PL140811B1 - Process for preparing novel pyridyl compounds - Google Patents

Process for preparing novel pyridyl compounds Download PDF

Info

Publication number
PL140811B1
PL140811B1 PL1983245843A PL24584383A PL140811B1 PL 140811 B1 PL140811 B1 PL 140811B1 PL 1983245843 A PL1983245843 A PL 1983245843A PL 24584383 A PL24584383 A PL 24584383A PL 140811 B1 PL140811 B1 PL 140811B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
carbon atoms
acid
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
PL1983245843A
Other languages
English (en)
Other versions
PL245843A1 (en
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of PL245843A1 publication Critical patent/PL245843A1/xx
Publication of PL140811B1 publication Critical patent/PL140811B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej grupy zwiazków wykazujacych dzialanie przeciwhistaminowe.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 lub ich soli, estrów alkilowych o 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej, amidów, alkiloamidów o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, w którym Ri oznacza grupe (CH2)aCH = CH(CH2)b, w którym a oznacza 0, a b oznacza wartosc od 0 do 5, R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub wziete razem z atomem azotu oznaczaja zawierajacy azot pierscien heterocykliczny o 4-6 czlonach, taki jak pierscien pirolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy, R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, grupe cyjanowa, grupe acyloksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe2 140 811 alkilowa o 1-4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona l-3atomami chlorowca, Xoznacza-N = lub -CH- a A i B oznaczaja atomy wodoru lub wziete jako -CA-CB- oznaczaja -C = 0.Sposród zwiazków o wzorze 1 korzystne sa zwiazki o wzorze 2 lub ich sole, estry lub amidy, gdzie R1-R4, X A i B maja takie znaczenia jak zdefiniowano wyzej w odniesieniu do wzoru 1.Dalszymi korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa zwiazki o wzorach 3a i 3b lub ich sole, estry lub amidy, gdzie Ri oznacza grupe (CH2)aCH - CH(CH2)t, gdzie a - 0, a b oznacza liczbe calkowita od 0 do 5, podstawniki R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa (o 1-4 atomach wegla) lub tez wziete razem z atomem azotu oznaczaja zawierajacy azot pierscien heterocykliczny (o 4-6 czlonach), taki jak pierscien pirolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy; a R4A oznacza atom wodoru, atom chlorowca, taki jak atom bromu lub chloru nizssza grupe alkilowa (o 1-4 atomach wegla) lub nizsza grupe alkoksylowa (o 1-4 atomach wegla). Korzystnymi takimi samymi lub róznymi podstawnikami R2 i R3 sa takie podstawniki jak grupa metylowa lub grupa etylowa, lub tez gdy sa one wziete razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, korzystne jest gdy tworza heterocykliczny pierscien o 4-6 czlonach, a zwlaszcza nasycony pierscien heterocykliczny, taki jak pierscien pirolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy. Korzystnie jest gdy NR2R3 oznacza grupe pirolidynowa lub grupe dwumetyloaminowa. Korzystnie jest gdy R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa. Bardziej korzystnym podstawnikiem R4 jest atom wodoru, grupa metylowa, grupa etylowa, grupa trójfluorometylowa, grupa metoksylowa, atom bromu, atom chloru lub atom fluoru. Zaleca sie jako R4 grupe metylowa, grupe trójfluorome¬ tylowa, grupe metoksylowa, atom bromu lub atom chloru. Szczególnie zalecana jest zwlaszcza grupa metylowa. Jako X zaleca sie ugrupowanie -N =.Zalecana grupe zwiazków o wzorze 1 stanowia zwiazki o wzorze 4 lub ich sole, estry lub amidy, gdzie podstawniki od Ri do R4 maja takie znaczenie jak podano wyzej. Ze zwiazków o wzorze 4, w którym Ri oznacza wiazanie pojedyncze (to znaczy n = 0) CH = CH lub CH2CH2 szczególnie zalecane sa zwiazki w których NR2R3 oznacza grupe pirolidynowa a R4 oznacza grupe metylowa lub grupe trójfluorometylowa.Dalsza grupe zalecanych zwiazków o wzorze 1 stanowia zwiazki o wzorze 5 lub ich sole, estry lub amidy, gdzie podstawniki od Ri do R4 maja takie znaczenia jak podano wyzej. Ze zwiazków o wzorze 5, w których Ri oznacza wiazanie pojedyncze, CH = CH lub CH2CH2 szczególnie zalecane sa takie zwiazki, w których NR2R3 oznacza grupe dwumetyloaminowa a R4 oznacza atom chloru lub bromu.Za amidy zwiazków o wzorze 1 uwaza sie amidy utworzone w sposób konwencjonalny z kwasów karboksylowych. Szczególnie korzystne sa tu amidy utworzone z amoniaku, amin pier- wszorzedowych lub aminokwasów, takich jak glicyna.Solwaty zwiazków o wzorze 1 objete sa równiez zakresem stosowania niniejszego wynalazku.Zalecanymi solwatami sa hydraty alkanolanów o 1-4 atomach wegla.Jezeli zwiazki o wzorze 1 zawieraja wiazanie podwójne w lancuchu bocznym grupy NR2R3,jak to ma na przyklad miejsce w przypadku zwiazków o wzorze 4, wówczas wystepuja one w postaci izomerów cis i trans (w odniesieniu do pierscienia, zawierajacego podstawnik X). Zwiazki o wzorze 4 zapisuje sie w konfiguracji trans i te izomery zasadniczo wykazuja skuteczne dzialanie przeciwhi- staminowe. Zwiazki o konfiguracji cis sa zasadniczo przydatne jako pólprodukty do wytwarzania izomerów o konfiguracji trans. Niniejszy wynalazek dotyczy równiez mieszanin tych izomerów.Gdy Ri w podstawniku R1CO2H zawiera wiazanie podwójne wystepuja dalsze izomery zwiazków o wzorze 1, przy czym zarówno oba te izomeryjak i mieszaniny izomeryczne tych zwiazków sa objete zakresem niniejszego wynalazku. Gdy R1CO2H zawiera wiazanie podwójne, zalecanym izomerem jest ten, w którym grupa karboksylowa znajduje sie w pozycji trans w odniesieniu do pierscienia aromatycznego.Estry i amidy zwiazków o wzorze 1, wykazujace dzialanie przeciwhistaminowe w swej pierwot¬ nej postaci moga byc przydatne jako pólprodukty do wytwarzania zwiazków karboksylowych o wzorze 1. Korzystnymi estrami sa estry zawierajace konwencjonalne grupy estrowe, znane jako przydatne do protekcji grup karboksylowych w kwasach, takie jak estry alkilowe o 1-6 atomach wegla, w których grupa alkilowa jest prostolancuchowa lub rozgaleziona i ewentualnie podsat- wiona atom chlorowca. Szczególnie zalecane sa estry alkilowe o 1-4 atomach wegla. ,140811 3 Sole zwiazków o wzorze 1 moga byc zarówno solami uzyskanymi przez addycje kwasu jak tez i solami utworzonymi przez grupe karboksylowa kwasu. Sole wytworzone przez addycje kwasu sa bardziej korzystne, jednakze sole wytworzone poprzez grupe karboksylowa moga byc w szczegól¬ nosci przydatne przy wytwarzaniu odpowiednich zwiazków karboksylowych. Zalecane sa sole przydatne do zastosowan farmaceutycznych. Przy zastosowaniach medycznych sole zwiazków o wzorze 1 powinny byc akceptowalne zarówno z farmakologicznegojak i farmaceutycznego puntku widzenia, jednakze sole nieprzydatne pod wzgledem farmaceutycznym moga byc równiez korzyst¬ nie stosowane do wytwarzania wolnych substancji czyniraych lub tez ich soli akceptowalnych z farmaceutycznego punktu widzenia i objete sa one równiez zakresem stosowania niniejszego wynalazku. Przykladami takich farmaceutycznie i farmakologicznie akceptowalnych soli addycyj¬ nych sa sole wytworzone z kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu azotowego, kwasu fosforo¬ wego, kwasu maleinowego, kwasu salicylowego, kwasu p-toluenosulfonowego. kwasu winowego, kwasu cytrynowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu mrówkowego, kwasu malonowego, kwasu izotionowego, kwasu bursztynowego, kwasu naftaleno-2-sulfonowego, kwasu benzenosul- fonowego i innych kwasów. Farmaceutycznie akceptowalnie