CS235350B2 - Způsob výroby nových aminosloučenin - Google Patents
Způsob výroby nových aminosloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CS235350B2 CS235350B2 CS842021A CS202184A CS235350B2 CS 235350 B2 CS235350 B2 CS 235350B2 CS 842021 A CS842021 A CS 842021A CS 202184 A CS202184 A CS 202184A CS 235350 B2 CS235350 B2 CS 235350B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- compounds
- pyrrolidino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 117
- -1 pyrrolidino, piperidino Chemical group 0.000 claims description 35
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- QJQYPZZUKLQGGT-UHFFFAOYSA-N methyl hypobromite Chemical compound COBr QJQYPZZUKLQGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 15
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 15
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 11
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 7
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- HKLRVZSQJCQGQN-UHFFFAOYSA-M triphenyl(2-pyrrolidin-1-ylethyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1CCCN1CC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HKLRVZSQJCQGQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 5
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 4
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- XCBGGQJOBKMLMV-RGVLZGJSSA-N 3-[(e)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1C=C(C=CC=1)C(O)=O)=C/CN1CCCC1 XCBGGQJOBKMLMV-RGVLZGJSSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- GPAAZRAEAPEXOR-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)-(4-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Br)=N1 GPAAZRAEAPEXOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOKKSPCHUAWQSQ-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(dimethylamino)-1-(4-methylphenyl)propyl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC(C(O)=O)=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(C)C=C1 OOKKSPCHUAWQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N pseudoephedrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N 0.000 description 2
- 229960003447 pseudoephedrine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- JDSRHMLEPCMXHS-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)-(4-chlorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 JDSRHMLEPCMXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIRBFLHMELPKFP-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 VIRBFLHMELPKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMRAJWNBIABFSO-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)-(4-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 DMRAJWNBIABFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYLHMBIFGKMXHZ-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-(4-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 HYLHMBIFGKMXHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 1
- 125000006661 (C4-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QKYJZNDUDPSEHQ-OFAWCBBISA-N (e)-3-[6-[(e)-3-pyrrolidin-1-yl-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-1-enyl]pyridin-2-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(C(=C\CN2CCCC2)\C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 QKYJZNDUDPSEHQ-OFAWCBBISA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBQZXXMEJHZYMB-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylhydrazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NNC1=CC=CC=C1 YBQZXXMEJHZYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=N1 FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIHEMGEQQWSMA-UHFFFAOYSA-M 2-(dimethylamino)ethyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 YIIHEMGEQQWSMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JJZDLXSREWVBSM-UHFFFAOYSA-N 3-(6-bromopyridin-2-yl)-n,n-dimethyl-3-(4-methylphenyl)propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC(Br)=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(C)C=C1 JJZDLXSREWVBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCBGGQJOBKMLMV-JAIQZWGSSA-N 3-[(z)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1C=C(C=CC=1)C(O)=O)=C\CN1CCCC1 XCBGGQJOBKMLMV-JAIQZWGSSA-N 0.000 description 1
- PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CVLDVRCLYQQMME-UDWIEESQSA-N 4-[(e)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1C=CC(=CC=1)C(O)=O)=C/CN1CCCC1 CVLDVRCLYQQMME-UDWIEESQSA-N 0.000 description 1
- BUIZYAOLOIPVND-LICLKQGHSA-N 4-[(e)-1-pyridin-2-yl-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 BUIZYAOLOIPVND-LICLKQGHSA-N 0.000 description 1
- CVLDVRCLYQQMME-NDENLUEZSA-N 4-[(z)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1C=CC(=CC=1)C(O)=O)=C\CN1CCCC1 CVLDVRCLYQQMME-NDENLUEZSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- NSYJYXLSKKDLBI-GZTJUZNOSA-N 6-[(e)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(C=CC=1)C(O)=O)=C/CN1CCCC1 NSYJYXLSKKDLBI-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 241001480079 Corymbia calophylla Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 101100521345 Mus musculus Prop1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100042676 Mus musculus Skap2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025047 Non-histaminic angioedema Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700017836 Prophet of Pit-1 Proteins 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- ZZCNKSMCIZCVDR-UHFFFAOYSA-N barium(2+);dioxido(dioxo)manganese Chemical compound [Ba+2].[O-][Mn]([O-])(=O)=O ZZCNKSMCIZCVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N bromoethene Chemical compound BrC=C INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- MRALJVAXZMPUKP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-methylbenzoyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 MRALJVAXZMPUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOWAVMDPONAQPR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-methylbenzoyl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VOWAVMDPONAQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- MJTCYXHBSBVGSR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;prop-2-enamide Chemical compound NC(=O)C=C.OC(=O)C(O)=O MJTCYXHBSBVGSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- NARVIWMVBMUEOG-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-ol Chemical compound CC(O)=C NARVIWMVBMUEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010268 sodium methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- QGDIJZMKEQCRBX-UHFFFAOYSA-N zinc;ethene Chemical compound [Zn+2].[CH-]=C.[CH-]=C QGDIJZMKEQCRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Tento vynález se týká způsobu výroby nových chemických sloučenin, které mají antihistaminový účinek, zde se také uvádějí nové meziprodukty použité při jejich výrobě a farmaceutické prostředky, které je obsahují a používají se v lékařství.
US patent č. 2 567 245 popisuje skupinu pyridylaminů obsahujících alifatický amin, které mají antihistatninový účinek a zvláště uvádí 3-(p-bromfenyl)-3-(2-pyridyl)-N,N-dimethylpropylamin a 3-(p-chlorfenyl)-3-(3~pyridyl)-N,N-dimethylpropylamin, které jsou zde dále označovány jejich triviálními názvy bromfeniramin a chlorfeniramin.
US patent č. 2 717 023 uvádí skupinu pyridylpropenylaminů s antihistaminovým účinkem, z nichž pejvýrasnější je sloučenina nazývaná (E)-1-(4-methylfenyl)-1-(2-pyridyl)-3-pyrrolidino-1-propen, který je zde označován svým triviálním názvem tripolidin. Tripolidin dosáhl velmi rozšířeného klinického použití a je jedním z nejúčinnějších antihistaainicky působících prostředků, které jsou k dispozici.
