Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej grupy zwiazków wykazujacych dzialanie przeciwhistaminowe.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 lub ich soli, estrów alkilowych o 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej, amidów, alkiloamidów o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, w którym Ri oznacza grupe /CH2/71, w której n oznacza wartosc od 0 do 7 lub grupe o wzorze /CH2/aCH = CH/CH2/b, w którym a i b niezaleznie od siebie oznaczaja wartosci od 0 do 5, a suma a i b nie przekracza 5, a R2 i R3 sa takie same Lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub wziete razem z atomem azotu oznaczaja zawierajacy azot pierscien heterocykliczny o 4-6 czlonach, taki jak pierscien pi rolidyno-2 140810 wy, piperydynowy lub morfolinowy, R4oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe hydroksylowa, grupe cyjanowa, grupe acyloksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona 1-3 atomami chlorowca, X oznacza -N= lub -CH=, a A i B wziete jako -CA-CB- oznaczaja wiazanie podwójne -C=C-.Sposród zwiazków o wzorze 1 korzystne sa zwiazki o wzorze 2 lub ich sole oraz okreslone wyzej estry lub amidy, gdzie R1-R4, X, A i B maja takie znaczenia jak zdefiniowano wyzej w odniesieniu do wzoru 1.Dalszymi korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa zwiazki o wzorach 3a i 3b lub ich sole, estry lub amidy, gdzie Ri oznacza /CH2/11, gdzie n oznacza liczbe calkowita w zakresie od 1 do 7, lub /CH2/aCH=CH/CH2/b;gdzie a i b sa niezaleznie od siebie i oznaczaja liczby calkowite w zakresie od 0 do 5, przy czym suma a i b nie przekracza liczby 5, podstawniki R2i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa (o 1-4 atomach wegla) lub tez wziete razem z atomem azotu oznaczaja zawierajacy azot pierscien heterocykliczny (o 4-6 czlonach), takie jak pierscien pirolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy, a R4A oznacza atom wodoru, atom chlorowca, taki jak atom bromu lub chloru, nizsza grupe alkilowa (o 1-4 atomach wegla) lub nizsza grupe alkoksylowa (o 1-4 atomach wegla). Korzystne wartosci naleza w zakresie od 0 do 3, a zaleca sie wartosc n równa 2. Korzystnymi takimi samymi lub róznymi podstawnikami R2 i R3 sa takie podstawniki jak grupa metylowa lub grupa etylowa, lub tez gdy sa one wziete razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, korzystne jest gdy tworza heterocykliczny pierscien o 4-6 czlonach, a zwlaszcza nasycony pierscien heterocykliczny, taki jak pierscien pirolidynowy, pipery¬ dynowy lub morfolinowy. Korzystnie jest gdy NR2R3 oznacza grupe pirolidynowa lub grupe dwumetyloaminowa. Korzystnie jest gdy R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alki¬ lowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa.Bardziej korzystnym podstawnikiem R4 jest atom wodoru, grupa metylowa, grupa etylowa, grupa trójfluorometylowa, grupa metoksylowa, atom bromu, atom chloru lub atom fluoru. Zaleca sie jako R4 grupe metylowa, grupe trójfluorometylowa, grupe metoksylowa, atom bromu lub atom chloru. Szczególnie zalecana jest zwlaszcza grupa metylowa. Jako X zaleca sie ugrupowanie -N=.Zalecana grupe zwiazków o wzorze 1 stanowia zwiazki o wzorze 4 lub ich sole, estry lub amidy, gdzie podstawniki od Ri do R4 maja takie znaczenia jak podano wyzej. Ze zwiazków o wzorze 4, w którym Ri oznacza wiazanie pojedyncze (to znaczy n = 0) CH=CH lub CH2CH2 szczególnie zalecane sa zwiazki, w których NR2R3 oznacza grupe pirolidynowa, a R4 oznacza grupe metylowa lub grupe trójfluorometylowa.Dalsza grupe zalecanych zwiazków o wzorze 1 stanowia zwiazki o wzorze 5 lub ich sole, estry lub amidy, gdzie podstawniki od Ri do R4 maja takie znaczenia jak podano wyzej. Ze zwiazków o wzorze 5, w których Ri oznacza wiazanie pojedyncze, CH=CH lub CH2CH2 szczególnie zalecane sa takie zwiazki, w których NR2R 3 oznacza grupe dwumetyloaminowa, a R4 oznacza atom chloru lub bromu.Za amidy zwiazków o wzorze 1 wedlug wynalazku uwaza sie amidy utworzone w sposób konwencjonalny z kwasów karboksylowych. Szczególnie korzystne sa tu amidy utworzone z amoniaku, amin pierwszorzedowych lub aminokwasów, takich jak glicyna.Solwaty zwiazków o wzorze 1 objete sa równiez zakresem stosowania niniejszego wynalazku.Zalecanymi solwatami sa hydraty alkanolanów o 1-4 atomach wegla.Jezeli zwiazki o wzorze 1 zawieraja wiazanie podwójne w lancuchu bocznym grupy NR2R3,jak to ma na przyklad miejsce w przypadku zwiazków o wzorze 4, wówczas wystepuja one w postaci izomerów cis i trans (w odniesieniu do pierscienia, zawierajacego podstawnik X). Zwiazki o wzorze 4 zapisuje sie w konfiguracji trans i te izomery zasadniczo wykazuja zbyteczne dzialanie przeciwhi- staminowe. Zwiazki o konfiguracji cis sa zasadniczo przydatne jako pólprodukty do wytwarzania izomerów o konfiguracji trans. Niniejszy wynalazek dotyczy równiez mieszanin tych izomerów.Gdy Ri w podstawniku R1CO2H zawiera wiazanie podwójne wystepuja dalsze izomery zwiazków o wzorze 1, przy czym zarówno oba te izomeryjak i mieszaniny izomeryczne tych zwiazków sa objete zakresem niniejszego wynalazku. Gdy R1CO2H zawiera wiazanie podwójne, zalecanym izomerem jest ten, w którym grupa karboksylowa znajduje sie w pozycji trans w odniesieniu do pierscienia aromatycznego.Estry i amidy zwiazków o wzorze 1, wykazujace dzialanie przeciwhistaminowe w swej pierwot¬ nej postaci moga byc przydatne jako pólprodukty do wytwarzania zwiazków karboksylowych140810 3 o wzorze 1. Korzystnymi estrami sa estry zawierajace konwencjonalne grupy estrowe, znane jako przydatne do protekcji grup karboksylowych w kwasach, takie jak estry alkilowe o 1-6 atomach wegla, w których grupa alkilowa jest prostolancuchowa lub rozgaleziona i ewentualnie podsta¬ wiona atomem chlorowca. Szczególnie zalecane sa estry alkilowe o 1-4 atomach wegla.Sole zwiazków o wzorze 