冷却は、(E)−3−(6−(3
−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ−1E−
エニル)−2−ピリジル)アクリル酸(19g)を
与えた、融点220〜220°(分解)。 例 5(参考例) (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリ
ル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)アク
リル酸 トルエン(50ml)中の2−プロモ−6−(1,
3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン(91g)
の溶液を、窒素下に、ブチルリチウム(260ml、
1.6M)およびトルエン(1.1)の撹拌した混合
物に−60から−70°までで加えた。2時間後に、
トルエン(200ml)中の1−ピロリジノ−3−(4
−トリル)プロパン−3−オン(対応の塩酸塩85
gから製造し、そして乾燥)の溶液を−70°で加
え、そして混合物をこの温度で更に3時間撹拌し
た。溶液を−20°に加温し、そして塩酸(510ml、
2M)で処理した。分離した水性層をエーテルで
洗滌し、0°において水酸化ナトリウム溶液
(10M)で塩基性とし、そしてトルエンで抽出し
た。乾燥した抽出液の蒸発は油(120g)を与え
た。これを塩酸(200ml、2M)に溶かし、そして
水蒸気浴上30分間加熱した。冷却、塩基性化およ
び再単離は、2−(1−ヒドロキシ−3−ピロリ
ジノ−1−(4−トリル)−プロピル)ピリジン−
6−アルデヒドを油(115g)として与えた。粗
アルデヒドをピリジン(133ml)に溶かし、そし
てピペリジン(2ml)の存在において、マロン酸
(58g)と、還流において1時間反応させた。真
空中蒸発の後、残渣を小容量の氷酢酸に溶かし、
水(2)で希釈し、そして0°で放置して結晶化
させた。固体生成物をメタノールおよび硫酸でエ
ステル化してメチル−(E)−3−(6−(1−ヒドロ
キシ−3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロ
ピル)−2−ピリジル)アクリレートを暗色油
(27g)として与えた。小量の検体を石油エーテ
ルから無色プリズム晶として結晶化した、融点75
〜77°。粗エステル(25g)および濃硫酸(50ml)
の混合物を油浴中160°で20分間加熱した。再単離
および例5に記載した方法によるケン化は(E)−3
−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プ
ロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)アクリル酸
を灰白色結晶として与えた、融点218〜219°(分
解)。更にイソプロパノールからの再結晶は融点
を222〜223°に上昇させた。 例 6(参考例) 6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ
−1E−エニル)ピリジン−2−カルボン酸 乾燥トルエン(80ml)中の化合物1(7g)の
溶液を、窒素下に、−60°以下に冷却したブチルリ
チウム(1.6M、ヘキサン中、20ml)の撹拌した
溶液に滴下した。この温度で3時間後に、固体二
酸化炭素(25g)を加えた。混合物を10°に加温
し、塩酸(2M、20ml)で処理し、そして少量の
固体3を濾別した。トルエン層を分離し、そして
濃縮して、油(7g)が残留した。これを、蒸気
浴上、澄明な溶液を与えるのに丁度充分なアルコ
ールを含有する6M塩基(10ml)と10分間加熱し
た。冷却および水での希釈はゴム状固体を与え、
それは水から無晶針状晶として結晶化した、融点
151〜153°。(塩酸での固体3の処理は、同じ物質
更に0.9gを生成した)。この酸のエタノール/硫
酸によるエステル化は、通常の操作後にエチル6
−(4−トリル)−ピリジン−2−カルボキシレー
ト(化合物4)(2.8g)を無色の油として与え、
それはゆつくり結晶化した。 例1の方法によるトリフエニル−2−ピロリジ
ノエチルホスホニウムブロマイドに由来するウイ
ツテイツヒ試薬による化合物4の処理は、ケン化
の後に2つの幾何異性体の混合物を与え、それを
熱酢酸エチルでの抽出により分離した。不溶性の
E−異性体(表題化合物)は、イソプロパノール
から結晶化の後200〜202°で熔融した。例3から
の酢酸エチル溶液の冷却は、より溶解性のZ異性
体の結晶化を導いた、融点187〜189°。 例 7(参考例) (E)−3−(6−ピロリジノ−1−(4−トリフルオ
ロメチルフエニル)プロプ−1E−エニル)−2−
ピリジル)アクリル酸 2−プロモ−6−(4−トリフルオロメチルベ
ンゾイル)ピリジン(融点66〜68°)(2,6−ジ
ブロモピリジンおよび4−トリフルオロメチルベ
ンゾニトリルから例1の方法により製造)を例4
の方法により(E)−エチル−3−〔6−(4−トリフ
ルオロメチルベンゾイル)−2−ピリジル〕アク
リレート(融点129〜132°)に変換した。更に、
例1の方法によるウイツテイツヒ試薬での処理
は、ケン化およびイソプロパノールからの結晶化
の後に、(E)−3−(6−(3−ピロリジノ)−(4−
トリフルオロメチルフエニル)プロプ−1E−エ
ニル)−2−ピリジル)アクリル酸を与えた、融
点223〜225°(分解)。 例 8(参考例) (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−メト
キシフエニル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリ
ジル)アクリル酸 4−メトキシベンゾニトリルを、例7の方法に
より、2−プロモ−6−(4−メトキシベンゾイ
ル)ピリジン(融点116〜118°)に、ついで(E)−
エチル−3−(6−(4−メトキシベンゾイル)−
2−ピリジル)アクリレート(融点99〜100°)
に、そして更に(E)−3−(6−(3−ピロリジノ−
1−(4−メトキシフエニル)プロプ−1E−エニ
ル)−2−ピリジル)アクリル酸に変換し、それ
はイソプロパノールから無色結晶を形成した、融
点231〜232°(分解)。 例 9(参考例) (E)−3−(6−(1−フエニル−3−ピロリジノプ
ロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)アクリル酸 例7の方法により、ベンゾニトリルを2,6−
ジプロモピリジンと反応させて2−プロモ−6−
ベンゾイルピリジン(融点56〜62°)を製造し、
それを更に処理して(E)−エチル−3−(6−ベン
ゾイル−2−ピリジル)アクリレートが生成し
た、融点34〜36°。ついでウイツテイツヒ試薬で
の処理は(E)−3−(6−(1−フエニル−3−ピロ
リジノプロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)ア
クリル酸を与え、それは酢酸エチルから白色プリ
ズム晶を形成した、融点180〜182°(分解)。 例 10 (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリ
ル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)アク
リルアミドオキサレート N−メチルモルホリン(0.31g)を含有する乾
燥ジクロロメタン(15ml)中の化合物A(例1か
ら)(1.75g)の溶液を−20°に冷却し、そしてク
ロロギ酸イソブチル(0.45g)で処理した。2分
後に、アンモニアガスのゆつくりした気流を10分
間通過させた。混合物0°で1時間撹拌し、そして
水(10ml)で処理した。有機層を分離し、水で洗
滌し、乾燥し、そして蒸発乾固した。イソプロパ
ノール中、シユウ酸(0.3g)での残留アミド
(1.4g)の処理は、表題化合物を無色結晶として
与えた、融点198〜199°(分解)。 例 11 エチル(E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4
−トリル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジ
ル)アクリレートオキサレート 硫酸(0.5ml)を含有するエタノール(25ml)
中の化合物A(例1から)(0.5g)の溶液を還流
下2.5時間沸騰させ、そして真空中急速に10mlま
で蒸発した。溶液を氷および過剰のアンモニア溶
液で処理し、そしてエーテルで抽出した。乾燥し
たエーテル溶液へのエタノール(5ml)中のシユ
ウ酸(0.13g)の添加は、オキサレート塩の沈澱
を与え、それは酢酸エチルから白色プリズム晶と
して結晶化した、融点155〜156°。 例 12(参考例) (E)−3−(6−(1−(4−クロロフエニル)−3−
ピロリジノプロプ−1E−エニル)−2−ピリジ
ル)アクリル酸 例5の方法に従い、1−(4−クロロフエニル)
−3−ピロリジノプロパン−1−オンを表題化合
物に変換し、それはイソプロパノールから白色結
晶を形成した、融点218〜220°。 例 13 3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)
プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)プロプ−
2E−エナミド酢酸 乾燥ジクロロメタン(5ml)中のクロロギ酸イ
ソブチル(1.44g)の溶液を、N−メチルモルホ
リン(1.1g)を含有するジクロロメタン(30ml)
中の化合物A(3.85g)の撹拌しそして冷却(−
25°)した溶液に加えた。2分後に、ジクロロメ
タン(25ml)中のグリシンメチルエステル塩酸塩
(1.25g)およびN−メチルモルホリン(1g)
の溶液を加えた。混合物を0°で1時間保ち、つい
で重炭酸カリウム溶液(12ml、2M)で処理した。
有機層を分離し、水で洗滌し、乾燥し、そして蒸
発した。かく得られた油状のエステルをケン化
し、そして生成した酸を水性イソプロパノールか
ら結晶化した。表題化合物が無色プリズム晶とし
て形成した、融点257〜258°(分解)。 例 14(参考例) (E)−3−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プ
ロプ−1−エニル)安息香酸 テトラヒドロフラン(96ml)中のトリフエニル
−2−ピロリジノエチルホスホニウムブロマイド
(17.6g)の撹拌しそして冷却した懸濁液に、ヘ
キサン中のブチルリチウムの溶液(28ml、1.6M)
を少量ずつ加え、温度は0°に保つた。0°で更に30
分撹拌した後、テトラヒドロフラン(50ml)中の
3−メトキシカルボニル−4−メチルベンゾフエ
ノン〔スミス(Smith)、ザ、ジヤーナル、オブ、
ジ、アメリカン、ケミカル、ソサエテイ(J.
Amer.Chem.Soc.)、1921,43,1921〕(10.16
g)の溶液を滴下し、そして混合物を室温にもつ
ていき、ついで55°で18時間加熱した。テトラヒ
ドロフランの大部分を真空中で蒸発し、水および
希塩酸を加え、そして混合物をエーテルで洗滌し
た。澄明な水溶液を2N−炭酸ナトリウム溶液で
塩基性にし、そして沈澱した油をエーテルで抽出
した。シリカのカラム上、溶出溶媒としてクロロ
ホルム−メタノール(50:1)混合物を使用する
クロマトグラフイによる精製は、メチル3−(3
−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ−1−
エニル)ベンゾエートの(E)−および(z)−形の混合
物をクリーム色の固体(9.8g)として与えた。 エタノール(8ml)および2N−水酸化ナトリ
ウム溶液(3ml)中の上記エステル(1.34g)の
溶液を室温で3時間撹拌した。2N−塩酸(3ml)
の添加の後、溶液を蒸発乾固した。残渣を沸騰エ
タノール(2×20ml)で抽出して不溶性残渣が残
留し、それを水で洗滌して(z)−3−(3−ピロリ
ジノ−1−(4−トリル)プロプ−1−エニル)
安息香酸(300mg)が残留し、メタノールから無
色針晶として結晶化した、融点238〜240°(分解)
(塩酸塩、融点205〜207°)。エタノール抽出液を
蒸発乾固し、そして残渣をメタノールから再結晶
して(E)−3−(3−ピロリジノ−1−(4−トリ
ル)プロプ−1−エニル)安息香酸の無色プリズ
ム晶(285mg)を得た、融点210〜215°(分解)、
(塩酸塩、融点180〜182°)。個々の異性体の追加
量が濾液からの残渣の適当な再結晶により得られ
た。 例 15(参考例) (E)−3−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プ
ロプ−1−エニル)ケイ皮酸 エーテル(62ml)中のリチウムアルミニウムヒ
ドリド(330mg)の撹拌した懸濁液に、メチル3
−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ−
1−エニル)ベンゾエート((E)および(z)−異性体
の混合物)(例14)を加え、そして混合物を6時
間還流した。水(0.33ml)を加え、引続いて水酸
化ナトリウム溶液(15%、0.33ml)そして最後に
水(1ml)を加え、そして固体を濾過しそしてエ
ーテルで洗滌した。エーテル濾過を蒸発して油
(4.1g)を得、それはエーテルと軽油(沸点40〜
60°)との混合物中の溶液を冷却したとき結晶
(1.43g)を蓄積し;軽油(沸点60〜80°)からの
再結晶は純(E)−3−(3−ピロリジノ−1−(4−
トリル)プロプ−1−エニル)ベンジルアルコー
ルを無色針状晶として与えた、融点96〜97°。エ
ーテル−軽油濾液を蒸発し、そして残渣をハイパ
ーフオマンス液体クロマトグラフイ(シリカ、ジ
クロロメタン:メタノール:トリエチルアミン
98.5:1.25:0.25)により分離して、追加量の上
記(E)−異性体そしてまた(z)−3−(3−ピロリジ
ノ−1−(4−トリル)プロプ−1−エニル)ベ
ンジルアルコールを得、それは軽油(沸点60〜
80°)から無色プリズム晶を形成した、融点:67
〜69°。 ジクロロメタン(75ml)の中の上記(E)−3−
(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)−プロプ−
1−エニル)ベンジルアルコール(1.1g)の攪
拌した溶液に、マンガン酸バリウムを加え〔フイ
ルザバデイ(Firouzabadi)およびガデーリ
(Ghaderi)、テトラヘドロン、レターズ
(Tetrahedron Letters)1978、839〕、そして混
合物を40°で7時間保ち、そして室温に16時間放
置した。固体を濾過により除去し、そして濾液を
蒸発して、粗(E)−3−(3−ピロリジノ−1−(4
−トリル)−プロプ−1−エニル)ベンズアルデ
ヒド(1.09g)を得、それは更に精製はしなかつ
た。1,2−ジメトキシエタン(3.7ml)中のナ
トリウムヒドリド(107mg;80%油懸濁液)の攪
拌した懸濁液に、1,2−ジメトキシエタン
(3.7ml)中のジエチルメトキシカルボニルメチル
−ホスホネート(740mg)を加えた。15分の攪拌
の後、1,2−ジメトキシエタン(3.7ml)中の
上記(E)−アルデヒド(1.09g)の溶液を滴下し、
そして混合物を室温で18時間攪拌した。水の添加
および希塩酸での酸性化の後、懸濁液をエーテル
で洗滌し、そして澄明な水溶液を炭酸ナトリウム
溶液で塩基性とし、そして沈澱した油をエーテル
中に抽出した。洗滌しそして乾燥したエーテル溶
液を蒸発して固体(800mg)が残留し、それをエ
タノールに溶かし、そしてジラール試薬P(200
mg)と1時間還流した。溶媒を蒸発し、水および
エーテルを加え、そしてエーテル抽出液を洗滌
し、乾燥し、そして蒸発して、メチル(E)−3−
((E)−3−ピロリジノ−1−(4−トリル)−プロ
プ−1−エニル)シンナメート(620mg)が残留
した、融点102〜107°。 このエステル(620mg)をエタノール(7ml)
に溶かし、2N−水酸化ナトリウム溶液(2.85ml)
を加え、そして混合物を室温で4時間攪拌した。
2N−塩酸(2.85ml)を加え、そして溶液を蒸発
乾固した。エタノールでの固体残渣の抽出、およ
び濾過した抽出液の蒸発は、固体(600mg)を生
成し、それを水性イソプロパノールから再結晶し
て、(E)−3−((E)−3−ピロリジノ−1−(4−ト
リル)−プロプ−1−エニル)ケイ皮酸の淡黄褐
色(light tan−coloured)板状晶を得た、融点
190°(分解)。本化合物は塩酸塩を形成した、融点
240〜245°(分解)。 例 16(参考例) 4−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ
−1−エニル)安息香酸 例14に記載した条件下に、4−メトキシカルボ
ニル−4′−メチルベンゾフエノン(Smith.J.