Je známo, že se tripolidin metabolizuje u.člověka na (E)-1-(4-karboxyfenyl)-1-(2-pyridyl )-3-pyrrolidino-1-propen, který má malý antihistaminový účinek nebo takový účinek nemá žádný.
Antihistaminioky působící nyní používané látky, zahrnující difenylhydrazin, feniraminy, pyrilamin, promethazin a Jriprolidin, mají obecně významnou nevýhodu v tom, že všechny u některých pacientů působí sedativně nebo vyvůlávají ospalost.
Nyní byla objevena nová skupina sloučenin, které mají antihistaminový účinek.
Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
(I) kde
R} znamená bivalentní alifatickou uhlovodíkovou 3kupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo jednoduchou vazbu,
Rg a Rj, které jsou shodné nebo rozdílné, značí vždy vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady s dusíkem dusíkatý heterocyklický kruh obsahující 4 až 6 členů v kruhu,
R4 znamená vodík, halogen, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, acyloxyskupinu β 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované. 1 až 3 atomy halogenu,
X znamená skupinu vzorce -N = nebo - GH = a
A a B představují atomy vodíku nebo
CA-CB znamená skupinu -C = C - , nebo jejioh solí, esterů nebo amidů.
Ze sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce II
kde
R^ až R^, X, A a B mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo jejioh soli, estery nebo amidy.
Rj může být přímý nebo rozvětvený řetězce nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové skupiny nebo jednoduchá vazba. Výhodně R, obsahuje nejvýěe jednu dvojnou nebo trojnou vazbu. R, s výhodou znamená skupinu vzorce (CHg)n, kde n je celé číslo 0 až 7 nebo skupinu vzorce (CHg)aCH=CH(CHg)b, kde a a b jsou nezávisle čísla 0 až 5 asoučet. a a b nepřesahuje 5.
Dalěí výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce lila nebo obecného vzorce Illb kde
R1 znamená skupinu vzorce (CH2)n, kde n je celé číslo 1 až 7 nebo skupinu vzorce (CHgJgCH^HÍCHg)^, kde a a b jsou nezávisle čísla 0 až 5 a
součet a a b nepřesahuje 5,
R2 a R^, které jsou stejné nebo rozdílné, značí vodík, nižší alkyl sl ku nebo tvoří dohromady s dusíkem dusíkatý heterocyklický kruh se 4 až jako pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu a
4A nebo znamená vodík nebo halogen, jako brom nebo chlor, nižší alkoxyskupinu a 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkyl s 1 (lila) (Illb) až 4 atomy uhlí6 členy kruhu, až 4 atomy uhlíku nebo jejich soli, estery a amidy.
Účelně n znamená 0 až 3 a s výhodou n značí 2. Účelně součet a a b nepřesahuje 2, přičemž s výhodou jak a, tak b značí 0.
Účelně R2 a Rj jsou stejné nebo rozdílné a značí vždy methyl nebo ethyl nebo tvoří dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny čtyřčlenný až šestičlenný heterocyklický kruh, s výhodou nasycený heterocyklický kruh, jako pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový. NRgRj s výhodou znamená pyrrolidinoskupinu nebo dimethylaminoskupinu. ,
Účelně R^ znamená vodík, halogen, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethyl. Zvláště účelně R^ znamená vodík, methyl, ethyl, trifluormethyl, methoxyskupinu, brom, chlor nebo fluor. S výhodou R^ značí methyl, trifluormethyl, methoxyskupinu, brom nebo chlor, fie jvýhodně jší je, pokud R^ znamená methyl.
X s výhodou znamená skupinu vzorce - N =.
Výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I je vyjádřena obecným vzorcem IV
]čde
R, až R^ mají význam uvedený výše, nebo jde o jejich soli, estery nebo amidy. Ze sloučenin obecného vzorce IV jsou zvláště výhodné ty, ve kterých Rj znamená jednoduchou vazbu (tj. n značí 0), skupinu -CH “ CHnebo -CHgCHg-, HRgRj znamená pyrrolidinoskupinu a R^ značí methyl nebo trifluormethyl.
Další výhodná skupina na sloučeninu obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce .V
kde
R, až R^ mají význam uvedený výše, nebo jejich soli, estery nebo amidy. Ze sloučenin obecného vzorce V jsou zvláště výhodné ty, ve kterých R, znamená jednoduchou vazbu, skupinu vzorce - CH = CH - nebo - CHgCHg -, NRgR^ znamená dlmethylaminoskupinu a B^ značí chlor nebo brom.
Amidy sloučenin obecného vzorce I zahrnuté do rozsahu tohoto vynálezu jsou amidy obvykle tvořené karboxylovými kyselinami. Zvláště výhodné jsou amidy vzniklé z amoniaku, primárních aminů nebo aminokyseliny, jako glycinu.
Solváty sloučenin obecného vzorce I jsou teké zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu. Výhodné solváty zahrnují hydráty a alkoholáty s 1 až 4 atomy uhlíku.
Když sloučeniny obecného vzorce I obsahují dvojnou vazbu v postranním řetězci zakončeném skupinou -NRgR-j, například sloučeniny obecného vzorce IV, existují bu5 v cis- nebo trans-isomerní formě nebo formách (ve vztahu ke kruhu obsahujícímu Xl. sloučeniny obecného vzorce IV jsou znázorněny v trans-konfiguraci e tyto jsou isomery, které především ajf vhodný entihistaminový účinek. Sloučeniny a cis-konfigurací jsou předavší· vhodné jako meziprodukty pro výrobu trens-isomerŮ. Tento vynález se také týká směsí isomerů. Když R^ v substituentu -Η,002Η obsahuje dvojnou vazbu, existují delší isomery sloučenin obecného vzorce I. Oba isomery e směs isomerů těchto sloučenin spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Obsahuje-li skupině -RjCOgH dvojnou vazbu, výhodné isomery jsou ty, ve kterých karboxylová skupina je v trans-konfiguraci vzhledem k aromatickému kruhu.
Estery a amidy sloučenin obecného vzorce I, které antihistaminový účinek, mohou být také vhodné jako meziprodukty pro výrobu ksrboxysloučenin obecnézo vzorce I. Vhodné estery obsahuji bčžné ester-skupiny, u kterých je známo, že jsou vhodné k ochraně kar5 boxyskupin, jako alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylskupina má přímý nebo rozvětvený řetězec a je popřípadě substituována halogenem. Zvláště výhodné jsou alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku.