sole moga byc wytwarzane jako sole grupy karboksylowej oraz metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takich jak sód, potas i wapn.Przykladami korzystnymi zwiazków o wzorze 1 sa: kwas /E/-3-{6 -[3-pirolidyno -1-/4- tolilo/pro- lE-enylo]-2- pirydyloJakrylowy, kwas 3-{c ¦]3-pirolidyno -l-/4-tolilo/-prop- 1E- enylo]-2- pirydylo} propionowy, kwas /E/-3-{6- ]3-dwumetyloamino-l- /4-tolilo/prop-lE- enylo]-2- pirydylojakrylowy kwas /E/-3- {6-[3- piroliidyno-l-/4- trójfluorometylofenylo/ -prop-lE-enylo]-2 -pirydylojakrylowy, kwas /E/-3- {6-[3- pirolidyno-l-/4- metoksyfenylo/prop- lE-enylo]-2- pirydylofakrylowy, kwas /E/-3- [6-/1- fenylo-3-pirolidynoprop- 1 E-enylo/-2-piry- dylo]akrylowy, kwas /E/-3- {6-[l- /4-chlorofenylo/-3-pirolidynoprop-lE-enylo]-2 pirydylo} akrylowy, kwas 6-[3- pirolidyno-l-/4- tolylo/prop-lE- enylo]pirydyno-2 -karboksylowy, kwas /E/-3-[3 -pirolidyno-l-/4- tolilo/prop-1- enylo] benzoesowy, kwas /E/-3-[3-pirolidyno-l- /4- tolilo/ prop-1-enylo] cynamonowy, kwas /E/-3-[/E/- 3-pirolidyno-1-/4- metoksyfenyloAprop- l-enylo]-cynamonowy, kwas /E/-3-/E/- [3-dwumetyloamino- l-/4-tolilo/prop-l- enylo] 3- cynamonowy, kwas /E/-3-{3- E3-pirolidyna-l-/4-tilo/ prop-l-enylo]fenylo}propinowy, kwas 6- dimetyloamino-l-/4 -toliloApropylo] -2-pirydylo-karboksylowy, kwas 6-[l- /4chlorofenylo/-3- dimetyloaminopropylo] -2-pirydylo-karboksylowy, kwas 6-[l- /4-chlorofenylo/-3- dimetyloami- nopropylo] -2-pirydyloakrylowy lub ich sole, estry lub amidy.Farmakokinetyczne studia majace na celu porównanie wzglednej dystrybucji zwiazków wyt¬ warzanych sposobem wedlug wynalazku w mózgu i plazmie oraz triprolidyny wykazuja, ze zwiazki te (takie jak zwiazek oznaczony w przykladach jako zwiazek A) nie przenikaja — w odróznieniu od triprolidyny — do mózgu gryzoni.Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie, polegajacy na tym, ze zwiazek o wzorze 6, w którym Ri oznacza /CH^aCH = CH/CH2/b a „a" wynosi zero, a R2, R3, b, R4, A i B maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z odczynnikiem Wittiga, przydatnym do wpro¬ wadzania bocznego lancucha CH = CH/CH2bCOR6, w którym CORó oznacza grupe kwasowa, estrowa lub amidowa, jak to podano wyzej, a nastepnie poddaje sie reakcji usuniecia grupy ochronnej grupy karboksylowej, jesli jest to wymagane i ponadto jeden zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w inny zwiazek o wzorze 1 przez izomeryzacje w przypadku gdy wystepuje w postaci izomerycznej lub przez redukcje jednego lub wiecej wiazan podwójnych gdy sa obecne albo przez estryfikacje grup estrowych kiedy te sa obecne.Reakcje zwiazków o wzorze 6 z odczynnikami Wittiga sajako takie analogiczne do opisanych w ksiazce Organie Reactions, 1.14, strony 270-490 (1965) oraz w czasopismie Pure and Appield Chemistry t. 9, strony 245-254 (1964). Reakcje te prowadzi sie korzystnie w bezwodnym rozpu¬ szczalniku, inertnym w warunkach reakcji, na przyklad w toLuenie, benzenie, tetrahydrofuranie, dioksanie, eterach glikolu i eterach alkilowych o 1-6 atomach wegla, takich jak eter etylowy, w temperaturach od -80°C do 100°C. Odczynnik Wittiga przygotowuje sie zazwyczaj przez dzialanie na sole fosfoniowe silna zasada, na przyklad zwiazkami alk Holitowymi o 1-4 atomach wegla lub zwiazkami arylolitowymi, takimi jak butylolit, lub wodorkami metali, takimijak wodorek sodu, w odpowiednim inertnym rozpuszczalniku, takim jak wymienione wyzej.4 140811 Odczynnik Wittiga stosowany w reakcji ze zwiazkami o wzorze 6jest korzystnie przygotowany w reakcji zwiazków o wzorze (Rio)2PO(CH2)dC02R6, gdzie R6 ma wyzej podane znaczenie, Rio oznacza grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, a „d" zawiera sie w zakresie od 1 do 6, lub zwiazków o wzorze (R9)3P(CH2)dC02Ró, gdzie R9 i Ró maja wyzej podane znaczenia a „d" zawiera sie w zakresie od 1 do 6, z silna zasada, taka jak wodorek sodu, w odpoweidnio dobranym inertnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub dwumetoksyetan, w temperaturach od 0°C do 50°C, a korzystnie w temperaturze pokojowej. Reakcje miedzy odczynnikami Wittiga a zwiazkami o wzorze 6 prowadzi sie korzystnie poprzez dodanie zwiazku o wzorze 6 do odczynnika Wittiga w temperaturach od 0° do 50°, a korzystnie w temperaturze pokojowej.Zwiazki o wzorze 6 wytwarza sie korzystnie przez utlenianie odpowiednich alkoholi, na przyklad przy uzyciu manganianu baru w chlorowcoalkanach, takich jak dwuchlorometan, w umiarkowanej temperaturze, na przyklad w zakresie 0-75°C. Akohole moga byc byc przygotowane przez redukcje odpowiednich kwasów lub ich estrów, to znaczy zwiazków o wzorze 1, w którym Ri oznacza (CH2)o. Te redukcje mozna korzystnie przeprowadzic przy uzyciu wodorków metali, takim jak wodorek litowo-glinowy, w inertnym rozpuszczalniku takim jak eter, na przyklad eter dwu etylowy, w temperaturach pomiedzy 0° i 75°, i korzystnie pod chlodnica zwrotna.Zwiazki wytwarzane sposbem wedlug wynalazku moga byc stosowane przy takich samych wskazaniach przy których stosuje sie triprolidyne, a mianowicie do lagodzenia objawów dusznosci nosowej wywolanej przez niezyt blon sluzowych nosa spowodowany przeziebieniem lub czynni¬ kami naczynioruchowymi, oraz objawowego leczenia stanów alergicznych, wlacznie z alergia nosowa, chronicznym katarem, pokrzywka, obrzekami naczyniowo-nerwowymi, alergicznym katarem, pokrzywka, obrzekami naczyniowo-nerwowymi, alergicznym zapaleniem spojówek, uczuleniami pokarmowymi, odczynami wywolanymi przez lekarstwa i surowice, ugryzieniami i uzadleniami przez owady oraz reakcjami odczuleniowymi. Zwiazki te moga byc równiez stosowane w warunkach wynikajacych z ich dzialania przeciwswiadowego, wlacznie z leczeniem alergicznym zapalen skóry, swierzbiaczki, swiadu w okolicy odbytu i narzadów plciowych i swiadu o charakte¬ rze niespecyficznym, takiego jak egzema, lub o charakterze specyficznym, takiego jak ospa wietr¬ zna, uczuleniu na swiatlo i zapalenie skóry wywolane opalaniem sie. Dzieki zwiazkom wytworzonym sposobem wedlug wynalazku mozna objawowo leczyc stany alergiczne oraz przec¬ iwdzialac uwalnianej histaminie, stosujac efektywne dawki zwiazków o wzorze 1. Niektóre ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku nie wykazuja — jak stwierdza sie — dzialania uspokajajacego i maja jedynie nieznacznie dzialanie przeciwcholinergiczne.Ilosci zwiazków czynnych stosowanych w wyzej wymienionych stanach chorobowych zmienia sie w zaleznosci od zastosowanego zwiazku, sposobu podawania oraz warunków leczenia oraz gatunku ssaka poddawanego leczeniu i ostatecznie jest ustalana przez lekarza. Korzystna dawka przy doustnym stosowaniu substancji czynnej wedlug wynalazku u ssaków zawiera sie w zakresie od 0,003 do 1,0 mg na 1 kg wagi ciala na dzien, a zwlaszcza od 0,04 do 0,24 mg/kg. Na przyklad typowa dawka przy stosowaniu u ludzi zwiazku oznaczonego litera A w przykladzie I i w tabeli 1 wynosi 0,12 mg/kg wagi ciala na kazdy dzien stosowania.Wymagana dzienna dawke podaje sie korzystnie w postaci 1-6 dawek jednorazowych w odpowiednich odstepach czasu w ciagu dnia, jesli zachodzi taka potrzeba. Jesli stosuje sie dawki jednorazowe zwiazku o wzorze 1, wówczas wielkosci tych dawek leza korzystnie w zakresie od 0,014 do 0,08 mg/kg wagi ciala; na przyklad taka typowa jednorazowa dawka przeznaczona do stosowania u ludzi wynosi od 1 do 20 mg, na przyklad 4 lub 6 mg.Zwiazek o wzorze 1 mozna wprawdzie podawac oddzielnie jako surowa substancje chemiczna, jednakze korzystniej jest podawac go w preparatch farmaceutycznych, które mozna stosowac zarówno w weterynarii jak i w leczeniu