PL140809B1 - Process for preparing novel pyridyl compounds - Google Patents

Process for preparing novel pyridyl compounds Download PDF

Info

Publication number
PL140809B1
PL140809B1 PL1983245841A PL24584183A PL140809B1 PL 140809 B1 PL140809 B1 PL 140809B1 PL 1983245841 A PL1983245841 A PL 1983245841A PL 24584183 A PL24584183 A PL 24584183A PL 140809 B1 PL140809 B1 PL 140809B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
carbon atoms
alkyl
model
Prior art date
Application number
PL1983245841A
Other languages
English (en)
Other versions
PL245841A1 (en
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of PL245841A1 publication Critical patent/PL245841A1/xx
Publication of PL140809B1 publication Critical patent/PL140809B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania nowej grupy zwiazków wykazujacych dzia¬ lanie przeciwhistaminowe.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 lub ich soli, estrów alkilowych o 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej, amidów, alkiloamidów o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, w którym Ri oznacza grupe (CH2)n, w której n oznacza wartosc od 0 do 7 lub grupe (CH2)aCH=CH(CH2)t, w której a i b niezaleznie od siebie oznaczaja wartosc od 0 do 5 i suma a i b nie moze przekroczyc 5. R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub wziete razem z atomem azotu oznaczaja zawierajacy azot pierscien heterocykliczny o 4-6, taki jak pierscien pirolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy, R* oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, grupe cyja- nowa, grupe acyloksyIowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe alkilowa ó 1-4atomach wegla, ewentualniepodstawiona 1-3 atomami chlorowca,X oznacza -N= lub -CH= a A i B wziete jako -CA-CB- oznaczaja wiazanie podwójne -C=C-.Patent dodatkowy do patentu nr Zgloszono: 83 0203 (P.245841) CZYTELNIA Uffd* Patentowego2 14© 809 Sposród zwiazków o wzorze 1 korzystne sa zwiazki o wzorze 2 lub ich sole, estry lub amidy, gdzie R1-R4, X, A i B maja takie znaczenia jak zdefiniowano wyzej w odniesieniu do wzoru 1.Dalszymi korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa zwiazki o wzorach 3a i 3b lub ich sole, estry lub amidy, gdzie Ri oznacza (CH2)n, gdzie n oznacza liczbe calkowita w zakresie od 1 do 7, lub (CH2)aCH=CH(CH2)b, gdzie a i b niezalezne od siebie i oznaczaja liczby calkowite w zakresie od 0 do 5, przy czym suma a i b nie przekracza liczby 5, podstawnik R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa (o 1-4 atomach wegla) lub tez wziete razem z atomem azotu oznaczaja zawierajacy azot pierscien heterocykliczny (o 4-6 czlonach), taki jak pierscien pirolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy; a R4A oznacza atom wodoru, atom chlorowca, takijak atom bromu lub chloru, nizsza grupe alkilowa (o 1-4 atomach wegla) lub nizsza grupe alkoksylowa (o 1-4 atomach wegla).Korzystne wartosci n leza w zakresie od 0 do 3 a zaleca sie wartosc n równa 2. Korzystnymi takimi samymi lub róznymi podstawnikami R2 i R3 sa takie podstawniki jak grupa metylowa lub etylowa lub tez gdy sa one wziete razem z atomem, do którego sa przylaczone, korzystne jest gdy tworza heterocykliczny pierscien o 4-6 czlonach, a zwlaszcza nasycony pierscien heterocykliczny, taki jak pierscien pirolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy. Korzystnie jest gdy NR2R3 oznacza grupe pirolidynowa lub grupe dwumetyloaminowa. Korzystnie jest gdy R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa. Bardziej korzystnym podstawnikiem R4 jest atom wodoru, grupa metylowa, grupa etylowa, grupa trójfluorometylowa, grupa metoksylowa, atom bromu, atom chloru lub atom fluoru. Zaleca sie jako R4 grupe metylowa, grupe trójfluorometylowa, grupe metoksylowa, atom bromu lub atom chloru. Szczególnie zalecana jest zwlaszcza grupa metylowa.Jako X zaleca sie ugrupowanie -N=.Zalecana grupe zwiazków o wzorze 1 stanowia zwiazki o wzorze 4 lub ich sole, estry lub amidy, gdzie podstawniki od R1 do R4 maja takie same znaczeniajak podano wyzej. Ze zwiazków o wzorze 4, w którym R1 oznacza wiazanie pojedyncze (to znaczy n=0) CH=CH lub CH2CH2 szczególnie zalecane sa zwiazki w których NR2R3 oznacza grupe pirolidynowa a R4 oznacza grupe metylowa lub grupe trójfluorometylowa.Dalsza grupe zalecanych zwiazków o wzorze 1 stanowia zwiazki o wzorze 5 lub ich sole, estry lub amidy, gdzie podstawniki od R1 do R4 maja takie znaczenia jak podano wyzej. Ze zwiazków o wzorze 5, w których R1 oznacza wiazanie pojedyncze, CH^CH lub CH2CH2 szczególnie zalecane sa takie zwiazki, w których NR2R3 oznacza grupe dwumetyloaminowa a R4 oznacza atom chloru lub bromu.Za amidy zwiazków o wzorze 1 wedlug wynalazku uwaza sie amidy utworzone w sposób konwencjonalny z kwasów karboksylowych. Szczególnie korzystne sa tu amidy utworzone z amoniaku, amin pierwszorzedowych lub aminokwasów, takich jak glicyna.Solwaty zwiazków o wzorze 1 objete sa równiez zakresem stosowania niniejszego wynalazku.Zalecanymi solwatami sa hydraty alkanolanów o 1-4 atomach wegla.Jezeli zwiazki o wzorze 1 zawieraja wiazanie podwójne w lancuchu bocznym grupy NR2R3Jak to ma na przyklad miejsce w przypadku zwiazków o wzorze 4, wówczas wystepuja one w postaci izomerów cis i trans (w odniesieniu do pierscienia zawierajacego podstawnik X). Zwiazki o wzorze 4 zapisuje sie w konfiguracji trans i te izomery zasadniczo wykazuja skuteczne dzialanie przeciwhi- staminowe. Zwiazki o konfiguracji cis sa zasadniczo przydatne jako pólprodukty do wytwarzania izomerów o konfiguracji trans. Niniejszy wynalazek dotyczy równiez mieszanin tych izomerów.Gdy R1 w podstawniku R1CO2H zawiera wiazanie podwójne wystepuja dalsze izomery zwiazków o wzorze 1, przy czym zarówno oba te izomeryjak i mieszaniny izomeryczne tych zwiazków sa objete zakresem niniejszego wynalazku. Gdy R1CO2H zawiera wiazanie podwójne, zalecanym izomerem jest ten w którym grupa karboksylowa znajduje sie w pozycji trans w odniesieniu do pierscienia aromatycznego.Estry i amidy zwiazków o wzorze 1, wykazujace dzialanie przeciwhistaminowe w swej pier¬ wotnej postaci moga byc przydatne jako pólprodukty do wytwarzania zwiazków karboksylowych o wzorze 1. Korzystnymi estrami sa estry zawierajace konwencjonalne grupy estrowe, znane jako przydatne do protekcji grup karboksylowych w kwasach, takie jak estry alkilowe o 1-6 atomach wegla, w których grupa alkilowa jest prostolancuchowa lub rozgaleziona i ewentualnie podsta¬ wiona atomem chlorowca. Szczególnie zalecane sa estry alkilowe o 1-4 atomach wegla.140809 3 Sole zwiazków o wzorze 1 moga byc zarówno solami uzyskanymi przez addycje kwasujak tez i solami utworzonymi przez grupe karboksylowa kwasu. Sole wytworzone przez addycje kwasu sa bardziej korzystne jednakze sole wytworzone poprzez grupe karboksylowa moga byc w szczegól¬ nosci przydatne przy wytwarzaniu odpowiednich zwiazków karboksylowych. Zalecane sa sole przydatne do zastosowan farmaceutycznych. Przy zastosowaniach medycznych sole zwiazków o wzorze 1 powinny byc akceptowalne zarówno z farmakologicznego jak i z farmaceutycznego punktu widzenia, jednakze sole nieprzydatne pod wzgledem farmaceutycznym moga byc równiez korzystnie stosowane do wytwarzania wolnych substancji czynnych lub tez ich soli akceptowalnych z farmaceutycznego punktu widzenia i objete sa one