Soli sloučenin obecného vzorce 1 mohou být bučí adiční soli s kyselinami nebo soli /». vzniklé na skupině kyrboxylové kyseliny. Výhodné jsou adiční soli s kyselinami, avšak soli tvořené na skupině karboxylové kyseliny mohou být zvláště vhodné pro výrobu odpovídajících karboxysloučenin. Výhodné jsou farmaceuticky přijatelné soli.
Pokud se mají soli sloučenin obecného vzorce I použít v lékařství, měly by být jak farmakologicky tak farmaceuticky přijatelné. Avšak pro výrobu volných účinných sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí se mohou běžně používat nejen farmaceuticky přijatelné soli a takové soli nejsou vyloučeny z rozsahu tohoto vynálezu. Farmakologicky a farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin zahrnují soli vyrobené z dále uvedených kyselin, které však nejsou uvedeny vyčerpávajícím způsobem: kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičné, kyselina fosforečná, kyselina maleinová, kyselina salicylová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina metansuífonová, .kyselina mravenčí, kaselina malonová, kyselina isothionová, kyselina jantarová, kyselina naftalen-2-sulfonová a kyselina benzensulfonová. Také farmaceuticky přijatelné soli se mohou vyrábět jako 30li alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako 3oli sodné, draselné nebo vápenaté tvořené na karboxyskupině.
Kýhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují:
(E)-3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl]akrylovou kyselinu,
3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl]propionovou kyselinu, (E)-3-[6-/3-dimethylamino-4-(4-tolyl)prop-1E-enyl/«2-pyridyl] akrylovou kyselinu, (E)-3- [é-/3-pyrrolidino-1-(4-trifluormethylfenyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl]akrylovou kyselinu, (E)-3-[6-/3-pyrrilidino-1-(4-methoxyfenyl)prop-1E-enyl/2-pyridyl]akrylovou kyselinu, (E) - 3-[_6-/1-fenyl-3-pyrrolidinoprop-1-E-enyl/-2-pyridyl]akrylovou kyselinu, (E)-3-[6-/1-(4-chlorfenyl)-3-pyrrolidinoprop-1E-enyl/-2-pyridyl] akrylovou kyselinu, 6-[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-1E-enyl]pyridin-2-karboxylovou kyselinu, (E)-3-[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-1-enyl] benzoovou kyselinu, (E)-3-[3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl]skořicovou kyselinu, (E)-3- [(E) -3-pyrrolidino-1-(4-methoxyfenyl)prop-1-enyl]skořicovou kyselinu, (E) -3- [(E) -3-dimethylamino-1 -(4-tolyl )prop-1 -eny]]-skořicovoukyselinu, (E)-3- [3-/3-pyrrolidino-1 -(4-tolyl)prop-1-enyl/fenyl]propionovou kyselinu,
6- [3-dimethylamlno-1-(4-tolyl)propyl]-2-pyridylkprboxylovou kyselinu, 6-[)-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminopropyl] -2-pyridylkarboxylovou kyselinu,
6-[l-(4-chllorfenyl)-3-dimethyleminopropyl] -2-pyridylakrylovou kyselinu, nebo jejich soli, estery nebo amidy.
Farmakokinetické atudle porovnávající relativní distribuci jedné ze sloučenin podle vynálezu a triprolidinu v mozku a plasmě ukazují, ie na rozdíl od triprolidinu tato sloučenina (sloučenina A - viz příklady)..nesnadno proniká do mozků hlodavců.
Předmětem tohoto vynálezu je tedy způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že sloučenina obecného vzorce XI
(XI)
R4 kde
Rj, R^ a X mají výše uvedený význam a
Rg znamená acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy, uhlíku, se nechá reagovat s aminem obecného vzorce XX hnr2h3 (XX) kde
R2 a R3 mají výše uvedený význam, a potom se popřípadě převede získaná sloučenina obecného vzorce I v jinou sloučeninu obecného vzorce I metodami dobře známými odborníkům v oboru, například tím, že se sloučenina obecného vzorce XII
kde
X a Rj až R4 mají výše uvedený význam a
CA-CB zněměná dvojnou vazbu, isomeruje, jedna nebo několik dvojných vazeb se redukuje nebo ester-skupina se deesterifikuje.
Reakce sloučeniny obecného vzorce XI s aminem obecného vzoroe XX se účelně provádí v přítomnosti palladiového katalyzátoru. Reakce se obvykle provádí v polárním eprotickén rozpouštědle, jako acetonitrilu, za zvýšené teploty, například mezi 20 a 100 °C, účelně mezi 30 a 80 °C, s výhodou mezi 50 a 70 °C. Tako reakce se obvykle provádí na esterové části sloučeniny obecného vzorce XI.
Sloučenina obecného vzorce XI se může obvykle vyrábět acylacl odpovídající sloučeniny, ve které Rg znamená hydroxyskupinu. Tato reakce se výhodně provádí za použití příslušného anhydridu kyseliny v přítomnosti báze, například triethylaminu. Bylo zjištěno, že tuto reakci usnadňuje použití 4-N,N-dimethylaminopyridinu jako katalyzátoru. Hydroxysloučeniny se účelně vyrábějí reakcí sloučeniny obecného vzoroe IX s Grignardávýa činidlem obeo7 ného vzorce CH2=CHMgHel kde
Hal je atom halogenu, jako bromu.
Tato reakce se provádí za podmínek běžně užívaných pro tjrignardóvy reakce, například v inertním bezvodém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu a může se s výhodou provádět v přítomnosti chloridu zineSnatého, přičemž vznikající divinylzinek se dále nechá reagovat ln sítu.
Isomerace sloučeniny obecného vzorce XII se účelně provádí v přítomnosti přebytku jednoho solárního ekvivalentu silné kyseliny, účelně silné minerální kyseliny, například kyseliny sírové, ze zvýšené teploty, například mezi 50 e 160 °C, obvykle mezi ,25 a 150 °C
Sloučeniny obecného vzorce XII se mohou vyrábět jako vedlejší produkty, při výrobě sloučenin obecného vzorce I a mohou se získat z reakční směsi běžnými separačními technikami, například chromatografií nebo technikami, které spočívají na využití rozdílné rozpustnosti obou isomerů ve vhodném rozpouštědle. Například bylo zjištěno, že když se má vyrobit sloučenina obecného vzorce IV ve formě volné kyseliny, je častěji běžné vyrobit odpovídající ester a ten potom zmýdelnit, například hydroxidem alkalického kovu, jako hydroxidem sodným, v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku jako v ethanolu, aby se získala kyselina.