Amer.Chem.Soc.,1921,43,1921)を、トリフ
エニル−2−ピロリジノエチルホスホニウムブロ
マイドに由来するホスホランと反応させて、メチ
ル4−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロ
プ−1−エニル)ベンゾエートの(E)および(z)−形
の混合物を得た。例14に記載した如き加水分解の
後、酸の混合物はエタノールからの結晶化により
容易に分離して、(E)−4−(3−ピロリジノ−1
−(4−トリル)プロプ−1−エニル)安息香酸
を小さな無色プリズム晶〔融点235〜240(分解)〕
〔塩酸塩、融点250°(分解)〕として、そして(z)−
4−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ
−1−エニル)安息香酸を無色針状晶〔融点245
〜250°(分解)〕〔塩酸塩、融点260°以上(ゆつく
り分解)〕として得た。 例 17(参考例) 4−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ
−1−エニル)ケイ皮酸 アセトニトリル(20ml)中の4−ブロモ−4′−
メチルベンゾフエノン〔スルートメーカーズ
(Slootmaekers)、ルーゼン(Roosen)およびフ
エルフールスト(Verhulst)、ブレタン、ソシエ
テ、シミー、ベルジエ(Bull.Soc.Chim.Belges)、
1962,71,446〕(6.9g)アクリル酸エチル
(2.65g)、酢酸パラジウム()(100mg)、トリ
フエニルホスフイン(225mg)およびトリエチル
アミン(2.65g)の混合物を、ステンレス鋼オー
トクレーブ中、窒素雰囲気下に155°で5時間加熱
した。冷却した後、水を加え、そして沈澱した固
体をメタノールから再結晶して4−トルオイルケ
イ皮酸エチルの無色板状晶(2.5g)を得た、融
点105.5〜106.5°。追加量の同じ物質(2.45g)が
母液の蒸発およびジクロロメタンに溶かした残渣
のシリカカラム上のクロマトグラフイ精製により
得られた。 上記ケトン(5.9g)とトリフエニル−2−ピ
ロリジノエチルホスホニウムブロマイド(8.8g)
に由来するホスホランとの例14に記載した条件下
における反応は、エチル4−(3−ピロリジノ−
1−(4−トリル)プロプ−1−エニル)シンナ
メートの(E)−および(z)−形の粗混合物(4.3g)
を生成した。 エタノール(43ml)および2N−水酸化ナトリ
ウム溶液(20ml)中の上記粗エステル混合物の溶
液を室温で4時間攪拌した。2N−塩酸(20ml)
で中和した後、溶液を蒸発乾固し、そして残渣を
エタノールと沸騰させた。不溶性塩化ナトリウム
の除去の後、濾液を冷却し、(E)−4−((E)−3−
ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ−1−エ
ニル)ケイ皮酸の結晶(1.1g)を蓄積させ、そ
れをメタノールから小さな無色プリズム晶として
結晶化させた、融点225〜230°(分解)、〔塩酸塩、
融点約250°(分解)〕。エタノール母液を蒸発し、
そして残渣をシリカカラム上、クロロホルム−メ
タノール(1:1)溶液でクロマトグラフイし
て、純(E)−4−((z)−3−ピロリジノ−1−(4−
トリル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸(1.1g)
を得、それはメタノールから無色のプリズム様針
状晶として結晶化した、融点210〜220°(分解)
〔塩酸塩、融点230〜235°(分解)〕。 例 18(参考例) 3−(3−ピロリジノ−1−(4−メトキシフエニ
ル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸 例17に記載した条件下、3−プロモ−4′−メト
キシベンゾフエノン〔アレン(Allen)、シユマ
ン(Schumann)、デイ(Day)およびフアンキ
ヤンペン(Van Campen)、J.Am.Chem.Soe.、
1958,80,591)(14.6g)とアクリル酸エチル
(5.3g)との反応は、エチル3−(4−メトキシ
ベンゾイル)シンナメート(5.6g)を生成した、
融点71〜71.5°。 上記ケトン(3.1g)をトリフエニル−2−ピ
ロリジノエチルホスホニウムブロマイド(4.4g)
に由来するホスホランと、例14に記載した条件下
に反応させて、エチル3−(3−ピロリジノ−1
−(4−メトキシフエニル)−プロプ−1−エニ
ル)シンナメートの(E)−および(z)−形の粗混合物
(4.3g)を得た。 この粗エステル混合物を例14に記載した如くに
水エタノール性水酸化ナトリウム溶液で加水分解
して、混合カルボン酸を得た。この混合物をエタ
ノール、あるいはメタノールとエーテルとの混合
物から繰返し結晶化により分離して、(E)−3−
((z)−3−ピロリジノ−1−(4−メトキシフエニ
ル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸を小さな無色
プリズム晶〔融点215〜220°(分解)〕として、そ
して(E)−((E)−3−ピロリジノ−1−(4−メトキ
シフエニル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸を無
色針状晶〔融点220〜225°(分解)〕として得た。 例 19(参考例) 3−(3−ピロリジノ−1−(4−クロロフエニ
ル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸 3−ブロモ4′−クロロベンゾフエノン〔融点
118〜119°;スミス(Smith)の方法(J.Amer.
Chem.Soc.、1921,43,1921)により、塩化アル
ミニウムの存在において、3−ブロモベンゾイル
クロライドおよび過剰のクロロベンゼンから製
造〕(5.9g)およびアクリル酸エチルを例17に記
載した条件下に反応させて、エチル3−(4−ク
ロロベンゾイル)シンナメート(4.1g)を得た。
上記ケトン(2.1g)を、例14の方法によるトリ
フエニル−2−ピロリジノエチルホスホニウムブ
ロマイド(2.9g)に由来するホスホランで処理
して、エチル3−(3−ピロリジノ−1−(4−ク
ロロフエニル)プロプ−1−エニル)シンナメー
トの(E)−および(z)−形の混合物(1.6g)を得た。 このエステル混合物を、例14に記載した如く、
水エタノール性水酸化ナトリウム溶液を使用して
加水分解した。生成したカルボン酸の混合物
(1.5g)を、シリカカラム上、クロロホルムおよ
びメタノール(1:1)の混合物で分離して、(E)
−3−((z)−3−ピロリジノ−1−(4−クロロフ
エニル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸(融点
178〜181°)および(E)−3−((E)−3−ピロリジノ
−1−(4−クロロフエニル)プロプ−1−エニ
ル)ケイ皮酸(融点193〜195℃)を得た。 例 20(参考例) 3−(3−ジメチルアミノ)−1−(4−トリル)
プロプ−1−エニル)ケイ皮酸 例17に記載した方法の使用により、3−ブロモ
−4′−メチルベンゾフエノン〔イパチエフ
(Ipatieff)およびフリードマン(Friedman)、J.
Am.Chem.Soc.、1939,61,684〕を、エチル3
−(4−トルオイル)シンナメート(融点86〜
87°)に、ついでエチル3−(3−ジメチルアミ
ノ)−1−(4−トリル)プロプ−1−エニル)シ
ンナメートの(E)−および(z)−形の混合物に変換し
た。このエステル混合物の加水分解および結晶化
によるカルボン酸の混合物の分離は、(E)−3−
((E)−3−ジメチルアミノ)−1−(4−トリル)
プロプ−1−エニル)ケイ皮酸(融点200〜205
℃)および(E)−3−((z)−3−ジメチルアミノ)−
1−(4−トリル)プロプ−1−エニル)ケイ皮
酸(融点200〜205℃)を生成した。 例 21(参考例) 3−(3−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)
プロプ−1−エニル)フエニル)プロピオン酸 酢酸エチル(90ml)中の溶液におけるエチル3
−(4−トルオイル)シンナメート(例20)(3.0
g)を、ラネーニツケル触媒の存在において水素
と、1モル当量より僅かに過剰の水素が吸収され
るまで振盪した。濾過による触媒の除去の後、ジ
クロロメタン(200ml)に溶かし、マンガン酸バ
リウム(14g)を加え、そして混合物を50°で2
時間攪拌した。濾過した溶液を蒸発して、純エチ
ル3−(3−(4−トルオイル)フエニル)プロピ
オネートが黄色油として残留した。(1部分を希
水アルコール性水酸化ナトリウムで加水分解し
て、対応のカルボン酸を得た、融点137〜
138.5°)。 例17に記載した方法により、上記ケト−エステ
ルを、エチル3−(3−(3−ピロリジノ−1−
(4−トリル)プロプ−1−エニル)フエニル)
プロピオネートの異性体の混合物を経て、(E)−3
−(3−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プ
ロプ−1−エニル)フエニル)プロピオン酸(融
点138〜140℃)および(z)−3−(3−(3−ピロリ
ジノ−1−(4−トリル)プロプ−1−エニル)
フエニル)プロピオン酸に変換し、それらは純粋
な形に単離しなかつた。 例 22 (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリ
ル)プロプ−1E−エニル)2−ピリジル)アク
リル酸 ビニールマグネシウムブロマイドの溶液を、テ
トラヒドロフラン(50ml)中、ビニールブロマイ
ド(5.9g)およびマグネシウム屑(1.5g)から
窒素下に製造した。この氷冷した溶液に、攪拌し
つつ、無水塩化亜鉛(3.74g)を加え、そして混
合物をN2下に室温においてまたはそれ以下で2
時間攪拌した。生成した溶液を不溶性の無機物の
塊から傾斜し、そしてTHF(50ml)中のケト−エ
ステル(7.38g)を氷冷しそして攪拌した懸濁液
に徐々に加えた。混合物を室温で44時間攪拌し、
その時間で反応はほぼ完了した。冷却しつつ、
2N水性HCl(50ml)を徐々に加え、ついで混合物
を水(450ml)に注入し、そして生成物をエーテ
ル(600ml)で抽出し、そして抽出液を水(3×
250ml)および食塩水(100ml)で洗滌し、そして
乾燥した。濾過および真空中溶媒の除去は、エチ
ル(E)−3−(6−〔1−(4−トリル)−1−ヒドロ
キシ−プロプ−2−エニル〕−2−ピリジル)ア
クリレートを淡褐色油(8.7g)として与え、そ
れは若干の残留THFを含有した。 トリエチルアミン(30ml)中の上記カルビノー
ル(8.0g)の攪拌した溶液に、4−N,N−ジ
メチルアミノピリジン(0.80g)、ついで無水酢
酸(8ml)を加え、そして混合物を室温で1夜攪
拌した。無水酢酸の追加量(4ml)を加え、そし
て混合物を再び1夜攪拌し、その後反応は基本的
に完了した。氷冷エタノール(30ml)を加え、そ
して混合物を室温で30分間攪拌した。真空中濃縮
の後、残渣をエーテル(250ml)に溶かし、そし
て溶液を水(50ml)、飽和重炭酸ナトリウム溶液
(2×50ml)、水(50ml)および食塩水(40ml)で
洗滌し、そして乾燥した。濾過および真空中溶媒
の除去は、暗赤色ゴム状物(8.4g)を与えた。
この粗生成物をついで、シリカ(250gを使用し
そしてヘキサン/エーテル(3:2)で溶出する
乾燥カラムクロマトグラフイにより精製した。適
当な画分の組合せおよび真空中濃縮は生成物を与
え、それはヘキサンと研和しそして冷却して、エ
チル(E)−3−6−(1−(4−トリル)−1−アセ
トキシ−プロプ−2−エニル)−2−ピリジルア
クリレートを淡クリーム色固体(2.86g、31%)
として与えた、融点99℃。検体をヘキサンから結
晶化して、白色結晶を与えた、融点100℃。 上記アセテート(1.825g)をアセトニトリル
(15ml)に溶かし、そしてテトラキストリフエニ
ルホスフインパラジウム(o)(60mg)を加え、引続
いてトリフエニルホスフイン(25mg)、ついでピ
ロリジン(0.50ml)を加えた。混合物をついで、
窒素下、攪拌しつつ、60〜65℃で2時間加熱し
た。冷却した後、混合物を水(100ml)に注入し、
そして2N水性塩酸(20ml)の添加により酸性化
し、そして溶液をエーテル(50ml)で抽出した。
水性層をついで僅かに過剰の水性アンモニアの添
加により中和し、そして生成物をエーテル(100
ml)で抽出し、そして抽出液を水(50ml)および
食塩水(25ml)で洗滌し、そして乾燥した。濾過
および真空中濃縮は、淡褐色の粘稠なゴム状物
(1.85g、98%)を与え、それはエチル3−(6−
(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ−1
−エニル)−2−ピリジル)アクリレートの立体
異性体(E,E:E,Z=58:42)の混合物であ
つた。 生成物を95%W/W硫酸(5ml)と混合し、そ
して130〜135℃で攪拌しつつ1時間加熱した。生
成した溶液を冷却し、そしてエタノール(50ml)
に注入し、そして溶液を1時間還流加熱した。つ
いで容量を、真空中、濃縮により約半量に減少さ
せ、ついで水(100ml)を加え、そして溶液を僅
かに過剰の水性アンモニアの添加により中和し
た。生成物をエーテル(100ml)で抽出し、そし
て抽出液を水(50ml)で洗滌し、そして乾燥し
た。濾過および真空中濃縮は、赤色ゴム状物
(1.17g、63%)を与え、それはE,E−異性体、
エチル(E)3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−
トリル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)
アクリレートが優勢であつた。 上記E,E−エステル(0.75g)を、常法で、
エタノール(15ml)に溶かし、そして1N水性水
酸化ナトリウム(3ml)を加えることにより加水
分解し、そして真空中回転蒸発によりアルコール
を除去した。冷却した残渣に、1N水性硫酸(3
ml)を加え、そして混合物を真空中濃縮乾固し
た。乾燥残渣を熱イソプロパノール(3×4ml)
で抽出し、そして全抽出液を冷蔵庫中で冷却し
て、白色固体(112mg)を得、それをイソプロパ
ノール(6ml)から結晶化して、表題化合物(42
mg)の結晶を得た。 例 23 エチル(E)−(6−〔3−ピロリジノ−1−(4−ト
リル)プロプ−1Z−エニル〕−2−ピリジル)ア
クリレートの異性化 上記エステル(1.39g)を、90%W/W硫酸
(28ml)と混合し、そして混合物を攪拌しつつ130
℃で3時間加熱した。冷却した後、混合物をエタ
ノール(300ml)に冷却しつつ徐々に注入した。
溶液をついで1時間還流加熱し、そして真空中そ
の容量の約1/3に濃縮し、ついで過剰の砕氷に注