ludzi, w których zwiazek o wzorze 1 wystepuje razem z jednym lub z wieksza iloscia nosników akceptowalnych z farmaceutycznego punktu widzenia oraz ewentualnie z innymi substancjami leczniczymi. Na przyklad substancja czynna moze w prepara¬ tach wystepowac razem ze srodkami sympatykomimetycznymi, takimi jak pseudofedryna zmniej¬ szajaca przekrwienie, ze zródlami przeciwko kaszlowi, takimi jak kodeina, ze srodkami znieczulajacymi, ze srodkami przeciwzapalnymi, ze srodkami przeciwgoraczkowymi lub ze srod¬ kami wykrztusnymi. Stosowane nosniki musza byc akceptowalne pod wzgledem farmaceutycznym w tym sensie, ze moga byc mieszane z innymi skladnikami preparatu i nie szkodza osobnikom przyjmujacym ten preparat.140811 5 Preparaty substancji czynnej przydatne sa do stosowania doustnego, doodbytniczego, lokal¬ nego, donosowego, doocznego lub pozajelitowego, w tym do stosowania podskórnego, domiesnio¬ wego i dozylnego. Preparaty te moga byc korzystnie przygotowywane w postaci dawek jednorazowego uzytku, przy zastosowaniu sposobów w farmacji. Wszystkie te sposoby obejmuja operacje laczenia substancji czynnej z nosnikiem, który sklada sie z jednego lub wiekszej ilosci pomocniczych skladników. W ogólnym przypadku preparaty te przygotowywane sa przez bezpos¬ rednie polaczenie w sposób powszechnie przyjety substancji czynnej z cieklym nosnikiem lub z dokladnie rozdrobnionym stalym nosnikiem lub z oboma tymi nosnikami, a nastepnie —jesli jest to konieczne — przez przeprowadzenie uzyskanego produktu do wymaganej postaci uzytkowej.Preparaty substancji czynnej wedlug wynalazku przydatne do stosowania doustnego moga byc dostarczane w postaciach jednostkowego uzycia, takich jak kapsulki, tabletki lub pastylki, z których kazda zawiera okreslona ilosc substancji czynnej, bedacej zwiazkiem o wzorze 1, w postaci proszków lub grnaulek, lub w postaci zawiesin w cieczach wodnych i niewodnych, takich jak syropy, eliksiry, emulsje i wyciagi.Tabletki moga byc wytwarzane przez prasowanie lub wytlaczanie, ewentualnie z dodatkiem jednego lub wiecej skladników pomocniczych. Prasowane tabletki moga byc przygotowywane przez prasowanie w odpowiednich urzadzeniach, w oparciu o substancje czynna znajdujaca sie w postaci sypkiej, takiej jak proszek lub granulki, które ewentualnie miesza sie ze srodkami wiaza¬ cymi, srodkami dezinegrujacymi, srodkami smarujacymi, inertnymi rozcienczalnikami, srodkami powierzchniowo-czynnymi lub srodkami dyspergujacymi. Tabletki wytlaczane skladaja sie z mie¬ szaniny sproszkowanej substancji czynnej z odpowiednimi nosnikami i moga byc wytlaczane w odpowiednich urzadzeniach.Syropy moga byc sporzadzone przez dodanie substancji czynnej stezonego wodnego roztworu cukru, na przyklad saharozy, do którego moga byc dodane równiez inne skladniki pomocnicze.Takimi skladnikami pomocniczymi moga byc substancje zapachowe, substancje zapobiegajace krystalizacji cukru lub substancje zwiekszajace rozpuszczalnosc poszczególnych skladników, takie jak alkohole wielowodorotlenowe, na przyklad gliceryna lub sorbit, oraz odpowiednie srodki konserwujace.Preparaty przewidziane do stosowania doodbytniczego moga byc przygotowane w postaci czopków przy uzyciu typowych nosników, takich jak maslo kakaowe uwodornione tluszcze lub uwodornione karboksylowe kwasy tluszczowe.Preparaty przewidziane do pozajelitowego stosowania maja dogodna postac wodnych prepa¬ ratów substancji czynnej, które sa korzystnie izotoniczne z krwia pacjenta.Preparaty przeznaczone do rozpylania w nosie sa oczyszczonymi wodnymi roztworami sub¬ stancji czynnej, zawierajacymi srodki konserwujace oraz srodki izotoniczne, takie preparaty sa nastawiane na pH oraz stan izotniczny zgodny ze stanem blon sluzowych nosa.Preparaty przenaczone do stosowania doocznego wytwarzane sa w podobny sposób jak preparaty przeznaczone do rozpylania w nosie, z wyjatkiem tego, ze ich pH oraz charakter izotniczny dostosowany jest do warunków panujacych w oczodole.Preparaty przeznaczone do stosowania miejscowego zawieraja substancje czynna rozpu¬ szczona lub zawieszona w jednym lub kilku czynnikach, takich jak oleje mineralne, ropa naftowa, alkohole wielowodorotlenowe lub inne substancje podstawowe stosowane w miejscowych prepara¬ tach farmaceutycznych. Celowe moze byc tu stosowanie innych dodatków pomocniczych jak to pokazano w dalszej czesci opisu.Opórcz wyzej wymienionych skladników preparaty farmaceutyczne moga zawierac jeden lub wiecej skladników, takich jak rozcienczalniki, substancje buforowe, srodki zapachowe, spoiwa srodki dezintegrujace, srodki powierzchniowo-czynne, srodki zageszczajace, srodki smarujace, srodki konserwujace, wlacznie z antyutleniaczami, oraz inne substancje o podobnym charakterze.Dzialanie przeciwhistaminowe A. Dzialanie przeciwhistaminowe in vitro: wyizolowuje sie miesien podluzny dolny jelita kretego swinki gwinejskiej (Hartley, samiec 250-400 g) i umieszcza ten organ pod naprezeniem 300 mg. Po 1 godzinie dochodzenia do stanu równowagi, uzyskuje sie komulatywne krzywe odpowiedzi na stezenie histaminy (van Rossum I.M., Arch. Int, Pharmacodyn. THer. 143,299-330, 1963). Po przemyciu tkanki inkubuje sieja przez 1 godz. z testowanym zwiazkiem, a nastepnie6 140811 pr/ep: wadza sie doswiadczenie w celu wyznaczenia drugiej krzywej stezeniowej odpowiedzi na histamine. Przesuniecia na prawo kr-zywych stezeniowej odpowiedzi antagonistów wykorzystuje sie do sporzadzenia wykresu Schilda (Arunklakshana, O. i Schild H. O., Br., J. Pharmacol. 14, 48-58, 1959). Regresja wartosci log/dr-1) wzgledem log(B) stanowi moralne stezenie antagonisty i pozwala na oszacowanie wartosci pA2, to znaczy wartosci ujemnego logarytmu ze stezenia antago¬ nisty, który przesuwa krzywa stezeniowej odpowiedzi na histamine w próbie porównawczej dwukrotnie bardziej na prawo.Tabela I. Wyniki próby przeciwhistaminowej in vitro Zwiazek o ogólnym wzorze 1 RiOOO /E/-2-CH = CHC02H -2-CH2CH2CO2H /E/-2-CH = CHC02H /E/-2CH = CHC02Et /E/-2-CH=CHCONH2 /E/-2-CH = CHC02H /E/-2-CH = CHC02H /E/-2-CH =CHCONCH2C02H -2-C02H /E/-2-CH = CHC02H -2-C02H /E/-2-CH = CHC02H X N N N N N N N N N CH N N CH NR2R3 3-piroli- dyna 3-piroli- dyna 3-piroli- dyna 3-piroli- dyna 3-piroli- dyna 3-piroli- dyna 3-piroli- 3-piroli- dyna 3-piroli- dyna N/CH3/2 N/CH3/2 N/CH3/2 R4 CH3 CH3 Cl CH3 CH3 OCH 3 CF3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 pA2 8,6 9,2 9,0 7.7 8,49 8,94 10,4 6,9 8,1 8,2 8,9 8,8 B. Dzialanie przeciwhistaminowe in vivo: Swinki gwinejskie (Hartley, samiec, 300-350g) utrzymuje sie na czczo przez 20 godzin i nastepnie podaje im doustnie lub formie zastrzyku testowany zwiazek. Po uplywie 1 godziny od podania poszczególne swinki gwinejskie umieszcza sie w czystej plastikowej komorze, która nasuwa sie i w sposób ciagly, gazuje 0,25% histaminy z rozpylacza aerozolowego. Swinki gwinejskie obserwuje sie na obecnosc objawów nadczulosci histaminowej (na przyklad kaszel, kichanie, silne ruchy brzuszne, sinica lub utrata równowagi). W warunkach testu zapasc zwierzat kontrolnych nastepuje srednio po uplywie 33 sekund. Wartosc ED50 oslony przeciwhistaminowej wylicza sie z analizy statystycznej. W tescie tym wartosc Edso wskazuje wielkosc dawki, przy której 50% testowanych zwierzat bylo calkowicie oslonietych przeciwhistaminowo w czasie próby (1 godzina po dodaniu dawki). Calkowita oslone definiuje sie jako brak obajwów histaminowych przez 6 minut przebywania w komorze aerozolowej (w przybli¬ zeniu dziesieciokrotnosc czasu, po którym nastapila zapasc u zwierzat kontrolnych).Wyniki próby przeciwhistaminowej Tabela II Zwiazek Triprolidyna A B ED50 (mg/kg, doustnie) 5,77 0,44 0,17 c 1,7140811 7 Dodatkowo stwierdza sie, ze zwiazek A posiada dlugotrwale dzialanie przeciwhistaminowe (to znaczy 11 mg/kg podane doustnie wartosc ED50 po 24 godzinach oslony).Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jednak jego zakresu. Wszystkie temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Kwas /E/-3-{6-[3-pirolidyno-l-/4-tolilo/-prop-lE-enyl-]2-pirydio}akrylowy (Zwiazek A).Butylolit (50ml, 1,65 M w heksanie) dodaje sie w atmosferze azotu do mieszanej zawiesiny 2,6-dwubromopirydyny (19,5g) w bezwodnym eterze (200 ml) w -50°. Po 0,75 godz. dodaje sie roztwór 4-toluoilonitrylu (lOg) w eterze (50 ml) i miesza w temperaturze -50° przez 3 godziny.Mieszanine, która ogrzala sie do -30° poddaje sie dzialaniu kwasu chlorowodorowego (200ml, 2M). Wytracony osad oddziela sie, przemywa woda i rekrystalizuje z uwodnionego etanolu. 2-Bromo-6-/4-totuoyl/pirydyna krystalizuje w postaci bezbarwnych igiel (12,2g) o temperaturze topnienia 97-98°.Mieszanine 2-bromo-6-/4-toluoilo/pirydyny (200g) glikolu etylenowego (85ml), kwasu toluenosulfonowego (32 g) i benzenu (11 ml) ogrzewa sie pod nasadka Deana-Starka az do momentu gdy wydzielanie wody stanie sie bardzo wolne (odbiera sie okolo 20 ml w ciagu 16 godzin). Schlodzony roztwór wlewa sie mieszajac do wody z lodem, zawierajacej weglan sodu (lOOg). Warstwe benzenowa oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodu i zateza do okolo 500ml. Po ochlodzeniu uzyskuje sie pierwszy rzut 2-/6-bromo-2-pirydylo/-2-/4-tolilo/-l,3- dioksolanu o temperaturze topnienia 113-114° (170 g). Po rozcienczeniu eterem naftowym uzy¬ skuje sie drugi rzut o temperaturze topnienia 109-112° (340 g). Pozostalosc po odparowaniu (31 g) zawraca sie do obiegu. Roztwór 2-/6-bromo-2-pirydylo/-2-/4-tolilo/l,3-dioksolanu (70g) w bez¬ wodnym roluenie (800 ml) wkrapla sie w ciagu 5 godzin do mieszanego roztworu butylolitu (1,6M w heksanie, 200 ml) i toluen (200 ml) w temperaturze od -65°C do -72° w atmosferze azotu. Po dalszych 30 minutach w temperaturze -70°C dodaje sie bezwodny dwumetyloformamid (40ml) w ciagu 35 minut. Mieszanie kontynuuje sie przez cala noc w temperaturze od -70° do -60°. Nastepnie dodaje sie kwas solny (2N, 400 ml), pozwalajac wzrosnac temperaturze do okolo -10°. Po 30 minutach dodaje sie 2N amoniaku (ok. 90ml) do pH 7-8. Warstwe toluenowa oddziela sie, a faze wodna ekstrahuje eterem. Polaczone warstwy organiczne myje sie mieszanina wody z lodem, suszy (MgSC4) i odparowuje pod próznia ponizej 50°C. Aldehyd 2-/6-formylo-2-pirydylo/-2-/4- tolilo/l,3-dioksolan (63,9g) krystalizuje sie w temperaturze 3°, uzyskujac produkt o temperaturze topniania 52-63°. Przygotowany tak aldehyd (okolo 2,5 g) rozpuszcza sie w 1,2-dwumetoksyetanie (10 ml) i dodaje do roztworu karbanionu fosfonowego wytworzonego z octanu trójetylofosfonio- wego (2 g) i wodorotlenku sodowego (0,22 g) w tym samym rozpuszczalniku. Mieszanine miesza sie przez dwie godziny, rozciencza eterem (25 ml) i zadaje sie kwasem solnym (5 ml, 2M). Faze organiczna oddziela sie, myje woda, suszy i odparowuje. Powstaly olej rozpuszcza sie w etanolu (20 ml) zawierajacym stezony kwas solny (3 ml) i wode (3 ml). Po ogrzaniu w lazni parowej przez dziesiec minut, roztwór rozciencza sie w wodzie z lodem, alkalizuje roztworem kwasnego weglanu sodu i ekstrahuje eterem. Odparowanie daje /E/-3-/6-/4-toluoilo/-2-pirydylo/-akrylan, który krystalizuje z cykloheksanu w postaci bezbarwnych plytek (1 g) o temperaturze topnienia 108-111 °.Butylolit (10 ml, 1,64 M w heksanie) dodaje sie w atmosferze azotu do mieszanej zawiesiny bromku trójfenylo-2-pirolidynoetylofosfoniowego (7,2g) w bezwodnym toluenie (75 ml). Po uplywie 0,5 godz. dodaje sie /E/-3-[6-/4-toluoilo/-2-pirydylo-akrylan] (4,8 g) w toluenie (50 ml). Zawiesina poczatkowo pomaranczowa, staje sie ciemnopurpurowa a nastepnie powoli blednie do zóltej w ciagu dwóch godzin ogrzewania w 75°. Schlodzony roztwór rozciencza sie eterem (150 ml) i zadaje kwasem solnym (50ml, 2M). Faze wodna oddziela sie, przemywa eterem, alkalizuje weglanem potasowym (lód) i ekstrahuje eterem. Mieszanine izomerycznych estrów otrzymanych przez odpa¬ rowanie rozpuszcza sie w etanolu (100 ml) zawierajacym roztwór wodorotlenku sodowego (20 ml, IM) i czesciowo odparowuje sie na lazni parowej pod zmniejszonym cisnieniem przez 5 minut.Pozostaly roztwór wodny neutralizuje sie kwasem siarkowym (20 ml, 0,5M) i odparowuje do sucha.Stala pozostalosc ekstrahuje sie goracym izopropanolem (3X50 ml) i esktrakty zateza sie do wystapienia krystalizacji. Wytworzony kwas /E/-3-/6-/3-pirolidyno-l-/4-tolilo/prop-lE-enylo/- 2-pirydylo/akrylowy (Zwiazek A) po rekrystalizacji z izopropanolu, topi sie w 222° z rozkladem.Przyklad II. Kwas 3-{6-[3-pirolidyno-l-/4-tolilo/-prop-lE-enyl]-2-pirydylo}propionowy (Zwiazek B). Roztwór /E/-3-/6-/4- toluoilo/-2- pirydylo/akrylanu (3g) w alkoholu (100 ml),g 140811 zawierajacym nikiel Raneya (Ig) miesza sie w atmosferze wodoru w pokojowej temperaturze i pod normalnym cisnieniem tak dlugo az obliczona ilosc wodoru zostanie zaabsorbowana (okolo 45 minut). Zredukowany ester wydziela sie przez filtracje, odparowanie i oczyszczenie w kolumnie chromatograficznej, wypelnionej silikazelem uzywajac eteru naftowego jako eluentu. Potraktowa¬ nie tego estru odczynnikiem Wittiga w sposób podany w przykladzie I a nastepnie hydroliza daje mieszanine dwóch izomerycznych kwasów, które rozdziela sie przez frakcjonowana krystalizacje z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego. Mniej rozpuszczalny izomer kwasu 3-{6-[3-pirolidyno- 1-/4- tolilo/prop-lE-enylo] -2-pirydylo} propionowego (Zwiazek B), topi sie 156-7°.Przyklad III. Kwas /E/-3-{6-[ 3-dwuetyloamino-l-/4- tolilo/prop-lE-enyl] -2-pirydylo} akrylowy (zwiazek C). Przez dzialanie na/E/-3-[6-/4-toluoilo/-2-pirydyloakrylan] odczynnikiem Wittiga przygotowanym z bromku trójfenylodwumetyloaminoetylofosfoniowego w sposób podany w przykladzie I otrzymuje sie mieszanine kwasów izomerycznych, które rozdziela sie przez frakcjonowana krystalizacje z octanu etylu. Mniej rozpuszczalny izomer, E, kwas /E/-3- {6-[3 -dwumetyloamino-l-/4- tolilo/prop-lE-enyl] -2-pirydylo}akrylowy (Zwiazek C) po oczyszczeniu przez krystalizacje z izcpropanolu ma temperature topnienia 222-5° z rozkladem.Przyklad IV. Szczawian /E/-3- {6-[3 -pirolidynol-l-/4- tolilo/ prop-lE-enylo/]-2- pirydylo} -akrylamidu. Roztwór zwiazku A (1,75 g) (z przykladu I) w bezwodnym dwuchlorometa- nie (15ml), zawierajacym N-metylomorfoline (0,3Ig), chlodzi sie do -20° i poddaje dzialaniu chloromrówczanu izobutylu (0,45 g). Po 2 minutach podaje sie malym strumieniem gazowy amo¬ niak przez 10 minut. Mieszanine miesza sie w temperaturze 0°C przez 1 godzine i zadaje woda (10 ml). Faze organiczna oddziela sie przemywa woda i suszy i odparowuje do sucha. Pozostaly amid (l,4g) zadaje sie kwasem szczawiowym (0,3g) w izopropanolu i otrzymuje zwiazek wymie¬ niony w tytule przykladu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 198-9° (rozklad).Przyklad V. Szczawian /E/-3-{6-[3 -pirolidyno-1- /tolilo/prop-lE- enylo]-2-pirydylo}ak- rylanu etylu. Roztwór zwiazku A (0,5 g) z (przykladu I), w etanolu (25 ml), zawierajacym kwas siarkowy (0,5 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2,5 godz. i szybko odparo¬ wuje do 10 ml pod próznia. Roztwór zadaje sie lodem i nadmiarem roztworu amoniaku, a nastepnie ekstrahuje eterem. Dodanie kwasu szczawiowego (0,13g) w etanolu (5 ml) do suchego eterowego roztworu powoduje