Redukce jedné nebo dvou dvojných vazeb, to jest redukce dvojné vazby končící na skupině -NR-jRj nebo redukce dvojné vazby v karboxylovém bočním řetězci se může obvykle provádět .hydrogenaci v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, například platiny na aktivním uhlí. Výroba esterů nebo amidů z odpovídající karboxylové kyseliny a naopak se může podobně provádět metodami dobře známými odbsrníkům v oboru.
Výchozí látka obecného vzorce XI nebyla dosud popsána a tvoří další důležitý znak tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používat pro stejné indikace jako triprolidin, totiž při symptomech ulehčujících ucpání nosu v důsledku nachlazení e alergické rýmy a pro kontrolu příznaků alergických podmínek, včetně nosní alergie, trvalé rýmy, kópřivky, angioneurotického edemu, elergické konjunktivitidy, alergie ne potraviny, reakce na drogy a sérum, kousnutí a bodnutí hmyzem e reekce způsobující odstranění citlivosti.
Sloučeniny se mohou také používat při podmínkách odpovídajících na zmírnění účinku svědění včetně alergických dermatóz, neurodermatid, anogenitální svědění a svědění neurčitého původu, jako v důsledku ekzemů ze zvláštních příčin, jako vyvolané planými neštovicemi, fotosensitivitou a následky opálení sluncem. Tento vynález se proto týká metody symptomatickáho ošetřování alergických podmínek podáním účinného množství sloučeniny obecného vzorce 1. Tento vynález se také týká metody protichůdného působení na vnitřně uvolněný hietamin podáním účinného množství sloučeniny obecného vzorce I. Některé se sloučenin podle tohoto vynálezu byly shledány v podstatě bez sedativních Účinků a mají malé enticholinergické účinky nebo tyto účinky nemají vůbec. Množství účinné sloučeniny požadované pro použiti při výše uvedených podmínkách se mění podle zvolené sloučeniny, cesty podání, podmínek a savce, který se léčí a řídí se nakonec podle pokynů lekáře. Vhodná orální dávka účinné sloučeniny pro savce je v rozmezí od 0,003 do t,0 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den, s výhodou od 0,04 do 0,24 mg/kg. Například typické dávka pro člověka jako příjemce sloučeniny A (viz příklady a tabulku 1 uvedené déle) je 0,12 mg/kg tělesné hmotnosti a den.
Požadovaná denní dávka je s výhodou podávána v jedné ež šesti dílčích dávkách podávaných v příslušných intervalech během dne, jak je zapotřebí. Použije-li se tři dílčích dávek sloučeniny obecného vzorce I, každá z nich bude v rozmezí 0,014 až 0,08 mg/kg tělesná hmotnosti, například typická dalěí dávka taková sloučeniny pro člověka jako příjemce je mezi 1 a 20 mg, například 4 až 8 mg.
Zatímco je možné sloučeninu obecného vzorce I podávat samotnou jako surovou chemikálii, je výhodná podávat sloučeninu obecného vzorce I jako farmaceutickou směs. Tento vynález se také týká farmaceutických směsí, jak pro veterinární, tak pro humánní léčebná účely, která sestávají ze sloučeniny obecného vsoree dohromady s jedním nebo několika jeho farmaceuticky přijatelnými nosiči a popřípadě nějakými jinými terapeutickými přísadami. Účinná sloučenina se může formulovat například se sympatomimetickým prostředkem, jako dekongestantním pseudoefedrinem,)prostředkem,proti kaěli, jako kodeinem analgellckým, protlzánětlivým, protihorečnatým nebo expektorantním prostředkem. Nosič nebo nosiče musí být farmaceuticky přijatelné v tom smyslu, že jsou snášenlivé s jinými přísadami směsi a nejsou škodlivé proti jejich příjemce.
Prostředky zahrnují takové, které jsou vhodné pro orální, rektální, lokální, nosní, oční nebo parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního a intravenózního) podání.
Prostředky mohou být obvykle podávány v jednotkové dávkové formě a mohou se vyrábět některou z metod dobře známých v oblasti farmacie. Všechny metody zahrnují uvedeni účinné sloučeniny do styku s nosičem, který tvoří jeden nebo několik vedlejších složek. Obecně se prostředky vyrábějí tím, že se rovnoměrně a důkladně uvede do styku účinná látka a kapalným nosičem nebo jemně rozmělněným pevným nosičem nebo oběma a potom- je-li zapotřebí - se produkt upraví na požadované prostředky.
Prostředky podle tohoto vynálezu vhodné pro orální podání mohou být přítomny jako oddělená jednotky, jako kapsle, oplatky ae speciálním uzávěrem, tablety nebo pokroutky, obsahující vždy předem stanovené množství účinné sloučeniny (vymezené zde jako sloučeniny obecného vzorce X),,jako prášek nebo granule, nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině, jako sirup, elixír, emulze nebo nápoj.
Tablety se mohou vyřěbět slisováním nebo roztavením, popřípadě s jedním nebo několika vedlejšími složkami. Slisovaná tablety se mohou podávat slisované na vhodném stroji s účinnou složkou ve volné formé jako prášek nebo granule, popřípadě smísené s pojivém, desigtegračnlm prostředkem, lubrikantem, inertním ředidlem, povrchově aktivní látkou nebo dispergačním prostředkem. Lité tablety sestávající ze směsi práškově účinné sloučeniny s určitým vhodným nosičem se mohou zhotovit roztavením ve vhodném stroji.
Sirup se může vyrábět přidáním účinné sloučeniny ke koncentrovanému vodnému rozteku cukru, například sacharidu, ké kterému se může přidat také některá vedlejší složka nebo složky. Taková vedlejší složka nebo složky mohou zahrnovat ochueovadla, prostředky zpomalující krystalizaci cukru nebo prostředek ke zvýěení rozpustnosti některá jiné složky, jako vícemooný alkohol, například glycerol nebo sorbitol, a vhodný konzervační prostředek.