równiez zakresem stosowania niniejszego wynalazku. Przykladami takich farmaceutycznie i farmakologicznie akceptowalnych soli addycyj¬ nych sa sole wytworzone z kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu azotowego, kwasu fosforo¬ wego, kwasu maleinowego, kwasu salicylowego, kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu winowego, kwasu cytrynowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu mrówkowego, kwasu malonowego, kwasu izotionowego, kwasu bursztynowego, kwasu naftaleno-2-sulfonowego, kwasu benzenosul- fonowego i innych kwasów. Farmaceutycznie akceptowalne sole moga byc wytwarzanejako sole grupy karboksylowej oraz metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takich jak sód, potas lub waon.Przykladami korzystnych zwiazków o wzorze 1 sa: kwas /E/-3-{6-[piroUdyiio-l/-4-toliio/- prop-lE-enylo]-2-pirydylo}-akrylowy, kwas 3-{643-puxlkiyiio-l-/4-toW^ dylojpropionowy, kwas /E/-2-{643^wumetyk)amiiH-l-/4^ akrylowy, kwas /E/-3-{643-piixlkiyBCKl-/4^ akrylowy, kwas /E/-3^6^3-pirolklyno-lV4-me^ wy, kwas/IV-3-[6-/l-fenylo-3-pirolkiyiK^ kwas/^J-^S^-/^ 4^hlorofenylo/-3^irolkiyiiopro^ kwas6-[3-pirolidytto-l-/4-toU- lo/prop-lE-enylo]-pirydyno-2-karboksylowy, kwas /E/-343-pirotidyiio-l-/4-Urfik/-prop-l-eny- lo]benzoesowy, kwas /E/-3-[3-piroUdyno-l-/4-tolilo/-pr<^-l-€nylo]cynaiiionowy, kwas /E/-3- [/EA3-pirolklyno-l-/4-metoksyfenylo/prop-l^nylo]cyiuu»onowy, kwas /E/-3[/E/-3-dwumety- loamino-l-/4-tolilo/prop-l-enylo]cynamonowy, kwas /E/-3-{3-[^pirolidyno-l-/4»tolik)/iHX^)-l- enylo]fenylo}propionowy, kwas 6-[3-dimetyloamino-lV4-tolik)/ propylo]-2-pirydylo-karboksy- lowy, kwas6(l-/-4H;hkrofenyIo/-3-dimeiyloaminoprop kwas 6-[l- /4^hlorofenylo/-3-di«netyloamiiKpropylo] -2-pirydylo-akrylowy lub icfe solc, eatry lob amidy.Farmakokinetyczne studia majace na celu porównanie wzglednej dystrybucji zwiazków wyt¬ warzanych sposobem wedlug wynalazku w mózgu i plazmie oraz triprolidyny, wykazuja, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku (takie jak zwiazek oznaczony w przykladach jako zwiazek A) nie przenikaja — w odróznieniu od triprolidyny — do mózgu gryzoni.Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie, polegajacy na tym, ze przeprowa¬ dza sie eliminacje grupy R7OH ze zwiazku o wzorze 6 lubjego estru lub amidu, w którym X i R1 do R4 maja wyzej podane znaczenia, a Ry oznacza atom wodoru lub grupe acylowa o 1-4 atomach wegla i ponadto jeden zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w inny zwiazek o wzorze 1 przez izomeryzacje w przypadku gdy wystepuje w postaci izomerycznej lub przez redukcje jednego lub wiecej podwójnych wiazan gdy sa obecne albo przez destryfikacje grup estrowych, kiedy te sa obecne.Eliminacje podstawnika R7OH ze zwiazków o wzorze 6, prowadzi sie korzystnie w obecnosci silnych kwasów mineralnych, na przyklad stezonego kwasu siarkowego, w podwyzszonych tempe¬ raturach, na przyklad w temperaturach w zakresie 100-200°, a korzystnie 125-150°C.Zwiazki o wzorze 6 mozna wytwarzac poddajac zwiazki o wzorze 7 reakcji ze zwiazkami o wzorze CH^CHCC^Ria, gdzie X i R2 maja wyzej podane znaczenia a CO2R13 oznacza grupe estrowa lub amidowa. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci katalizatora, skladajacego sie z octanu palladu i trójarylofosfiny i w obecnosci amin trzeciorzedowych, a zwlaszcza amin trzecio¬ rzedowych rozpuszczalnych w wodzie, takich jak N-etylomorfolina. Zwiazki o wzorze 7 przygoto¬ wuje sie korzystnie poddajac zwiazki o wzorze 8 reakcji ze zwiazkami alkilometalicznymi, takimi jak butylolit, a nastepnie ze zwiazkami o wzorze 9. Rakcje prowadzi sie korzystnie w niskich temperaturach, na przyklad pomiedzy -90 a -30°C, a zwlaszcza pomiedzy -70° i -40CC, w inertnych rozpuszczalnikach, na przyklad w toluenie, i w atmosferze gazu inertnego.4 140 809 Zwiazki o wzorze 6 mozna wytwarzac takze w reakcji zwiazków o wzorze 10 z kwasem malonowym. Reakcje prowadzi sie korzystnie w pirydynie w obecnosci zasady, na przyklad piperydyny, w podwyzszonych temperaturach, na przyklad w zakresie temperatur 50-100°C.Zwiazki o wzorze 10 mozna przygotowac poddajac 2-brómo-6-/l,3-dioksolan-2-ylo/pirydyne lub l-bromo-3-/l ,3-dioksolan-2-ylo/benzen reakcji ze zwiazkami o wzorze 9 i nastepnie reakcji acyla- cji, jesli jest ona pozadana. Na przyklad, 2-bromo-6-/l,3-dioksolan-2-ylo/pirydyne miesza sie korzystnie z butylolitem w inertnym rozpuszczalniku,takimjak toluen, w niskiej temperaturze, na przyklad w zakresie od -80 do -40°C, a korzystnie -60 do -70°C, w atmosferze gazu inertnego, takiego jak azot.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane przy takich samych wskazaniach, przy których stosuje sie triprolidyne, a mianowicie do lagodzenia objawówdusznosci nosowej wywolanej przez niezyt blon sluzowych nosa spowodowany przeziebieniem lub czynni¬ kami naczynioruchowymi, oraz do objawowego leczenia stanów alergicznych, wlacznie z alergia nosowa, chronicznym katarem, pokrzywka, obrzekami naczyniowo-nerwowymi, alergicznym zapaleniem spojówek, uczuleniami pokarmowymi, odczynami wywolanymi przez lekarstwa i surowice, ugryzieniami i uzadleniami przez owady oraz reakcjami odczuleniowymi. Zwiazki te moga byc równiez stosowane w warunkach wynikajacych z ich dzialania przeciwswiadowego, wlacznie z leczeniem alergicznym zapalen skóry, swierzbiaczki, swiadu w okolicy odbytu i narza¬ dów plciowych i swiadu o charakterze niespecyficznym, takiego jak egzema, lub o charakterze specyficznym, takiego jak ospa wietrzna, uczulenie na swiatlo i zapalenie skóry wywolane opala¬ niem sie. Dzieki zwiazkom wytworzonym sposobem wedlug wynalazku mozna objawowo leczyc stany alergiczne oraz przeciwdzialac uwalnianej histaminie, stosujac efektywne dawki zwiazków o wzorze 1. Niektóre ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku nie wykazuja —jak stwierdza sie — dzialania uspokajajacego i maja jedynie nieznaczne dzialanie przeciwcholinergi- czne.Ilosci iwiazków czynnych stosowanych w wyzej wymienionych stanach chorobowych zmienia sie w zaleznosci od zastosowanego zwiazku, sposobu podawania oraz warunków leczenia, oraz gatunku s&ka poddawanego leczeniu i ostatecznie jest ustalana przez lekarza. Korzystna dawka przy doustnym stosowaniu substancji czynnej wedlug wynalazku u ssaków zawiera sie w zakresie od 0,003 do 1,9 mg na 1 kg wagi ciala na dzien, a zwlaszcza od 0,04 do 0,24 mg/kg. Na przyklad typowa dawka przy stosowaniu u ludzi zwiazku oznaczonego litera A w przykladzie I i w tabeli 1 wynosi 0,12 mg/kg wagi ciala na kazdy dzien stosowania.Wymagana dzienna podaje sie korzystnie w postaci 1-6 dawek jednorazowych w odpowied¬ nich odstepach czasu w ciagu dnia, jesli zachodzi takapotrzeba. Jesli stosuje sie dawkijednorazowe zwiazku o wzorze 1, wówczas wielkosci tych dawek leza korzystnie w zakresie od 0,014 do 0,08 mg/kg wagi ciala; na przyklad taka typowa jednorazowa dawka przeznaczona do stosowania u ludzi wynosi od 1 do 20 mg, na przyklad 4 lub 6 mg.Zwiazek o wzorze 1 mozna wprawdzie podawac oddzielniejako surowa substancje chemiczna, jednakze korzystniej jest podawac go w preparatach farmaceutycznych, które mozna stosowac zarówno w weterynarii jak i w leczeniu ludzi, w których zwiazek o wzorze 1 wystepuje razem z jednym lub z wieksza iloscia nosników akceptowalnych z farmaceutycznego punktu widzenia oraz ewentualnie z innymi