wytracanie sie soli szczawiowych, które krystalizuja z octanu etylu w postaci bialych graniastoslupów o temperaturze topnienia 155-6°.Przyklad VI. Kwas 3-{6-[3 -pirolidyno-l-/4-tolilo/ prop-lE-enylo]-2- pirydylo}prop-2E -enamidooctowy. Roztwór chloromrówczanu izobutylu (l,44g) w bezwodnym dwuchlorometanie (5 ml) dodaje sie do mieszanego i oziebionego (-25°C) roztworu zwiazku A(3,85 g) w dwuchlorome¬ tanie 30ml), zawierajacym N-metylomorfoline (1,1 g). Po 2 minutach dodaje sie chlorowodorek metylowego estru glicyny (1,25 g) i N-metylomorfoline (1 g) w dwuchlorometanie (25 ml). Miesza¬ nine utrzymuje sie w temperaturze 0°C przez 1 godzine a nastepnie poddaje dzialaniu roztworu wodoroweglanu potasu (12ml, 2M). Faze organiczna oddziela sie, przemywa woda, suszy i odparowuje. Tak otrzymany oleisty ester zmydla sie i otrzymany kwas krystalizuje sie z izopropa¬ nolu. Zwiazek wymieniony w tytule przykladu krystalizuje w postaci bezbarwnych graniastoslu¬ pów o temperaturze topnienia 257-8° (rozklad).Przyklad VII. Kwas /E/-3-[3-pirolidyno-l/4-tolilo/prop-l-enylo]cynamonowy. Do mie¬ szanej zawiesiny wodorku litowoglinowego (330 mg) w eterze (62 ml) dodaje sie 3-/3-pirolidyno-l- /4-tolilo/prop-l-enylo/benzoesanu metylu (mieszanina izomerów /E/ i /Z/ i ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin. Nastepnie dodaje sie wode (0,33 ml), roztwór wodorotlenku sodu (15%, 0,33 ml), ponownie wode 13ml) i otrzymane cialo stale odsacza sie i przemywa eterem.Filtrat eterowy odparowuje sie otrzymujac olej (4,1 g), który w trakcie oziebiania w roztworze w mieszaninie eteru i lekkich frakcji naftowych (temperatura wrzenia 40-60°C) wypada w postaci krysztalów (1,43 g). Rekrystalizacja z lekkiej frakcji naftowej (temperatura wrzenia 60-80°) daje czysty alkohol /E/-3-[3 -pirolidyno-l-/4- tolilo/prop-1- enylo]benzolowy w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 96-97°. Filtrat eterowo-naftowy odparowuje sie i pozostalosc oddziela sie przy pomocy wysokorozdzielczej chromatografii cieczowej (krzemionka, dwuchloro- metan - metanol-trójetyloamina 98,5:1,25:0,25 otrzymujac powyzszy izomer E oraz alkohol /Z/-3-[3 -pirolidyno-l-/4~ tolilo/prop-1- enylo]benzolowy krystalizujacy w postaci bezbarwnych ograniastoslupów o temperaturze topnienia 67-69°, z lekkiej frakcji naftowej (temperatura wrzenia140811 9 60-80°C). Do mieszanego roztworu alkoholu /E/-3-[3 -pirolidyno-l-/4-tolilo/ prop-1-enylo] -benzylowego (1,1 g) w dwuchlorometanie (75 ml) dodaje sie manganianu baru (Firouzabadi i Ghaderi, TetrahedronLetters, 1978, 839), mieszanine przetrzymuje sie w temperaturze 40° przez 7 godzin i pozostawia sie w temperaturze pokojowej na 16 godzin. Czesc stala oddziela sie przez filtracje a filtrat odparowuje sie otrzymujac surowy /E/-3-[3 -pirylidyno-1-/4-tolilo/prop- 1-enylo] -benzaldehyd /l ,09 g/, którego dalej nie oczyszcza sie. Do mieszanej zawiesiny wodorku sodowego (107mg, 80% oleista zawiesina) w 1,2-dwumetoksyetanie (3,7ml) dodaje sie dwuetylo metoksykarbonylometylo-fosfonianu (740mg) w 1,2-dwumetoksyetanie (3,7ml). Po 15 minutach mieszania, wkrapla sie roztwór /EAaldehydu (1,-09 g) w 1,2-dwumetoksyetanie (3,7 ml) i miesza¬ nine miesza sie w temperaturze pokojowej przez 18godzin. Po dodaniu wody i zakwaszeniu rozcienczonym kwasem solnym, zawiesine przemywa sie eterem i klarowny wodny roztwór alkali- zuje sie roztworem weglanu sodu a wytracony olej ekstrahuje eterem. Przemyty i wysuszony roztwór eterowy odparowuje sie, otrzymujac osad (800 g), który rozpuszcza w etanolu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna z odczynnikiem Girarda P (200 mg) w ciagu 1 godziny. Rozpuszczalnik odparowuje sie, dodaje sie wode i eter, ekstrakt eterowy przemywa sie, suszy i odparowuje otrzymujac /E/-3 -[/E/-3- pirolidyno-l/4-tolilo/ prop-l-enylo]cynamonian metylu o temperatu¬ rze topnienia 102-107° (620 mg). Ester ten (620 mg) rozpuszcza sie w etanolu (7 ml), dodaje 2n roztwór wodorotlenku sodu (2,85 ml) i miesza sie 4 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie 2n kwas solny (2,85 g) i roztwór odparowuje do sucha. Stala pozostalosc ekstrahuje sie etanolem i przesaczony ekstrakt odparowuje otrzymujac stala pozostalosc, która rekrystalizuje sie z izopropanolu, uzyskujac kwas /E/-3-[/E/-3-pirolidyno-l-/4-tolilo/prop-l-enylo]cynamonowy w postaci jasnobrazowych plytek o temperaturze topnienia 190°C (rozklad).Przyklad VIII. Kwas 4-[3-pirolidyno -l-/4-tolilo/prop-l- enylo]benzoesowy. 4-Metoksy- karbonylo-4'-metylo-benzofenon (Smith, J. Amer. Chem.Soc, 1921,43,192 l)poddaje sie reakcji z fosforanem, otrzymanym z bromku trójfenylo-2- pirolidyno- etylofosfoniowego, otrzymujac mieszanine izomerów /E/ i /Z/ 4-[3- pirolidyno-1-/4- tolilo/prop-1- enylo]benzoesanu metylo¬ wego. Po hydrolizie mieszanine kwasów latwo rozdziela sie przez krystalizacje z etanolu otrzymu¬ jac kwas /E/-4-[3- pirolidyno-l-/4-tolilo/ prop-1- enylo]benzoesowy w postaci malych bezbarwnych graniastoslupów o temperaturze topnienia 235-240° z rozkladem (chlorowodorek o temperaturze topnienia 250°C z rozkladem) i kwas /Z/-4-[3 -pirolidyno-l-/4- tolilo/prop-1- enylojbenzoesowy w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 245-250° z rozkladem chlorowodorek o temperaturze topnienia wyzszej niz 260°C z powolnym rozkladem).Przyklad IX. Kwas 3-/3-[3- pirolidyno-1-/4- toliloAprop- l-enylo/fenylo]propionowy. 3-/4-toluoilo/cynamonian etylu (3,0 g) w roztworze octanu etylu (90 ml) wytrzasa sie z wodorem w obecnosci niklu Raneya jako katalizotora az zostanie zaabsorbowany nieco wiecej niz 1 molowy równowaznik wodoru. Po usunieciu katalizatora przez filtracje, pozostalosc rozpuszcza sie w dwuchlorometanie (200 ml), dodaje sie manganianu baru (14 g) i mieszanine miesza sie w 50° przez 2 godziny. Przesaczony roztwór odparowuje sie uzyskujac czysty 3-[3-/4- toluoilo/- fenylojpropionian etylu w postaci zóltego oleju. (Czesc tego oleju hydrolizuje sie rozcienczonym wodnoalkoholowym roztworem wodorotlenku sodowego, uzyskujac odpowiedni kwas karboksy- lowy o temperaturze topnienia 137-138,5°). Ketoester poddaje sie konwersji, poprzez mieszanine izomerów 3-{3- [3-pirolidyno- l-/4-tolilo/prop-l- enylo/fenylo/ propionianu etylu, do kwasu /E/-3-/3-pirolidyno-l-/ 4-tolilo/ prop-1-enylo/fenylo/ propionowego o temperaturze topnienia 138-140°C i kwasu /Z/-3-/3-/3- pirolidyno-1-/4- tolilo/prop-1-enylo/ fenylo/propionowego, którego nie wydziela sie postaci czystej.Przyklad X. Izomeryzacja /E/-{6-[3 -pirolidyno-1-/4- tolilo/prop- 1-Z -enylo]-2- pirydylo} akrylanu etylu. Powyzszy ester (13,9g) miesza sie z kwasem siarkowym o stezeniu 90% wagowych (28 ml) i mieszanine ogrzewa sie mieszajac w 130°C przez 3 godziny. Po schlodzeniu mieszanine stopniowo wlewa sie do schlodzonego etanolu (300 ml). Roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez godzine, zateza pod próznia do okolo jednej trzeciej objetosci i wlewa sie do niej nadmiar tluczonego lodu. W celu otrzymania wolnej zasady dodaje sie wodny roztwór amoniaku, które ekstrahuje sie eterem (500ml), ekstrakt przemywa sie woda (2X250ml), solanka (100ml) i suszy. Filtracja i zatezenie pod próznia daja czerwony staly produkt (11,9 g, 85%), skladajacy sie z mieszaniny z acetronitrylem (50 ml). Po schlodzeniu w lodówce uzyskuje sie prawie staly bialy produkt, który filtruje sie i przemywa chlodnym acetronitrylem. Substancja ta (7,5 g) jest rzeczy¬ wiscie czystym izomerem E, E.]0 140811 Przyklad XI. Kwas 6~[1 -/4-ch)orofenylo/-3- dwumetyloaminopropylo] -2-pirydynokar- boksylowy. Do mieszanego roztworu 2,6 dwubromopirydyny (lOOg) w bezwodnym eterze (11) w atmosferze azotu w -70° dodaje sie kroplami przez 2 godziny roztwór n-butylolitu (270ml, 1,7 N w heksanie). Po dodatkowym mieszaniu przez 0,5 godziny dodaje sie roztwór p-chlorobenzaldehydu (65 g) w bezwodnym eterze (500 ml) w czasie 1 godziny. Mieszanina reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 0° a nastepnie wylewa sieja do wodnego roztworu kwasu solnego (11, 4N). Warstwe eterowa oddziela sie a warstwe wodna ekstrahuje dodatkowo dwoma porcjami eteru (300ml).Polaczone warstwy eterowe przemywa sie woda (500 ml), suszy (Na2S(4) i zateza do postaci syropu.Surowy produkt chromatografuje sie na silikazelu (Waters Prep 500) w chlorku metylenu, uzysku¬ jac alkohol a-/6-bromo-2-pirydylo/-4-chlorobenzylowy (93,8g) o temperaturze topnienia 64,5-65°C. Chromatografia cienkowarstwowa (silikazel, heksan — octan etylu 1: 1) Rf0,56. NMR (80MHz, CDC13) 5 4,39 (dJH), 5,71 (d, 1H), 7,04-7,51 (m, 7H).Analiza:obliczono dla Ci2H9BrCINO: C 48,27 H 3,04 N 4,69.Znaleziono: C 48,32 H 3,05 N 4,67 W chlorku metylenu (400 ml) rozpuszcza sie benzyhydrol (88 g) i dodaje do mieszanej zawiesiny chlorochromianu pirydyniowego (120g) w chlorku metylenu (500ml). Po 22 godzinach rozpu¬ szczalnik dekantuje sie a pozostajacy szlam przemywa czterema porcjami eteru (250 ml). Polaczone warstwy organiczne przesacza sie przez Florisil (500g) i odparowuje. Puszysta stala pozostalosc (78,6 g) rekrystalizuje sie mieszanina heksanu i chlorku metylenu uzyskujac 2-bromo-6-/4- chlorobenzoilo/pirydyne (71,8 g) o temperaturze topnienia 83,5-84°. Chromatografia cienkowar¬ stwowa (silikozel, heksan — octan etylu 4: 1) Rf 0,48. NMR (80 MHz, CDC13/ 8 7,26, 8,16 (m, 7H).Analiza obliczono: obliczono dia Ci2H7BrClNO C 48,60 H 4,72 N 2,38 Cl 11,96 Br 26,95.Znaleziono: C 48,70 H 4,68 N 2,44 Cl 11,92 Br 26,87.Roztwór n-butylolitu (60 ml, 1,55 M w heksanie) dodaje sie kroplami przez 45 minut do mieszanej zawiesiny bromku /-dwumetyloaminoetylo/trójfenylofosfoniowego (38,1 g) w bezwodnym tetra- hydrofuranie (500 ml) w atmosferze azotu. Po dodatkowym mieszaniu przez 4 godziny w tempera¬ turze pokojowej dodaje sie kroplami roztwór 2-bromo-6-/4-chlorobenzoilo/pirydyny (27,3 g) w suchym tetrahydrofuranie (200 ml). Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej przez 20 minut, a nastepnie ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 80 minut, schladza do temperatury pokojowej i wylewa do wody (500 ml). Warstwe estrowa oddziela sie a warstwe wodna ekstrahuje sie trzema dodatkowymi porcjami eteru. Warstwy eterowe laczy sie, przemywa woda, suszy (MgS04) i odparowuje uzyskaujac olej, który nastepnie rozciera sie z heksanem (500ml). Warstwe heksanowa dekantuje sie i zateza uzyskujac surowa mieszanine izometrycznych alkenów Z i E, które nastepnie rozdziela sie chromatograficznie (Waters Prep 500) na silikazelu w mieszaninie chlorku metylu i metanolu (95:5/E, 7,53 g; Z, 15, 19 g). Poszczególne izomery chromatografuje sie ponownie na silikazelu w octanie etylu. /Z/-2-Bromo-6-[l-/4-chlorofenylo/-3-dwumetyloamina- alilo]pirydyna temperatura topnienia 56-62°, Rf 0,41 na silikazelu (metanol).NMR /80 MHz, CDC13/ 6 2,25 /s, 6H/, 3,11 /d, 2H), 6,26/ t, 1H/, 7,04-7,64/m, 7H/.Analiza: obliczono dla Ci6Hi6BrClN2: C 54,64 H 7,7,97 N 4,59 Cl 10,08, Br 22,73.Znaleziono: C,54,71 H 7,99 N 4,56 Cl 10,07 Br 22,69./E/-2-Bromo-6-[l-/4-chlorofenylo/-3-dwumetyloaminoalilo]-pirydyna, temperatura topnienia 69-70°, Rf 0,52 na silikazelu (metanol). NMR /80 MHz, CDCI3/ /? 2,22 (s, 6 H), 2,94 (d, 2H), 6,76 (dd, 1H), 7,02-7,45 (m,7H).Analiza: obliczono dla Ci6Hi6BrClN2: C 54,64 H7,96 N 4,59 Cl 10,08 Br 22,73.Znaleziono: C 54,55 H 7,99 N 4,56 Cl 10,10 Br 22,78.Do roztworu alkenu o konfiguracji Z(l,lg) w bezwodnym tetrahydrofuranie (7ml) dodaje sie kroplami przy mieszaniu w atmosferze azotu w -70°C przez 15 minut roztwór n-butylolitu (2,0 ml, 1,5 M w heksanie). Po dodatkowym mieszaniu przez 15 minut w -70° na roztwór dziala sie gazowym dwutlenkiem wegla a nastepnie ogrzewa go do temperatury pokojowej i usuwa rozpuszczalnik pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie (10 ml) i po dodaniu gazowego chlorowodoru (3,1 ml, IN) usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Chromatografia pozostalosci (Waters Prep 500, silikazel, mieszania chlorku metylenu i metanolu 3:1) daje kwas /Z/-6-[4-/4- chlorofenylo/-3-dwumetyloaminoallilo] pirydyno-2-karboksylowy. Chromatografia cienkowar-140811 11 stwowa (silikazel, chlorek metylenu + metanol 3: l)Rf0,26. NMR (60 MHz, CDCU) 6 2,83 (s, 6H), 3,64 (d, 2H), 6,08 (t, 1H), 7,0-8,3 (m, 7H), 8,9 (br, wymienne). Zwiazek ten (0,30g) redukuje sie w etanolu (150 ml) na weglu aktywnym zawierajacym 10% platyny (1,9 g) przez 72godziny. Kataliza¬ tor usuwa sie przez przesaczenie zloze Celitu a przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na silikazelu (Waters Prep 500) w metanolu (chroma¬ tografia cienkowarstwowa Rf 0,32 na silikazelu w metanolu), a nastepnie produkt dalej oczyszcza metoda chromatografii z odwrócona faza (Cu, metanol — woda 55:45). Uzyskuje sie kwas 6-[l-/4chlorofenylo/-3-dwumetyloaminopropylo]-2-pirydynokarboksylowy (0,14g) jako dwu- hydrat (K1 • 31 na Cis w ukladzie metanol — woda 55 :45). NMR (80 MHz, CDC13 x 2,30-2,70 (m, 2H), 2,85 (s, 6H) nalozone na 2,70 -3,15 (m, 2H), 3,83 (br, wymienne), 4,40 (br, t, 1H), 6,90-7,45 (m, 5H), 7,68 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H).' Analiza : obliczono C17H19CIN2O2 -2H20: C57,54 H 6,53 N 7,89 Cl 9,99.Znaleziono: C 57,68 H6,52 N 7,86 Cl 10,10.Przyklad XII. Kwas /E/[-6-/l-chlorofenylo/-3-dwumetyloaminopropylo ]-2-pirydylo- akrylowy.Do ochlodzonego (-70°) roztworu 2-bromo-6-/l-/4-chlorofenylo/-3-dwumetyloamino- propylo/pirydyny (l,44g) w bezwodnym tetrahydrofuranie dodaje sie w atmosferze azotu przy mieszaniu roztwór n-butylolitu (2,4 ml, 1,7M w heksanie). Po dodatkowym mieszaniu przez 5 minut w -70° dodaje sie kroplami przez 2 minuty bezwodny dwumetyloformamid. Roztwór ogrzewa sie i nastepnie zadaje woda (5 ml). Rozpuszczalniki usuwa sie pod zmniejszinym cisnie¬ niem a pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu (50 ml). Ten roztwór ekstrahuje sie woda (3X25ml), suszy (Na2S04) i zateza uzyskujac surowy 6[l-/4-chlorofenylo/-3-dwumetyloamino- propylo]-2-pirydyno-karboksyaldehyd (NMR proton formylowy 10,05, 60 MHz, CDCI3, który chromatografuje sie ponownie na odwróconej fazie (Cig. Waters Prep 500, woda — acetonitryl 60:40, K1 6,3 (Cu; acetonitryl — woda 70: 30). Reakcja tego aldehydu z sola sodowa (z wodorku sodu) trójetylofosfonooctanu w bezwodnym toluenie w atmosferze azotu, a nastepnie wydzielenie produktu przez ekstrakcje eterem daje surowy 6-[ l-/4-chlorofenylo/-3-dwumetyloaminopropylo]- 2-pirydyloakrylan etylu (K1 8,3 naCigw acetonitryl — woda 70:30); NMR (80 MHz, CDC13) 1,32 (t,3H, 2,15 (m, 10H), 4,25 (m, 3H), 6,75-80 (m, 9H). Otrzymany ester hydrolizuje sie wodorotlen¬ kiem sodu (4 równowazniki) w metanolu zawierajacym wode. Mieszanine reakcyjna neutralizuje sie wodnym kwasem solnym (IN) i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc zadaje sie metanolem, saczy i usuwa metanol pod próznia uzyskujac surowy kwas. Chromato¬ grafie z odwrócona faza (Cis metanol — woda 40:60) daje kwas /E/-6-/l-/4-chlorofenylo/-3- dwumetyloaminopropylo/-2-pirydyloakrylowy (K1 5,7 na Cis, w metanol — 30:70).Chromatografia cienkowarstwowa (silikazel, metanol) Rf 0,40. NMR (80 MHz, CDCI3) 8 2,40 (s,6H) nalozone na 2,0-3,0 (m, 4H), 3,97 (br, t, 1H), 6,65-7,70 (m, 9H), 11,5 (br, s, wymienne).