Prostředky pro rektální podání mohou být podávány jako čípky s obvyklým nosičem, jako kakaovým máslem nebo hydrogenovahými tuky nebo hydrogenovanými alifatickými karboxylovými kyselinami.
Prostředky vhodné pro parenterální podání obvykle zahrnují sterilní vodné prostředky účinné sloučeniny, které jsou s výhodou Isotonické s krví příjemce.
Nasální sprejové prostředky zahrnují čištěné vodná roztoky účinné sloučeniny a konzervačními a iaotonickými přisedám!. Takové prostředky ae upravují na pH a isotonický stav snášenlivý s nosními sliznicemi membránami.
Oční prostředky se vyrábějí podobnou metodou jako nasální sprej s tím rozdílem, že pH a isotonlcké faktory se upraví na- hodnoty hodící se pro oči.
Lokální prostředky obsahují účinnou složku rozpuštěnou nebo suspendovanou v jednom nebo několika prostředcích, jako minerálním oleji, ropě, vícemocných alkoholech nebo jiných bázích používaných pro lokální farmaceutické prostředky. Přídavek jiných vedlejších přísad uvedených dále může být žádoucí.
Kromě shora uvedených složek mohou prostředky podle vynálezu dále zahrnovat jednu nebo několik vedlejších přísad zvolených z ředidel, pufrů, ochucovadel, pojiv, desintegračnich prostředků, povrchově aktivních látek, zahušíovadel, maziv, ochranných prostředků (včetně antioxldantů) a podobně.
Tento vynález ee také týká použití sloučenin obecného vzorce 1 v lékařství.
Následující příklady slouží k ilustrací tohoto vynálezu a nepředstavují jeho omezení. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.
Přikladl
Způsob výroby kyseliny (E)-3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl]akrylová
Směs 56 g 2-brom-6-(4-tolpoyl)pyridinu, 25 ml ethylakrylétu, 30 ml triethylaminu,
0,4 g octanu palladnatého, 0,9 g trifenylfosfinu a 50 ml acetonitrilu se vnese do autoklávu a zahřívá za míchání na teplotu 150 0 po dobu 6 hodin. Po ochlazení se pevný produkt rozloží, promyje vodou a alkoholem a rekrystaluje z alkoholu. Ve výtěžku 51 g ae dostane sloučenina 2 tvořená bezbarvými hranolky o teplotě tání 110 až 112 °.
g trifenyl-2-pyrrolidinoethylfosfoniumbromidu se suspenduje v 750 ml suchého toluenu pod dusíkem, ochladí ledem a během 15 minut zpracuje se 100 ml 1,6M roztoku butyllithia v hexanu. Lázeň se odstraní a v mícháni se pokračuje 6 hodin. 48 g ledově chladné sloučeniny 2 uvedené výše rozpuštěné v 500 ml suchéhq toluenu se opět přidá během 30 minut k roztoku. Směs se potom zahřívá na lázni při teplotě 75 0 2 hodiny. Následujícího dne se přidá 500 ml 2M ledově chladné kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se oddělí, promyje etherem, zalkalizuje ledově chladným hydroxidem amonným a extrahuje etherem. Sušením a odpařením se dostane 46 g směsi bazických esterů. K směsi se přidá 75 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se ponoří do olejové lázně, o teplotě 150 0 a míchá se 5 minut.
Po rychlém ochlazení se ke směsi opatrně přidá 500 ml methanolu. Roztok se potom vaří při refluxu 1 hodinu, poté odpaří na 200 ml za sníženého tlaku, vylije na led, který je v přebytku a zalkalizuje hydroxidem amonným. Extrakcí etherem, vysušením promytých extraktů a odpařením se dostane 39 g tmavého oleje. K němu se přidá 750 ml ethanolu a 150 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a směs se zahřívá na parní lázni za sníženého tlaku, aby se co nejrychleji odstranily alkoholy. Ke zbývajícímu vodnému roztoku se přidá 150 ml 0,5U kyseliny sírové a neutrální roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Suchý odparek se čtyřikrát extrahuje vždy 200 ml horkého isopropanolu. čestečným odpařením a ochlazením se dostane 19 g kyseliny,.(E)-3-r6-/3-pyrrolidino-l'-(4-tol.yl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl]akrylové o teplotě tání 220 0 (za rozkladu).
Příklad 2
Způsob výroby kyseliny (E)-3-[3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl] benzoové
K míchané studené suspenzi 17,6 g trifenýl-2-pyrrolidinqethylfosfoniumbromidu v 96 ml tetrahydrofuranu se po částech přidá roztok 28 ml 1,6M roztoku butyllithia v hexanu, přičemž se udržuje teplota na O °. Po dalším třicetiminutovém míchání za teploty 0 ° se přikape roztok 10,16 g 3-methoxykarbonyl-4’-methylbenzofenonu (Smith, J. Amer. Chem. Soo.,
1921, 42» 1921) v 50 ml tetrahydrofuranu a směs ae nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se zahřívá na teplotu 55 0 po dobu 18 hodin. Většina tetrahydrofuranu se odpaří za sníženého tlaku, přidá voda a zředěná kyselina chlorovodíková a směs se promyje etherem, flirý vodný roztok se zalkalizuje 2N roztokem uhličitanu sodného a vysrážený olej extrahuje etherem. Čistěním chromatografií na 3louci silikagelu se směsí chloroformu a methanolu v po měru 50 : 1 jako elučním činidlem se získá směs (E)- a (Z)-formy methyl [3-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl/beazoátu], jako krémově zbarvené pevné látky o hmotnosti 9,8 g.
Roztok 1,34 g uvedeného esteru v 8 ml ethanolu a 3 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného se míchá za teploty místnosti 3 hodiny a po přidání 3 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se roztok odpaří do sucha. Odparek se dvakrát extrahuje vždy 20 ml vroucího ethanolu. Zbude nerozpustný zbytek, který se promyje vodou. Získá se 300 mg kyseliny (Z)-3-[3-pyrrolidino+1-(4-tolyl)prop-1-enyl]benzoové, která krystaluje z methanolu v bezbarvých jehličkách o teplotě tání 238 až 240 0 ( za rozkladu). (Hydroehlorid kyseliny má teplotu tání 205 až 207 °). Ethanolový extrakt se odpaří do sucha a odparek rekrystalu z methanolu. Získá se 285 mg bezbarvých hranolků kyseliny (E)-3-[3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl]benzoové o teplotě tání 210 až 215 0 (za rozkladu). (Hydroehlorid kyseliny má teplotu tání 180 až 182 °.) DalSí množství individuálních isomerů se získá vhodnou rekrystalizací zbytků z filtrátu.