1 moga byc zarówno solami uzyskanymi przez addycje kwasujak tez i solami utworzonymi przez grupe karboksylowa kwasu. Sole wytworzone przez addycje kwasu sa bardziej korzystne, jednakze sole wytworzone poprzez grupe karboksylowa moga byc w szczegól¬ nosci przydatne przy wytwarzaniu odpowiednich zwiazków karboksylowych. Zalecane sa sole przydatne do zastosowan farmaceutycznych. Przy zastosowaniach medycznych sole zwiazków o wzorze 1 powinny byc akceptowalne zarówno z farmakologicznegojak i farmaceutycznego punktu widzenia, jednakze sole nieprzydatne pod wzgledem farmaceutycznym moga byc równiez korzyst¬ nie stosowane do wytwarzania wolnych substancji czynnych lub tez ich soli akceptowalnych z farmaceutycznego punktu widzenia i objete sa one równiez zakresem stosowania niniejszego wynalazku. Przykladami takich farmaceutycznie i farmakologicznie akceptowalnych soli addycyj¬ nych sa sole wytworzone z kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu azotowego, kwasu fosforo¬ wego, kwasu maleinowego, kwasu salicylowego, kwasu p-toluenosulfonowego^ kwasu winowego, kwasu cytrynowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu mrówkowego, kwasu malonowego, kwasu izotionowego, kwasu bursztynowego, kwasu naftaleno-2-sulfonowego, kwasu benzenosul- fonowego i innych kwasów. Farmaceutycznie akceptowalne sole moga byc wytwarzane jako sole grupy karboksylowej oraz metali alkalicznych Jub metali ziem alkalicznych, takich jak sód, potas lub wapn.Przykladami korzystnych zwiazków o wzorze 1 sa: /E/-3 -{6-[3 -pirolidyno-1- /4-tolillo/prop- lE-enylo] -2-pirydylo} akrylowy, kwas 3-{6 -[3-pirolidyno -l-/4-tolilo/prop- lE-enylo] -2- pirydylo} propionowy, kwas /E/-3- {6-[3 -dwumetyloamino-1- /4-tolilo/prop-lE -enylo]-2- pirydylo} akrylowy, kwas /E/-3-{6 -[3-pirolidyno-1 -/4-trójfluorometylofenylo] prop-lE- enylo]-2- pirydylojakrylowy, kwas /E/-3- [6-pirolidyno-l- /4-metoksyfenylo/prop- lE-enylo] -2-pirydylo/akrylowy, kwas /E/-3-[ 6-/l-fenylo-3- pirolidynoprop -lE-enylo/-2- pirydylo]akry- lowy, kwas /E/-3-{6 -[1-/4- chlorofenylo/ -3-pirolidynoprop -lE-enylo]-2 -pirydylo}akrylowy, kwas 6-[3- pirolidyno-1-/4- tolilo/prop- lE-enylo]pirydyno -2-karboksylowy, kwas /E/-3-[3- pirolidyno-1- /4-tolilo/prop-l- enylo]benzoesowy, kwas /E/-3- [3-pirolidyno -1-/4-tol iilo/prop -1-enylo] cynamonowy, kwas /E/-3- [/E/-3-pirolidyno-1-/4-metoksyfenylo/prop-1 -enylo] cyna¬ monowy, kwas /E/-3- [/E/-3- dwumetyloamino-l-/4- tolilo/prop-1- enylo]cynamon owy, kwas /E/-3- {3-[ 3-pirolidyno-1-/4-tolilo/prop-l-enylo]fenylo}propionowy, kwas 6-[3-dimetyioamino- 1- /4-tolilo/- propylo] -2-pirydylo- karboksylowy, kwas 6-[l-/4-chlorofenylo/-3-dimetylloamino- propylo]-2 -pirydylo- karboksylowy, kwas 6-[l- /4-chlorofenylo/-3- dimetyloaminopropylo] -2-pirydylo -akrylowy lub ich sole, estry lub amidy.Farmakokinetyczne studia majace na celu porównanie wzglednej dystrybucji zwiazków wyt¬ warzanych sposobem wedlug wynalazku w mózgu i plazmie oraztriprolidyny wykazuja, ze zwiazki te (takie jak zwiazek oznaczony w przykladach jako zwiazek A) nie przenikaja —w odróznieniu od triprolidyny — do mózgu gryzoni. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenia, polegajacy na tym, ze zwiazek o wzorze 6 poddaje sie reakcji z amina o wzorze HNR2R3, gdzie R1 do R4 maja wyzej podane znaczenia, a Rg oznacza grupe acyloksylowa o 1-4 atomach wegla. Ponadto przemiane jednego zwiazku o wzorze 1 w inny zwiazek o wzorze 1 prowadzi sie ewentualnie przez zastosowanie izomeryzacji zwiazku, na przyklad zwiazku o wzorze 7, w którym CA-CB oznacza wiazanie podwójne, przez redukcje jednego lub wiecej wiazan podwójnych, gdy sa obecne, przez deestryfikacje grup estrowych, kiedy te sa obecne.Reakcje zwiazków o wzorze 6 z aminami HNR2R3 prowadzi sie korzystnie w obecnosci katalizatora palladowego. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w polarnych aprotycznych rozpu¬ szczalnikach, takich jak acetonitryl, w podwyzszonych temperaturach, na przyklad w zakresie 20-100°C, korzystnie 30-80°C, a zwlaszcza 50-70°C. Reakcje te prowadzi sie korzystnie stosujac estry zwiazków o wzorze 6.Zwiazki o wzorze 6 mozna dogodnie wytworzyc przez acylowanie odpowiednich zwiazków, w których Rg oznacza grupe hydroksylowa. Reakcje te prowadzi sie przy zastosowaniu odpowiednich bezwodników acylowych w obecnosci zasad, na przyklad trójetyloaminy. Stwierdza sie, ze zasto-4 140810 sowanie 4-N,N-dwumetyloaminopirydyny jako katalizatora ulatwia prowadzenie tej reakcji. Przy¬ gotowanie zwiazków z grupami hydroksylowymi prowadzi sie korzystnie przez poddanie zwiaz¬ ków o wzorze 8 reakcji ze zwiazkami Grignarda CH2~CHMgHalgdzie Hal oznacza odpowiedni atom chlorowca, takiego jak brom. Reakcje prowadzi sie w warunkach stosowanych zazwyczaj w reakcjach Grignarda, na przyklad w inertnych bezwodnych rozpuszczalnikach, takich jak tetra- hydrofuran, i moze ona byc z powodzeniem przeprowadzona w obecnosci chlorku cynku, z którego tworzy sie dwuwinylocynk, reagujacy in situ ze zwiazkami o wzorze 8.Izomeryzacje zwiazków o wzorze 7 prowadzi sie korzystnie w obecnosci nadmiaru jednomo- larnego równowaznika silnego kwasu, zwlaszcza kwasu mineralnego, na przyklad kwasu siarko¬ wego, w podwyzszonych temperaturach, na przyklad w zakresie temperatur 50-160°C, a korzystnie w zakresie 125-150°C.Zwiazki o wzorze 7 moga byc uzyskane jako produkty uboczne z niektórych sposobów wytwarzania zwiazków o wzorze 1 i moga byc wydzielone z mieszaniny poreakcyjnej przy zastoso¬ waniu konwencjonalnych technik rozdzialu, na przyklad przez chromatografie lub technike oparta o róznice rozpuszczalnosci obu tych izomerów w odpowiednio dobranym rozpuszczalniku, przy czym stwierdza sie na przyklad, ze gdy pozadane jest wytworzenie zwiazków o wzorze 4 jako wolnych kwasów, to dogodnie mozna wytworzyc odpowiednie estry i nastepnie zmydlic je do kwasu, na przyklad przy uzyciu wodorotlenków metali alkalicznych, takich jak wodorotlenek sodu, w alkanolach o 1-4 atomach wegla, takich jak etanol.Redukcje jednego lub dwóch wiazan podwójnych, to znaczy redukcje wiazan podwójnych w ugrupowaniu NR2R3 lub redukcje wiazan podwójnych w lancuchach bocznych z grupa karboksy¬ lowa, mozna korzystnie przeprowadzic przez uwodornienie w obecnosci katalizatorów z metali przejsciowych, na przyklad platyny na weglu aktywnym. Wytwarzanie estrów i amidów z odpo¬ wiednich kwasów karboksylowych, i vice versa, moze byc podobnie prowadzone przy zastosowa¬ niu sposobów znanych ze stanu techniki.