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków pirydylowych o ogólnym wzorze 1, lub ich soli. estrów alkilowych o 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej, amidów, alkiloamidów o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, w którym Ri oznacza grupe (CH2)aCH = CH/CH2A, w której a = 0, a b oznacza wartosc od 0 do 5, R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, lub wziete razem z atomem azotu oznaczaja zawierajacy azot pierscien heterocykliczny o 4-6 czlonach, taki jak pierscien pirolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy, R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, grupe cyjanowa. grupe acyloksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona 1-3 atomami chlorowca, X oznacza -N = a A i B oznaczaja atomy wodoru lub wziete jako-CA-CB- oznaczaja -C = C-, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 6, w którym Ri, R2, R3, R4, A i B maja takie znaczenia jak podano wyzej, poddaje sie reakcji z odczynnikiem Wittiga, przydatnym do wprowadzenia bocznego lancucha CH = CH/CH2/bCOR6, w którym CORó oznacza grupe kwasowa, estrowa lub amidowa, jak to podano wyzej, a nastepnie poddaje sie usunieciu grupy ochronnej grupy karboksylowej,jesli jest to wymagane i ponadto jeden zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w inny zwiazek o wzorze 1 przez izomeryzacje w przypadku gdy wystepuje w postaci izomerycznej lub przez redukcje jednego lub12 ;«*¦<¦!. 140811 prze lestryfikacje gup estrowych kiedy te sa wiecej wir^tn pociw^^ <«* sa otvnr 2. Sposóf v;yiv,4i.»A!i»i:; iiovvyc!i /viJ«'*/k6w pirydylowych o ogólnym wzorze 1, lub ich soli, estrów alkilowych o 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej, amidów, alkiloamidów o 1-4atomach wegla w czesci alkilowej, w którym Ri oznacza grupe (CH2)aCH = CH(CH2)b, w której a = 0, a b oznacza wartosc od 0 do 5, R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-1 atomach wegla, lub wziete razem z atomem azotu oznaczaja zawierajacy azot pierscien heterocykliczny o 4-6 czlonach, taki jak pirolidynowy piperydynowy lub morfolinowy, R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, grupe cyjanowa, grupe acyloksy- lowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona 1-3 atomami chlorowca, X oznacza -CH = , a A i B oznaczaja atomy wodoru lub wziete jako -Ca-CB-oznaczaja -C = C, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 6, w którym Ri, R2, R3, R4 A i B maja takie znaczeniajak podano wyzej, poddaje sie reakcji z odczynnikiem Wittiga, przydatnym do wprowadzania bocznego lancucha CH = CH/CH2/tCOR6, w którym CORs oznacza grupe kwasowa, estrowa lub amidowa, jak to podano wyzej, a nastepnie poddaje sie usunieciu grupy ochronnej grupy karboksylowej, jesli jest to wymagane i ponadto jeden zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w inny zwiazek o wzorze 1 przez izomeryzacje w przypadku gdy wystepuje w postaci izomerycznej lub przez redukcje jednego lub wiecej wiazan podwójnych gdy sa obecne albo przez de-estryfikacje grup estrowych kiedy te sa obecne.R1C02H ,R2 CH2-N WZÓR 1 ,R1C02H WZÓR 3a140811 .RjCOOH .H 'C = C R- O R CH2-N R- 4A WZÓR 3b Rj C02H On ,H C=C .R- o ChUN R, R R, C02H On R- O CH-CH -CH N R 3 R, / WZÓR U WZÓR 5 CHO X H A-C-C-B o I CH2NR2R3 *L WZÓR 6 PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków pirydylowych o ogólnym wzorze 1, lub ich soli. estrów alkilowych o 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej, amidów, alkiloamidów o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, w którym Ri oznacza grupe (CH2)aCH = CH/CH2A, w której a = 0, a b oznacza wartosc od 0 do 5, R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, lub wziete razem z atomem azotu oznaczaja zawierajacy azot pierscien heterocykliczny o 4-6 czlonach, taki jak pierscien pirolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy, R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, grupe cyjanowa. grupe acyloksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona 1-3 atomami chlorowca, X oznacza -N = a A i B oznaczaja atomy wodoru lub wziete jako-CA-CB- oznaczaja -C = C-, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 6, w którym Ri, R2, R3, R4, A i B maja takie znaczenia jak podano wyzej, poddaje sie reakcji z odczynnikiem Wittiga, przydatnym do wprowadzenia bocznego lancucha CH = CH/CH2/bCOR6, w którym CORó oznacza grupe kwasowa, estrowa lub amidowa, jak to podano wyzej, a nastepnie poddaje sie usunieciu grupy ochronnej grupy karboksylowej,jesli jest to wymagane i ponadto jeden zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w inny zwiazek o wzorze 1 przez izomeryzacje w przypadku gdy wystepuje w postaci izomerycznej lub przez redukcje jednego lub12 ;«*¦<¦!. 140811 prze lestryfikacje gup estrowych kiedy te sa wiecej wir^tn pociw^^ <«* sa otvnr
2. Sposóf v;yiv,4i.»A!i»i:; iiovvyc!i /viJ«'*/k6w pirydylowych o ogólnym wzorze 1, lub ich soli, estrów alkilowych o 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej, amidów, alkiloamidów o 1-4atomach wegla w czesci alkilowej, w którym Ri oznacza grupe (CH2)aCH = CH(CH2)b, w której a = 0, a b oznacza wartosc od 0 do 5, R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-1 atomach wegla, lub wziete razem z atomem azotu oznaczaja zawierajacy azot pierscien heterocykliczny o 4-6 czlonach, taki jak pirolidynowy piperydynowy lub morfolinowy, R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, grupe cyjanowa, grupe acyloksy- lowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona 1-3 atomami chlorowca, X oznacza -CH = , a A i B oznaczaja atomy wodoru lub wziete jako -Ca-CB-oznaczaja -C = C, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 6, w którym Ri, R2, R3, R4 A i B maja takie znaczeniajak podano wyzej, poddaje sie reakcji z odczynnikiem Wittiga, przydatnym do wprowadzania bocznego lancucha CH = CH/CH2/tCOR6, w którym CORs oznacza grupe kwasowa, estrowa lub amidowa, jak to podano wyzej, a nastepnie poddaje sie usunieciu grupy ochronnej grupy karboksylowej, jesli jest to wymagane i ponadto jeden zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w inny zwiazek o wzorze 1 przez izomeryzacje w przypadku gdy wystepuje w postaci izomerycznej lub przez redukcje jednego lub wiecej wiazan podwójnych gdy sa obecne albo przez de-estryfikacje grup estrowych kiedy te sa obecne. R1C02H ,R2 CH2-N WZÓR 1 ,R1C02H WZÓR 3a140811 .RjCOOH .H 'C = C R- O R CH2-N R- 4A WZÓR 3b Rj C02H On ,H C=C .R- o ChUN R, R R, C02H On R- O CH-CH -CH N R 3 R, / WZÓR U WZÓR 5 CHO X H A-C-C-B o I CH2NR2R3 *L WZÓR 6 PL PL
PL1983245843A 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds PL140811B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8203261 1982-02-04
GB8229705 1982-10-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL245843A1 PL245843A1 (en) 1985-01-30
PL140811B1 true PL140811B1 (en) 1987-05-30

Family

ID=26281898

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983245842A PL140810B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245844A PL140812B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245845A PL141639B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983240412A PL140708B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245841A PL140809B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245843A PL140811B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds

Family Applications Before (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983245842A PL140810B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245844A PL140812B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245845A PL141639B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983240412A PL140708B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245841A PL140809B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds

Country Status (32)

Country Link
EP (2) EP0085959B1 (pl)
JP (2) JPS6479153A (pl)
KR (6) KR880001466B1 (pl)
AT (2) ATE42282T1 (pl)
AU (1) AU555083B2 (pl)
BG (6) BG41821A3 (pl)
CA (2) CA1249830A (pl)
CS (1) CS235306B2 (pl)
CY (1) CY1627A (pl)
DD (1) DD209446A5 (pl)
DE (2) DE3382321D1 (pl)
DK (1) DK164662C (pl)
ES (6) ES8403872A1 (pl)
FI (1) FI82450C (pl)
GB (1) GB2114565B (pl)
GR (1) GR77407B (pl)
HK (1) HK25892A (pl)
HU (1) HU189223B (pl)
IE (1) IE54600B1 (pl)
IL (3) IL78419A (pl)
MC (1) MC1498A1 (pl)
NL (1) NL930057I2 (pl)
NO (2) NO162556C (pl)
NZ (1) NZ203171A (pl)
PH (1) PH21348A (pl)
PL (6) PL140810B1 (pl)
PT (1) PT76192B (pl)
SG (1) SG106091G (pl)
SI (1) SI8310221A8 (pl)
SU (1) SU1301312A3 (pl)
UY (1) UY23404A1 (pl)
YU (1) YU44821B (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4562258A (en) * 1982-02-04 1985-12-31 Findlay John W A 6-[3-Amino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl]pyridine-2-carboxylic acid derivatives having antihistaminic activity
US4610995A (en) * 1984-07-27 1986-09-09 Coker Geoffrey G Certain 1,1-diaryl-propenyl-3-(1-pyrrolidino-2-carboxylic acids, derivatives thereof and their anti-histaminic properties
LU86387A1 (fr) * 1986-04-04 1987-12-07 Oreal Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique
GB8707416D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
DE3711866A1 (de) * 1987-04-08 1988-10-27 Hoechst Ag Synthese von peptidamiden mittels festphasenmethode unter verwendung von saeurelabilen ankergruppen
GB8914060D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
DK0409406T3 (da) * 1989-06-19 1994-02-07 Wellcome Found Arylsubstituerede aminderivater, der er anvendelige ved cancerterapi
GB8914040D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
FR2711651B1 (fr) * 1993-10-28 1995-12-22 Adir Nouveaux analogues cyclisés de métabolites d'acides gras, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5420866A (en) * 1994-03-29 1995-05-30 Scientific-Atlanta, Inc. Methods for providing conditional access information to decoders in a packet-based multiplexed communications system
GB9508748D0 (en) * 1995-04-28 1995-06-14 British Biotech Pharm Benzimidazole derivatives
AU698487B2 (en) * 1995-08-05 1998-10-29 British Biotech Pharmaceuticals Limited Imidazopyridine derivatives
IT1277597B1 (it) 1995-09-15 1997-11-11 Smithkline Beecham Spa Derivati di diarilalchenilammina
JP2002212167A (ja) * 2001-01-22 2002-07-31 Nippon Nohyaku Co Ltd ジアセチルピリジン誘導体の製造方法
CN101838235B (zh) * 2009-06-12 2013-08-07 重庆华邦制药有限公司 3-苯基-3＇-吡啶基丙烯胺类化合物及其合成方法
BR112013006671A2 (pt) * 2010-09-23 2016-06-07 Syngenta Participations Ag microbiocidas21
WO2013159884A2 (en) 2012-04-23 2013-10-31 Saudi Basic Industries Corporation Solar energy based countinuous process and reactor system for the production of an alkene by dehydrogenation of the corresponding alkane

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2567245A (en) * 1948-05-10 1951-09-11 Schering Corp Aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes and their production
DE1227464B (de) * 1951-09-10 1966-10-27 Wellcome Found Verfahren zur Herstellung der trans-Form des neuen 1-(4'-Methylphenyl)-1-(2''-pyridyl)-3-pyrrolidinopropens-(1)
FR1228802A (fr) * 1954-05-03 1960-09-02 Farbwerke Hoechst Ag Vomals Me Procédé de préparation de composés tertio-amino-cétoniques
FR2197583B1 (pl) * 1972-09-07 1975-10-17 Rhone Poulenc Ind

Also Published As

Publication number Publication date
PH21348A (en) 1987-10-13
KR880001466B1 (ko) 1988-08-11
KR870001927B1 (ko) 1987-10-22
ES523414A0 (es) 1984-10-01
ATE42282T1 (de) 1989-05-15
ES8500231A1 (es) 1984-10-01
CS235306B2 (en) 1985-05-15
EP0085959A2 (en) 1983-08-17
CA1275102A (en) 1990-10-09
PL140810B1 (en) 1987-05-30
CY1627A (en) 1992-07-10
PT76192A (en) 1983-03-01
NO874330D0 (no) 1987-10-16
DE3382321D1 (de) 1991-07-25
BG41822A3 (en) 1987-08-14
PL245845A1 (en) 1985-01-30
CA1275102C (pl) 1990-10-09
PT76192B (en) 1986-01-24
HK25892A (en) 1992-04-16
GB8302971D0 (en) 1983-03-09
IE54600B1 (en) 1989-12-06
JPH0251897B2 (pl) 1990-11-08
DK43683D0 (da) 1983-02-03
CA1249830A (en) 1989-02-07
NO162556B (no) 1989-10-09
PL245842A1 (en) 1985-01-30
PL245843A1 (en) 1985-01-30
KR870001916B1 (ko) 1987-10-22
SU1301312A3 (ru) 1987-03-30
ES8500232A1 (es) 1984-10-01
BG42185A3 (en) 1987-10-15
NZ203171A (en) 1986-12-05
GR77407B (pl) 1984-09-13
ES523418A0 (es) 1984-10-01
PL245841A1 (en) 1985-01-30
BG42005A3 (en) 1987-09-15
ATE64596T1 (de) 1991-07-15
NO830368L (no) 1983-08-05
AU1098283A (en) 1983-08-11
NO172341C (no) 1993-07-07
KR870001917B1 (ko) 1987-10-22
NO172341B (no) 1993-03-29
SG106091G (en) 1992-03-20
HU189223B (en) 1986-06-30
BG42004A3 (en) 1987-09-15
ES519491A0 (es) 1984-04-01
FI830380A0 (fi) 1983-02-03
BG41821A3 (en) 1987-08-14
KR840003628A (ko) 1984-09-15
JPH01301661A (ja) 1989-12-05
IE830213L (en) 1983-08-04
ES523417A0 (es) 1984-10-01
ES8500235A1 (es) 1984-10-01
NL930057I1 (nl) 1993-09-01
ES8403872A1 (es) 1984-04-01
NL930057I2 (nl) 1994-02-16
ES8500234A1 (es) 1984-10-01
DK164662C (da) 1992-12-14
PL140708B1 (en) 1987-05-30
DE3379654D1 (en) 1989-05-24
PL140812B1 (en) 1987-05-30
ES523415A0 (es) 1984-10-01
DK43683A (da) 1983-08-05
KR870001915B1 (ko) 1987-10-22
NO162556C (no) 1990-01-17
KR870001918B1 (ko) 1987-10-22
EP0249950B1 (en) 1991-06-19
YU22183A (en) 1986-02-28
DD209446A5 (de) 1984-05-09
IL67829A0 (en) 1983-06-15
FI830380L (fi) 1983-08-05
GB2114565B (en) 1985-06-26
PL141639B1 (en) 1987-08-31
SI8310221A8 (en) 1995-10-31
MC1498A1 (fr) 1983-11-17
ES8500233A1 (es) 1984-10-01
EP0085959B1 (en) 1989-04-19
IL67829A (en) 1988-06-30
GB2114565A (en) 1983-08-24
YU44821B (en) 1991-02-28
ES523416A0 (es) 1984-10-01
BG42003A3 (en) 1987-09-15
FI82450B (fi) 1990-11-30
IL78419A0 (en) 1986-08-31
IL78419A (en) 1989-01-31
EP0085959A3 (en) 1984-07-18
PL240412A1 (en) 1985-01-30
PL245844A1 (en) 1985-01-30
DK164662B (da) 1992-07-27
PL140809B1 (en) 1987-05-30
JPH0468B2 (pl) 1992-01-06
FI82450C (fi) 1991-03-11
EP0249950A1 (en) 1987-12-23
UY23404A1 (es) 1992-10-19
JPS6479153A (en) 1989-03-24
NO874330L (no) 1983-08-05
AU555083B2 (en) 1986-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL140811B1 (en) Process for preparing novel pyridyl compounds
DE19943634A1 (de) Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
JPH0153671B2 (pl)
JPH10182583A (ja) 新規ヒドロキサム酸誘導体
CZ288426B6 (en) Pharmaceutical preparations for treating and prophylaxis of skin lesion and derivatives of aromatic carboxylic acids
US4814454A (en) Quinoline compounds and compositions thereof
AU620037B2 (en) Leukotriene antagonists
EP0068386B1 (de) Substituierte Imidazo(1,5-a)pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate die diese Verbindungen enthalten
AU610218B2 (en) Improvements in or relating to leukotriene antagonists
GB2212153A (en) Phenyl hydroxamic acids
EP0133534B1 (en) Pyridyl compounds
DD251339A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen phenolderivaten
DD208798A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenol-derivate
JPH09505605A (ja) 置換ピリジンロイコトリエンｂ▲下４▼拮抗物質
JPH01153658A (ja) ヘテロ含有置換基を有するフェニルヒドロキサム酸類
EP0501822A1 (en) Benzamide derivatives
JPH06345695A (ja) リグナン類縁体の製法
CS235350B2 (cs) Způsob výroby nových aminosloučenin
EP0889892A1 (en) Azaspiro derivatives
PL96929B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych zwiazkow polienowych