Příklad 3
Způsob výroby kyseliny 4-[3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)ppop-1-enyl]skořicové
Směs 6,9 g 4-brom-4'-methylbenzofenonu (Slootmaekers, Roosen a Verhulst, Bull. Soc. Chim. Belges., 1962, 71. 446), 2,65 g ethylakrylátu, 100 mg octanu paladnatého, 225 mg trifenylfosfinu a 2,65 g triethylaminu Ke 20 ml acetonitrilu se zahřívá v autoklávu z nere»· zavějící oceli pod dusíkovou atmosférou na teplotu ,55 0 5 hodin. Po ochlazení se přidá voda a vysrážená pevné látka se rekrystaluje z methanolu. Jako bezbarvé destičky se získá 2,5 g ethyl (4-toluoylclnnemátu) o teplotě tání 105,5 až 106,5 °. DalSí množství stejné látky o hmotnosti 2,45 g se isoluje odpařením matečného louhu a chromatografickým čistěním odparku rozpuštěného v dichlormethanu na sloupci oxidu křemičitého.
Reakce 5,9 g uvedeného ketonu ,s fodforaném získaným z 8,8 g trifenyl-2-pyrrolidinoethylfosfoniumbroaidu za podmínek popsaných v příkladu 2 poskytne surovou směs 4,3 g (E)- a (Z)-formy ethyl [4-/3-pyrrolldino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl/cinnamátu].
Roztok shora uvedené surové směsi esterů ve 43 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného -se míchá, za teploty místnosti 4 hodiny. Po neutralizaci 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se roztok odpaří do sucha a odparek vaří s ethanolem. Po odstranění nerozpustného chloridu sodného se filtrát odpaří a usadí se ,1,1 g krystalů kyseliny (E)-4-[(E)-3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl]ekořicové, které krystalují z methanolu jako malé bezbarvé hranolky o teplotě tání 225 až 230 0 (za rozkladu). [Hydroehlorid této sloučeniny má teplotu tání asi 250 0 (za rozkladu)]. Ethanolový matečný louh se odpaří a odparek chromatografuje na sloupci oxidu křemičitého roztokea směsi chloroformu a methanolu v poměru 1:1. Získá se 1,1 g čisté kyseliny (E)-4-[(Z)-3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl] skořicové, která krystaluje z methanolu jako bezbarvá prismatické jehličky o teplotě tání 210 až 220 0 (za rozkladu). [Hydroehlorid této látky má teplotu tání 230 až 235 0 (za rozkladu)].
Příkladě
Způsob výroby kyseliny 3- [3-pyrrolidino-1-(4-ae thoxyf enyl) prop-1-enyJL] skořicová
Za podmínek popsaných v; příkladě 3 reaguje 14,6 g 3-brora-4’-methoxybenzofenonu (Allen, Schumann, Day a Van Campen, J. Amer. Chem. Soc., 1958, 8ffi. 591) a 5,3 g ethyiakrylátu a poskytne 5,6 g ethyl[3-(4-methoxybenzoyl)cinnamátu] o teplotě tání 71 až · ,5 °.
3,1 g uvedeného ketonu se nechají reagovat s fosforanem získaným z 4,4 g trifenyl-2-pyrrolidinoethylfosfoniumbromidu za podmínek popsaných v příkladě 2. Získá se 4,3 g surové směsi (E)- a (Z)-formy ethyl[3-/3-pyrrolidino-1-(4-methoxyfenyl)prop-1-enyl/cinnamátu].
Surová směs esterů se hydrolýzuje vodným ethanolickým roztokem hydroxidu sodného jak je popsáno v příkladě 2 a získá se směs karboxylových kyselin. Směs se dělí opakovanou krystalizaeí z etheru nebo směsi methanolu a etheru. Získá se kyselina (E.)-3-C(z)-3-pyi'roiiúino-1-(4-methoxyfenyl)prop-1-enyl] skořicová, jako malé'bezbarvé hranolky o teplotě tání 215 až 220 0 (za rozkladu) a kyselina (E)-3-[\E)-3-pyrrolidino-1-(4-methoxyfenyl)prop-1-enyl]skořicová, jako bezbarvé jehličky o teplotě tání 220 až 225 0 (za rozkladu).
Přiklad 5
Způsob výroby kyseliny 3-[3-pyrrolidino-1(4-chlorfenyl)prop-1-enyl] skořicové
5,9 g 3-brom-4'-chlorbenzofenonu o teplotě tání 118 až 119 0 vyrobeného z 3-brombenzoylchloridu a přebytku chlorbenzenu v přítomnosti chloridu hlinitého metodou podle Smithe (j. Amer. Chem. Soc., 1921, 43. 1921), a 2,1 g ethylakrylátu se nechá reagovat za podmínek popsaných v příkladě 3. Získá se 4,1 g ethyl-[3-(4-chlorbenzoyl)cinnamátu] o teplotě tání 98 až 99,5 °. 2,1 g tohoto ketonu se zpracuje s fosforanem získaným z 2,9 g trifenyl-2-pyrrolidinoethylfosfoniumbromidu metodou z příkladu 2. Získá se 1,6 g směsi (E)-a (Z)-foray ethyl [3-/3-pyrrolidino-1-(4-chlorfenyl)prop-1-enyl/cinnB»á tu].
Směs esterů se hydrolýzuje za použití vodného ethanolového roztoku hydroxidu sodného, jak je popsáno v příkladě 2. 1,5 g výsledné směsi karboxylových kyselin se oddělí na sloupci oxidu křemičitého ve směsi chloroformu a methanolu v poměru 1:1a získá se kyselina (E)-3-£(Z)-3-pyrrolidino-1-(4-chlorfenyl)prop-1-enyl]-skořicová o teplotě tání 178 až 181 0 a kyselina (E)-3-|](E)-3-pyrrolidino-1-(4-chlorfenyl)prop-1-enyl]skořicová o teplo.tě tání 193 až 195 °.