substancjami leczniczymi. Na przyklad substancja czynna moze w prepara¬ tach wystepowac razem ze srodkami sympatykomimetycznymi, takimijak pseudoefedryna zmniej¬ szajaca przekrwienie, ze srodkamiprzeciwko kaszlowi, takimijak kodeina, ze srodkami znieczula¬ jacymi, ze srodkami przeciwzapalnymi, ze srodkami przeciwgoraczkowymi lub ze srodkami wyksztusnymi. Stosowane nosniki musza byc akceptowalne pod wzgledem farmaceutycznym w tym sensie, ze moga byc mieszane z innymi skladnikami preparatu i nie szkodza osobnikom przyjmujacym ten preparat.Preparaty substancji czynnej przydatne sa do stosowania doustnego, doodbytniczego, lokal¬ nego, donosowego, doocznego lub pozajelitowego. Preparaty te moga byc korzystnieprzygotowy¬ wane w postaci dawek jednorazowego uzytku, przy zastosowaniu sposobów znanych w farmacji.Wszystkie te sposoby obejmujaoperacje laczenia substancji czynnej z nosnikiem, którysklada sie z jednego lub wiekszej ilosci pomocniczych skladników.W ogólnym przypadku preparaty te przygo¬ towywane sa przez bezposrednie polaczenie w sposób powszechnie przyjety substancji czynnej z140 809 5 cieklym nosnikiem lub z dokladnie rozdrobnionym stalym nosnikiem lub z obu tymi nosnikami, a nastepnie —jeslijest to konieczne— przez przeprowadzenie uzyskanego produktu do wymaganej postaci uzytkowej.Preparaty substancji czynnej przydatne do stosowania doustnego moga byc dostarczane w postaciach jednostkowego uzycia, takich jak kapsulki, tabletki lub pastylki, z których kazda zawiera okreslona ilosc substancji czynnej, bedacej zwiazkiem o wzorze 1, w postaci proszkówlub granulek, lub w postaci zawiesin w cieczach wodnych i niewodnych, takich jak syropy, eliksiry, emulsje i wyciagi.Tabletkimoga byc wytwarzane przez prasowanie lub wytlaczanie, ewentualnie z dodatkiem jednego lub wiecej skladników pomocniczych. Prasowane tabletki moga byc przygotowywane przez prasowanie w odpowiednich urzadzeniach, w oparciu o substancje czynna znajdujaca sie w postaci sypkiej, takiej jak proszek lub granulki, które ewentualnie miesza sie ze srodkami wiaza- cymi, srodkami dezinegrujacymi, srodkami smarujacymi, inertnymi rozcienczalnikami, srodkami powierzchniowo-czynnymi lub srodkami dyspergujacymi. Tabletkiwytlaczane skladaja sie z mie¬ szaniny sproszkowanej substancji czynnej z odpowiednimi nosnikami i moga byc wytlaczane w odpowiednich urzadzeniach.Syropy moga byc sporzadzone przez dodanie substancji czynnej do stezonego wodnego roztworu cukru, na przyklad sacharozy, do którego moga byc dodane równiez inne skladniki pomocnicze. Takimi skladnikami pomocniczymi moga byc substancje zapachowe, substancje zapobiegajace krystalizacji cukru lub substancje zwiekszajace rozpuszczalnosc poszczególnych skladników, takie jak alkohole wielowodorotlenowe, na przyklad gliceryna lub sorbit, oraz odpo¬ wiednie srodki konserwujace.Preparaty przewidziane do stosowania doodbytniczego moga byc przygotowywane w postaci czopków przy uzyciu typowych nosników, takich jak maslo kakaowe uwodornione tluszcze lub uwodornione karboksylowe kwasy tluszczowe.Preparaty przewidziane do pozajelitowego stosowania maja dogodna postac preparatów substancji czynnej, które sa korzystnie izotoniczne z krwia pacjenta.Preparaty przeznaczone do rozpylania w nosie sa oczyszczonymi wodnymi roztworami sub¬ stancji czynnej, zawierajacymi srodki konserwujace oraz srodki izotoniczne, takie preparaty sa nastawiane na pH oraz stan izotoniczny zgodny ze stanem blon sluzowych nosa.Preparaty przeznaczone do stosowania doocznego wytwarzane sa w podobny sposób jak preparaty przeznaczone do rozpylania w nosie, z wyjatkiem tego, ze ich pH oraz charakter izotoniczny dostosowany jest do warunków panujacych w oczodole.Preparaty przeznaczone do stosowania miejscowego zawieraja substancje czynna rozpu¬ szczona lub zawieszona w jednym lub kilku czynnikach, takich jak oleje mineralne, ropa naftowa, alkohole wielowodorotlenowe lub inne substancje podstawowe stosowane w miejscowych prepara¬ tach farmaceutycznych. Celowe moze byc tu stosowanie innych dodatków pomocniczych, jak to pokazano w dalszej czesci opisu.Oprócz wyzej wymienionych skladników preparaty farmaceutyczne moga zawierac jeden lub wiecej skladników, takich jak rozcienczalniki, substancje buforowe, srodki zapachowe, spoiwa, srodki dezintegrujace, powierzchniowo-czynne, srodki zageszczajace, srodki smarujace, srodki konserwujace, wlacznie z antyutleniaczami, oraz inne substancje o podobnym charakterze.Dzialanie przeciwhistaminowe A. Dzialanie przeciwhistaminowe in vitro: wyizolowuje sie miesien podluzny dolny jelita kretego swinki gwinejskiej (Hartley, samiec 250-400 g) i umieszcza ten organ pod naprezeniem 300 mg. Po 1 godzinie dochodzenia do stanu równowagi uzyskuje sie kumulatywne krzywe odpo¬ wiedzi na stezenie histaminy (van Rossum J. M., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 143, 299-330, 1963). Po przemyciu tkanki inkubuje sie ja przez 1 godz. z testowanym zwiazkiem, a nastepnie przeprowadza sie doswiadczenie w celu wyznaczenia drugiej krzywej stezeniowej odpowiedzi na histamine. Przesuniecia na prawo krzywych stezeniowej odpowiedzi antagonistów wykorzystuje sie do sporzadzenia wykresu Schilda (Arunlakshana, O. i Schild H. O., Br., J. Pharmacol. 14, 48-58,1959). Regresjawartosci log(dr-l)wzgledem log (B) stanowi molarne stezenia antagonisty i pozwala na oszacowanie wartosci pA2, to znaczy wartosci ujemnego logarytmu ze stezenia antago¬ nisty, ktpry przesuwa krzywa stezeniowej odpowiedzi na histamine w próbie porównawczej dwuk¬ rotnie bardziej na prawo.6 140 809 TabelaI Wyniki próby przeciwhistaminowej in vitro Zwiazek o ogólnym wzorze 1 KiCOO /E/-2-CH=CHC02H -2-CH2CH2CO2H /E/-2-CH^CHC02H /E/-2-CH=CHC02Et /E/-2-CH=CHCONH2 /E/-2-CH=CHC02H /E/-2-CH=CHC02H /E/-2-CH=CHCONCH2C02H -2-CO2H /E/-2-CH=CHC02H -2-C02H /E/-2-CH=CHC02 X N N N N N N N N CU N N CH NR2R3 3-piro- lidyna 3-piro- lidyna 3-piro- lidyna 3-piro- lidyna 3-piro- lidyna 3-piro- lidyna 3-piro- lidyna 3-piro- lidyna 3-piro- lidyna N/CH3/2 N/CH3/2 N/CH3/2 R4 i CH3 CH3 Cl CH3 CH3 OCH3 CF3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 pA2 8,6 9,2 9,0 7,7 8.49 8,94 10,4 6,9 8,1 8,2 8,9 8,8 B.Dzialanie przeciwhistaminowe in vivo: Swinki gwinejskie / Hartley, samiec, 300—350g / utrzymuje sie na czczo przez 20 godzin i nastepnie podaje im doustnie lub w formie zastrzyku testowany zwiazek. Po uplywie 1 godziny od podania poszczególne swinki gwinejskie umieszcza sie w czystej plastikowej komorze, która nasyca sie i w sposób ciagly gazuje 0,25% histaminy z rozpylacza aerozolowego. Swinki gwinejskie obserwuje sie na obecnosc objawów nadczulosci histaminowej /na przyklad kaszel, kichanie, silne ruchy brzuszne, sinica lub utrata równowagi/. W warunkach testu zapasc zwierzat kontrolnych nastepuje srednio po uplywie 33 sekund. Wartosc ED50 oslony przeciwhistaminowej wylicza sie z analizy statystycznej. W tescie tym wartosc ED90 wskazuje wielkosc dawki, przy której 50% testowanych zwierzat bylo calkowicie oslonietych przeciwhistaminowo w czasie próby/l godzina po podaniu dawki/. Calkowita oslone definiuje sie jako brak objawów histaminowych przez 6 minut przebywania w komorze aerozolowej /w przybli¬ zeniu dziesieciokrotnosc czasu, po którym nastapila zapasc u zwierzat kontrolnych/.Tablica II Wyniki próby przeciwhistaminowej Zwiazek ED50 /mg/kg, doustnie/ Tripolidyna 5,77 A 0,44 B 0,17 C 1,7 Dodatkowo stwierdza sie, ze zwiazek A posiada dlugotrwale dzialanie przeciwhistaminowe /to znaczy 11 mg/kg podane doustnie wartosc ED50 po 24 godzinach oslony/.