入した。ついで水性アンモニアを加えて遊離塩基
を遊離させ、それをエーテル(500ml)で抽出し、
そして抽出液を水(2×250ml)、食塩水(100ml)
で洗滌し、そして乾燥した。濾過および真空中乾
燥は、アセトニトリル(50ml)との混合物からな
る赤色固体生成物(11.9g、85%)を与え、そし
て冷蔵庫中の冷却はほぼ白色の固体を与え、それ
を濾取し、そして少量のアセトニトリルで洗浄し
た。この物質(7.5g)は実質的に純粋なE,E
−異性体であつた。 例 24 (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリ
ル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)アク
リル酸 −50℃に冷却したトルエン中の2,6−ジブロ
モピリジン(52.14g)の溶液に、窒素下攪拌し
つつ、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.70M
溶液130ml)を加え、添加の間温度を−50℃に維
持した。−50℃で2時間攪拌した後、トルエン50
ml中の3−ピロリジノ−1−(4−トリル)−プロ
パン−1−オン(対応の塩酸塩50.72gから製造
し、そして共沸乾燥した)の溶液を−50℃で加え
た。反応混合物を−50°で1.5時間攪拌し、ついで
−30℃に加温し、そしてそれに1.5時間保つた。
ついで塩酸(2N、300ml)、引続いて水(800ml)
を加えた。分離した水性層をエーテルで洗滌し、
そして2N水酸化ナトリウムで塩基性にした。固
体を濾過し、そして乾燥し、そしてSVMから2
回結晶化して、1−(4−トリル)−1−(2−(6
−ブロモ)−ピリジル)−3−ピロリジノ−1−プ
ロパノールを白色結晶(43.0g)として得た、融
点124°。 上記カルビノール(43g)、アクリル酸エチル
(12.61g)、酢酸パラジウム(0.518g)、トリフ
エニルホスフイン(1.55g)およびN−エチルモ
ルフイン(140ml)を混合し、そして攪拌しつつ
145℃で5時間加熱した。冷却した後、反応混合
物を水(800ml)に注入し、そして生成物を石油
スピリツト(petroleum sprit)(60〜80℃)で抽
出した。抽出液を水で洗滌し、乾燥し、そして真
空中濃縮して、エチル(E)−3−(6−〔1−(4−
トリル)−1−ヒドロキシ−3−ピロリジノ〕−2
−ピリジル)アクリレートを赤色ゴム状物(41.6
g)として得た。 上記カルビノール−エステル(25.39g)を90
%W/W硫酸(50ml)と混合し、そして混合物を
攪拌しつつ135℃で3時間加熱した。冷却した混
合物をエタノール(760ml)に注入し、そして溶
液を1.5時間還流加熱した。溶液を真空中その容
量の約1/3に濃縮し、ついで氷(1)中に注入
した。冷却しつつ、溶液を僅かに過剰の水性アン
モニアの添加により中和し、そして生成物をエー
テルで抽出した。抽出液を水で洗滌し、乾燥し、
そして真空中濃縮して、赤色固体(21.1g)を
得、それはエチル(E)−3−(6−〔3−ピロリジノ
−1−(4−トリル)プロプ−1E,Z−エニル〕
−2−ピリジル)アクリレートの立体異性体
(E,E:E,Z=80:20)の混合物からなるも
のであつた。 上記エステル混合物(15g)をエタノール
(250ml)に溶かし、そして1N水性水酸化ナトリ
ウム(60ml)を加えた。ついで、アルコールを真
空中回転蒸発により除去した。残渣を1N水性硫
酸(60ml)の添加により中和し、そして混合物を
真空中濃縮によより乾固した。残渣を熱イソプロ
パノール(3×75ml)で抽出し、そして合せた抽
出液を冷蔵した。生成した結晶性固体を濾取し、
そして乾燥して、表題化合物(4.57g)を得た。
第2の群(0.625g)が母液の濃縮により得られ
た。合せた群をイソプロパノールから結晶化し
た。 例 25 エチル(E)−3−(6−(3−アセトキシ−1−(4
−トリル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジ
ル)アクリレート アセトニトリル(25ml)中のエチル(E)−3−
(6−(1−アセトキシ−1−(4−トリル)プロ
プ−2−エニル)−2−ピリジル)アクリレート
(1.0g)およびビス(ベンゾニトリル)パラジウ
ム()クロライド(50mg)の混合物を、窒素
下、24時間還流加熱した。真空中濃縮は、立体異
性アセテートの混合物からなる暗赤色油を与え
た。この混合物のシリカ(50g)上ヘキサン/エ
ーテル(1:1)で溶出する乾燥カラムクロマト
グラフイおよび画分の採取は、異性体の部分的分
離を与えた。1画分から、表題化物のE,E−異
性体の淡黄色針状晶(0.16g)を分離した、融点
96〜97°。追加量(0.14g)が、他の画分から、
濃縮およびヘキサンとの研和により得られた。両
方の検体は、薄層クロマトグラフイ、赤外吸収ス
ペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルにより表題
化合物のE,E−異性体と同定された。 例 26 エチル(E)−3−(6−(3−ピロリジン−1−(4
−トリル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジ
ル)アクリレート アセトニトリル(2.5ml)に溶かした上記E,
E−アセテート(182mg)、テトラキストリフエニ
ルホスフインパラジウム(o)(6mg)、トリフエニ
ルホスフイン(2.5mg)およびピロリジン(0.05
ml)の混合物を、窒素下、75°で6時間加熱した。
冷却後、混合物を水(25ml)に注入し、そして
2N水性塩酸(5ml)の添加により酸性にした。
未反応アセテートからなる不溶性物質をエーテル
(15ml)で抽出し、この抽出液は乾燥および真空
中濃縮の後、回収アセテート100mgを与えた。水
性層をついで水性アンモニアの添加により中和
し、ついでエーテル(20ml)で抽出し、そして抽
出液を水(10ml)および食塩水(5ml)で洗滌
し、そして乾燥した。真空中濃縮は、表題化合物
のE,E−異性体をゆつくり結晶化する油(50
mg)として与え、それは石油スピリツト(40/
60°)の研和の後、白色固体(26mg)を与えた。
後者は、薄層クロマトグラフイ、赤外吸収スペク
トルおよび核磁気共鳴スペクトルにより、表題化
合物のE,E−異性体と同定された。 例 抗ヒスタミン活性 A インビトロ抗ヒスタミン活性:縦筋をモルモ
ツト〔ハートレイ(Hartley、雄250〜400g)〕
の無傷の回腸から摘出し、そして器官浴中に
300mgテンシヨン(tension)下に入れた。平衡
化の1時間後に、ヒスタミンに対する累積濃度
応答曲線〔バン、ロツスム(Van Rossum,J.
M.)、アーカイブズ、オブ、インターナシヨナ
ル、フアーマコダイナミツクス、アンド、セラ
ピユーテイツクス(Arch. Int.
Pharmacodyn. Ther.)143,299〜330
(1963)〕が得られた。洗滌に引続いて組織を試
験化合物と1時間インキユベートし、ついで第
二のヒスタミン濃度−反応曲線を得た。拮抗剤
(試験化合物)の作用によりアゴニスト(ヒス
タミン)濃度−反応曲線が右側に移動した。こ
の移動を用いてシルドプロツト(Schild plot)
を描いた(Arunlak−shana,O.およびSchild,
H.O.,Br.J.Pharmacol.,14,48−58,1959)。
Log(B)に対するLog(dr−1)の回帰曲線(こ
こでdrは拮抗剤の存在および不存在における等
活性反応であり、そしてBは拮抗剤のモル濃度
である)によりpA2値、すなわち、対照ヒスタ
ミン濃度−反応曲線を右側に2倍だけ移動させ
る拮抗剤の濃度の負対数が得られる。以下第1
表にインビトロ抗ヒスタミン検定の結果を示
す。 【表】 B インビボ抗ヒスタミン活性:モルモツト(ハ
ートレイ、雄、300〜350g)を20時間絶食さ
せ、ついで試験化合物を経口または腹腔内投薬
した。個体単位で、投薬の1時間後に、モルモ
ツトをエアロゾルネブライザーから0.25%ヒス
タミンで飽和しそして継続的に吹き込んだすき
とうしのプラスチツク室に入れた。モルモツト
のヒスタミンアナフイラキシーの徴候(たとえ
ば、咳、くしやみ、強い腹部運動、チアノー
ゼ、またはライテイングの損失)を監視した。
試験条件下に、対照動物は平均33秒以内に虚脱
した。ヒスタミンに対する保護のED50はプロ
ビツト分析により計算した。この試験におい
て、ED50はその特定用量において動物の50%
が試験の時(投薬の1時間後)にヒスタミンチ
ヤレンジに対し完全に保護されたことを示す。
完全な保護は、エアロゾル室内で6分間ヒスタ
ミン徴候がないことと定義した(対照動物の虚
脱時間の約10X)。 第2表 抗ヒスタミン検定の結果 被験化合物 ED50(mg/Kg経口) トリプロリジン 5.77 A 0.44 B 0.17 C 1.7 D 0.64 これらの結果に加えて、化合物Aは非常に長時
間の抗ヒスタミン活性(たとえば、11mg/Kg経口
が、24時間保護のためのED50である)を提供し
うることが認められた。 毒性試験 本発明の化合物(例11の化合物)のLD50(マウ
ス、I.P.)は250mg/Kgである。また、例13の本
発明の化合物5mg/Kgをモルモツトに経口投与し
た場合、毒性は認められなかつた。 例 製剤 (A)−注射剤成分 1アンプル当りの量 式()の化合物 1.0ml 注射用水 適量 全量 1.0ml 微細に粉砕した活性化合物を注射用水に溶かし
た。溶液を濾過し、そしてオートクレーブにより
滅菌した。 (B)−坐剤成分 坐剤1個当りの量 式()の化合物 1.0mg カカオ脂、または ウエコビーTM(WecobeeTM)基剤 適量 全
量2.0g ウエコビーは商標であり、そして水素化脂肪酸
である。 微細に粉砕した活性化合物を熔融した坐剤基剤
(カカオ脂またはウエコビーTM基剤のいずれか)
と混合し、型に注入し、そして所望の坐剤を生成
させるために冷却した。 (C)−シロツプ剤成分 5ml当りの量 式()の化合物 1.0mg エタノール 0.3mg シヨ糖 2.0mg メチルパラベン 0.5mg 安息香酸ナトリウム 0.5mg チエリー香料 適量 着色料 適量 水 適量 全量5.0ml エタノール、シヨ糖、安息香酸ナトリウム、メ
チルパラベンおよび香料を総量の70%の水中で組
合せた。着色料および活性化合物を残りの水に溶
かし、ついで2つの溶液を混合し、そして濾過に
より清澄化した。 (D)−錠剤成分 錠剤1錠当りの量 式()の化合物 1.0mg 乳糖 110.0mg 前ゼラチン化コーンスターチ 2.5mg バレイシヨデンプン 12.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 活性化合物を微細に粉砕し、そして粉末化した
賦形薬乳糖、コンスターチ、バレイシヨデンプン
およびステアリン酸マグネシウムと混合した。調
合物をついで圧縮して重量126mgの錠剤を生成さ
せた。 (E)−カプセル剤成分 カプセル1個当りの量 式()の化合物 1.0mg 乳糖 440.0mg ステアリン酸マグネシウム 5.0mg 微細に粉砕した活性化合物を粉末化した賦形薬
乳糖、コーンスターチおよびステアリン酸と混合
し、そしてゼラチンカプセルに充填した。 (F)−錠剤成分 錠剤1錠当りの量 式()の化合物 1.0mg プソイドエフエドリンHcl 60.0mg 乳糖 62.5mg バレイシヨデンプン 14.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg ゼラチン 2.8mg 錠剤を、上記調合物から先に例33(D)に記載した
方法により製造した。 (G)−シロツプ剤成分 5ml当りの量 式()の化合物 1.0mg プソイドエフエドリンHcl 30.0mg リン酸コデイン 10.0mg グアイフエネシン 100mg メチルパラベン 0.5mg 安息香酸ナトリウム 0.5mg 香料 適量 着色料 適量 グリセロール 500mg シヨ糖 2000mg 精製水 適量 全量5.9ml 式()の化合物に加えて他の活性成分を含有
するシロツプ剤を、上記成分から、先に例33(C)に
記載したと同様の方法により製造した。 (H)−鼻噴射剤成分 100.0ml当りの量 式()の化合物 1g 塩化ナトリウム 0.8g 防腐剤 0.5g 精製水 適量 全量100.0ml 防腐剤を温めた精製水に溶かし、そして25°〜
30℃に冷却した後、塩化ナトリウムおよび式
()の化合物を加えた。PHをついで5.5〜6.5に
調節し、そして精製水を加えて最終容量100.0ml
とした。 (I)−点眼液剤成分 100.0ml当りの量 式(I)の化合物 0.1g 塩化ナトリウム 0.8g 防腐剤 0.5g 注射用水 適量 全量100.0ml この製剤は、鼻噴射剤と同様にして製造した。 (J)−局所クリーム剤成分 100.0ml当りの量 式(I)の化合物 0.1g 乳化ワツクス、N.F. 15.0g 鉱油 5.0g
よびこれを含有する抗ヒスタミン医薬組成物に関
する。 米国特許第2567245号は抗ヒスタミン活性を有
する1群のピリジル脂肪族アミンを開示してお
り、そして特に3−(p−ブロモフエニル)−3−
(2−ピリジル)−N,N−ジメチルプロピルアミ
ンおよび3−(p−クロロフエニル)−3−(2−
ピリジル)−N,N−ジメチルプロピルアミンを
開示し、それらは以後それぞれそれらの一般名ブ
ロモフエニラミンおよびクロルフエニラミンで引
用する。 米国特許第2717023号は抗ヒスタミン活性を有
する1群のピリジルプロピルアミンを開示してお
り、その最も著名なものは(E)−1−(4−メチル
フエニル)−1−(2−ピリジル)−3−ピロリジ
ノプロプ−1−エンという名の化合物であり、そ
して以後その一般名トリプロリジンとして引用す
る。トリプロリジンは広く臨床に受け入れられ、
そして入手しうる最も強力な抗ヒスタミン剤の1
つである。 トリプロリジンは人において抗ヒスタミン活性
が僅かかまたはない(E)−1−(4−カルボキシフ
エニル)−1−(2−ピリジル)−3−ピロリジノ
プロプ−1−エンに代謝されることが知られてい
る。 ジフエニルヒドラミン、フエニラミン類、ピリ
ラミン、プロメサジンおよびトリプロリジンを包
含する現今使用されている抗ヒスタミン類は共通
して1つの強力な欠点を有し; それらはすべて若干の患者において鎮静および眠
む気を生じる。 ここに抗ヒスタミン活性を有する新規化合物が
発見された。 而して、本発明は、式(I) で表わされる化合物の低級アルキルエステルまた
はモノカルボン酸アミドに関する。 アンモニア、第1アミンまたはアミノ酸、たと
えばグリシンから形成されるアミドが特に好まし
い。 本発明の化合物はピロリジンに終る側鎖中の二
重結合によりシスまたはトランス異性体が存在す
る。トランス異性体は有用な抗ヒスタミン作用を
有する異性体で、シス異性体はトランス異性体の
製造の中間体として有用である。本発明はまた異
性体の混合物を提供する。 置換基−CH=CHCOOH中の二重結合によつ