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane przy takich samych wskazaniach, przy których stosuje sie triprolidyne, a mianowicie do lagodzenia objawów dusznosci nosowej wywolanej przez niezyt blon sluzowych nosa spowodowany przeziebieniem lub czynni¬ kami naczynioruchowymi, oraz do objawowego leczenia stanów alergicznych, wlacznie z alergia nosowa, chronicznym katarem, pokrzywka, obrzekami naczyniowo-nerwowymi, alergicznym zapaleniem spojówek, uczuleniami pokarmowymi, odczynami wywolanymi przez lekarstwa i surowice, ugryzieniami i uzadleniami przez owady oraz reakcjami odczuleniowymi. Zwiazki te moga byc równiez stosowane w warunkach wynikajacych z ich dzialania przeciwswiadowego, wlacznie z leczeniem alergicznych zapalen skóry, swierzbiaczki, swiadu w okolicy odbytu i narza¬ dów plciowych i swiadu o charakterze niespecyficznym, takiego jak egzema, lub o charakterze specyficznym, takiego jak ospa wietrzna, uczulenie na swiatlo i zapalenie skóry wywolane opala¬ niem sie. Dzieki zwiazkom wytworzonym sposobem wedlug wynalazku mozna objawowp leczyc stany alergiczne, a takze przeciwdzialac uwalnianej histaminie, stosujac efektywne dawki zwiaz¬ ków o wzorze 1. Niektóre ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku nie wykazuja — jak stwierdza sie — dzialania uspokajajacego i maja jedynie nieznacznie dzialanie przeciwcholinergiczne.Ilosci zwiazków czynnych stosowanych w wyzej wymienionych stanach chorobowych zmienia sie w zaleznosci od zastosowanego zwiazku, sposobu podawania oraz warunków leczenia oraz gatunku ssaka poddawanego leczeniu i ostatecznie jest ustalana przez lekarza. Korzystna dawka przy doustnym stosowaniu substancji czynnej wedlug wynalazku u ssaków zawiera sie w zakresie od 0,003 do 1,0 mg na 1 kg wagi ciala na dzien, a zwlaszcza od 0,04 do 0,24 mgAg. Na przyklad typowa dawka przy stosowaniu u ludzi zwiazku oznaczonego litera A w przykladzie I i w tabeli 1 wynosi 0,12 mgAg ciala na kazdy dzien stosowania.Wymagana dawka dzienna podaje sie korzystnie w postaci 1-6 dawek jednorazowych w odpowiednich odstepach czasu w ciagu dnia, jesli zachodzi taka potrzeba. Jesli stosuje sie dawki jednorazowe zwiazku o wzorze 1, wówczas wielkosci tych dawek leza korzystnie w zakresie od 0,014 do 0,8 mg/kg ciala, na przyklad taka typowa jednorazowa dawka przeznaczona do stosowa¬ nia u ludzi wynosi od 1 do 20 mg, na przyklad 4 lub 6 mg.140810 5 Zwiazek o wzorze 1 mozna wprawdzie podawac oddzielnie jako surowa substancje chemiczna, jednakze korzystniej jest podawac go w preparatach farmaceutycznych, które mozna stosowac zarówno w weterynarii jak i w leczeniu ludzi, w których zwiazek o wzorze 1 wystepuje razem z jednym lub z wieksza iloscia nosników akceptowalnych z farmaceutycznego punktu widzenia oraz z ewentualnie innymi substancjami leczniczymi. Na przyklad substancja czynna moze w prepara¬ tach wystepowac razem ze srodkami sympatykomimetycznymi, takimi jak pseudoefedryna zmniej¬ szajaca przekrwienie, ze srodkami przeciwko kaszlowi, takimi jak kodeina, ze srodkami znieczulajacymi, ze srodkami przeciwzapalnymi, ze srodkami przeciwgoraczkowymi lub ze srod¬ kami wykrztusnymi. Stosowane nosniki musza byc akceptowalne pod wzgledem farmaceutycznym w tym sensie, ze moga byc mieszane z innymi skladnikami preparatu i nie szkodza osobnikom przyjmujacym ten preparat.Preparaty substancji czynnej przydatne sa do stosowania doustnego, doodbytniczego, lokal¬ nego, donosowego, doocznego lub pozajelitowego, w tym do stosowania podskórnego, domiesnio¬ wego i dozylnego. Preparaty te moga byc korzystnie przygotowywane w postaci dawek jednorazowego uzytku, przy zastosowaniu sposobów znanych w farmacji. Wszystkie te sposoby obejmuja operacje laczenia substancji czynnej z nosnikiem, który sklada sie z jednego lub wiekszej ilosci pomocniczych skladników. W ogólnym przypadku preparaty te przygotowywane sa przez bezposrednie polaczenie w sposób powszechnie przyjety substancji czynnej z cieklym nosnikiem lub z dokladnie rozdrobnionym stalym nosnikiem lub z oboma tymi nosnikami, a nastepnie —jesli jest to konieczne — przez przeprowadzenie uzyskanego produktu do wymaganej postaci uzytkowej.Preparaty substancji czynnej przydatne do stosowania doustnego moga byc dostarczane w postaciach jednostkowych uzycia, takich jak kapsulki, tabletki lub pastylki, z których kazda zawiera okreslona ilosc substancji czynnej, bedacej zwiazkiem o wzorze 1, w postaci proszków lub granulek, lub w postaci zawiesin w cieczach wodnych i niewodnych, takich jak syropy, eliksiry, emulsje i wyciagi.Tabletki moga byc wytwarzane przez prasowanie lub wytlaczanie ewentualnie z dodatkiem jednego lub wiecej skladników pomocniczych. Prasowane tabletki moga byc przygotowywane przez prasowanie w odpowiednich urzadzeniach, w oparciu o substancje czynna znajdujaca sie w postaci sypkiej, takiej jak proszek lub granulki, które ewentualnie miesza sie ze srodkami wiaza¬ cymi, srodkami dezintegrujacymi, srodkami smarujacymi, inertnymi rozcienczalnikami, srodkami powierzchniowo-czynnymi lub srodkami dyspergujacymi. Tabletki wytlaczane skladaja sie z mie¬ szaniny sproszkowanej substancji czynnej z odpowiednimi nosnikami i moga byc