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jednak jego zakresu. Wszystkie temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Kwas /E/-3-{6-[3-piroUdyno-l-/4-toHlo/-prop-lE—enyl]2-pirodylo}akrylo- wy /Zwiazek A/. Butylolit /50 ml, 1,65 M w heksanie/ dodaje sie w atmosferze azotu do mieszanej zawiesiny 2,6-dwubromopirydyny /19,5 g/ w bezwodnym eterze /200 ml/ w —50°. Po 0,75 godz. dodaje sie roztwór 4-toluilonitrylu /10 g/ w eterze /50 ml/ i miesza w temperaturze -50° przez 3 godziny. Mieszanine która ogrzala sie do —30° poddaje sie dzialaniu kwasu chlorowodorowego /200 ml, 2M/. Wytracony osad oddziela sie, przemywa woda i rekrystalizuje z uwodnionego etanolu. 2-Bromo-6-/4-toluoil/ pirydyna krystalizuje w postaci bezbarwnych igiel /12,2 g/ o temperaturze topnienia 97-98°.140 8*9 7 Mieszanine 2-bromo-6-/4-toluilo/pirydyny/200 g/, glikolu etylenowego /85 ml/, kwasu p-to- luenosulfonowego /32 g/ i benzenu /li ml/ ogrzewa sie pod nasadka Deana-Starka az do momentu gdy wydzielanie wody stanie sie bardzo wolne /odbiera sie okolo 20ml w ciagu 16 godzin/. Schlodzony roztwór wiewa sie do wody z lodem, zawierajacej weglan sodu /l00 g /.Warstwe benzenowa oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodu i zateza do okolo 500 ml. Po ochlodzeniu uzyskuje sie pierwszy rzut 2-/6-bromo-2-pidylo/-2-/4-tolilo/-l,3-diokso- lanu o temperaturze topnienia 113-114° /170 g /. Po rozcienczeniu eterem naftowym uzyskuje sie drugi rzut o temperaturze topnienia 109 -112° /34 g/. Pozostalosc po odparowaniu /31 g/zawraca sie do obiegu. Roztwór2-/6-bromo-2-pirydylo/-2-/4-tolilo/-l ,3-dioksolanu /70 g/ w bezwodnym toluenie /800 ml/ wkrapla sie w ciagu 5 godzin do mieszanego roztworu butylolitu /1,6M w heksanie, 200 ml/ i toluen /200 ml/ w temperaturze od —65° do —72° w atmosferze azotu. Po dalszych 30 minutach w temperaturze —70° dodaje sie bezwodny dwumetyloformamid /40 ml/ w ciagu 35 minut. Mieszanie kontynuuje sie przez cala noc w temperaturze od —70° do —60°.Nastepnie dodaje sie kwas solny /2N, 400 ml/, pozwalajac wzrosnac temperaturze do okolo —10°C. Po 30 minutach dodaje sie 2N amoniaku /ok.90 ml/ do pH 7-8. Warstwe toluenowa oddziela sie, a faze wodna ekstrahuje eterem. Polaczone warstwy organiczne myje sie mieszanina wody z lodem, suszy /MgS(4/ i odparowuje pod próznia ponizej 50°. Aidehyd 2-formylo-2- pirydylo/-2-/4-tolilo/-l,3-dioksolan /63,9 g/ krystalizuje sie w temperaturze 3°, uzyskujac pro¬ dukt o temperaturze topnienia 52-63°. Przygotowany tak aldehyd /okolo 2,5 g/ rozpuszcza sie w 1,2-dwumetoksyetanie /10 ml/ i dodaje do roztworu karbanionu fosfonianowego wytworzonego z octanu trójetylofosfonowego /2 g/ i wodorotlenku sodowego /0,22 g/ w tym samym rozpuszczal¬ niku. Mieszanine miesza sie przez dwie godziny, rozciencza eterem /25 ml/, i zadaje sie kwasem solnym /5 ml, 2M/. Faze organiczna oddziela sie, myje woda, suszy i odparowuje. Powstaly olej rozpuszcza sie w etanolu /20 ml/ zawierajacym stezony kwas solny /3 ml/ i wode /3 ml/. Po ogrzaniu w lazni parowej przez dziesiec minut, roztwór rozciencza sie w wodzie z lodem, alkalizuje roztworem kwasnego weglanu sodu i ekstrahuje eterem. Odparowanie daje /EA3-/6-/4-toluoilo/- 2-pirydylo/-akrylan, który krystalizuje z cykloheksanu w postaci bezbarwnych plytek /l g/o temperaturze topnienia 108-111°. Butylolit /10 ml, 1,64M w heksanie/ dodaje sie w atmosferze azotu do mieszanej zawiesiny bromku trójfenylo-2-pirolidynoetylofosfoniowego /7,2 g/ w bez¬ wodnym toluenie /75 ml/. Po uplywie 0,5 godz. dodaje sie /E/-3-/6-/4-toluoilo/-2-pirydylo- akrylan /4,8 g/ w toluenie /50 ml/. Zawiesina poczatkowo pomaranczowa, staje sie ciemnopurpu- rowa a nastepnie powoli blednie do zóltej w ciagu dwóch godzin ogrzewania w 75°. Schlodzony roz¬ twór rozciencza sie eterem (150 ml) i zadaje kwasem solnym (50 ml, 2M). Faze wodna oddziela sie, przemywa eterem, alkalizuje weglanem potasowym /!ód/ i ekstrahuje eterem. Mieszanine izome¬ rycznych estrów otrzymanych przez odparowanie rozpuszcza sie w etanolu /100 ml/zawierajacym roztwór wodorotlenku sodowego /20 ml, IM/ i czesciowo odparowuje sie na lazni parowej pod zmniejszonym cisnieniem przez 5 minut. Pozostaly roztwór wodny neutralizuje sie kwasem siarko¬ wym /20 ml, 0,5M/ i odparowuje do sucha. Stala pozostalosc ekstrahuje sie goracym izopropano- lem /3X50 ml/ i ekstrakty zateza sie do wystapienia krystalizacji. Wytworzony kwas /E/-3-{6-[3- pirolidyno-l-/4-tolilo/prop-lE-enylo]2-pirydylo}akrylowy /zwiazek A/ po rekrystalizacji z izo- propanolu, topi sie w 222°C z rozkladem.Przyklad II. Kwas 3-{6-[3-pirolidyno-l-/4-tolilo/prop-lE-enyl]-2-pirydylo}propionow /Zwiazek B/. Roztwór /E/-3-[6-/4-toluoilo/-2-pirydylo]akrylanu /3 g/ w alkoholu /100 ml/, zawierajacym nikiel Raneya/l g/miesza sie w atmosferze wodoru w pokojowej temperaturze i pod normalnym cisnienim tak dlugo az obliczona ilosc wodoru zostanie zaabsorbowana /okolo 45 minut/. Zredukowany ester wydziela sie przez filtracje, odparowanie i oczyszczenie w kolumnie chromatograficznej, wypelnionej silikazelem uzywajac eteru naftowegojako eluentu. Potraktowa¬ nie tego estru odczynnikiem Wittiga w sposób podany w przykladzie I a nastepnie hydroliza daje mieszanine dwóch izomerycznych kwasów, które rozdziela sie przez frakcjonowana krystalizacje z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego. Mniej rozpuszczalny izomer kwasu 3-{6-[3-piroIidyno- l-/4-tolilo/prop-lE-enylo]-2-pirydylo}propionowego /Zwiazek B/, topi sie w 156-7°.Przykladni. Kwas /E/-3-{6-[3-dwuetyloamino-1-/4-tolilo/-prop-1 E-enyl]«2-pirydylo} akrylowy /Zwiazek C/. Przez dzialanie na /E/-3-/6-/4-toluoilo/-2-pirydyloakrylan odczynnikiem Wittiga przygotowanym z bromku trójfenylodwumetyloaminoetylofosfoniowego w sposób po-s 140 8*9 dany w przykladzie I otrzymuje sie mieszanine kwasów izomerycznych, które rozdziela sie przez frakcjonowana krystalizacje z octanu etylu. Mniej rozpuszczalny izomer E, kwas /E/-3-{6-[3- dwumetyloamino-l-/4-tolilo/prop-lE-enyl]-2-pirydylo}akrylowy /Zwiazek C/ po oczyszczeniu przez krystalizacje z izopropanolu ma temperature topnienia 222-5° z rozkladem.Przyklad IV. Kwas /E/-3/ -{6-[3 -pirolidync-1- /4-tolilo/prop- lE-enylo] -2-pirydylo} akrylowy.Roztwór2-bromo- 6-/1,3-dioksolan -2-ylo/pirydyny (91 g) w toluenie (50 ml) dodaje sie w atmosferze azotu do mieszanej mieszaniny butylolitu (260 ml, 1,6 M) i toluenu (1,11) w tempera¬ turze miedzy -60 i -70°. Po 2 godzinach dodaje sie roztwór l-pirolidyno-3-/4-tolilo/propan-3-onu (przygotowanego z 85 g odpowiedniego chlorowodorkui suszonego w toluenie (200ml) w tempera¬ turze -70° i mieszanine miesza sie przez nastepne 3 godziny utrzymujac podana temperature.Roztwór ogrzewa sie do -20° i poddaje dzialaniu kwasu solnego (510 ml, 2 M). Oddzielona warstwe wodna przemywa sie eterem, alkalizuje roztworem wodorotlenku sodowego (10 M), w temperatu¬ rze 0° i ekstrahuje toluenem. Odparowanie osuszonych ekstraktów daje olej (120g), który rozpu¬ szcza sie w kwasie solnym (200 ml, 2 M) i ogrzewa na lazni parowej przez 30 minut. Schlodzenie, alkalizacja i ponowne wydzielenie daje 2-/1- hydroksy-3-piroltdyno -l-/4-tolilo/ -propylo/pi- rydyno -6-aldehyd w postaci oleju (115 g). Czysty aldehyd rozpuszcza sie w pirydynie (133 ml) i poddaje reakcji z kwasem malonowym (58 g) w obecnosci piperydyny (2 ml) ogrzewajac go pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine. Po odparowaniu pod próznia, pozostalosc rozpuszcza sie w malej objetosci lodowatego kwasu octowego, rozciencza sie woda (21) i pozostawia wtemperaturze 0° do krystalizacji. Staly produkt estryfikuje sie metanolem i kwasem siarkowym, otrzymujac /E/-3- {6-[l- hydroksy-3-pirolidyno -l-/4-tolilo/propylo] -2-pirydylo} akrylan metylu w postaci ciemnego oleju (27 g). Mala próbke krystalizuje sie z eteru naftowego w postaci bezbarwnych graniastoslupów o temperaturze topnienia 75-77°.Mieszanine surowego estru (25 g) i stezonego kwasu siarkowego (50 ml) ogrzewa sie na lazni olejowej w 160° przez 20 minut. Ponownie oddziele¬ nie i zmydlenie prowadzi sie sposobem z przykladu V, otrzymujac kwas /E/-3- /6-/3-pirolidyno -l-/4-toUlo/ prop-lE-enylo/ -2-pirydylo/ akrylowy w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 218-9° (rozklad). Ponowna rekrystalizacja z izopropanolu podwyzsza temperature topnienia do 222-3°.PrzykladV. Szczawian /E/-3- {6-[3 -pirolidyno-1 -/4-tolilo/prop -lE-enylo] -2-pirydylo} -akrylamidu. Roztwór zwiazku A (0,75 g) (z przykladu I) w bezwodnym dwuchlorometanie (15 ml), zawierajacym N-metylomorfoline (0,31 g)? chlodzi sie do -20° i poddaje dzialaniu chlorom- rówczanu izobutylu (0,45 g). Po 2 minutach podaje sie malym strumieniem gazowy amoniak przez 10 minut. Mieszanine miesza sie w temperaturze 0° przez 1 godzine i zadaje woda (10 ml). Faze organiczna oddziela sie, przemywa woda, suszy i odparowuje do sucha. Pozostaly amid (l,4g) zadaje sie kwasem szczawiowym (0,3 g) w izopropanolu i otrzymuje zwiazek wymieniony w tytule przykladu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 198-9° (rozklad).P rzy klad VI. Szczawian /E/-3 -{6 -[3-pirolidyno-1-/4-tolilo/prop -lE-enylo] -2-pirydylo} akrylanu etylu. Roztwórzwiazku A (0,5 g) (z przykladu I), w etanolu (25 ml), zawierajacym kwas siarkowy (0,5 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2,5 godz. i szybko odparo¬ wuje do 10 ml pod próznia. Roztwór zadaje sie lodem i nadmiarem roztworu amoniaku, a nastepnie ekstrahuje eterem. Dodanie kwasu szczawiowego (0,13 g) w etanolu (5 ml) do suchego eterowego roztworu powoduje wytracanie sie soli szczawiowych które krystalizuja z octanu etylu w postaci bialych graniastoslupów o temperaturze topnienia 155-6°C.Przyklad VII. Kwas 3- {6- [3- pirolidyno-l-/4 -tolilo/prop-1-E-enylo] -2-pirydylo}prop -2E-enamidooctowy. Roztwór chloromrówczanu izobutylu (1,44 g) w bezwodnym dwuchlorome¬ tanie (5 ml) dodaje sie do mieszanego i oziebionego (-25°) roztworu zwiazku A (3,85 g) w dwuchlo¬ rometanie (30 ml), zawierajacym N-metylomorfoline (1,1 g). Po 2 minutach dodaje sie chlorowodo¬ rek metylowego estru glicyny (1,25g) i N-metylomorfoline (Ig) w dwuchlorometanie (25ml).Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze 0° przez 1 godzine a nastepnie poddaje dzialaniu roztworu wodoroweglanu potasu (12 ml, 2M). Faze organiczna oddziela sie, przemywa woda, suszy i odparowuje. Tak otrzymany oleisty ester zmydla sie i otrzymany kwas krystalizuje sie z izopropanolu. Zwiazek wymieniony w tytule przykladu krystalizuje w postaci bezbarwnych gra¬ niastoslupów o temperaturze topnienia 257-8°C (rozklad).14«M9 9 Przyklad VIII. Kwas 3- {3-[3- pirolidyno-l-/4- tolilo/prop-1- enylo] fcnylo} propionowy, 3-/4-toluoilo/ cynamonian etylu (3,0 g) w roztworze octanu etylu (90 ml) wytrzasa sie z wodorem w obecnosci niklu Raneya jako katalizatora az zostanie zaabsorbowany nieco wiecej niz 1 molowy równowaznik wodoru. Po usunieciu katalizatora przez filtracje, pozostalosc rozpuszcza sie w dwuchlorometanie (200 ml), dodaje sie manganianu baru (14g) i mieszanine miesza sie w 50* przez 2 godziny. Przesaczony roztwór odparowuje sie uzyskujac czysty 3-/3-/4 -toluoilo/- fenylo/ propionian etylu w postaci zóltego oleju. (Czesc tego oleju hydrolizuje sie rozcienczonym wod- noalkóholowym roztworem wodorotlenku sodowego, uzyskujac odpowiedni kwas karboksytowy o temperaturze topnienia 137-138,5°). Ketoesterpoddaje sie konwersji, poprzez mieszanine izome¬ rów 3-{3- [3-pirolidyno- l-/4-tolilo/-prop- l^enylo] fenylo} propionianu etylu, do kwasu /E/-3-/3- /3- pirolidyno-1- /4-tolilo/prop- 1-enylo/fenylo/ propionowego o temperaturze topnienia 138-140°C i kwasu /Z/-3- Z3-/3- pirolidyno-1-/ 4-tolilo/prop-1 -enylo/fenylo/ propionowego, którego nie wydziela sie w postaci czystej.Przyklad IX. Izomeryzacja /E/-{6 -[3- pirolidyno-1- /4-tolilo/ prop-l-Z -enylo)- 2- pirydylo} akrylanu etylu. Powyzszy ester (13,9 g) miesza sie z kwasem siarkowym o stezeniu 90% wagowych (28 ml) i mieszanine ogrzewa sie mieszajac w 130°C przez 3 godziny. Po schlodzeniu mieszanine stopniowo wlewa sie do schlodzonego etanolu (300 ml). Roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine, zateza pod prózniado okolojednej trzeciej objetosci i wlewa sie do niej nadmiar tluczonego lodu. W celu otrzymania wolnej zasady dodaje sie wodny roztwór amoniaku, które ekstrahuje sie eterem (500 ml), ekstrakt przemywa sie woda (2 X 250 ml), solanka (100 ml) i suszy. Filtracja i zatezanie pod próznia daja czerwony staly produkt (ll,9g9 85%), skladajacy sie z mieszaniny z acetonitrylem (50 ml). Po schlodzeniu w lodówce uzyskuje sie prawie bialy staly produkt, który filtruje sie i przemywa chlodnym acetonitrylem. Substancja ta (7,5 g)jest rzeczywiscie czystym izomerem E, E.PrzykladX. Kwas /E/-3 -{6-[3 -pirolidyno-1- /4-tolilo/prop-1E -enylo]-2- pirydylo} akry¬ lowy. Do roztworu 2,6-dwubromopirydyny (52.14g) w toluenie schlodzonym do -50°C dodaje sie mieszajac w atmosferze azotu n-butylolit (130 ml z 1,70 M roztworu w heksanie), utrzymujac temperature -50°C w trakcie dodawania. Po mieszaniu w -50°C przez okres 2 godzin dodaje sie roztwór 3-pirolidyno -1-/4-tolilo/ -propan-1-onu (przygotowany z 50,72 g odpowiedniego chloro¬ wodorku i osuszony azotropowo) w toluenie (150 ml) w temperaturze -50°C. Reakcyjna mieszanine miesza sie w -50°C przez 1,5 godziny, nastepnie podgrzewa sie do -30°C i utrzymuje sie w tej temperaturze przez 1,5 godziny. Dodaje sie kwas solny (2N, 300 ml) a nastepnie wode (800 ml).Oddziela sie warstwe wodna, przemywa ja eterem i alkalizuje sie 2N roztworem wodorotlenku sodowego. Staly produkt odsacza sie, suszy, krystalizuje dwukrotnie z SVM uzyskujac 1-/4-tolilo/ -l-/2-/6-bromo/ -pirydylo/-3 -pirolidyno-1 -propanol w postaci bialych krysztalów (43,0g) o temperaturze topnienia 124°. Powyzszy karbinol (43 g), akrylan etylu (12,61 g), octan palladu (0,518 g) trójfenylofosfine (1,55 g) i N-etylomorfoline (140 ml) miesza sie i ogrzewa mieszajac w 145°C przez 5 godzin. Po schlodzeniu mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody (800 ml) i produkt ekstrahuje eterem naftowym (60-80°C). Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i zateza pod próznia uzyskujac/E/-3-/6- /l-/4-tolilo/-1-hydroksy -3-pirolidyno/ -2-pirydylo/ akrylan etylu w postaci czerwonej gumy (41,6g). Powyzszy ester karbinolu (25,39 g) miesza sie z kwasem siarkowym o stezeniu 90% wagowych (50 ml) i ogrzewa sie mieszajac w temperaturze 135° przez 3 godziny.Schlodzona mieszanine wlewa sie do etanolu (760 ml) i roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 1,5 godziny. Roztwór zateza sie pod próznia do okolo jednej trzeciej objetosci i wlewa sie do lodu (1 litr). Schlodzony roztwór neutralizuje sie przez dodanie niewielkiego nadmiaru amoniakui produkt ekstrahuje eterem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i zateza pod próznia uzyskujac czerwony staly produkt (21,1 g) zawierajacy mieszanine stereoizomerów (E, E:E, Z =80,20) /E/-3- {6-[3 -pirolidyno -l-/4-tolilo/prop-lE, Z-enylo] -2-pirydylo) akrylanu etylu. Powyzsza mieszanine estru (15 g) rozpuszcza sie w etanolu (250 ml) i dodaje sie 1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (60 ml). Alkohol usuwa sie przez odparowanie na wyparce prózniowej. Pozo¬ stalosc neutralizuje sie dodajac IN wodny roztwór kwasu siarkowego (60 ml) i mieszanine odparo¬ wuje sie do sucha pod próznia. Pozostalosc ekstrahuje sie goracym izopropanolem (3X75 ml) i ekstrakt wymraza sie. Otrzymane cialo krystaliczne odsacza sie i suszy uzyskujac zwiazek wymie¬ niony w tytule przykladu (4,57 g). Drugi rzut (0,625 g) uzyskuje sie zatezaiac lug macierzysty.Polaczone rzuty krystalizuje sie z izopropanolu.10 140 809 Przyklad XI. Kwas 6-/1- /4-chlorofenylo/ -3-dwumetyloaminopropylo/-2-pirydynokar- boksylowy.Do mieszanego roztworu 2,6-dwubromopirydyny (100 g) w bezwodnym eterze (11) w atmosferze azotu w -70°C dodaje sie kroplami przez 2 godziny roztwór n-butylolitu (270 ml, 1,7 N w heksanie). Po dodatkowym mieszaniu przez 0,5 godziny dodaje sie roztwór p-chlorobenzaldehydu (65 g) w bezwodnym eterze (500 ml) w czasie 1 godziny. Mieszanina reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 0°C a nastepnie wylewa sieja do wodnego roztworu kwasu solnego (11,4N). Warstwe eterowa oddziela sie a warstwe wodna ekstrahuje dodatkowo dwoma porcjami eteru (300 ml).Polaczone warstwy eterowe przemywa sie woda (500 ml), suszy (Na2S04) i zateza do postaci syropu. Surowy produkt chromatografuje sie na silikazelu (Waters Prep 500) w chlorku metylenu, uzyskujac alkohola-/6 -bromo-2 -pirydylo/-4- chlorobenzylowy (93,8 g) o temperaturze topnienia 64,5-65°C. Chromatografia cienkowarstwowa (silikazel, heksan-octan etylu 1:1 (Rt 0,56). NMR (80 MHz, CDC13 fi 4,39 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 7,04 - 7,51 (m, 7H).Analiza: obliczono dla Ci2H9BrClNO: C 48,27 H 3,04 N 4,69.Znaleziono: C 48,32 H 3,05 N 4,67.W chlorku metylenu (400 ml) rozpuszcza sie benzhydrol (88 g) i dodaje do mieszanej zawiesiny chlorochromianu pirydyniowego (120 g) w chlorku metylenu (500 ml). Po 22 godzinach rozpu¬ szczalnik dekantuje sie a pozostajacy szlam przemywa czterema porcjami eteru (250 ml). Polaczone warstwy organiczne przesacza sie przez Florisil (500 g) i odparowuje. Puszysta stala pozostalosc (78,6 g) rekrystalizuje sie mieszanina heksanu i chlorku metylenu uzyskujac 2-bromo-6-/4- chlorobenzoilo/pirydyne (71,8 g) o temperaturze topnienia 83,5—84°. Chromatografia cienkowar¬ stwowa (silikazel, heksan — octan etylu 4:1) Rf 0,48. NMR (80 MHz, CDCh)6 7,26 8,16(m, 7H).Analiza: obliczono dla Ci2H7BrClNO C 48,60 H 4,72 N 2,38 Cl 11,96 Br 26,95.Znaleziono: C 48,70 H 4,68 N 2,44 Cl 11,92 Br 26,87.Roztwór n-butylolitu (60 ml, 1,55 M w heksanie) dodaje sie kroplami przez 45 minut do mieszanej zawiesiny bromku /2-dwumemetyloaminoetylo/trójfenylofosfoniowego(38,l g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (500 ml) w atmosferze azotu. Po dodatkowym mieszaniu przez 4 godziny o temperaturze pokojowej dodaje sie kroplami roztwór 2-bromo-6/4-ch!orobenzoilo/pirydyny (27,3 g) w suchym tetrahydrofuranie (200 ml). Mieszanie miesza sie w temperaturze pokojowej przez 20 minut, a nastepnie ogrzewa pod chlodnica zwrotna przez 80 minut, schladza do temperatury pokojowej i wylewa do wody (500 ml). Warstwe eterowa oddziela sie a warstwe wodna ekstrahuje sie trzema dodatkowymi porcjami eteru. Warstwy eterowe laczy sie, przemywa woda, suszy (MgSCU) i odparowuje uzyskujac olej, który nastepnie rozciera sie z heksanem (500 ml). Warstwe heksanowa dekantuje sie i zateza uzyskujac surowa mieszanine izomerycznych alkenów Z i E, które nastepnie rozdziela sie chromatograficznie (Waters prep 500) na silikazelu w mieszaninie chlorku metylenu i metanolu 95:5) E, 7,53 g, Z, 15, 19 g). Poszczególne izomery chromatografuje sie ponownie na silikazelu w octanie etylu. /Z/-2-Bromo-6-/l/4-chlorofenylo/-3-dwumetyloamino- allilo/pirydyna temperatura topnienia 56-62°C, Rt 0,41 na silikazelu (metanol).NMR (80 MHz, CDC13)<5 2,25 (s,6H), 3,11 (d, 2H), 6,26 (t, 1H) 7,04-7,64 (m, 7H).Analiza: obliczono dla CieHie BrClN2: C 54,64 H 7,97 N 4,59 Cl 10,08 Br 22,73 Znaleziono: C 54,71 H 7,99 N 4,56 Cl 10,07 Br 22, 69./E/-2-Bromo -6-/1-/4-chlorofenylo/ -3-/dwumetyloaminoallilo/-pirydyna, temperatura topnie¬ nia 69-70°; Rf 0,52 na silikazelu (metanol). NMR (80 MHz, CDCI3) 6 2,22 (s, 6H), 2,94 (d, 2 H), 6,76 (dd, 1H), 7,02-7,45 (m, 7H).Analiza: obliczono dla Ci6Hi6BrClN2: C 54,64 H 7,96 N 4,59 Cl 10,08 Br 22,73.Znaleziono: C 54,55 H 7,99 N 4,56 Cl 10,10 Br 22,78 Do roztworu alkenu o konfiguracji Z (1,1 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (7 ml) dodaje sie kroplami przy mieszaniu w atmosferze azotu w -70° przez 15 minut roztwór n-butylolitu (0,2 ml, 1,5 M w heksanie). Po dodatkowym mieszaniu przez 15 minut w -70°C na roztwór dziala sie gazowym dwutlenkiem wegla a nastepnie ogrzewa go do temperatury pokojowej i usuwa rozpu¬ szczalnik pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie (10 ml) i po dodaniu gazowego chlorowodoru (3,1 ml, 1 N) usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Chromatografia pozostalosci (Waters Prep 500, silikazel, mieszanina chlorku metylenu i metanolu 3:1) daje kwas /Z/-6-/4-/ 4-chlorofenylo/ -3-dwumetyloaminoallilo/ pirydyna-2-karboksylowy. Chromatogra¬ fia cienkowarstwowa (silikazel chlorek metylenu -I- metanol 3:1) Rt 0,26. NMR (60 MHz, CDCU)1«N» 11 6 2,83 (s, 6H), 3,64 (d, 2H), 6,08 (t, 1H), 7,0-8,3 (m, 7H), 8,9 (br, wymienne). Zwiazek ten (0,30g) redukuje sie w etanolu (150 ml) na weglu aktywnym zawierajacym 10% platyny (1,9 g) przez 72 godziny. Katalizator usuwa sie przez przesaczenie przez zloie Celitu, a przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na silikazehi (Waters Prep 500) w metanolu (chromatogafia cienkowarstwowa Rj 0,32 na riWritrIn w metaaohi), a nastepnie produkt dalej oczyszcza metoda chromatografii z odwrócona faza (Cis, metanol-woda 55:45).Uzyskuje sie kwas 6-/lV4K^orofenyto/-3Ktwumetykaim (0,14g) jako dwuhydrat (K1 • 31 na Cis w ukladzie metanol-woda 55:45).NMR (80 MHz, CDCla)Ó 2,30-2,70 (m, 2H), 2,85 (s, 6H) nalozone na 2,70-3,15 (m, 2H), 3,83 (br, wymienne) 4,40 (br, t, 1H), 6,90-7,45 (m, 5H), 7,68 (dd, 1H), 8,13 (d,lH).Analiza: obliczono dla Ci7H1tClN^^ * 2H*0: C 57,54 H 6,53 N 7,89 Cl 9,99.Znaleziono: C 57,68 H 6,52 N 7,86 CI 10,10.