ても、更に他の異性体が存在し、そしてその両方
の異性体および異性体混合物も本発明の範囲内に
包含される。 好ましい異性体はカルボン酸基が芳香環に対し
トランスであるものである。 式(I)の化合物のエステルおよびアミドは抗
ヒスタミン作用を有する。またこれらエステルお
よびアミドは式(I)のカルボキシ化合物の製造
における有用な中間体である。適当なエステル
は、カルボキン酸基を保護するのに有用であるこ
とが知られている通常のエステル基、たとえばそ
のアルキル基が直鎖または分枝鎖でありそして随
意にハロゲンにより置換されていてもよいC1〜6ア
ルキルエステルである。アルキルエステル
(C1〜4)が特に好ましい。 本発明の好ましい化合物は(E)−3−〔6−(3−
ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ−1E−エ
ニル)−2−ピリジル〕アクリル酸(化合物A)
のエステルまたはアミドである。 本発明の化合物およびトリプロリジンの脳およ
び血漿中の相対分布について薬動力学的比較研究
を行なつたところ、本発明の化合物はトリプロリ
ジンとは違いげつ歯類の脳を容易には貫通しない
ことが判明した。 本発明の化合物の製造方法を以下にあげる。 a 式() (式中、Lは脱離性基である) で示される化合物またはそのエステルをピロリ
ジンと反応させる; b 式() で示される化合物を、側鎖CH=CHCOR6(式
中、COR6は酸基、エステル基またはアミド基
である)の結合に適するウイツテイツヒ試薬と
反応させる(所望によりカルボキシ基の脱保
護); c 式() で示される化合物のエステル、アミドまたは
カルボン酸塩を、 【式】 の結合に適するウイツテイツヒと試薬と反応
させる(所望により、カルボキシ基の脱保
護); 式() (式中、R7は水素またはC1〜4アシルである) で示される化合物あるいはそのエステルまたはア
ミドからR7OHを脱離させる; 式() (式中、R8はC1〜4アシルオキシ基である) で示される化合物あるいはそのエステルまた
はアミドを、ピロリジンと反応させる。 a 式()の化合物中の適当な脱離性基Lは、
マーチ(J.March)〔アドバンスト、オーガニツ
ク、ケミストリー(Advanced Organic
Chemistry)第2版、683 および895頁、マツク
グロー、ヒル(McGraw Hill)、ニユーヨーク、
1977〕により限定された如きもの、たとえば−
Br、−Cl、トルエンスルホネート、メタンスルホ
ネート、アシルオキシ(たとえば、アセテート)
等である。 この反応は通常そのような除去反応を行うのに
適当な溶媒中、たとえば、C1〜4アルカノールのよ
うな極性溶媒、あるいはDMSOのような極性ア
プロチツク溶媒中、0から180℃までの間の温度
で行いうる。 式()の化合物は、Lがヒドロキシ基である
対応化合物のエステルを酸または適当な反応性酸
誘導体と反応させ、引続いてもしも所望ならばエ
ステル官能基を除去することにより製造しうる。
適当な反応体は、ハロゲン化水素、ハロゲン化リ
ン化合物たとえば五塩化リンまたはオキシ塩化リ
ン、適当なスルホニルクロライド(たとえばメタ
ンスルホニルクロライドまたはp−トルエンスル
ホニルクロライド)または酸無水物たとえば無水
酢酸を包含する。反応は、適当な溶媒中、この技
術分野において熟練している者によく知られてい
る条件下に、たとえば、エーテルまたはハロゲン
化炭化水素のような非プロトン溶媒中、塩基たと
えば第三級アミン(たとえば、トリエチルアミ
ン)の存在において、極端でない温度たとえば0°
から100℃までの間、そして便宜には室温で適宜
に行われる。第三級アミンを塩基として使用する
とき、このものの過剰量を溶媒として使用しう
る。 ヒドロキシ化合物は、式()の化合物を、保
護ヒドロキシ基を含有する適当なウイツテイツヒ
試薬、たとえば次式 〔式中、Halは塩素または臭素である〕の対応
ホスホニウム塩に対する強塩基の作用により遊離
する次式 〔式中、R9はC1〜4アルキルまたはフエニル基
である〕と反応させることにより製造しうる。 式()の化合物はまた、式(I)の化合物
の転位により製造しうる。この転位は、触媒、た
とえば、ビス−(ベンゾニトリル)パラジウム
()ジクロライドまたはビス−(アセトニトリ
ル)パラジウム()ジクロライドのような適当
な可溶化パラジウム触媒の存在において、適当な
溶媒、適当な極性アプロチツク溶媒たとえばアセ
トニトリル中、極端でない温度、たとえば、20°
から120℃までの間、最も適当には40°から90℃ま
での間で適当に行われる。 bおよびc() これらの反応は通常のウイツ
テイツヒ反応であり、そしてそれ自体はオーガニ
ツク、リアクシヨンズ(Organic Reactions)、
14、270〜490(1965)およびピユア、アンド、ア
プライド、ケミストリー(Pure and Applied
Chemistry)、9、245〜254(1964)に記載され
ているものと同様のものである。反応は、使用す
る反応条件下に不活性な無水溶媒、たとえばトル
エン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、グリコールエーテル類およびエチルエーテル
のようなC1〜6アルキルエーテル類中、−80°から
100℃までの間の温度で適当に行われる。ウイツ
テイツヒ試薬は、通常ホスホニウム塩を、たとえ
ば上記に特定したものの如き適当な不活性溶媒中
において、強塩基たとえばC1〜4アルキルまたはア
リールリチウム化合物、たとえばブチルリチウム
で処理することにより製造しうる。 反応bにおけるウイツテイツヒ試薬は、次式 (R10)2PO(CH2)CO2R6 (式中、R6は上記定義のとおりであり、そし
てR10は、C1〜4アルコキシである) の化合物、または次式 (R9)3P(CH2)CO2R6 (式中、R9は、C1〜4アルキルまたはフエニル
であり、そしてR6は、上記定義のとおりである)
の化合物を、適当な不活性溶媒たとえばテトラヒ
ドロフランまたはジメトキシエタン中、0°から50
℃までの間の温度、便宜には室温で、強塩基たと
えばナトリウムヒドリドと反応させることにより
便宜に製造される。 ウイツテイツヒ試薬と式()の化合物との反
応は、式()の化合物をウイツテイツヒ試薬
に、0°から50℃までの間の温度、そして便宜には
室温において添加することにより便宜に行われ
る。 式()の化合物は、対応アルコールの酸化、
たとえばハロゲン化アルケンたとえばジクロロメ
タン中、極端でない温度たとえば0°から75℃まで
の間におけるマンガン酸バリウムでの酸化により
適当に製造される。アルコールは対応の酸または
そのエステル、の還元により製造しうる。この還
元は、金属ヒドリドたとえばリチウムアルミニウ
ムヒドリドを使用し、エーテルのような不活性溶
媒たとえばジエチルエーテル中、0°から75℃まで
の間、適当には還流下において適当に行いうる。 反応c()におけるウイツテイツヒと試薬は、
便宜には、 式【式】 の化合物であり、この化合物は、次式 〔式中、Halは、Cl-またはBr-であり、そして
R9はC1〜4アルキルまたはフエニル基である〕の
その対応ホスホニウム塩から強塩基との反応によ
り遊離しうる。反応は、不活性溶媒たとえばトル
エンまたはテトラヒドロフラン中、0°から50℃ま
での間の温度、そして便宜には室温で適当に行わ
れる。適当には、強塩基はアルキルまたはアリー
ルリチウム化合物たとえばブチルリチウム、ある
いは金属ヒドリドたとえばナトリウムヒドリドで
ある。トルエン中室温におけるブチルリチウムの
使用は特に便宜であることが認められた。ホスホ
ニウム塩 は公知方法(たとえば、英国特許第1161201号参
照)により製造しうる。 式()の化合物は、式(V)の化合物をア
クリレートエステル(X)と、酢酸パラジウム
およびトリアリールホスフインからなる触媒およ
び第三級アミンたとえばトリエチルアミンまたは
トリブチルアミンの存在において、高められた温
度たとえば120°から180℃まで、便宜には140°か
ら150°までの間で反応させることにより製造しう
る。反応は、もしも所望ならば望ましい温度範囲
を達成するために加圧下に行いうる。随意に、溶
媒たとえばアセトニトリルを使用しえ、そして反
応体は密封加圧容器中で一緒に加熱しうる〔たと
えば、ヘツク(R.F.Heck)等、ザ、ジヤーナル、
オブ、ジ、オーガニツク、ケミストリー(J.
Org.Chem.)、43、2947(1978)参照〕; 【式】 (各式中、R5はハロゲン原子であり、そして
R9はC1〜4アルキル基である)。 式()の化合物はまた、式(X) (式中、R11およびR12は、同一または異なつ
ていてもよく、各々C1〜4アルキルであり、あるい
はR11およびR12は一緒になつて、6個までの炭
素原子を含有する環状ケタールを形成していても
よい) の化合物を、適当な塩基、たとえばピリジンまた
はピペリジンの存在の下に、マロン酸と反応させ
ることにより、あるいはホスホニウム塩 (A)またはホスホネート エステル (B): (R9)3P+(CH2)CO2R6Hal-(A) (R10)2PO(CH2)CO2R6(B) (各式中、Hal,R6,R9およびR10は、上記定
義のとおりである)を適当な溶媒中で、適当な塩
基で処理することによつて製造されるウイツテイ
ツヒ試薬と反応させることにより、製造すること
ができる。ケトン(IX)は保護ケタールの酸加
水分解によつて生成する。 式(X)の化合物は、式(XV)の化合物か
ら、酸触媒の存在におけるモノまたはジヒドロ化
合物との反応によるケタールへの変換、引続く金
属アルキル化合物たとえばブチルリチウムとの反
応、そして引続くジメチルホルムアミドでの処理
により製造しうる。反応は、溶媒たとえばトルエ
ン中、低温(−60℃以下)で好適に行われる。 次に、式(XV)の化合物は、式(X)の化
合物を適当な溶媒たとえばトルエン中で金属アル
キル化合物たとえばブチルリチウムで処理し、引
続いてR5がハロゲンたとえば塩素または臭素で
ある式(X)の化合物と反応させることにより
製造しうる: 【式】 【式】 c()の方法において、式()の化合物から
のR7OHの脱離は、強鉱酸たとえば濃硫酸の存在
において、高められた温度、たとえば100°から
200℃まで、適当には125°から150℃までの間で便
宜に達成される。 式()の化合物は、式() の化合物と次式 CH=CHCO2R13 〔式中、CO2R13はエステルまたはアミド基で
ある〕の化合物との反応により製造しうる。この
反応は、酢酸パラジウムおよび第三級ホスフイン
からなる触媒の存在において、そして第三級アミ
ン、便宜にはN−エチルモルホリンのような水溶
性第三級アミンの存在において便宜に行われる。
式()の化合物は、式()の化合物と金
属アルキル化合物たとえばブチルリチウムとの反
応、引続く式(I) の化合物との反応から便宜に製造される。 この反応は、不溶性溶媒たとえばトルエン中、
そして不活性雰囲気中、低温たとえば−90°から
−30℃まで、便宜には−70°から−40℃までの間
で適当に行われる。 式()の化合物はまた、式() の化合物とマロン酸との反応により製造しうる。
この反応は、ピリジン中、塩基たとえばピペリジ
ンの存在において、高められた温度たとえば50°
から100℃までの間で便宜に行われる。式(
)の化合物は、2−ブロモ−6−(1,3−ジ
オキソラン−2−イル)ピリジンまたは1−ブロ
モ−3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ベ
ンゼンと上記に限定した如き式()の化合
物との反応、引続くもしも所望ならばアシル化に
より製造しうる。 たとえば、式()の化合物の添加に先立
ち、2−プロモ−6−(1,3−ジオキソラン−
2−イル)ピリジンをブチルリチウムと、不溶性
溶媒たとえばトルエン中、低温たとえば−80°か
ら−40℃まで、便宜には−60°から−70℃までの
間で、不活性雰囲気たとえば窒素中において便宜
に混合される。反応は不活性溶媒たとえばトルエ
ン中、低温たとえば−80°から−40℃まで、そし
て適当には−70°から−60℃までの間で、不活性
雰囲気、便宜には窒素中において便宜に行われ
る。 c()の方法において、式()の化合物と
ピロリジンとの反応は、パラジウム触媒の存在に
おいて適当に行われる。反応は、極性非プロトン
性溶媒たとえばアセトニトリル中、高められた温
度たとえば20°から100℃、適当には30°から80℃
まで、そして便宜には50°から70℃までの間で便
宜に行われる。この反応は式()の化合物の
エステルに対し行われる。 式()の化合物はR8がヒドロキシ基であ
る対応化合物のアシル化により便宜に製造しう
る。この反応は、塩基たとえばトリエチルアミン
の反応における適当な酸無水物の使用により適当
に行われる。触媒として4−N,N−ジメチルア
ミノピリジンの使用は、この反応を促進すること
が認められた。ヒドロキシ化合物の製造は、式
()の化合物とHalが適当なハロゲンたとえば
臭素であるグリニヤ試薬CH2=CHMgHalとの反
応により適当に行われる。この反応はグリニヤ反
応に便宜に使用される条件下、たとえば、テトラ
ヒドロフランのような不溶性無水溶媒中で行わ
れ、そして塩化亜鉛の存在において有利に行うこ
とができ、それによりジビニール亜鉛が生成し、
それがその場で式()の化合物と反応する。 上記方法で得られる相当するカルボン酸からの
エステルまたはアミドの製造は、当業者に周知の
方法によつて行なうことができる。 本発明の化合物はトリプロリジンと同じ適応
に、即ち風邪に基く鼻づまり(nasal stuffiness)
および血管運動性鼻炎の症状を軽減するために、
そして鼻アレルギー、多年性鼻炎(perennial
rhinitis)、じんましん、血管神経性浮腫、アレル
ギー性関節炎、食物アレルギー、医薬および血清
の反応、虫のかみ傷およびさし傷、および脱感作
反応を包含するアレルギー状態の症状の制御に使
用しうる。本化合物はまた、アレルギー性皮膚
炎、神経性皮膚炎、アノジエニタル
(anogenital)痒症、そしてたとえば湿疹のよ
うな非特異起原およびたとえば水痘、光過敏症な
らびに日焼けのような特殊原因の痒症を包含す
るその抗痒活性に応答する状態に使用しうる。
従つて、本発明は式(I)の化合物の有効量の投
与によるアレルギー状態の症状治療のための方法
を提供する。本発明はまた、式(I)の化合物の
有効量の投与による内因的に遊離されたヒスタミ
ンの拮抗のための方法を提供する。本発明の化合
物の若干のものは、鎮静効果が実質的になく、そ
して抗コリン作動効果が僅かかまたはないことが
認められた。 上記状態における使用のために必要な活性化合
物の量は、選択される化合物、投与経路そして治
療を受ける状態および哺乳動物により変りえ、そ
して最終的には医師の判断による。哺乳動物のた
めの活性化合物の適当な経口用量は、1日当り
0.003から1.0mg/Kg体重まで;好ましくは0.04か
ら0.24mg/Kgまでの範囲内にある。たとえば、人
間の患者のための化合物(A)(後記例1および表1