wytlaczane w odpowiednich urzadzeniach.Syropy moga byc sporzadzane przez dodanie substancji czynnej do stezonego wodnego roztworu cukru, na przyklad sacharozy, do którego moga byc dodane równiez inne skladniki pomocnicze. Takimi skladnikami pomocniczymi moga byc substancje zapacITowe, substancje zapobiegajace krystalizacji cukru lub substancje zwiekszajace rozpuszczalnosc poszczególnych skladników, takie jak alkohole wielowodorotlenowe, na przyklad gliceryna lub sorbit, oraz odpo¬ wiednie srodki konserwujace.Preparaty przewidziane do stosowania doodbytniczego moga byc przygotowane w postaci czopków przy uzyciu typowych nosników, takich jak maslo kakaowe, uwodornione tluszcze lub uwodornione karboksylowe kwasy tluszczowe.Preparaty przewidziane do pozajelitowego stosowania maja dogodna postac wodnych prepa¬ ratów substancji czynnej, które sa korzystnie izotoniczne z krwia pacjenta.Preparaty przeznaczone do rozpylania w nosie sa oczyszczonymi wodnymi roztworami sub¬ stancji czynnej, zawierajacymi srodki konserwujace oraz srodki izotoniczne, takie preparaty sa nastawiane na pH oraz stan izotoniczny zgodny ze stanem blon sluzowych nosa.Preparaty przeznaczone do stosowania doocznego wytwarzane sa w podobny sposób jak preparaty przeznaczone do rozpylania w nosie, z wyjatkiem tego, ze ich pH oraz charakter izotoniczny dostosowany jest do warunków panujacych w oczodole.Preparaty przeznaczone do stosowania miejscowego zawieraja substancje czynna rozpu¬ szczona lub zawieszona w jednym lub kilku czynnikach, takich jak oleje mineralne, ropa naftowa, alkohole wielowodorotlenowe oraz inne substancje podstawowe stosowane w miejscowych prepa-6 140310 ratach farmaceutycznych. Celowe moze byc tu stosowanie innych dodatków pomocniczyeh,jak to pokazano w dalszej czesci opisu.Oprócz wyzej wymienionych skladników preparaty farmaceutyczne moga zawierac jeden lub wiecej skladników, takich jak rozcienczalniki, substancje buforowe, srodki zapachowe, spoiwa, srodki dezintegrujace, srodki powierzchniowo-czynne, srodki zageszczajace, srodki smarujace, srodki konserwujace, wlacznie z antyutleniaczami, oraz inne substancje o podobnym charakterze.Dzialanie przeciwhistaminowe.A. Dzialanie przeciwhistaminowe in vitro: wyizolowuje sie miesien podluzny dolny jelita kretego swinki gwinejskiej (Hartley, samiec 250-400 g) i umieszcza ten organ pod naprezeniem 300mg. Po uplywie 1 godziny dochodzenia do stanu równowagi, uzyskuje sie kumulatywne krzywe odpowiedzi na stezenie histaminy (van Rossum J. M., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 143, 299-330, 1963). Po przemyciu tkanki inkubuje sie ja przez 1 godz. z testowanym zwiazkiem, a nastepnie przeprowadza sie doswiadczenie w celu wyznaczenia drugiej krzywej stezeniowej odpo¬ wiedzi na histamine. Przesuniecia na prawo krzywych stezeniowej odpowiedzi antagonistów wykorzystuje sie do sporzadzania wykresu Schilda /Arunlakshana, O. i Schild H. O., Br., J.Pharmacol. 14 48,58,1959). Regresja wartosci log/dr. — 1/ wzgledem log (B) stanowi molarne stezenia antagonisty i pozwala na oszacowanie wartosci pA2, to znaczy wartosci ujemnego loga- rytmu ze stezenia antagonisty, który przesuwa krzywa stezeniowej odpowiedzi na histamine w próbie porównawczej dwukrotnie bardziej na prawo.Tabela I Wyniki próby przeciwhistaminowej in vitro Zwiazek o ogólnym wzorze 1 RiCOO /E/-2-CH=CHC02H -2-CH2CH2CO2H /E/-2-CH = CHC02H /E/-2-CH = CHC02Et /E/-2-CH=CHCONH2 /E/-2-CH = CHC02H /E/-2-CH = CHCO2H /E/-2-CH = CHCONCH2C02H -2-C02H X N N N N N N N N CH NR2R3 3-piro- lidyna 3-piro lidyna 3-piro- lidyna 3-piro- lidyna 3-piro lidyna 3-piro- 1idyaa 3-piro- lidyna 3-piro- lidyna 3-piro- lidyna R4 CH3 CH3 Cl CH3 CH3 OCH3 CF3 CH3 CH3 pA2 8,6 9,2 9,0 7,7 8,49 8,94 10,4 6,9 8,1 /E/-2-CH-CHCO2H N N/CH3/2 CH3 8,2 -2-C02H N N/CH3/2 CH3 8,9 /E/-2-CH =CHC02H CH N/CH3/2 CH3 8,8 B. Dzialanie przeciwhistaminowe in vitro: Swinki gwinejskie (1) Hartley, samiec, 300-350 g utrzymuje sie na czczo przez 20 godzin i nastepnie podaje im doustnie lub w formie zastrzyku testowany zwiazek. Po uplywie 1 godziny od podania poszczególne swinki gwinejskie umieszcza sie w czystej plastikowej komorze, która nasyca sie i w sposób ciagly gazuje 0,25% histaminy z rozpylacza aerozolowego. Swinki gwinejskie obserwuje sie na obecnosc objawów nadczulosci histaminowej (na przyklad kaszel, kichanie, silne ruchy brzuszne, sinica lub utrata równowagi). W warunkach testu zapasc zwierzat kontrolnych nastepuje srednio po uplywie 33 sekund. Wartosc ED50 oslony przeciwhistaminowej wylicza sie z analizy statystycznej. W tescie tym wartosc ED50 wskazuje wielkosc dawki, przy której 50% testowanych zwierzat bylo calkowicie oslonietych140810 7 przeciwhistaminowo w czasie próby (1 godzina po podaniu dawki). Calkowita oslone definiuje sie jako brak objawów histaminowych przez 6 minut przebywania w komorze aerozolowej (w przybli¬ zeniu dziesieciokrotnosc czasu, po którym wystapila zapasc u zwierzat kontrolnych).Tabela II.Wyniki próby przeciwhistaminowej Zwiazek Triprolidyna A B C ED5Ci (mg/kg, doustnie) 5,77 0,44 0,17 1,7 Dodatkowo stwierdza sie, ze zwiazek A posiada dlugotrwale dzialanie przeciwhistaminowe (to znaczy 11 mg/kg podane doustnie wartosc ED50 po 24 godzinach oslony).Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jednak jego zakresu. Wszystkie temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Kwas /E/-3-{6-[3-pirolidyno-l-/4-tolilo/prop-lE-enyl-]2-pirydylo}akrylowy (Zwiazek A). Butylolit (50 ml, 1,65 M w heksanie) dodaje sie w atmosferze azotu do mieszanej zawiesiny 2,6-dwubromopirydyny (19,5g) w bezwodnym eterze (200 ml) w -50°. Po 0,75 gódz. dodaje sie roztwór 4-toluilonitrylu (10 g) w eterze (50 ml) i miesza w temperaturze -50c przez 3 godziny. Mieszanine, która ogrzala sie do -30° poddaje sie dzialaniu kwasu chlorowodorowego (200ml, 2M). Wytracony osad oddziela sie, przemywa woda i rekrystalizuje z uwodnionego etanolu. 