Příklad 6
Způsob výroby kyseliny 3-[í'3-dimethylamino>-1-(4-tolyl)prop-1-enyl] skořicové
Metodou popsanou v příkladě 3 se 3-brom-4’-methylbenzofenon (Ipatieff a Priédman,
J. Amer. Chem. Soc., 1939, 61 . 684) převede na ethyl[j3-(4-toluoyl)oinnamát] o teplotě tání 86 až 87 0 a potom na směs (E)- a (Z)-isomerů ethyl[3-/3-dimethylamino-1-(4-íolyl)prop-1-enyl/cinnamátu]. Hydťolýzou této směsi esterů a dělením směsi karboxylových kyselin krystalizaeí se získá kyselina (E)-3-[(E)-3-dimethylamino-1~(4-tolyl)prop-1-enyl]skořicová o teplotě tání 200 až 205 °C a kyselina (E)-3-C(z)-3-dimethylamino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl]skořicová o teplotě tání 200 až 205 °.
Příklad 7
Způsob výroby kyseliny 3-[3-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl/fenyl] propionové
3,0 g ethyl [3-(4-toluoyl)cinnamátu] (příklad 6) v roztoku z 90 ml ethylacetátu se třepe s vodíkem v přítomnosti Raneyova niklu jako katalyzátoru dokud;se neabsorbuje o tro235350 chu více než 1 molární ekvivalent vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru se zbytek rozpustí ve 200 ml dichlormethanu, přidá se 14 g mangenanu barevného a směs ee míchá ze teploty 50 0 2 hodiny. Zfiltrovaný roztok se odpaří a ve formě žlutého oleje se získá čistý ethyl[3-/3-(4-toluoyl)fenyl/propionát]. (Podíl hydrolyzovaný zředěným yedním alkoholickým roztokem hydroxidu sodného poskytne odpovídající kerboxylovou kyselinu o teplotě tání 137 až 138,5 °).
Metodou popsanou v příkladě 3 se výše uvedený keto^ester převede přes směs isomerů ethyl[3-[3-/3-pyrrolidlno-1-(4-tolyl)prop-t-enyl/fenyl]propionátu] na kyselinu (E)-3-[3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl/fenyl] propionovou o teplotě tání 138 až 140 0 a kyselinu (Z)-3- [3-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl/fenyl]-propionovou, které se věak neizolovaly v čisté formě.
Příklade
Způsob výroby kyseliny (E)-3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-talyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl] akrylové
Koztok vlnylmagnesiuabromidu se vyrobí pod dusíkovou atmosférou z 5,9 g vinylbromidu a 1,5 g hořčíkových třísek v 50 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku chlazenému vodou se za míchání přidá 3,74 g bezvodého chloridu zinečnatého a směs se míchá pod dusíkovou atmosférou 2 hodiny za teploty místnosti nebo při teplotě nižěí než je teplota místnosti. Výsledný roztok se dekantuje od pevného podílu nerozpustných anorganických látek a postupně přidá k ledem chlazená a míchaná suspenzi 7,38 g keto-esteru v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá za teploty místnosti 44 hodiny, přičemž během této doby reakce proběhne takřka kvantitativně. Za chlastaní se postupně přidá 50 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a směs se potom vylije na 450 ml' vody. Produkt se extrahuje 600 al etherU, extrakt třikrát promyje 250 ml vody a potom 100 ml solanky a suěí. Filtrací a odstraněním pevné látky ve vakuu se dostane 8,7 g et>hyl[(E)-3-(6-/1-(g-tolyl)-1-hydroxyprop-2-enyl/-2-pyridyl)akrylétu], jako světle hnědého oleje, který obsahuje určitý zbytek tetrahydrofuranu.
K míchanému roztoku 8,0 g shora uvedeného karbinolu ve 30 ml triethylaminu se přidá 0,80 g 4-N,N-dimethylaminopyridlnu a potom 8 nň. acetanhydrldu a směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Potom se přidá další 4ml podíl acetanhydrldu a směs se míchá přes noc. Po této reakční době je reakce opět v podstatě dokončena. Ke směsi se přidá 30 ml ledem chlazeného ethanolu a míchá se za teploty místnosti 30 minut. Po odpetření za sníženého tlaku se odparek rozpustí ve 250 ml etheru a roztok se promyje 50 ml vody, dvakrát 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 50 ml vody a 40 ml solanky a suší. Filtrací a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se dostane 8,4 g tmavočervené gumovité látky. Tento surový produkt.se potom čistí chromatografií na suchém sloupci,250 g oxidu křemičitého za použití směsi hexanu a etheru v poměru 3 : 2, jako elučního prostředku. Spojením příslušných frakcí odpařením za sníženého tlaku se dostane produkt, který se trituruje hexanem. Ochlazením se dostane 2,86 g (31 *) ethyl [(E)-3-(6-/1-(4-tolyl)-1 -ecetosy- prop-2-enyl/-2-pyridyl)akrylátu], jako světle krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání 99 °. Vzorek se krystaluje z hexanů a poskytne bílé krystaly o teplotě tání 100 °.
1,825 g výše popsaného acetátu se rozpustí v 15 ml acetonitrilu a přidá 60 mg tetrakistrifenylfosfin palladia(O), potom 25 ml trifenylfosfinu a poté 0,50 ml pyrrolidinu. Směs se potom zahřívá na teplotu 60 až 65 0 pod dusíkovou atmosférou za míchání 2 hodiny. Po ochlazení se směs vylije na 100 ml vody a okyselí přídavkem 20 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové a roztok se extrahuje 50 ml etheru. Vodná vrstva se potom neutralizuje vodným amoniakem přidaným v malém přebytku a produkt se extrahuje 100 ml etheru. Extrakt '13 έβ promyje 50 ml vody a 25 ml solanky a suší. Filtrací e odpařením za sníženého tlaku se dostane 1,85 g (98 %) světle hnědého viskozního produktu charakteru gumy, který je směsí steroisomerů (E,E : E,Z = 58 : 42) ethyl[j-/6-(3-pyrrolidino-1-C4-tolyl)prop-1-enyl/2-pyridyl akrylátu].·
Tento produkt se míchá s 5 ml hmotnostně 95 % kyseliny sírové a zahřívá na teplotu 130 až 135 0 za míchání 1 hodinu. Výsledný roztok se ochladí a vylije na 50 ml ethanolu a roztok zahřívá při refluxu 1 hodinu. Objem se potom zmenší asi na jednu polovinu odpařením za sníženého tlaku a potom se přidá 100 ml vody. Roztok se neutralizuje přidáním vodného amániaku v malém přebytku. Produkt se extrahuje 100 ml etheru a extrakt promyje 50 ml vody a suší. Filtrací β odpařením za sníženého tlaku se dostane 1,17 g (63 červené látky charakteru kyseliny, kterou především tvoří Ε,Ε-isomer ethyl [](E)~ -3-/6-/3-pyrrolidino-1 -(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyr idyl/akrylátu].