参照)の典型的用量は1日当り0.12mg/Kg体重で
ある。 望ましい1日用量は、必要に応じ1日を通して
適当な間隔で投与される1から6回までの分割用
量として好適に提供される。式(I)の化合物の
3回の分割用量が用いられる場合、各々は好まし
くは0.014から0.08mg/Kg体重までの範囲内にあ
り;たとえば、人間の患者のためのそのような化
合物の典型的な分割用量は1から20mg、たとえば
4または8mgである。 式(I)の化合物は化合物それ自体として単独
で投与することも可能であるけれども、式(I)
の化合物は医薬製剤として提供するのが好まし
い。従つて、本発明はまた、動物および人間医薬
用途の両方のための医薬製剤を提供し、それは式
(I)の化合物を、その1種もしくはそれ以上の
医薬的に受容しうる担体および随意に任意の他の
治療成分と一緒で包含する。たとえば、活性化合
物は、交感神経興奮剤たとえば充血除去性プソイ
ドエフエドリン、鎮咳剤たとえばコデイン、鎮痛
剤、抗炎症剤、解熱剤または去痰剤と組合せて製
剤化しうる。担体は製剤の他の成分と相容性であ
り、そしてその受容者に対し有害でないという意
味で医薬的に受容しうるものでなければならな
い。 製剤は、経口、腸内、局所、鼻内、眼内または
非経口(皮下、筋肉内および静脈内を包含する)
投与に適当なものを包含する。 製剤は単位投薬形において便宜に提供しえ、そ
して薬学の技術分野においてよく知られている任
意の方法により製造しうる。すべての方法は活性
化合物を、1種もしくはそれ以上の補助成分を構
成する担体と組合わせる工程を包含する。一般的
に、製剤は活性化合物を液体担体または微細に分
割された固体担体と均一なそして緊密な組合せに
もつていき、ついでもしも必要ならば生成物を所
望の製剤に成型することによつて製造される。 経口投与に適当な本発明の製剤は、分離した単
位たとえば各々が所定量の活性化合物(ここに式
(I)の化合物として限定される)を含有するカ
プセル剤、カシエ剤、錠剤またはトローチ剤とし
て;粉末剤または顆粒剤として;あるいは水性液
体または非水性液体中の懸濁剤たとえばシロツプ
剤、そしてエリキシル剤、乳剤またはドラフト剤
として提供されうる。 錠剤は、随意に1種もしくはそれ以上の補助成
分とで圧縮または成型により製造しうる。圧縮錠
剤は、随意に結合剤、崩壊剤、滑沢剤、不活性希
釈剤、界面活性剤または分散化剤と混合した粉末
または顆粒のような自由流動形である活性化合物
を適当な機械中で圧縮することにより製造しう
る。粉末化活性化合物と任意の適当な担体との混
合物からなる成型錠剤は適当な機械中における成
型により製造しうる。 シロツプ剤は、任意の補助成分をまた加えうる
糖たとえばシヨ糖の濃い水性溶液に活性化合物を
加えることにより製造しうる。そのような補助成
分は、香料、糖の結晶化を遅延させる薬剤、ある
いはポリヒドリツクアルコールたとえばグリセロ
ールまたはソルビトールのような任意の他の成分
の溶解性を増加させる薬剤および適当な防腐剤を
包含しうる。 腸内投与のための製剤は、通常の担体たとえば
カカオ脂、または水素化脂肪、または水素化脂肪
カルボン酸とでの坐剤として提供しうる。 非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者
の血液と等張である活性化合物の滅菌水性製剤を
便宜に包含する。 鼻スプレー製剤は、活性化合物と防腐剤および
等張化剤との精製水溶液を包含する。そのような
製剤は、鼻粘膜と相容性のPHおよび等張状態に調
節される。 眼製剤は、PHおよび等張要素が眼のそれと適合
するように調節されることを除き、鼻スプレーと
同様の方法により製造される。 局所製剤は、局所医薬製剤に使用される1種も
しくはそれ以上の媒質たとえば鉱物油、鉱油、ポ
リヒドロキシアルコールまたは他の基剤中に溶解
または懸濁した活性化合物を包含する。 上記成分に加えて、本発明の製剤は更に、希釈
剤、バツフアー、香料、結合剤、崩壊剤、界面活
性剤、濃化剤、滑沢剤、防腐剤(抗酸化剤を包含
する)等から選択される1種もしくはそれ以上の
補助成分を包含しうる。 以下の例は本発明の例示であり、温度はすべて
摂氏度である。 例 1(参考例) (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリ
ル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)アク
リル酸(化合物A) ブチルリチウム(50ml、1.65M、ヘキサン中)
を、窒素下に、乾燥エーテル(200ml)中の2,
6−ジプロモピリジン(19.5g)の撹拌した懸濁
液に−50°で加えた。45分後にエーテル(50ml)
中の4−トルニトリル(10g)の溶液を加え;撹
拌を−50°で3時間継続した。混合物を−30°まで
加温し、そして塩酸(200ml、2M)で処理した。
沈澱した固体を採取し、水で洗滌し、そして水性
エタノールから再結晶した。2−プロモ−6−
(4−トルオイル)ピリジンが無色針晶(12.2g)
を形成した、融点97〜98°。 2−プロモ−6−(4−トルオイル)ピリジン
(200g)、エチレングリコール(85ml)、p−トル
エンスルホン酸(32g)およびベンゼン(11ml)
の混合物を、デーン/スターク(Dean/Stark)
トラツプ下に、水の採取が非常にゆるやかになる
まで(約20mlが16時間で採取される)沸騰させ
た。 冷却した溶液を、炭酸ナトリウム(100g)を
含有する氷水に、撹拌しつつ注入した。ベンゼン
層を分離し、水で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして約500mlに蒸発した。冷却は、2−(6
−プロモ−2−ピリジル)−2−(4−トリル)−
1,3−ジオキソラン(化合物1)の第1の群
(170g)を与えた、融点113〜114°。石油エーテ
ルでの希釈は、第2の群(34g)を与えた、融点
109〜112°。蒸発後の残渣(31g)は再循環した。 乾燥トルエン(800ml)中の上記化合物1(70
g)の溶液を、ブチルリチウム(ヘキサン中
1.6M、200ml)およびトルエン(200ml)の撹拌
した溶液に、−65から−72°で、窒素下に、5時間
かかつて滴下した。−70°で更に30分後に、乾燥ジ
メチルホルムアミド(40ml)を35分間かかつて加
えた。撹拌を−70から−60°までで1夜継続した。 塩酸(2N、400ml)を加え、温度を約−10°に
上昇させた。30分後に、2Nアンモニア(約90ml)
をPH7〜8まで加えた。トルエン層を分離し、そ
して水性層をエーテルで抽出した。合せた有機液
体を氷水で洗滌し、乾燥(MgSO4)し、そして
真空中50°以下で蒸発した。アルデヒド、2−(6
−ホルミル−2−ピリジル)−2−(4−トリル)
−1,3−ジオキソラン(63.9g)が3°に保つて
結晶化した、融点52〜63°。 上記で製造したアルデヒド(2.5g)を1,2
−ジメトキシエタン(10ml)に溶かし、そして同
じ溶媒中のトリエチルホスホノアセテート(2
g)およびナトリウムヒドリド(0.22g)から製
造したホスホネートカーブアニオンの溶液に加え
た。混合物の2時間撹拌し、エーテル(25ml)で
希釈し、そして塩酸(5ml、2M)で処理した。
有機層を分離し、水で洗滌し、乾燥し、そして蒸
発した。残留油を、濃塩酸(3ml)および水(3
ml)を含有するエタノール(20ml)に溶かした。
水蒸気浴上10分間加熱した後、溶液を氷水で希釈
し、重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にし、そ
してエーテルで抽出した。蒸発は(E)−3−(6−
(4−トルオイル)−2−ピリジル)アクリレート
(化合物2)を与え、それはシクロヘキサンから
無色板状晶(1g)に結晶化した、融点108〜
111°。 ブチルリチウム(10ml、1.64M、ヘキサン中)
を窒素下に、乾燥トルエン(75ml)中のトリフエ
ニル−2−ピロリジノエチルホスホニウムブロマ
イド(7.2g)の撹拌した懸濁液に加えた。0.5時
間後に、トルエン(50ml)中の上記化合物2(4.8
g)を加えた。最初橙色の懸濁液は、75°で2時
間加熱の間に濃紫色になり、ついでゆつくり黄色
に褪色した。冷却した溶液をエーテル(150ml)
で希釈し、そして塩酸(50ml、2M)で処理した。
水性層を分離し、エーテルで洗滌し、炭酸カリウ
ム(氷)で塩基性化し、そしてエーテルで抽出し
た。蒸発により得られた異性体エステルの混合物
を、水酸化ナトリウム溶液(20ml、1M)を含有
するエーテル(100ml)に溶かし、そして水蒸気
浴上減圧下に5分間、部分的に蒸発した。残留水
溶液を硫酸(20ml、0.5M)で中和し、そして蒸
発乾固した。固体残渣を熱イソプロパノール(3
×50ml)で抽出し、そして抽出液を結晶化が開始
するまで濃縮した。(E)−3−(6−(3−ピロリジ
ノ−1−(4−トリル)プロプ−1E−エニル)−
2−ピリジル)アクリル酸(化合物A)は、イソ
プロパノールから再結晶の後、222°(分解)で熔
融した。 例 2(参考例) 3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)
プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)プロピオ
ン酸(化合物B) ラネーニツケル(1g)を含有するアルコール
(100ml)中の上記化合物2(3g)の溶液を、水
素下、室温および加圧において、計算量の水素が
吸収されるまで(約45分間)撹拌した。還元した
エステルを濾過および蒸発により回収し、そして
シリカゲル上、溶出溶媒として石油エーテルを使
用するカラムクロマトグラフイにより精製した。
例1の方法によるこのエステルのウイツテイツヒ
試薬による処理、引続くケン化は、2つの異性体
酸の混合物を与え、それを酢酸エチル/石油エー
テル混合物からの分別結晶化により分離した。よ
り溶解性の低いE異性体、3−(6−(3−ピロリ
ジノ−1−(4−トリル)プレプ−1E−エニル)
−2−ピリジル)プロピオン酸(化合物B)は
156〜157°で熔融した。 例 3(参考例) (E)−3−(6−(3−ジメチルアミノ−1−(4−
トリル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)
アクリル酸(化合物C) 例1の方法によるトリフエニルジメチルアミノ
エチルホスホニウムブロマイドに由来するウイツ
テイツヒ試薬による上記化合物2の処理は、異性
体酸の混合物を与え、それを酢酸エチルからの分
別結晶化により分離した。より溶解性の低いE−
異性体、(E)−3−(6−(3−ジメチルアミノ−1
−(4−トリル)プロプ−1E−エニル)−2−ピ
リジル)アクリル酸(化合物C)をイソプロパノ
ールからの結晶化により精製した、融点222〜
225°(分解)。 例 4(参考例) (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリ
ル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)アク
リル酸 2−プロモ−6−(4−トルオイル)ピリジン
(56g)、アクリル酸エチル(25ml)、トリエチル
アミン(30ml)、酢酸パラジウム()(0.4g)、
トリフエニルホスフイン(0.9g)およびアセト
ニトリル(50ml)の混合物をオートクレーブに入
れ、そして150°で6時間撹拌しつつ加熱した。冷
却後、固体生成物を粉砕し、水およびアルコール
で洗滌し、そしてアルコールから再結晶して、化
合物2(51g)が無色プリズム晶として生成した、
融点110〜112°。 トリフエニル−2−ピロリジノエチルホスホニ
ウムブロマイド(72g)を、乾燥トルエン(750
ml)中に、窒素下、氷中で冷却して懸濁し、そし
てブチルリチウム(110ml、1.6M、ヘキサン中)
で15分間処理した。浴を取り除き、そして撹拌を
6時間継続した。再び氷冷しつつ、乾燥トルエン
(500ml)に溶かした上記化合物2(48g)を30分
間かかつて加えた。混合物をついで浴中75°で2
時間加熱した。翌日、氷冷しつつ、塩酸(500ml、
2M)を加えた。水性層を分離し、エーテルで洗
滌し、水酸化アンモニウム(氷)で塩基性にし、
そしてエーテルで抽出した。乾燥および蒸発は、
塩基性エステルの混合物(46g)を与えた。濃硫
酸(75ml)を加え、そして混合物を150°における
油浴中に投じてそして5分間撹拌した。急速冷却
の後、混合物をメタノール(500ml)に注意深く
加えた。還流下1時間沸騰の後、溶液を真空中
200mlに蒸発し、過剰の氷上に注入し、そして水
酸化アンモニウムで塩基性とした。エーテルでの
抽出、洗滌した抽出液の乾燥、および蒸発は、暗
色油(39g)を与えた。エタノール(750ml)お
よび水酸化ナトリウム溶液(150ml、1M)を加
え、そして混合物を水蒸気浴上減圧下に加熱して
アルコール類をできるだけ急速に除去した。残留
した水溶液に硫酸(150ml、0.5M)を加え、そし
て中性溶液を真空中蒸発乾固した。残留した乾燥
固体を熱イソプロパノール(4×200ml)で抽出
した。部分蒸発および冷却は、(E)−3−(6−(3
−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ−1E−
エニル)−2−ピリジル)アクリル酸(19g)を
与えた、融点220〜220°(分解)。 例 5(参考例) (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリ
ル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)アク
リル酸 トルエン(50ml)中の2−プロモ−6−(1,
3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン(91g)
の溶液を、窒素下に、ブチルリチウム(260ml、
1.6M)およびトルエン(1.1)の撹拌した混合
物に−60から−70°までで加えた。2時間後に、
トルエン(200ml)中の1−ピロリジノ−3−(4
−トリル)プロパン−3−オン(対応の塩酸塩85
gから製造し、そして乾燥)の溶液を−70°で加
え、そして混合物をこの温度で更に3時間撹拌し
た。溶液を−20°に加温し、そして塩酸(510ml、
2M)で処理した。分離した水性層をエーテルで
洗滌し、0°において水酸化ナトリウム溶液
(10M)で塩基性とし、そしてトルエンで抽出し
た。乾燥した抽出液の蒸発は油(120g)を与え
た。これを塩酸(200ml、2M)に溶かし、そして
水蒸気浴上30分間加熱した。冷却、塩基性化およ
び再単離は、2−(1−ヒドロキシ−3−ピロリ
ジノ−1−(4−トリル)−プロピル)ピリジン−
6−アルデヒドを油(115g)として与えた。粗
アルデヒドをピリジン(133ml)に溶かし、そし
てピペリジン(2ml)の存在において、マロン酸
(58g)と、還流において1時間反応させた。真
空中蒸発の後、残渣を小容量の氷酢酸に溶かし、