2-Bromo-6-/4-toluoilo/pirydyna krystalizuje w postaci bezbarwnych igiel (12,2 g) o tem¬ peraturze topnienia 97-98°.Mieszanine 2-bromo-6-/4-toluoilo/pirydyny (200 g), glikolu etylenowego (85 ml), kwasu p-to- luenosulfonowego (32 g) i benzenu (11 ml) ogrzewa sie pod nasadka Deana-Starka az do momentu, gdy wydzielanie wody stanie sie bardzo wolne (odbiera sie okolo 20 ml w ciagu 16 godzin). Schlodzony roztwór wlewa sie mieszajac do wody z lodem, zawierajacej weglan sodu (lOOg). Warstwe benzenowa oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodu i zateza do okolo 500ml. Po ochlodzeniu uzyskuje sie pierwszy rzut 2-/6-bromo-2-pirydylo/-2-/4-toiilo/-l,3- dioksolanu o temperaturze topnienia 113-114° (170g). Po rozcienczeniu eterem naftowym uzy¬ skuje sie drugi rzut o temperaturze topnienia 109-112° (34 g). Pozostalosc po odparowaniu (31 g) zawraca sie do obiegu.Roztwór 2-/6- bromo-2-pirydylo/-2- /4-tolilo/-l,3- dioksolanu (70g) w bezwodnym toluenie (800 ml) wkrapla sie w ciagu 5 godzin do mieszanego roztworu butylolitu (1,6 M w heksanie, 200 ml) i toluen (200 ml) w temperaturze od -65° do -72° w atmosferze azotu. Po dalszych 30 minutach w temperaturze -70° dodaje sie bezwodny dwumetyloformamid (40 ml) w ciagu 35 minut.Mieszanie kontynuuje sie przez cala noc w temperaturze od -70°C do -60°. Nastepnie dodaje sie kwas solny (2N, 400 ml), pozwalajac wzrosnac temperaturze do okolo -10°. Po 30 minutach dodaje sie 2N amoniaku (ok. 90 ml) do pH 7-8. Warstwe toluenowa oddziela sie, a faze wodna ekstrahuje eterem. Polaczone warstwy organiczne myje sie mieszanina wody z lodem, suszy (MgS04) i odparowuje pod próznia ponizej 50°. Aldehyd 2-/6-formylo -2-pirydylo/-2- /4-toliloA1,3- diokso- lan (63,9 g) krystalizuje sie w temperaturze 3°, uzyskujac produkt o temperaturze topnienia 52-63°.Przygotowany tak aldehyd (okolo 2,5 g) rozpuszcza sie w 1,2-dwumetoksyetanie (10 ml) i dodaje do roztworu karbanionu fosfonianowego wytworzonego z octanu trójetylofosfonowego (2g) i wodo¬ rotlenku sodowego (0,22 g) w tym samym rozpuszczalniku. Mieszanine miesza sie przez dwie godziny, rozciencza eterem (25 ml) i zadaje sie kwasem solnym (5 ml, 2M). Faze organiczna oddziela sie, myje woda, suszy i odparowuje. Powstaly olej rozpuszcza sie w etanolu (20ml) zawierajacym stezony kwas solny (3 ml) i wode (3 ml). Po ogrzaniu w lazni parowej przez 10 minut, roztwór rozciencza sie w wodzie z lodem, alkalizuje roztworem kwasnego weglanu sodu i ekstra¬ huje eterem. Odparowanie daje /EA3-[6 -/4-toluoilo/-2-pirydylo] -akrylan, który krystalizuje z cykloheksanu w postaci bezbarwnych plytek (Ig) o temperaturze topnienia 108-111°. Butylolit8 140810 nul, J,64M w heksanie) dodaje sie w atmosferze azotu do mieszanej zawiesiny bromku jfenylo-2-pirolidynoetylofosfoniowego (7,2g) w bezwodnym toluenie (75 ml). Po uplywie 0,5 godz, dodaje sie /E/-3-[6 -/4-toluoilo/-2- pirydyloakrylan] (4,8 g) w toluenie (50 ml). Zawiesina poczatkowo pomaranczowa, staje sie ciemnopurpurowa, a nastepnie powoli blednie do zóltej w ciagu dwóch godzin ogrzewania w 75°. Schlodzony roztwór rozciencza sie eterem (150 ml) i zadaje kwasem solnym (50ml, 2M). Faze wodna oddziela sie, przemywa eterem, alkalizuje weglanem potasowym (lód) i ekstrahuje eterem. Mieszanine izomerycznych estrów otrzymanych przez odpa¬ rowanie rozpuszcza sie w etanolu (100 ml) zawierajacym roztwór wodorotlenku sodowego (20 ml, IM) i czesciowo odparowuje sie na lazni parowej pod zmniejszonym cisnieniem przez 5 minut.Pozostaly roztwór wodny neutralizuje sie kwasem siarkowym (20 ml, 0,5M) i odparowuje do sucha.Stala pozostalosc ekstrahuje sie goracym izopropanolcm (3X50 ml) i ekstrakty zateza sie do wystapienia krystalizacji. Wytworzony kwas /E/-3-{6-[3-pirolidyno-1-/4-tolilo/prop-lE-enylo]- 2- pirydylo }akryIowy (Zwiazek A) po rekrystalizacji z izopropanolu, topi sie w 222° z rozkladem.Przyklad II. Kwas 3-{6[3-pirolidyno -l-/4-tolilo/prop- lE-enyl]-2-pirydylo}propionowy (Zwiazek B). Roztwór /E/-3-/6-/4- toluoilo/-2- pirydylo/akrylanu (3g) w alkoholu (lOOml), zawierajacym nikiel Raney a (1 g) miesza sie w atmosferze wodoru w pokojowej temperaturze i pod normalnym cisnieniem tak dlugo az obliczona ilosc wodoru zostanie zaabsorbowana (okolo 45 minut). Zredukowany ester wydziela sie przez filtracje, odparowanie i oczyszczenie w kolumnie chromatograficznej, wypelnionej silikazelem uzywajac eteru naftowego jako eluentu. Potraktowa¬ nie tego estru odczynnikiem Wittiga w sposób podany w przykladzie I, a nastepnie hydroliza daje mieszanine dwóch izomerycznych kwasów, które rozdziela sie przez frakcjonowana krystalizacje z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego. Mniej rozpuszczalny izomer kwasu 3-{6-[3-pirolidyno- 1-/4-tolilo/prop- lE-enylo]-2- pirydylo} propionowego (Zwiazek B), topi sie w 156-7°.Przykladni. Kwas /E/-3-{6- [3-dwuetyloamino -l-/4-tolilo/prop- lE-enyl]-2- pirydy¬ lojakrylowy (Zwiazek C). Przez dzialanie na /E/-3-[6- /4-tolilo/-2- pirydyloakrylan] odczynni¬ kiem Wittiga przygotowanym z bromku trójfenylodwumetyloaminofosfoniowego w sposób podany w przykladzie I otrzymuje sie mieszanine kwasów izomerycznych, które rozdziela sie przez frakcjonowana krystalizacje z octanu etylu. Mniej rozpuszczalny izomer, E, kwas /E/-3- {6-[3 -dwumetyloamino-1- /4-tolilo/prop- lE-enyl]-2- pirydylojakrylowy (Zwiazek C) po oczyszczeniu przez krystalizacje z izopropanolu ma temperature 222-5° z rozkladem.Przyklad IV. Szczawian /E/-3-{6-[3-pirolidyno- 1-/4-tolilo/prop-lE-enylo]-2- pirydylo} -akrylamidu. Roztwórzwiazku A (1,75 g) (z przykladu I) w bezwodnym dwuchlorometanie (15 ml), zawierajacym N-metylomorflne (0,31 g), chlodzi sie do -20°C i poddaje dzialaniu chloromrów- czanu izobutylu (0,45 g). Po 2 minutach podaje sie malym