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwtarirnw pirydyiowych o ogólnym wzorze 1, lub ich soli, estrów alkilowych o 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej, amidów, alkilosriidów o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, w którym Ri oznaczagrupe (CH*)n, w której n oznacza wartosc odOdo 7 lub grape (CHa)«CH = CH(CHa)», w której aib nkzatezafeodsiebie oznaczajawartosc odO do 5 i suma a i b nie moze przekroczyc 5, R2 i Rs sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodom lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, lub wziete razem zatomem azotu oznaczaja zawierajacy azot pierscien heterocykliczny o 4-6 czlonach, taki jak pierscien ptrolklynowy, piperydynowy lub morfolinowy, R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, grupe cyjaaowa, grupe acyloksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona 1-3 atomami chlorowca, X oznacza -N=, a A i B wziete jako -CA-CB- oznaczaja wiazanie podwójne -CH=-C-, wmmkmy tym, ze przeprowadza sie eliminacje grupy R7OH ze zwiazku o wzorze 6 lubjego estru lub amidu, gdzieX i R1 do R4 maja znaczenie podane wyzej, a R7 oznacza atom wodoru lub grupe acylowa o 1-4 atomach wegla korzystnie w obecnosci silnych kwasów mineralnych, w podwyzszonej temperatu¬ rze i ponadto jeden zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w inny zwiazek o wzorze 1 przez izomeryzacje w przypadku gdy wystepuje w postaci izomerycznej lub przez redukcje jednego lub wiecej podwójnych wiazan gdy sa obecne albo przez deestryfikacje grup estrowych kiedy te sa obecne. 2. Sposób wytwarzania nowych zwiazków pirydyiowych o ogólnym wzorze 1, lub ich soli, estrów alkilowych o 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej, amidów, alkiloamidów o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, w którym R1 oznacza grupe (CH2n, w której n oznacza wartosc od 0 do 7 lub grupe (CH2)«CH=CH/CH2/b, w której a i b niezaleznie od siebie oznaczaja wartosc od 0 do 5 i suma a i b nie moze przekroczyc 5, R2 i Rs sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, lub wziete razem z atomem azotu oznaczaja zawierajacy azot pierscien heterocykliczny o 4-6 czlonach, taki jak pierscien ptrolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy, R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, grupe cyjanowa, grupe acyloksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona 1-3 atomami chlorowca, X oznacza -CH—, a A i B wziete jako -CA-CB- oznaczaja wiazanie podwójne -CH=C-, muamay tym, ze przeprowadza sie eliminacje grupy R?OH ze zwiazku o wzorze 6 lubjego estru lub amidu, gdzie X i R1 do R4 maja znaczenie podane wyzej a R7 oznacza atom wodoru lub grupe acylowa o 1-4 atomach wegla korzystnie w obecnosci silnych kwasów mineralnych, w podwyzszonej temperatu¬ rze i ponadto jeden zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w inny zwiazek o wzorze 1 przez izomeryzacje w przypadku gdy wystepuje w postaci izomerycznej lub przez redukcje jednego lub wiecej podwójnych wiazan gdy sa obecne albo przez deestryfikacje grup estrowych, kiedy te sa obecne.140809 RjCC^H H A-C- C-B R ChL-N R.R.WZÓR 1 WZÓR 2 R, COOH H C= C R- R *CH -N 2 i R. 4A WZÓR 3 a140 809 RjCOOH H C = C Ki CH2 - N WZÓR 3b R}C02H H R* C=C CH2N R- *3 WZÓR k R1C02H N R- H CH-OL-ChLN 2 2 ^R.WZÓR 5140 809 R, R1C02H OR 7 CH2CH2NR2R3 PH CH2CH2NR2R3 WZÓR 7 R5.A.R5 WZÓR 814«8t9 R O CCH2CH2NR2R WZÓR 9 CHO CH2CH2NR2R3 WZÓR 10 PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwtarirnw pirydyiowych o ogólnym wzorze 1, lub ich soli, estrów alkilowych o 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej, amidów, alkilosriidów o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, w którym Ri oznaczagrupe (CH*)n, w której n oznacza wartosc odOdo 7 lub grape (CHa)«CH = CH(CHa)», w której aib nkzatezafeodsiebie oznaczajawartosc odO do 5 i suma a i b nie moze przekroczyc 5, R2 i Rs sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodom lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, lub wziete razem zatomem azotu oznaczaja zawierajacy azot pierscien heterocykliczny o 4-6 czlonach, taki jak pierscien ptrolklynowy, piperydynowy lub morfolinowy, R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, grupe cyjaaowa, grupe acyloksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona 1-3 atomami chlorowca, X oznacza -N=, a A i B wziete jako -CA-CB- oznaczaja wiazanie podwójne -CH=-C-, wmmkmy tym, ze przeprowadza sie eliminacje grupy R7OH ze zwiazku o wzorze 6 lubjego estru lub amidu, gdzieX i R1 do R4 maja znaczenie podane wyzej, a R7 oznacza atom wodoru lub grupe acylowa o 1-4 atomach wegla korzystnie w obecnosci silnych kwasów mineralnych, w podwyzszonej temperatu¬ rze i ponadto jeden zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w inny zwiazek o wzorze 1 przez izomeryzacje w przypadku gdy wystepuje w postaci izomerycznej lub przez redukcje jednego lub wiecej podwójnych wiazan gdy sa obecne albo przez deestryfikacje grup estrowych kiedy te sa obecne.
2. Sposób wytwarzania nowych zwiazków pirydyiowych o ogólnym wzorze 1, lub ich soli, estrów alkilowych o 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej, amidów, alkiloamidów o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, w którym R1 oznacza grupe (CH2n, w której n oznacza wartosc od 0 do 7 lub grupe (CH2)«CH=CH/CH2/b, w której a i b niezaleznie od siebie oznaczaja wartosc od 0 do 5 i suma a i b nie moze przekroczyc 5, R2 i Rs sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, lub wziete razem z atomem azotu oznaczaja zawierajacy azot pierscien heterocykliczny o 4-6 czlonach, taki jak pierscien ptrolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy, R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, grupe cyjanowa, grupe acyloksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona 1-3 atomami chlorowca, X oznacza -CH—, a A i B wziete jako -CA-CB- oznaczaja wiazanie podwójne -CH=C-, muamay tym, ze przeprowadza sie eliminacje grupy R?OH ze zwiazku o wzorze 6 lubjego estru lub amidu, gdzie X i R1 do R4 maja znaczenie podane wyzej a R7 oznacza atom wodoru lub grupe acylowa o 1-4 atomach wegla korzystnie w obecnosci silnych kwasów mineralnych, w podwyzszonej temperatu¬ rze i ponadto jeden zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w inny zwiazek o wzorze 1 przez izomeryzacje w przypadku gdy wystepuje w postaci izomerycznej lub przez redukcje jednego lub wiecej podwójnych wiazan gdy sa obecne albo przez deestryfikacje grup estrowych, kiedy te sa obecne.140809 RjCC^H H A-C- C-B R ChL-N R. R. WZÓR 1 WZÓR 2 R, COOH H C= C R- R *CH -N 2 i R. 4A WZÓR 3 a140 809 RjCOOH H C = C Ki CH2 - N WZÓR 3b R}C02H H R* C=C CH2N R- *3 WZÓR k R1C02H N R- H CH-OL-ChLN 2 2 ^R. WZÓR 5140 809 R, R1C02H OR 7 CH2CH2NR2R3 PH CH2CH2NR2R3 WZÓR 7 R5.A.R5 WZÓR 814«8t9 R O CCH2CH2NR2R WZÓR 9 CHO CH2CH2NR2R3 WZÓR 10 PL PL
PL1983245841A 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds PL140809B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8203261 1982-02-04
GB8229705 1982-10-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL245841A1 PL245841A1 (en) 1985-01-30
PL140809B1 true PL140809B1 (en) 1987-05-30

Family

ID=26281898

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983245844A PL140812B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245843A PL140811B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245845A PL141639B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983240412A PL140708B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245841A PL140809B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245842A PL140810B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983245844A PL140812B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245843A PL140811B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245845A PL141639B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983240412A PL140708B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983245842A PL140810B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds

Country Status (32)

Country Link
EP (2) EP0085959B1 (pl)
JP (2) JPS6479153A (pl)
KR (6) KR880001466B1 (pl)
AT (2) ATE42282T1 (pl)
AU (1) AU555083B2 (pl)
BG (6) BG42185A3 (pl)
CA (2) CA1249830A (pl)
CS (1) CS235306B2 (pl)
CY (1) CY1627A (pl)
DD (1) DD209446A5 (pl)
DE (2) DE3382321D1 (pl)
DK (1) DK164662C (pl)
ES (6) ES8403872A1 (pl)
FI (1) FI82450C (pl)
GB (1) GB2114565B (pl)
GR (1) GR77407B (pl)
HK (1) HK25892A (pl)
HU (1) HU189223B (pl)
IE (1) IE54600B1 (pl)
IL (3) IL78419A (pl)
MC (1) MC1498A1 (pl)
NL (1) NL930057I2 (pl)
NO (2) NO162556C (pl)
NZ (1) NZ203171A (pl)
PH (1) PH21348A (pl)
PL (6) PL140812B1 (pl)
PT (1) PT76192B (pl)
SG (1) SG106091G (pl)
SI (1) SI8310221A8 (pl)
SU (1) SU1301312A3 (pl)
UY (1) UY23404A1 (pl)
YU (1) YU44821B (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4562258A (en) * 1982-02-04 1985-12-31 Findlay John W A 6-[3-Amino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl]pyridine-2-carboxylic acid derivatives having antihistaminic activity
US4610995A (en) * 1984-07-27 1986-09-09 Coker Geoffrey G Certain 1,1-diaryl-propenyl-3-(1-pyrrolidino-2-carboxylic acids, derivatives thereof and their anti-histaminic properties
LU86387A1 (fr) * 1986-04-04 1987-12-07 Oreal Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique
GB8707416D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
DE3711866A1 (de) * 1987-04-08 1988-10-27 Hoechst Ag Synthese von peptidamiden mittels festphasenmethode unter verwendung von saeurelabilen ankergruppen
GB8914040D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
JPH04506072A (ja) * 1989-06-19 1992-10-22 ザ・ウエルカム・ファウンデーション・リミテッド 癌治療に有用であり、かつ抗ヒスタミン特性を有する医薬
GB8914060D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
FR2711651B1 (fr) * 1993-10-28 1995-12-22 Adir Nouveaux analogues cyclisés de métabolites d'acides gras, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5420866A (en) * 1994-03-29 1995-05-30 Scientific-Atlanta, Inc. Methods for providing conditional access information to decoders in a packet-based multiplexed communications system
US5866588A (en) * 1995-04-05 1999-02-02 British Biotech Pharmaceuticals Ltd. Imidazopyridine derivatives
GB9508748D0 (en) * 1995-04-28 1995-06-14 British Biotech Pharm Benzimidazole derivatives
IT1277597B1 (it) 1995-09-15 1997-11-11 Smithkline Beecham Spa Derivati di diarilalchenilammina
JP2002212167A (ja) * 2001-01-22 2002-07-31 Nippon Nohyaku Co Ltd ジアセチルピリジン誘導体の製造方法
CN101838235B (zh) * 2009-06-12 2013-08-07 重庆华邦制药有限公司 3-苯基-3＇-吡啶基丙烯胺类化合物及其合成方法
EP2619181A1 (en) * 2010-09-23 2013-07-31 Syngenta Participations AG Novel microbiocides
CN104254589B (zh) 2012-04-23 2016-06-15 沙特基础工业公司 基于太阳能的连续方法和用于通过相应的烷烃脱氢生产烯烃的反应器系统

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2567245A (en) * 1948-05-10 1951-09-11 Schering Corp Aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes and their production
DE1227464B (de) * 1951-09-10 1966-10-27 Wellcome Found Verfahren zur Herstellung der trans-Form des neuen 1-(4'-Methylphenyl)-1-(2''-pyridyl)-3-pyrrolidinopropens-(1)
FR1228802A (fr) * 1954-05-03 1960-09-02 Farbwerke Hoechst Ag Vomals Me Procédé de préparation de composés tertio-amino-cétoniques
FR2197583B1 (pl) * 1972-09-07 1975-10-17 Rhone Poulenc Ind

Also Published As

Publication number Publication date
PL245841A1 (en) 1985-01-30
ES523417A0 (es) 1984-10-01
BG42003A3 (en) 1987-09-15
CA1275102C (pl) 1990-10-09
NL930057I1 (nl) 1993-09-01
CA1249830A (en) 1989-02-07
JPH0251897B2 (pl) 1990-11-08
ES8500235A1 (es) 1984-10-01
DK43683A (da) 1983-08-05
JPH0468B2 (pl) 1992-01-06
NZ203171A (en) 1986-12-05
HK25892A (en) 1992-04-16
PL140812B1 (en) 1987-05-30
NL930057I2 (nl) 1994-02-16
NO162556B (no) 1989-10-09
PH21348A (en) 1987-10-13
ES523415A0 (es) 1984-10-01
YU22183A (en) 1986-02-28
ES8500234A1 (es) 1984-10-01
ES519491A0 (es) 1984-04-01
YU44821B (en) 1991-02-28
KR880001466B1 (ko) 1988-08-11
EP0249950B1 (en) 1991-06-19
SI8310221A8 (en) 1995-10-31
JPH01301661A (ja) 1989-12-05
FI830380A0 (fi) 1983-02-03
ES8403872A1 (es) 1984-04-01
IL78419A0 (en) 1986-08-31
DK164662C (da) 1992-12-14
CS235306B2 (en) 1985-05-15
UY23404A1 (es) 1992-10-19
NO162556C (no) 1990-01-17
SU1301312A3 (ru) 1987-03-30
EP0085959A2 (en) 1983-08-17
FI830380L (fi) 1983-08-05
EP0085959A3 (en) 1984-07-18
MC1498A1 (fr) 1983-11-17
ES8500232A1 (es) 1984-10-01
AU555083B2 (en) 1986-09-11
IE830213L (en) 1983-08-04
NO830368L (no) 1983-08-05
NO172341C (no) 1993-07-07
NO874330L (no) 1983-08-05
ES8500233A1 (es) 1984-10-01
ES523416A0 (es) 1984-10-01
DK43683D0 (da) 1983-02-03
FI82450B (fi) 1990-11-30
DE3382321D1 (de) 1991-07-25
IL67829A0 (en) 1983-06-15
IL78419A (en) 1989-01-31
BG42005A3 (en) 1987-09-15
GR77407B (pl) 1984-09-13
ATE42282T1 (de) 1989-05-15
DD209446A5 (de) 1984-05-09
ES523418A0 (es) 1984-10-01
EP0085959B1 (en) 1989-04-19
ES523414A0 (es) 1984-10-01
GB2114565A (en) 1983-08-24
BG42185A3 (en) 1987-10-15
PL245842A1 (en) 1985-01-30
BG41822A3 (en) 1987-08-14
KR870001915B1 (ko) 1987-10-22
CA1275102A (en) 1990-10-09
PL140811B1 (en) 1987-05-30
ES8500231A1 (es) 1984-10-01
KR870001916B1 (ko) 1987-10-22
JPS6479153A (en) 1989-03-24
KR840003628A (ko) 1984-09-15
PL245845A1 (en) 1985-01-30
SG106091G (en) 1992-03-20
NO172341B (no) 1993-03-29
CY1627A (en) 1992-07-10
EP0249950A1 (en) 1987-12-23
BG41821A3 (en) 1987-08-14
PT76192B (en) 1986-01-24
DE3379654D1 (en) 1989-05-24
BG42004A3 (en) 1987-09-15
PT76192A (en) 1983-03-01
PL245843A1 (en) 1985-01-30
KR870001917B1 (ko) 1987-10-22
PL140810B1 (en) 1987-05-30
DK164662B (da) 1992-07-27
IE54600B1 (en) 1989-12-06
IL67829A (en) 1988-06-30
KR870001918B1 (ko) 1987-10-22
GB8302971D0 (en) 1983-03-09
PL240412A1 (en) 1985-01-30
HU189223B (en) 1986-06-30
NO874330D0 (no) 1987-10-16
PL140708B1 (en) 1987-05-30
PL141639B1 (en) 1987-08-31
AU1098283A (en) 1983-08-11
GB2114565B (en) 1985-06-26
PL245844A1 (en) 1985-01-30
FI82450C (fi) 1991-03-11
ATE64596T1 (de) 1991-07-15
KR870001927B1 (ko) 1987-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL140809B1 (en) Process for preparing novel pyridyl compounds
DE69431462T2 (de) Glycoprotein IIb/IIIa Antagonisten
NL1028947C2 (nl) Gesubstitueerde methylaryl- of heteroarylamideverbindingen.
JPH0153671B2 (pl)
NZ200639A (en) Chiral 2-(2-benzyl-3-mercaptopropionyl amino)-1-alkanols and 2-(2-benzyl-3-mercaptopropionylamino)-4-methyl thiobutyric acids
DE10259244A1 (de) N-(Indolethyl-)cycloamin-Verbindungen
DE69734764T2 (de) Eine amidgruppe tragende schwefelhaltige verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, deren verwendung in medikamenten und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
WO2005016881A1 (de) Bicyclische indolinsulfonamid-derivate
JPH10512579A (ja) 新規の９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−誘導体
EP0121806B1 (en) Pyrazolo(1,5-a)pyridine derivatives and compositions containing them
GB2212153A (en) Phenyl hydroxamic acids
EP0133534B1 (en) Pyridyl compounds
CS235350B2 (cs) Způsob výroby nových aminosloučenin
US3969361A (en) 2-Benzoyl-3-amino-pyridines
JPH09505605A (ja) 置換ピリジンロイコトリエンｂ▲下４▼拮抗物質
MXPA96004540A (en) Aminostilbazole derivative and medicine