水(2)で希釈し、そして0°で放置して結晶化
させた。固体生成物をメタノールおよび硫酸でエ
ステル化してメチル−(E)−3−(6−(1−ヒドロ
キシ−3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロ
ピル)−2−ピリジル)アクリレートを暗色油
(27g)として与えた。小量の検体を石油エーテ
ルから無色プリズム晶として結晶化した、融点75
〜77°。粗エステル(25g)および濃硫酸(50ml)
の混合物を油浴中160°で20分間加熱した。再単離
および例5に記載した方法によるケン化は(E)−3
−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プ
ロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)アクリル酸
を灰白色結晶として与えた、融点218〜219°(分
解)。更にイソプロパノールからの再結晶は融点
を222〜223°に上昇させた。 例 6(参考例) 6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ
−1E−エニル)ピリジン−2−カルボン酸 乾燥トルエン(80ml)中の化合物1(7g)の
溶液を、窒素下に、−60°以下に冷却したブチルリ
チウム(1.6M、ヘキサン中、20ml)の撹拌した
溶液に滴下した。この温度で3時間後に、固体二
酸化炭素(25g)を加えた。混合物を10°に加温
し、塩酸(2M、20ml)で処理し、そして少量の
固体3を濾別した。トルエン層を分離し、そして
濃縮して、油(7g)が残留した。これを、蒸気
浴上、澄明な溶液を与えるのに丁度充分なアルコ
ールを含有する6M塩基(10ml)と10分間加熱し
た。冷却および水での希釈はゴム状固体を与え、
それは水から無晶針状晶として結晶化した、融点
151〜153°。(塩酸での固体3の処理は、同じ物質
更に0.9gを生成した)。この酸のエタノール/硫
酸によるエステル化は、通常の操作後にエチル6
−(4−トリル)−ピリジン−2−カルボキシレー
ト(化合物4)(2.8g)を無色の油として与え、
それはゆつくり結晶化した。 例1の方法によるトリフエニル−2−ピロリジ
ノエチルホスホニウムブロマイドに由来するウイ
ツテイツヒ試薬による化合物4の処理は、ケン化
の後に2つの幾何異性体の混合物を与え、それを
熱酢酸エチルでの抽出により分離した。不溶性の
E−異性体(表題化合物)は、イソプロパノール
から結晶化の後200〜202°で熔融した。例3から
の酢酸エチル溶液の冷却は、より溶解性のZ異性
体の結晶化を導いた、融点187〜189°。 例 7(参考例) (E)−3−(6−ピロリジノ−1−(4−トリフルオ
ロメチルフエニル)プロプ−1E−エニル)−2−
ピリジル)アクリル酸 2−プロモ−6−(4−トリフルオロメチルベ
ンゾイル)ピリジン(融点66〜68°)(2,6−ジ
ブロモピリジンおよび4−トリフルオロメチルベ
ンゾニトリルから例1の方法により製造)を例4
の方法により(E)−エチル−3−〔6−(4−トリフ
ルオロメチルベンゾイル)−2−ピリジル〕アク
リレート(融点129〜132°)に変換した。更に、
例1の方法によるウイツテイツヒ試薬での処理
は、ケン化およびイソプロパノールからの結晶化
の後に、(E)−3−(6−(3−ピロリジノ)−(4−
トリフルオロメチルフエニル)プロプ−1E−エ
ニル)−2−ピリジル)アクリル酸を与えた、融
点223〜225°(分解)。 例 8(参考例) (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−メト
キシフエニル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリ
ジル)アクリル酸 4−メトキシベンゾニトリルを、例7の方法に
より、2−プロモ−6−(4−メトキシベンゾイ
ル)ピリジン(融点116〜118°)に、ついで(E)−
エチル−3−(6−(4−メトキシベンゾイル)−
2−ピリジル)アクリレート(融点99〜100°)
に、そして更に(E)−3−(6−(3−ピロリジノ−
1−(4−メトキシフエニル)プロプ−1E−エニ
ル)−2−ピリジル)アクリル酸に変換し、それ
はイソプロパノールから無色結晶を形成した、融
点231〜232°(分解)。 例 9(参考例) (E)−3−(6−(1−フエニル−3−ピロリジノプ
ロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)アクリル酸 例7の方法により、ベンゾニトリルを2,6−
ジプロモピリジンと反応させて2−プロモ−6−
ベンゾイルピリジン(融点56〜62°)を製造し、
それを更に処理して(E)−エチル−3−(6−ベン
ゾイル−2−ピリジル)アクリレートが生成し
た、融点34〜36°。ついでウイツテイツヒ試薬で
の処理は(E)−3−(6−(1−フエニル−3−ピロ
リジノプロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)ア
クリル酸を与え、それは酢酸エチルから白色プリ
ズム晶を形成した、融点180〜182°(分解)。 例 10 (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリ
ル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)アク
リルアミドオキサレート N−メチルモルホリン(0.31g)を含有する乾
燥ジクロロメタン(15ml)中の化合物A(例1か
ら)(1.75g)の溶液を−20°に冷却し、そしてク
ロロギ酸イソブチル(0.45g)で処理した。2分
後に、アンモニアガスのゆつくりした気流を10分
間通過させた。混合物0°で1時間撹拌し、そして
水(10ml)で処理した。有機層を分離し、水で洗
滌し、乾燥し、そして蒸発乾固した。イソプロパ
ノール中、シユウ酸(0.3g)での残留アミド
(1.4g)の処理は、表題化合物を無色結晶として
与えた、融点198〜199°(分解)。 例 11 エチル(E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4
−トリル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジ
ル)アクリレートオキサレート 硫酸(0.5ml)を含有するエタノール(25ml)
中の化合物A(例1から)(0.5g)の溶液を還流
下2.5時間沸騰させ、そして真空中急速に10mlま
で蒸発した。溶液を氷および過剰のアンモニア溶
液で処理し、そしてエーテルで抽出した。乾燥し
たエーテル溶液へのエタノール(5ml)中のシユ
ウ酸(0.13g)の添加は、オキサレート塩の沈澱
を与え、それは酢酸エチルから白色プリズム晶と
して結晶化した、融点155〜156°。 例 12(参考例) (E)−3−(6−(1−(4−クロロフエニル)−3−
ピロリジノプロプ−1E−エニル)−2−ピリジ
ル)アクリル酸 例5の方法に従い、1−(4−クロロフエニル)
−3−ピロリジノプロパン−1−オンを表題化合
物に変換し、それはイソプロパノールから白色結
晶を形成した、融点218〜220°。 例 13 3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)
プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)プロプ−
2E−エナミド酢酸 乾燥ジクロロメタン(5ml)中のクロロギ酸イ
ソブチル(1.44g)の溶液を、N−メチルモルホ
リン(1.1g)を含有するジクロロメタン(30ml)
中の化合物A(3.85g)の撹拌しそして冷却(−
25°)した溶液に加えた。2分後に、ジクロロメ
タン(25ml)中のグリシンメチルエステル塩酸塩
(1.25g)およびN−メチルモルホリン(1g)
の溶液を加えた。混合物を0°で1時間保ち、つい
で重炭酸カリウム溶液(12ml、2M)で処理した。
有機層を分離し、水で洗滌し、乾燥し、そして蒸
発した。かく得られた油状のエステルをケン化
し、そして生成した酸を水性イソプロパノールか
ら結晶化した。表題化合物が無色プリズム晶とし
て形成した、融点257〜258°(分解)。 例 14(参考例) (E)−3−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プ
ロプ−1−エニル)安息香酸 テトラヒドロフラン(96ml)中のトリフエニル
−2−ピロリジノエチルホスホニウムブロマイド
(17.6g)の撹拌しそして冷却した懸濁液に、ヘ
キサン中のブチルリチウムの溶液(28ml、1.6M)
を少量ずつ加え、温度は0°に保つた。0°で更に30
分撹拌した後、テトラヒドロフラン(50ml)中の
3−メトキシカルボニル−4−メチルベンゾフエ
ノン〔スミス(Smith)、ザ、ジヤーナル、オブ、
ジ、アメリカン、ケミカル、ソサエテイ(J.
Amer.Chem.Soc.)、1921,43,1921〕(10.16
g)の溶液を滴下し、そして混合物を室温にもつ
ていき、ついで55°で18時間加熱した。テトラヒ
ドロフランの大部分を真空中で蒸発し、水および
希塩酸を加え、そして混合物をエーテルで洗滌し
た。澄明な水溶液を2N−炭酸ナトリウム溶液で
塩基性にし、そして沈澱した油をエーテルで抽出
した。シリカのカラム上、溶出溶媒としてクロロ
ホルム−メタノール(50:1)混合物を使用する
クロマトグラフイによる精製は、メチル3−(3
−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ−1−
エニル)ベンゾエートの(E)−および(z)−形の混合
物をクリーム色の固体(9.8g)として与えた。 エタノール(8ml)および2N−水酸化ナトリ
ウム溶液(3ml)中の上記エステル(1.34g)の
溶液を室温で3時間撹拌した。2N−塩酸(3ml)
の添加の後、溶液を蒸発乾固した。残渣を沸騰エ
タノール(2×20ml)で抽出して不溶性残渣が残
留し、それを水で洗滌して(z)−3−(3−ピロリ
ジノ−1−(4−トリル)プロプ−1−エニル)
安息香酸(300mg)が残留し、メタノールから無
色針晶として結晶化した、融点238〜240°(分解)
(塩酸塩、融点205〜207°)。エタノール抽出液を
蒸発乾固し、そして残渣をメタノールから再結晶
して(E)−3−(3−ピロリジノ−1−(4−トリ
ル)プロプ−1−エニル)安息香酸の無色プリズ
ム晶(285mg)を得た、融点210〜215°(分解)、
(塩酸塩、融点180〜182°)。個々の異性体の追加
量が濾液からの残渣の適当な再結晶により得られ
た。 例 15(参考例) (E)−3−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プ
ロプ−1−エニル)ケイ皮酸 エーテル(62ml)中のリチウムアルミニウムヒ
ドリド(330mg)の撹拌した懸濁液に、メチル3
−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ−
1−エニル)ベンゾエート((E)および(z)−異性体
の混合物)(例14)を加え、そして混合物を6時
間還流した。水(0.33ml)を加え、引続いて水酸
化ナトリウム溶液(15%、0.33ml)そして最後に
水(1ml)を加え、そして固体を濾過しそしてエ
ーテルで洗滌した。エーテル濾過を蒸発して油
(4.1g)を得、それはエーテルと軽油(沸点40〜
60°)との混合物中の溶液を冷却したとき結晶
(1.43g)を蓄積し;軽油(沸点60〜80°)からの
再結晶は純(E)−3−(3−ピロリジノ−1−(4−
トリル)プロプ−1−エニル)ベンジルアルコー
ルを無色針状晶として与えた、融点96〜97°。エ
ーテル−軽油濾液を蒸発し、そして残渣をハイパ
ーフオマンス液体クロマトグラフイ(シリカ、ジ
クロロメタン:メタノール:トリエチルアミン
98.5:1.25:0.25)により分離して、追加量の上
記(E)−異性体そしてまた(z)−3−(3−ピロリジ
ノ−1−(4−トリル)プロプ−1−エニル)ベ
ンジルアルコールを得、それは軽油(沸点60〜
80°)から無色プリズム晶を形成した、融点:67
〜69°。 ジクロロメタン(75ml)の中の上記(E)−3−
(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)−プロプ−
1−エニル)ベンジルアルコール(1.1g)の攪
拌した溶液に、マンガン酸バリウムを加え〔フイ
ルザバデイ(Firouzabadi)およびガデーリ
(Ghaderi)、テトラヘドロン、レターズ
(Tetrahedron Letters)1978、839〕、そして混
合物を40°で7時間保ち、そして室温に16時間放
置した。固体を濾過により除去し、そして濾液を
蒸発して、粗(E)−3−(3−ピロリジノ−1−(4
−トリル)−プロプ−1−エニル)ベンズアルデ
ヒド(1.09g)を得、それは更に精製はしなかつ
た。1,2−ジメトキシエタン(3.7ml)中のナ
トリウムヒドリド(107mg;80%油懸濁液)の攪
拌した懸濁液に、1,2−ジメトキシエタン
(3.7ml)中のジエチルメトキシカルボニルメチル
−ホスホネート(740mg)を加えた。15分の攪拌
の後、1,2−ジメトキシエタン(3.7ml)中の
上記(E)−アルデヒド(1.09g)の溶液を滴下し、
そして混合物を室温で18時間攪拌した。水の添加
および希塩酸での酸性化の後、懸濁液をエーテル
で洗滌し、そして澄明な水溶液を炭酸ナトリウム
溶液で塩基性とし、そして沈澱した油をエーテル
中に抽出した。洗滌しそして乾燥したエーテル溶
液を蒸発して固体(800mg)が残留し、それをエ
タノールに溶かし、そしてジラール試薬P(200
mg)と1時間還流した。溶媒を蒸発し、水および
エーテルを加え、そしてエーテル抽出液を洗滌
し、乾燥し、そして蒸発して、メチル(E)−3−
((E)−3−ピロリジノ−1−(4−トリル)−プロ
プ−1−エニル)シンナメート(620mg)が残留
した、融点102〜107°。 このエステル(620mg)をエタノール(7ml)
に溶かし、2N−水酸化ナトリウム溶液(2.85ml)
を加え、そして混合物を室温で4時間攪拌した。
2N−塩酸(2.85ml)を加え、そして溶液を蒸発
乾固した。エタノールでの固体残渣の抽出、およ
び濾過した抽出液の蒸発は、固体(600mg)を生
成し、それを水性イソプロパノールから再結晶し
て、(E)−3−((E)−3−ピロリジノ−1−(4−ト
リル)−プロプ−1−エニル)ケイ皮酸の淡黄褐
色(light tan−coloured)板状晶を得た、融点
190°(分解)。本化合物は塩酸塩を形成した、融点
240〜245°(分解)。 例 16(参考例) 4−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ
−1−エニル)安息香酸 例14に記載した条件下に、4−メトキシカルボ
ニル−4′−メチルベンゾフエノン(Smith.J.