strumieniem gazowy amoniak przez 10 minut. Mieszanine miesza sie w temperaturze 0° przez 1 godzine i zadaje woda (10 ml). Faze organiczna oddziela sie, przemywa woda, suszy i odparowuje do sucha. Pozostaly amid (l,4g) zadaje sie kwasem szczawiowym (0,3g) w izopropanolu i otrzymuje zwiazek wymieniony w tytule przykladu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 198-9° (rozklad).Przyklad V. Szczawian /E/-3-{6 -[3-pirolidyno -1-/4-tolilo/prop -lE-enylo]-2-pirydylo} akrylanu etylu. Roztwór zwiazku A (0,5g) (z przykladu I), w etanolu (25 ml), zawierajacym kwas siarkowy (0,5 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2,5 godz. i szybko odparo¬ wuje do 10 ml pod próznia. Roztwór zadaje sie lodem i nadmiarem roztworu amoniaku, a nastepnie ekstrahuje eterem. Dodanie kwasu szczawiowego (0,13g) w etanolu (5 ml) do suchego eterowego roztworu powoduje wytracanie sie soli szczawiowych, które krystalizuja z octanu etylu w postaci bialych graniastoslupów o temperaturze topnienia 155-6°.Przyklad VI. Kwas 3-{6- [3-pirolidyno- l-/4-tolilo/prop- lE-enylo]-2-pirydylo-prop-2E -enamidooctowy.Roztwórchloromrówczanu izobutylu (l,44g) w bezwodnym dwuchlorometanie (5 ml) dodaje sie do mieszanego i oziebionego (-25°) roztworu zwiazku A (3,85 g) w dwuchlorome¬ tanie (30 ml), zawierajacym N-metylomorfoline (1,1 g). Po 2 minutach dodaje sie chlorowodorek metylowego estru glicyny (1,25 g) i N-metylomorfoline (1 g) w dwuchlorometanie (25 ml). Miesza¬ nine utrzymuj; sie w temperaturze 0° przez 1 godzine, a nastepnie poddaje dzialaniu roztworu wodoroweglanu potasu (12ml, 2M). Faze organiczna oddziela sie, przemywa woda, suszy i odparowuje. Tak otrzymany oleisty ester zmydla sie i otrzymany kwas krystalizuje sie z izopropa¬ nolu. Zwiazek wymieniony w tytule przykladu krystalizuje w postaci bezbarwnych graniastoslu¬ pów o temperaturze topnienia 257-8° (rozklad).140810 9 Przyklad VII. Kwas 3-{3 -[3-pirolidyno- l-/4-tolilo/prop-l- enylo]fenylo} propionowy. 3-/4-toluoilo/cynamonian etylu (3,0 g) w roztworze octanu etylu (90 ml) wytrzasa sie z wodorem w obecnosci niklu Raney'a jako katalizatora az zostanie zaabsorbowany nieco wiecej niz 1 molowy równowaznik wodoru. Po usunieciu katalizatora przez filtracje, pozostalosc rozpuszcza sie w dwuchlorometanie (200 ml), dodaje sie manganianu baru (14g) i mieszanine miesza sie w 50°przez 2 godziny. Przesaczony roztwór odparowuje sie uzyskujac czysty 3-/4 -toluoilo/- fcnylo/propio- nian etylu w postaci zóltego oleju. (Czesc tego oleju hydrolizuje sie rozcienczonym wodnoalkoholo- wym roztworem wodorotlenku sodowego, uzyskujac odpowiedni kwas karboksylowy o temperaturze topnienia 137-138,5°). Ketoester poddaje sie konwersji, poprzez mieszanine izome¬ rów 3-{3-[ 3-pirolidyno-1- /4-tolilo/prop-l -enylo]fenylo} propionianu etylu, do kwasu /E/-3- {3-3-[3 -pirolidyno-l-/4- tolilo/prop-1 -enylo]fenylo}propionowego o temperaturze topnienia 138-140° i kwasu /Z/-3- {3-[3 -pirolidyno-l-/4- tolilo/prop-1 -enylo]fenylo}propionowego, któ¬ rego nie wydziela sie w postaci czystej.Przyklad VIII. Kwas/E/-3-{6-[3-pirolidyno-l-/4-tolilo/prop- lE-enylo]-2-pirydylo}ak- rylowy. Roztwórbromku winylomagnezowego, uzyskuje sie w atmosferze azotu w bromku winylu (5,9 g) i wiórków magnezowych (1,5 g) w tetrahydrofuranie (50ml). Do schlodzonego lodem tego roztworu dodaje sie mieszajac bezwodny chlorek cynku (3,74 g) i mieszanine miesza sie w atmosfe¬ rze azotu przez 2 godziny w temperaturze nieco nizszej niz pokojowa. Uzyskany roztwór dekantuje sie z nierozpuszczalnej masy nieorganicznej, a nastepnie stopniowo dodaje sie do schlodzonej lodem i mieszanej zawiesiny ketoestru (7,38 g) w tetrahydrofuranie (50 ml). Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej przez 44 godziny, w którym to czasie reakcja zachodzi calkowicie.Nastepnie dodaje sie stopniowo schlodzony 2 N wodny roztwór HC1 (50 ml) i mieszanine wlewa sie do wody (450 ml) i produkt ekstrahuje sie eterem (600 ml) i ekstrakt przemywa woda (3 X 250 ml), solanka (100ml) i suszy. Filtrujac i usuwajac rozpuszczalnik pod próznia otrzymuje sie /E/-3-/6- /1-4-tolilo/- 1-hydroksy-prop- 2-enylo/-2- pirydylo/akrylan etylowy w postaci jasnobrazowego oleju (8,7 g), który zawiera pozostaly tetrahydrofuran. Do mieszanego roztworu tego karbinolu (8,0ml) w trójetyloaminie (30 ml) dodaje sie 4-N,N-dwumetyloaminopirydyne (0,80 g) oraz bez¬ wodnik octowy (8ml) i mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej cala noc. Dodaje sie równowazna ilosc bezwodnika octowego (4 ml) i mieszanine miesza sie cala noc do calkowitego przereagowania. Dodaje sie schlodzonego lodem etanolu (30 ml) i mieszanine miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej przez 30 minut. Po zatezeniu pod próznia pozostalosc rozpuszcza sie w eterze (250 ml) i roztwór przemywa sie woda (50 ml), nasyca roztworem kwasnego weglanu sodu (2X50ml), woda (50ml) i solanka (40ml), a w koncu suszy. Filtrujac i usuwajac rozpuszczalnik pod próznia uzyskuje sie ciemnoczerwona gume (8,4 g). Surowy produkt oczyszcza sie przez chromatografie z kolumna wypelniona krzemionka (250 g) stosujac jako eluent heksan /eter (3:2).Polaczenie odpowiednich frakcji i ich zatezanie pod próznia daje produkt, który roztarty z heksanem i schlodzony daje /E/-3-6-[l -/4-tolilo/-l- acetoksy-prop- 2-enylo]-2- pirydyloakrylan etylu w postaci jasnokremowego ciala stalego (2,86g, 31%) o temperaturze topnienia 99°. Próbke krystalizuje sie z heksanu uzyskujac biale krysztaly o temperaturze topnienia 100°. Powyzszy octan (1,825 g) rozpuszcza sie nastepnie w acetonitrylu (15 ml) i dodaje sie tetrakistrójfenylofosfinopallad (8) (60 mg), otrzymany z trójfenylofosfiny (25 mg), a nastepnie pirolidonu (0,50ml). Mieszanine ogrzewa sie w 60-65° w atmosferze azotu mieszajac przez 2 godziny. Po schlodzeniu mieszanine wlewa sie do