Amer.Chem.Soc.,1921,43,1921)を、トリフ
エニル−2−ピロリジノエチルホスホニウムブロ
マイドに由来するホスホランと反応させて、メチ
ル4−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロ
プ−1−エニル)ベンゾエートの(E)および(z)−形
の混合物を得た。例14に記載した如き加水分解の
後、酸の混合物はエタノールからの結晶化により
容易に分離して、(E)−4−(3−ピロリジノ−1
−(4−トリル)プロプ−1−エニル)安息香酸
を小さな無色プリズム晶〔融点235〜240(分解)〕
〔塩酸塩、融点250°(分解)〕として、そして(z)−
4−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ
−1−エニル)安息香酸を無色針状晶〔融点245
〜250°(分解)〕〔塩酸塩、融点260°以上(ゆつく
り分解)〕として得た。 例 17(参考例) 4−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ
−1−エニル)ケイ皮酸 アセトニトリル(20ml)中の4−ブロモ−4′−
メチルベンゾフエノン〔スルートメーカーズ
(Slootmaekers)、ルーゼン(Roosen)およびフ
エルフールスト(Verhulst)、ブレタン、ソシエ
テ、シミー、ベルジエ(Bull.Soc.Chim.Belges)、
1962,71,446〕(6.9g)アクリル酸エチル
(2.65g)、酢酸パラジウム()(100mg)、トリ
フエニルホスフイン(225mg)およびトリエチル
アミン(2.65g)の混合物を、ステンレス鋼オー
トクレーブ中、窒素雰囲気下に155°で5時間加熱
した。冷却した後、水を加え、そして沈澱した固
体をメタノールから再結晶して4−トルオイルケ
イ皮酸エチルの無色板状晶(2.5g)を得た、融
点105.5〜106.5°。追加量の同じ物質(2.45g)が
母液の蒸発およびジクロロメタンに溶かした残渣
のシリカカラム上のクロマトグラフイ精製により
得られた。 上記ケトン(5.9g)とトリフエニル−2−ピ
ロリジノエチルホスホニウムブロマイド(8.8g)
に由来するホスホランとの例14に記載した条件下
における反応は、エチル4−(3−ピロリジノ−
1−(4−トリル)プロプ−1−エニル)シンナ
メートの(E)−および(z)−形の粗混合物(4.3g)
を生成した。 エタノール(43ml)および2N−水酸化ナトリ
ウム溶液(20ml)中の上記粗エステル混合物の溶
液を室温で4時間攪拌した。2N−塩酸(20ml)
で中和した後、溶液を蒸発乾固し、そして残渣を
エタノールと沸騰させた。不溶性塩化ナトリウム
の除去の後、濾液を冷却し、(E)−4−((E)−3−
ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ−1−エ
ニル)ケイ皮酸の結晶(1.1g)を蓄積させ、そ
れをメタノールから小さな無色プリズム晶として
結晶化させた、融点225〜230°(分解)、〔塩酸塩、
融点約250°(分解)〕。エタノール母液を蒸発し、
そして残渣をシリカカラム上、クロロホルム−メ
タノール(1:1)溶液でクロマトグラフイし
て、純(E)−4−((z)−3−ピロリジノ−1−(4−
トリル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸(1.1g)
を得、それはメタノールから無色のプリズム様針
状晶として結晶化した、融点210〜220°(分解)
〔塩酸塩、融点230〜235°(分解)〕。 例 18(参考例) 3−(3−ピロリジノ−1−(4−メトキシフエニ
ル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸 例17に記載した条件下、3−プロモ−4′−メト
キシベンゾフエノン〔アレン(Allen)、シユマ
ン(Schumann)、デイ(Day)およびフアンキ
ヤンペン(Van Campen)、J.Am.Chem.Soe.、
1958,80,591)(14.6g)とアクリル酸エチル
(5.3g)との反応は、エチル3−(4−メトキシ
ベンゾイル)シンナメート(5.6g)を生成した、
融点71〜71.5°。 上記ケトン(3.1g)をトリフエニル−2−ピ
ロリジノエチルホスホニウムブロマイド(4.4g)
に由来するホスホランと、例14に記載した条件下
に反応させて、エチル3−(3−ピロリジノ−1
−(4−メトキシフエニル)−プロプ−1−エニ
ル)シンナメートの(E)−および(z)−形の粗混合物
(4.3g)を得た。 この粗エステル混合物を例14に記載した如くに
水エタノール性水酸化ナトリウム溶液で加水分解
して、混合カルボン酸を得た。この混合物をエタ
ノール、あるいはメタノールとエーテルとの混合
物から繰返し結晶化により分離して、(E)−3−
((z)−3−ピロリジノ−1−(4−メトキシフエニ
ル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸を小さな無色
プリズム晶〔融点215〜220°(分解)〕として、そ
して(E)−((E)−3−ピロリジノ−1−(4−メトキ
シフエニル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸を無
色針状晶〔融点220〜225°(分解)〕として得た。 例 19(参考例) 3−(3−ピロリジノ−1−(4−クロロフエニ
ル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸 3−ブロモ4′−クロロベンゾフエノン〔融点
118〜119°;スミス(Smith)の方法(J.Amer.
Chem.Soc.、1921,43,1921)により、塩化アル
ミニウムの存在において、3−ブロモベンゾイル
クロライドおよび過剰のクロロベンゼンから製
造〕(5.9g)およびアクリル酸エチルを例17に記
載した条件下に反応させて、エチル3−(4−ク
ロロベンゾイル)シンナメート(4.1g)を得た。
上記ケトン(2.1g)を、例14の方法によるトリ
フエニル−2−ピロリジノエチルホスホニウムブ
ロマイド(2.9g)に由来するホスホランで処理
して、エチル3−(3−ピロリジノ−1−(4−ク
ロロフエニル)プロプ−1−エニル)シンナメー
トの(E)−および(z)−形の混合物(1.6g)を得た。 このエステル混合物を、例14に記載した如く、
水エタノール性水酸化ナトリウム溶液を使用して
加水分解した。生成したカルボン酸の混合物
(1.5g)を、シリカカラム上、クロロホルムおよ
びメタノール(1:1)の混合物で分離して、(E)
−3−((z)−3−ピロリジノ−1−(4−クロロフ
エニル)プロプ−1−エニル)ケイ皮酸(融点
178〜181°)および(E)−3−((E)−3−ピロリジノ
−1−(4−クロロフエニル)プロプ−1−エニ
ル)ケイ皮酸(融点193〜195℃)を得た。 例 20(参考例) 3−(3−ジメチルアミノ)−1−(4−トリル)
プロプ−1−エニル)ケイ皮酸 例17に記載した方法の使用により、3−ブロモ
−4′−メチルベンゾフエノン〔イパチエフ
(Ipatieff)およびフリードマン(Friedman)、J.
Am.Chem.Soc.、1939,61,684〕を、エチル3
−(4−トルオイル)シンナメート(融点86〜
87°)に、ついでエチル3−(3−ジメチルアミ
ノ)−1−(4−トリル)プロプ−1−エニル)シ
ンナメートの(E)−および(z)−形の混合物に変換し
た。このエステル混合物の加水分解および結晶化
によるカルボン酸の混合物の分離は、(E)−3−
((E)−3−ジメチルアミノ)−1−(4−トリル)
プロプ−1−エニル)ケイ皮酸(融点200〜205
℃)および(E)−3−((z)−3−ジメチルアミノ)−
1−(4−トリル)プロプ−1−エニル)ケイ皮
酸(融点200〜205℃)を生成した。 例 21(参考例) 3−(3−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)
プロプ−1−エニル)フエニル)プロピオン酸 酢酸エチル(90ml)中の溶液におけるエチル3
−(4−トルオイル)シンナメート(例20)(3.0
g)を、ラネーニツケル触媒の存在において水素
と、1モル当量より僅かに過剰の水素が吸収され
るまで振盪した。濾過による触媒の除去の後、ジ
クロロメタン(200ml)に溶かし、マンガン酸バ
リウム(14g)を加え、そして混合物を50°で2
時間攪拌した。濾過した溶液を蒸発して、純エチ
ル3−(3−(4−トルオイル)フエニル)プロピ
オネートが黄色油として残留した。(1部分を希
水アルコール性水酸化ナトリウムで加水分解し
て、対応のカルボン酸を得た、融点137〜
138.5°)。 例17に記載した方法により、上記ケト−エステ
ルを、エチル3−(3−(3−ピロリジノ−1−
(4−トリル)プロプ−1−エニル)フエニル)
プロピオネートの異性体の混合物を経て、(E)−3
−(3−(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プ
ロプ−1−エニル)フエニル)プロピオン酸(融
点138〜140℃)および(z)−3−(3−(3−ピロリ
ジノ−1−(4−トリル)プロプ−1−エニル)
フエニル)プロピオン酸に変換し、それらは純粋
な形に単離しなかつた。 例 22 (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリ
ル)プロプ−1E−エニル)2−ピリジル)アク
リル酸 ビニールマグネシウムブロマイドの溶液を、テ
トラヒドロフラン(50ml)中、ビニールブロマイ
ド(5.9g)およびマグネシウム屑(1.5g)から
窒素下に製造した。この氷冷した溶液に、攪拌し
つつ、無水塩化亜鉛(3.74g)を加え、そして混
合物をN2下に室温においてまたはそれ以下で2
時間攪拌した。生成した溶液を不溶性の無機物の
塊から傾斜し、そしてTHF(50ml)中のケト−エ
ステル(7.38g)を氷冷しそして攪拌した懸濁液
に徐々に加えた。混合物を室温で44時間攪拌し、
その時間で反応はほぼ完了した。冷却しつつ、
2N水性HCl(50ml)を徐々に加え、ついで混合物
を水(450ml)に注入し、そして生成物をエーテ
ル(600ml)で抽出し、そして抽出液を水(3×
250ml)および食塩水(100ml)で洗滌し、そして
乾燥した。濾過および真空中溶媒の除去は、エチ
ル(E)−3−(6−〔1−(4−トリル)−1−ヒドロ
キシ−プロプ−2−エニル〕−2−ピリジル)ア
クリレートを淡褐色油(8.7g)として与え、そ
れは若干の残留THFを含有した。 トリエチルアミン(30ml)中の上記カルビノー
ル(8.0g)の攪拌した溶液に、4−N,N−ジ
メチルアミノピリジン(0.80g)、ついで無水酢
酸(8ml)を加え、そして混合物を室温で1夜攪
拌した。無水酢酸の追加量(4ml)を加え、そし
て混合物を再び1夜攪拌し、その後反応は基本的
に完了した。氷冷エタノール(30ml)を加え、そ
して混合物を室温で30分間攪拌した。真空中濃縮
の後、残渣をエーテル(250ml)に溶かし、そし
て溶液を水(50ml)、飽和重炭酸ナトリウム溶液
(2×50ml)、水(50ml)および食塩水(40ml)で
洗滌し、そして乾燥した。濾過および真空中溶媒
の除去は、暗赤色ゴム状物(8.4g)を与えた。
この粗生成物をついで、シリカ(250gを使用し
そしてヘキサン/エーテル(3:2)で溶出する
乾燥カラムクロマトグラフイにより精製した。適
当な画分の組合せおよび真空中濃縮は生成物を与
え、それはヘキサンと研和しそして冷却して、エ
チル(E)−3−6−(1−(4−トリル)−1−アセ
トキシ−プロプ−2−エニル)−2−ピリジルア
クリレートを淡クリーム色固体(2.86g、31%)
として与えた、融点99℃。検体をヘキサンから結
晶化して、白色結晶を与えた、融点100℃。 上記アセテート(1.825g)をアセトニトリル
(15ml)に溶かし、そしてテトラキストリフエニ
ルホスフインパラジウム(o)(60mg)を加え、引続
いてトリフエニルホスフイン(25mg)、ついでピ
ロリジン(0.50ml)を加えた。混合物をついで、
窒素下、攪拌しつつ、60〜65℃で2時間加熱し
た。冷却した後、混合物を水(100ml)に注入し、
そして2N水性塩酸(20ml)の添加により酸性化
し、そして溶液をエーテル(50ml)で抽出した。
水性層をついで僅かに過剰の水性アンモニアの添
加により中和し、そして生成物をエーテル(100
ml)で抽出し、そして抽出液を水(50ml)および
食塩水(25ml)で洗滌し、そして乾燥した。濾過
および真空中濃縮は、淡褐色の粘稠なゴム状物
(1.85g、98%)を与え、それはエチル3−(6−
(3−ピロリジノ−1−(4−トリル)プロプ−1
−エニル)−2−ピリジル)アクリレートの立体
異性体(E,E:E,Z=58:42)の混合物であ
つた。 生成物を95%W/W硫酸(5ml)と混合し、そ
して130〜135℃で攪拌しつつ1時間加熱した。生
成した溶液を冷却し、そしてエタノール(50ml)
に注入し、そして溶液を1時間還流加熱した。つ
いで容量を、真空中、濃縮により約半量に減少さ
せ、ついで水(100ml)を加え、そして溶液を僅
かに過剰の水性アンモニアの添加により中和し
た。生成物をエーテル(100ml)で抽出し、そし
て抽出液を水(50ml)で洗滌し、そして乾燥し
た。濾過および真空中濃縮は、赤色ゴム状物
(1.17g、63%)を与え、それはE,E−異性体、
エチル(E)3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−
トリル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)
アクリレートが優勢であつた。 上記E,E−エステル(0.75g)を、常法で、
エタノール(15ml)に溶かし、そして1N水性水
酸化ナトリウム(3ml)を加えることにより加水
分解し、そして真空中回転蒸発によりアルコール
を除去した。冷却した残渣に、1N水性硫酸(3
ml)を加え、そして混合物を真空中濃縮乾固し
た。乾燥残渣を熱イソプロパノール(3×4ml)
で抽出し、そして全抽出液を冷蔵庫中で冷却し
て、白色固体(112mg)を得、それをイソプロパ
ノール(6ml)から結晶化して、表題化合物(42
mg)の結晶を得た。 例 23 エチル(E)−(6−〔3−ピロリジノ−1−(4−ト
リル)プロプ−1Z−エニル〕−2−ピリジル)ア
クリレートの異性化 上記エステル(1.39g)を、90%W/W硫酸
(28ml)と混合し、そして混合物を攪拌しつつ130
℃で3時間加熱した。冷却した後、混合物をエタ
ノール(300ml)に冷却しつつ徐々に注入した。
溶液をついで1時間還流加熱し、そして真空中そ
の容量の約1/3に濃縮し、ついで過剰の砕氷に注
入した。ついで水性アンモニアを加えて遊離塩基
を遊離させ、それをエーテル(500ml)で抽出し、
そして抽出液を水(2×250ml)、食塩水(100ml)
で洗滌し、そして乾燥した。濾過および真空中乾
燥は、アセトニトリル(50ml)との混合物からな
る赤色固体生成物(11.9g、85%)を与え、そし
て冷蔵庫中の冷却はほぼ白色の固体を与え、それ
を濾取し、そして少量のアセトニトリルで洗浄し
た。この物質(7.5g)は実質的に純粋なE,E
−異性体であつた。 例 24 (E)−3−(6−(3−ピロリジノ−1−(4−トリ
ル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジル)アク
リル酸 −50℃に冷却したトルエン中の2,6−ジブロ
モピリジン(52.14g)の溶液に、窒素下攪拌し
つつ、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.70M
溶液130ml)を加え、添加の間温度を−50℃に維
持した。−50℃で2時間攪拌した後、トルエン50
ml中の3−ピロリジノ−1−(4−トリル)−プロ
パン−1−オン(対応の塩酸塩50.72gから製造
し、そして共沸乾燥した)の溶液を−50℃で加え
た。反応混合物を−50°で1.5時間攪拌し、ついで
−30℃に加温し、そしてそれに1.5時間保つた。
ついで塩酸(2N、300ml)、引続いて水(800ml)
を加えた。分離した水性層をエーテルで洗滌し、
そして2N水酸化ナトリウムで塩基性にした。固
体を濾過し、そして乾燥し、そしてSVMから2
回結晶化して、1−(4−トリル)−1−(2−(6
−ブロモ)−ピリジル)−3−ピロリジノ−1−プ
ロパノールを白色結晶(43.0g)として得た、融
点124°。 上記カルビノール(43g)、アクリル酸エチル
(12.61g)、酢酸パラジウム(0.518g)、トリフ
エニルホスフイン(1.55g)およびN−エチルモ
ルフイン(140ml)を混合し、そして攪拌しつつ
145℃で5時間加熱した。冷却した後、反応混合
物を水(800ml)に注入し、そして生成物を石油
スピリツト(petroleum sprit)(60〜80℃)で抽
出した。抽出液を水で洗滌し、乾燥し、そして真
空中濃縮して、エチル(E)−3−(6−〔1−(4−
トリル)−1−ヒドロキシ−3−ピロリジノ〕−2
−ピリジル)アクリレートを赤色ゴム状物(41.6
g)として得た。 上記カルビノール−エステル(25.39g)を90
%W/W硫酸(50ml)と混合し、そして混合物を
攪拌しつつ135℃で3時間加熱した。冷却した混
合物をエタノール(760ml)に注入し、そして溶
液を1.5時間還流加熱した。溶液を真空中その容
量の約1/3に濃縮し、ついで氷(1)中に注入
した。冷却しつつ、溶液を僅かに過剰の水性アン
モニアの添加により中和し、そして生成物をエー
テルで抽出した。抽出液を水で洗滌し、乾燥し、
そして真空中濃縮して、赤色固体(21.1g)を
得、それはエチル(E)−3−(6−〔3−ピロリジノ
−1−(4−トリル)プロプ−1E,Z−エニル〕
−2−ピリジル)アクリレートの立体異性体
(E,E:E,Z=80:20)の混合物からなるも
のであつた。 上記エステル混合物(15g)をエタノール
(250ml)に溶かし、そして1N水性水酸化ナトリ
ウム(60ml)を加えた。ついで、アルコールを真
空中回転蒸発により除去した。残渣を1N水性硫
酸(60ml)の添加により中和し、そして混合物を
真空中濃縮によより乾固した。残渣を熱イソプロ
パノール(3×75ml)で抽出し、そして合せた抽
出液を冷蔵した。生成した結晶性固体を濾取し、
そして乾燥して、表題化合物(4.57g)を得た。
第2の群(0.625g)が母液の濃縮により得られ
た。合せた群をイソプロパノールから結晶化し
た。 例 25 エチル(E)−3−(6−(3−アセトキシ−1−(4
−トリル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジ
ル)アクリレート アセトニトリル(25ml)中のエチル(E)−3−
(6−(1−アセトキシ−1−(4−トリル)プロ
プ−2−エニル)−2−ピリジル)アクリレート
(1.0g)およびビス(ベンゾニトリル)パラジウ
ム()クロライド(50mg)の混合物を、窒素
下、24時間還流加熱した。真空中濃縮は、立体異
性アセテートの混合物からなる暗赤色油を与え
た。この混合物のシリカ(50g)上ヘキサン/エ
ーテル(1:1)で溶出する乾燥カラムクロマト
グラフイおよび画分の採取は、異性体の部分的分
離を与えた。1画分から、表題化物のE,E−異
性体の淡黄色針状晶(0.16g)を分離した、融点
96〜97°。追加量(0.14g)が、他の画分から、
濃縮およびヘキサンとの研和により得られた。両
方の検体は、薄層クロマトグラフイ、赤外吸収ス
ペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルにより表題
化合物のE,E−異性体と同定された。 例 26 エチル(E)−3−(6−(3−ピロリジン−1−(4
−トリル)プロプ−1E−エニル)−2−ピリジ
ル)アクリレート アセトニトリル(2.5ml)に溶かした上記E,
E−アセテート(182mg)、テトラキストリフエニ
ルホスフインパラジウム(o)(6mg)、トリフエニ
ルホスフイン(2.5mg)およびピロリジン(0.05
ml)の混合物を、窒素下、75°で6時間加熱した。
冷却後、混合物を水(25ml)に注入し、そして
2N水性塩酸(5ml)の添加により酸性にした。
未反応アセテートからなる不溶性物質をエーテル
(15ml)で抽出し、この抽出液は乾燥および真空
中濃縮の後、回収アセテート100mgを与えた。水
性層をついで水性アンモニアの添加により中和
し、ついでエーテル(20ml)で抽出し、そして抽
出液を水(10ml)および食塩水(5ml)で洗滌
し、そして乾燥した。真空中濃縮は、表題化合物
のE,E−異性体をゆつくり結晶化する油(50
mg)として与え、それは石油スピリツト(40/
60°)の研和の後、白色固体(26mg)を与えた。
後者は、薄層クロマトグラフイ、赤外吸収スペク
トルおよび核磁気共鳴スペクトルにより、表題化
合物のE,E−異性体と同定された。 例 抗ヒスタミン活性 A インビトロ抗ヒスタミン活性:縦筋をモルモ
ツト〔ハートレイ(Hartley、雄250〜400g)〕
の無傷の回腸から摘出し、そして器官浴中に
300mgテンシヨン(tension)下に入れた。平衡
化の1時間後に、ヒスタミンに対する累積濃度
応答曲線〔バン、ロツスム(Van Rossum,J.
M.)、アーカイブズ、オブ、インターナシヨナ
ル、フアーマコダイナミツクス、アンド、セラ
ピユーテイツクス(Arch. Int.
Pharmacodyn. Ther.)143,299〜330
(1963)〕が得られた。洗滌に引続いて組織を試
験化合物と1時間インキユベートし、ついで第
二のヒスタミン濃度−反応曲線を得た。拮抗剤
(試験化合物)の作用によりアゴニスト(ヒス
タミン)濃度−反応曲線が右側に移動した。こ
の移動を用いてシルドプロツト(Schild plot)
を描いた(Arunlak−shana,O.およびSchild,
H.O.,Br.J.Pharmacol.,14,48−58,1959)。
Log(B)に対するLog(dr−1)の回帰曲線(こ
こでdrは拮抗剤の存在および不存在における等
活性反応であり、そしてBは拮抗剤のモル濃度
である)によりpA2値、すなわち、対照ヒスタ
ミン濃度−反応曲線を右側に2倍だけ移動させ
る拮抗剤の濃度の負対数が得られる。以下第1
表にインビトロ抗ヒスタミン検定の結果を示
す。 【表】 B インビボ抗ヒスタミン活性:モルモツト(ハ
ートレイ、雄、300〜350g)を20時間絶食さ
せ、ついで試験化合物を経口または腹腔内投薬
した。個体単位で、投薬の1時間後に、モルモ
ツトをエアロゾルネブライザーから0.25%ヒス
タミンで飽和しそして継続的に吹き込んだすき
とうしのプラスチツク室に入れた。モルモツト
のヒスタミンアナフイラキシーの徴候(たとえ
ば、咳、くしやみ、強い腹部運動、チアノー
ゼ、またはライテイングの損失)を監視した。
試験条件下に、対照動物は平均33秒以内に虚脱
した。ヒスタミンに対する保護のED50はプロ
ビツト分析により計算した。この試験におい
て、ED50はその特定用量において動物の50%
が試験の時(投薬の1時間後)にヒスタミンチ
ヤレンジに対し完全に保護されたことを示す。
完全な保護は、エアロゾル室内で6分間ヒスタ
ミン徴候がないことと定義した(対照動物の虚
脱時間の約10X)。 第2表 抗ヒスタミン検定の結果 被験化合物 ED50(mg/Kg経口) トリプロリジン 5.77 A 0.44 B 0.17 C 1.7 D 0.64 これらの結果に加えて、化合物Aは非常に長時
間の抗ヒスタミン活性(たとえば、11mg/Kg経口
が、24時間保護のためのED50である)を提供し
うることが認められた。 毒性試験 本発明の化合物(例11の化合物)のLD50(マウ
ス、I.P.)は250mg/Kgである。また、例13の本
発明の化合物5mg/Kgをモルモツトに経口投与し
た場合、毒性は認められなかつた。 例 製剤 (A)−注射剤成分 1アンプル当りの量 式()の化合物 1.0ml 注射用水 適量 全量 1.0ml 微細に粉砕した活性化合物を注射用水に溶かし
た。溶液を濾過し、そしてオートクレーブにより
滅菌した。 (B)−坐剤成分 坐剤1個当りの量 式()の化合物 1.0mg カカオ脂、または ウエコビーTM(WecobeeTM)基剤 適量 全
量2.0g ウエコビーは商標であり、そして水素化脂肪酸
である。 微細に粉砕した活性化合物を熔融した坐剤基剤
(カカオ脂またはウエコビーTM基剤のいずれか)
と混合し、型に注入し、そして所望の坐剤を生成
させるために冷却した。 (C)−シロツプ剤成分 5ml当りの量 式()の化合物 1.0mg エタノール 0.3mg シヨ糖 2.0mg メチルパラベン 0.5mg 安息香酸ナトリウム 0.5mg チエリー香料 適量 着色料 適量 水 適量 全量5.0ml エタノール、シヨ糖、安息香酸ナトリウム、メ
チルパラベンおよび香料を総量の70%の水中で組
合せた。着色料および活性化合物を残りの水に溶
かし、ついで2つの溶液を混合し、そして濾過に
より清澄化した。 (D)−錠剤成分 錠剤1錠当りの量 式()の化合物 1.0mg 乳糖 110.0mg 前ゼラチン化コーンスターチ 2.5mg バレイシヨデンプン 12.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 活性化合物を微細に粉砕し、そして粉末化した
賦形薬乳糖、コンスターチ、バレイシヨデンプン
およびステアリン酸マグネシウムと混合した。調
合物をついで圧縮して重量126mgの錠剤を生成さ
せた。 (E)−カプセル剤成分 カプセル1個当りの量 式()の化合物 1.0mg 乳糖 440.0mg ステアリン酸マグネシウム 5.0mg 微細に粉砕した活性化合物を粉末化した賦形薬
乳糖、コーンスターチおよびステアリン酸と混合
し、そしてゼラチンカプセルに充填した。 (F)−錠剤成分 錠剤1錠当りの量 式()の化合物 1.0mg プソイドエフエドリンHcl 60.0mg 乳糖 62.5mg バレイシヨデンプン 14.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg ゼラチン 2.8mg 錠剤を、上記調合物から先に例33(D)に記載した
方法により製造した。 (G)−シロツプ剤成分 5ml当りの量 式()の化合物 1.0mg プソイドエフエドリンHcl 30.0mg リン酸コデイン 10.0mg グアイフエネシン 100mg メチルパラベン 0.5mg 安息香酸ナトリウム 0.5mg 香料 適量 着色料 適量 グリセロール 500mg シヨ糖 2000mg 精製水 適量 全量5.9ml 式()の化合物に加えて他の活性成分を含有
するシロツプ剤を、上記成分から、先に例33(C)に
記載したと同様の方法により製造した。 (H)−鼻噴射剤成分 100.0ml当りの量 式()の化合物 1g 塩化ナトリウム 0.8g 防腐剤 0.5g 精製水 適量 全量100.0ml 防腐剤を温めた精製水に溶かし、そして25°〜
30℃に冷却した後、塩化ナトリウムおよび式
()の化合物を加えた。PHをついで5.5〜6.5に
調節し、そして精製水を加えて最終容量100.0ml
とした。 (I)−点眼液剤成分 100.0ml当りの量 式(I)の化合物 0.1g 塩化ナトリウム 0.8g 防腐剤 0.5g 注射用水 適量 全量100.0ml この製剤は、鼻噴射剤と同様にして製造した。 (J)−局所クリーム剤成分 100.0ml当りの量 式(I)の化合物 0.1g 乳化ワツクス、N.F. 15.0g 鉱油 5.0g
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式(I) で示される化合物の低級アルキルエステルおよび
モノカルボン酸アミド。 2 活性成分として、 式(I) で示される化合物の低級アルキルエステルまたは
モノカルボン酸アミドならびに一種以上の医薬と
して許容される担体を含有することを特徴とする
抗ヒスタミン医薬組成物。
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US4501893A (en) * | 1982-02-04 | 1985-02-26 | Findlay John W A | 3-{6-[3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl]-2-pyridyl}acrylic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof |
US4610995A (en) * | 1984-07-27 | 1986-09-09 | Coker Geoffrey G | Certain 1,1-diaryl-propenyl-3-(1-pyrrolidino-2-carboxylic acids, derivatives thereof and their anti-histaminic properties |
LU86387A1 (fr) * | 1986-04-04 | 1987-12-07 | Oreal | Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique |
GB8707416D0 (en) * | 1987-03-27 | 1987-04-29 | Wellcome Found | Pharmaceutical formulations |
DE3711866A1 (de) * | 1987-04-08 | 1988-10-27 | Hoechst Ag | Synthese von peptidamiden mittels festphasenmethode unter verwendung von saeurelabilen ankergruppen |
GB8914060D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
GB8914040D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
DK0409406T3 (da) * | 1989-06-19 | 1994-02-07 | Wellcome Found | Arylsubstituerede aminderivater, der er anvendelige ved cancerterapi |
FR2711651B1 (fr) * | 1993-10-28 | 1995-12-22 | Adir | Nouveaux analogues cyclisés de métabolites d'acides gras, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
US5420866A (en) * | 1994-03-29 | 1995-05-30 | Scientific-Atlanta, Inc. | Methods for providing conditional access information to decoders in a packet-based multiplexed communications system |
WO1997006167A1 (en) * | 1995-08-05 | 1997-02-20 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Imidazopyridine derivatives |
GB9508748D0 (en) * | 1995-04-28 | 1995-06-14 | British Biotech Pharm | Benzimidazole derivatives |
IT1277597B1 (it) | 1995-09-15 | 1997-11-11 | Smithkline Beecham Spa | Derivati di diarilalchenilammina |
CN101838235B (zh) * | 2009-06-12 | 2013-08-07 | 重庆华邦制药有限公司 | 3-苯基-3'-吡啶基丙烯胺类化合物及其合成方法 |
US20140309244A1 (en) * | 2010-09-23 | 2014-10-16 | Syngenta Participations Ag | Novel microbiocides |
US20150139896A1 (en) | 2012-04-23 | 2015-05-21 | Saudi Basic Industries Corporation | Solar energy based countinuous process and reactor system for the production of an alkene by dehydrogenation of the corresponding alkane |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2567245A (en) * | 1948-05-10 | 1951-09-11 | Schering Corp | Aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes and their production |
DE1227464B (de) * | 1951-09-10 | 1966-10-27 | Wellcome Found | Verfahren zur Herstellung der trans-Form des neuen 1-(4'-Methylphenyl)-1-(2''-pyridyl)-3-pyrrolidinopropens-(1) |
FR1228802A (fr) * | 1954-05-03 | 1960-09-02 | Farbwerke Hoechst Ag Vomals Me | Procédé de préparation de composés tertio-amino-cétoniques |
FR2197583B1 (ja) * | 1972-09-07 | 1975-10-17 | Rhone Poulenc Ind |
-
1983
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