wody (lOOml), zakwasza przezdodanie 2N kwasu solnego (20ml) i roztwór ekstrahuje eterem (50 ml). Warstwe wodna neutralizuje sie dodajac nieznaczny nadmiar roztworu amoniaku, produkt ekstrahuje sie eterem (100 ml), ekstrakt przemywa woda (50 ml), solanka (25 ml) i suszy.Filtrujac i zatezajac pod próznia uzyskuje sie blado-brazowa lepka gume (1,85 g, 98%), którajest mieszanina stereoizomerów (E, E :E, Z = 58:42) /3-{6 -[3-pirolidyno- l-/4-tolilo/prop -1-enylo] -2-pirydylo} akrylanu etylu. Produkt miesza sie z 95% kwasem siarkowym (5 ml) i ogrzewa sie w 130-135°C, mieszajac przez 1 godzine. Otrzymany roztwór chlodzi sie i wlewa do etanolu (50 ml) i roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine; Objetosc zmniejsza sie o polowe przez zatezanie pod próznia i dodaje sie wode (100 ml) i roztwór neutralizuje sie, dodajac niewielki nadmiar roztworu amoniaku. Produkt ekstrahuje sie eterem (100 ml), ekstrakt przemywa woda (50 ml) i suszy. Filtrujac i zatezajac pod próznia uzyskuje sie czerwona gume (l,17g 63%), w której10 140 81© przewaza izomer E, E /E/-3-{6- [-piroIJ jyno k'1~tolilo/prop -lE-enylo] -2-pirodylo} akrylanu etylu. Powyzszy E, E-ester (0,75 g) hydrolizuje sie *¦ prosty sposób rozpuszczajac w etanolu (15 ml) i dodajac IN wodny roztwór wodorotlenku sodowego (3 ml), a nastepnie usuwa sie alkohol uzywa¬ jac prózniowej wyparki rotacyjnej. Do schlodzonej pozostalosci dodaje sie IN wodny roztwór kwasu siarkowego (3 ml) i mieszanine zateza sie do sucha pod próznia. Sucha pozostalosc ekstra¬ huje sie goracym izopropanolem (3X4 ml) i caly ekstrakt schladza sie w lodówce uzyskujac biale cialo stale (112mg), które krystalizuje sie z izopropanolu (6ml) otrzymujac krysztaly zwiazku wymienionego w tytule przykladu (42 mg).Przyklad IX. Izomeryzacja /E/{6-/3-pirolidyno-l -/4-tolilo/prop- l-Z-enylo/-2-pirydy- lo/akrylanu etylu. Powyzszy ester (13,9 g) miesza sie z kwasem siarkowym o stezeniu 90% wago¬ wych (28 ml) i mieszanine ogrzewa sie mieszajac w 130° przez 3 godziny. Po schlodzeniu mieszanine stopniowo wlewa sie do schlodzonego etanolu (300ml). Roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine, zateza pod próznia do okolo jednej trzeciej objetosci i wlewa sie do niej nadmiar tluczonego lodu. W celu otrzymania wolnej zasady dodaje sie wodny roztwór amoniaku, które ekstrahuje sie eterem (500 ml), ekstrakt przemywa sie woda (2X250 ml), solanka (100 ml) i suszy. Filtracja i zatezanie pod próznia daja czerwony staly produkt (11,9 g, 85%), skladajacy sie z mieszaniny z acetonitrylem (50 ml). Po schlodzeniu w lodówce uzyskuje sie prawie bialy staly produkt, który filtruje sre i przemywa chlodnym acetonitrylem. Substancja ta (7,5 g)jest rzeczywis¬ cie czystym izomerem E, E.Przyklad X. Kwas 6-[ 1-/4-chlorofenylo/-3-dwumetyloaminopropylo]-2-pirydynokarbo- ksylowy. Do mieszanego roztworu 2.6-dwubromopirydyny (lOOg) w bezwodnym eterze (11) w atmosferze azotu w -70° dodaje sie kroplami przez 2 godziny roztwór n-butylolitu (270ml, 1,7 N w heksanie). Po dodatkowym mieszaniu przez 0,5 godziny dodaje sie roztwór p-chlorobenzaldehydu (65 g) w bezwodnym eterze (500 ml) w czasie 1 godziny. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 0°, a nastepnie wylewa sie ja do wodnego roztworu kwasu solnego (11, 4N). Warstwe eterowa oddziela sie, a warstwe wodna ekstrahuje dodatkowo dwoma porcjami eteru (300ml).Polaczone warstwy eterowe przemywa sie woda (500ml), suszy (Na2S04) i zateza do postaci syropu. Surowy produkt chromatografuje sie na silikazelu (Waters Prep 500) w chlorku metylenu, uzyskujac alkohol a-/6-bromo-2-pirydylo/-4-chlorobenzylowy (93,8 g) o temperaturze topnienia 64,5-65°. Chromatografia cienkowarstwowa (silikazel, heksan — octan etylu 1: 1) Rf 0,56. NMR (80MHz, CDC13)6 4,39 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 7,04-7,51 (m, 7H).Analiza: obliczono dla Ci2H9BrClNO: C 48,27, H 3,04 N 4,69 Znaleziono: C 48,32 H3,05 N4,67.W chlorku metylenu (400 ml) rozpuszcza sie benzhydrol (88 g) i dodaje do mieszanej zawiesiny chlorochromianu pirydyniowego (120g) w chlorku metylenu (500 ml). Po 22 godzinach rozpu¬ szczalnik dekantuje sie, a pozostajacy szlam przemywa czterema porcjami eteru (250 ml). Pola¬ czone warstwy organiczne przesacza sie przez Florisil (500g) i odparowuje. Puszysta stala pozostalosc (78,6g) rekrystalizuje sie mieszanina heksanu i chlorku metylenu uzyskujac 2-bromo- 6-/4- chlorobenzoilo/pirydyne (71,8 g) o temperaturze topnienia 83,5-84°. Chromatografia cien¬ kowarstwowa (silikazel, heksan — octan etylu 4: 1) Rf 0,48; NMR (80 MHz, CDC13) 6 7,26-8,16 (m, 7H) Analiza: obliczono dla Ci2H7BrClNO C 48,60 H 4,72 N 2,38 Cl 11,96 Br 26,95.Znaleziono: C 48,70 H 4,68 N 2,44 Cl 11,92 Br 26, 87, Roztwór n-butylolitu (60ml, 1, 55M w heksanie ) dodaje sie kroplami przez 45 minut do mieszanej zawiesiny bromku (2-dwumetyloaminoetylo/trójfenylofosfoniowego) (38,1 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (500 ml) w atmosferze azotu. Po dodatkowym mieszaniu przez 4 godziny w temperaturze pokojowej dodaje sie kroplami roztwór 2-bromo-6-/4- chlorobenzoilo/ -pirydyny (27,3 g) w suchym tetrahydrofuranie (200 ml). Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej przez 20 minut, a nastepnie ogrzewa pod chlodnica zwrotna przez 80 minut, schladza do tempera¬ tury pokojowej i wylewa do wody (500 ml). Warstwe eterowa oddziela sie, a warstwe wodna ekstrahuje sie trzema dodatkowymi porcjami eteru. Warstwy eterowe laczy sie, przemywa woda, suszy (MgS04) i odparowuje uzyskujac olej, który nastepnie rozciera sie z heksanem (500ml).Warstwe heksanowa dekantuje sie i zateza uzyskujac surowa mieszanine izomerycznych alkenów Z i E, które nastepnie rozdziela sie chromatograficznie (Waters Prep 500) na silikazelu w mieszaninie140810 M chlorku metylenu i metanolu 95: 5 (E, 7,53g; Z, 15, 19g). Poszczególne izomery chromatografuje sie ponownie na silikazelu w octanie etylu. /Z/-2- Bromo-6-/l-/4- chlorofenylo/-3- dwumetyloa- minoallilo/ pirydyna, temperatura topnienia 56-62°, Rf 0,41 na silikazelu (metanol). NMR /80MHz, CDC13)6 2,25 (s, 6H), 3,11 (d, 2H), 6,26 (t, 1H), 7,04-7,64 (m, 7H).Analiza: obliczono dla Ci6Hi6BrClN2: C 54,64 H 7,97 N 4,59 Cl 10,08 Br 22,73.Znaleziono: C 54,71 H 7,99 N 4,56 Cl 10,07 Br 22,69./E/-2- Bromo-6-/l-/4-chIorofenylo/-3-/dwumetyloaminoallilo/pirydyna, temperatura toponie- nia 69-70°, Rf 0,52 na silikazelu (metanol). NMR (80 MHz,CDCl3) S 2,22 (s,6H), 2,94 (d,2H), 6.76 (dd, 1H), 7,02-7,45 (m,7H).Analiza: obliczono dla Ci6Hi6BrClN2; C 54,64 H 7,96 N 4,59 Cl 10,08 Br 22,73.Znaleziono: C 54,55 H 7,99 N 4,56 Cl 10,10 Br 22,78.Do roztworu alkenu o konfiguracji Z (1,1 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (7ml) dodaje sie kroplami przy mieszaniu w atmosferze azotu w -70° przez 15 minut roztwór n-butylolitu (2.0ml, 1,5 M w heksanie). Po dodatkowym mieszaniu przez 15 minut w -70° na roztwór dziala sie gazowym dwutlenkiem wegla, a nastepnie ogrzewa go do temperatury pokojowej i usuwa rozpuszczalnik pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie (10ml) i po dodaniu gazowego chlorowodoru (3,1 ml, IN) usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Chromatografia pozostalosci (Waters Prep 500), silikazel, mieszanina chlorku metylenu i metanolu 3:1) daje kwas /Z/-6-/4- /4-chlorofenylo/- 3-dwumetyloaminoallilo/pirydyno -2-karboksylowy. Chromatografia cienko¬ warstwowa (silikazel, chlorek metylenu + metanol 3: 1) Rf 0,26. NMR (60 MHz, CDC13) 5 2,83 (s. 6H), 3,64(d, 2H), 6,08 (t, 1H), 7,0-8,3 (m, 7H), 8,9 (br, wymienne). Zwiazek ten (0,30 g) redukuje sie w etanolu (150ml) na weglu aktywnym zawierajacym 10% platyny (1,9 g) przez 72 godzin. Katali¬ zator usuwa sie przez przesaczenie przez zloze Celitu, a przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na silikazelu (Waters Prep 500) w metanolu (chromatografia cienkowarstwowa Rf 0,32 na silikazelu w metanolu), a nastepnie pro¬ dukt dalej oczyszcza metoda chromatografii z odwrócona faza (Ci8, metanol — woda 55:45).Uzyskuje sie kwas 6/1-/4- chlorofenylo/-3-dwumetyloaminopropylo/-2-pirydynokarboksylowv (0,14g) jako dwuhydrat (K'-31 na d8 w ukladzie metanol — woda 55:45). NMR (80MHz.CDCI3) 6 2,30-2,70 (m, 2H), 2,85 (s, 6H) nalozone na 2,70-3,15 (m, 2H), 3,83 (br, wymienne), 4.40 (br, t, 1H), 6,90-7,45 (m, 5H), 7,68 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H).Analiza: obliczono dla C17H19CIN2O22H2O: C 57,54 H 6,53 N 7,89 Cl 9,99.Znaleziono: C 57,68 H 6,52 N 7,86 Cl 10,10.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków pirydylowych o ogólnym wzorze 1 lub ich soli, estrów alkilowych o 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej, amidów alkiloamidów o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, w którym Ri oznacza grupe (CH2)n, w której n oznacza wartosc od Odo 7 lub grupe o wzorze (CH2)aCH = CH(CH2)t, w której a i b niezaleznie od siebie oznaczaja wartosci od 0 do 5, a suma a i b nie przekracza 5, R2i R 3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, lub wziete razem z atomem azotu oznaczaja zawierajacy azot pierscien heterocykliczny o 4-6 czlonach taki jak pierscien pirolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy. R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, grupe cyjanowa, grupe acyloksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona 1-3 atomami chlorowca, X oznacza N= a A i B wziete jako -CA-CB- oznaczaja wiazanie podwójne -C = C-, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 11 poddaje sie reakcji z amina o wzorze HNR2R3, gdzie Ri do R4maja znaczenie takie jak podano wyzej, a Rg oznacza grupe acyloksylowa o 1-4 atomach wegla i ponadto jeden zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w inny zwiazek o wzorze 1 przez izomeryzacje w przypadku, gdy wystepuje w postaci izomerycznej lub przez redukcje jednego lub wiecej podwójnych wiazan, gdy sa obecne albo przez deestryfikacje grup estrowych, kiedy te sa obecne. 2. Sposób wytwarzania nowych zwiazków pirydylowych o ogólnym wzorze 1, lub ich soli, estrów alkilowych o 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej, amidów alkiloamidów o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, w którym Ri oznacza grupe (CH2)n, w której n oznacza wartosc od Odo 7 lub grupe o wzorze (CH2)aCH = CH(CH2)t, w której a i b niezaleznie, od siebie oznaczaja wartosci12 140810 od 0 do 5, a suma a i b nie przekracza 5, R2 i R 3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, lub wziete razem z atomem azotu oznaczaja zawierajacy azot pierscien heterocykliczny o 4-6 czlonach taki jak pierscien pirolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy, R4 0znaicza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, grupe cyjanowa, grupe acyloksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona 1-3 atomami chlorowca, X oznacza -CH=a A i B wziete jako -CA—CB- oznaczaja wiazanie podwójne -C = C-, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 11 poddaje sie reakcji z amina o wzorze HNR2R3, gdzie Ri do R4 maja znaczenie takie jak podano wyzej, a Rg oznacza grupe acyloksylowa o 1-4 atomach wegla i ponadto jeden zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w inny zwiazek o wzorze 1 przez izomeryzacje w przypadku gdy wystepuje w postaci izomerycznej lub przez redukcje jednego lub wiecej podwójnych wiazan, gdy sa obecne albo przez deestryfikacje grup estrowych, kiedy te sa obecne.WZÓR 3 a140810 R.COCH H C = C R 2 CH -n i \ R4A R 3 WZÓR 3b M C^C R^ ch2n^ R ó WZÓR ,R]C02n R CH-CH2-CH^ (O 2 R, WZÓR 5140810 =S / R.CO^IH Hxn- WZÓR 6 R1C02H O X CH2NR2R3 R// \ O H WZÓR 7 R|C02H WZÓR 8 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 130 zl PL PL