0,75 s výše uvedeného Ε,Ε-esteru se hydřolyzuje běžným způsobem tím, že serrozpustí v 15 ml ethanolu, přidají se 3 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a alkohol se potom odpaří na rotační odparce za sníženého tlaku. K ochlazenému odparku se přidají 3 ml IN vodné kyseliny sírové a směs se odpaří do sucha zá sníženého tlaku. Suchý odparek se třikrát extrahuje vždy 4 ml horkého isopropanolu a spojené extrakty se ochladí v chladničce. Získá se 1123 mg bílé pevné látky, která se krystaluje ze 6 ml isopropanolu. Dostane se 42 mg krystalů titulní sloučeniny.
Příklad 9
Způsob isoraerace ethyl [ (E)-]6-/3-pyrrolidino-1--(4-tolyl)prop-1-Z-enyl/2-pyridyl]akrylátu]
13,9 g ehora uvedeného esteru se smísí s 28 ml hmotnostně 90 % kyseliny sírové a směs zahřívá za míchání na teplotu 130 °C 3 hodiny. Po ochlazení se směs postupně vylije na 300 ml ethanolu ze chlazení. Roztok se potom zahřívá při refluxu 1 hodinu, poté odpaří na přibližně jednu třetinu svého objemu za sníženého tlaku tlaku a potom vylije na přebytek drceného ledu. Potom se přidá vodný amoniak, aby se uvolnila volná báze. Ta se extrahuje 500 ml etheru a extrakt se promyje dvakrát 250 ml vody, 100 ml. solanky a suší. Filtrací a odpařením za sníženého tlaku se dostane 11,9 g (85 %) červeného pevného produktu, který tvoří směs s 50 ml acetonitrilu. Ochlazením v chladničce se dostane skoro pevné látka, která se odfiltruje a promyje malým množstvím studeného acetonitrilu. Tento materiál, o hmotnosti 7,5 g je v podstatě čistý Ε,Ε-isomer.
Příklad 10
ZpŮ3ob výroby kyseliny 6- [3-dimethylamino-1-(4-methylfenyl)propyl]-2-pyridinkarboxylo vé
K míchané suspenzi 50 g 2,6-dibrompyridinu v 500 ml suchého diethy.letheru se pod dusíkovou atmosférou za teploty -70 0 přikape během 1,5 hodiny 145 ml 1,55M roztoku n-butyllithia v hexanu. Reakční směs se krátce ohřeje ne teplotu -60 0 a potom opět ochladí na -70 °.
Ke směsi se přikape roztok 26 ml p-tolualdehydu ve 200 ml etheru. Poté co je přidávání ukončeno, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a vylije na 1 litr 2,5N kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se oddělí a třikrát extrahuje etherem. Spojené extrakty se suší síranem hořečnatým a potom odpaří, aby se získal pevný odparek o hmotnosti 55,2 g. Odparek se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1. Dostane se 41,1 g a-(6-brom-2-pyridyl)-4-raethylbenzylalkoholu, který má teplotu tání 79,5 až 80 0 a tvoří bílé krystaly.
NMR (80 MHz, CDC13) 5 2,32 (s, 34), 4,32 (Široký s, 1H) 5,70 (široký s, 1H), 7,05 až 7,57 (a, 7H),
Analýza pro C^H^BrNO:
vypočteno: 56,13 % C, 4,35 % H, 5,04 % N, 28,73 % Br, nalezeno : 56,15 % C, 4,36 % H, 5,00 % N, 28,63 % Br.
Roztok 41 g a-(6-brom-2-pyridyl)-4-methylbenzylalkoholu ve 200 ml meinylenchloridu se přidá k suspenzi 53 g pyridiniumohlorohromátu ve 200 ml methylenchloridu. Směs se míchá za teploty místnosti 6 hodin a potom se přidá 500 ml etheru. Rozpouštědlo se dekantuje a zbytek promyje čtyřmi dalšími 1 50ml podíly etheru. Spojené etherové roztoky se vedou přes 500 g flonisilu β potom odpeří, aby se získalo 37,7 g pevné látky, která se rekrystaluje z absolutního ethanolu. Získá se 32,1 g 2-brom-6-(4-methylbenzoyl)pyridinu o teplotě tání 95 až 96 °.
NMR (80 MHz, CDCl-j) 62,43 (s, 3H), 7,23 až 8,10 (m, 7H)Analýza pro C^H^BrNO:
vypočteno: 56,54 % C, 3,65 % H, 5,07 % N, 28,94 % Br, nelezeno : 56,52 % C, 3,70 % H, 5,03 % N, 28,97 « Br.
Během jedné hodiny se přikape roztok 71 ml 1,55M n-butyllithia v hexanu k míchané suspenzi 45,1 g (2-dimethylaminoethyl)trifenylfosfoniumbromidu v 500 ml suchého tetrahydrofuranu pod dusíkovou atmosférou a k tomu ae přikape za další 1 hodinu za teploty místnosti roztok 30 g 2-brom-6-(4-methylbenzoyl)pyridinu ve 300 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se refluxuje 2,5 hodiny, potom ochladí na teplotu místnosti a vylije na 1 litr vody. Etherová vrstva se oddělí a vodná fáze extrahuje dvěma dalšími podíly etheru. Etherové vrstvy se spojí, suší síranem hořečnatým a odpéří. Získá se olej, který se důkladně trituruje 500 ml hexanu. Hexan se dekantuje a odpaří, aby se získala směs isomerních Z a E alkénů v poměru Z : E asi 55 : 45. Isomery se oddělí preparativní kapaliaovou chromatografii o vysoké citlivosti (Waters Prep 500) na silikagelu, za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5.
(Z)-3-(6-brom-2-pyridyl)-NTN-dimethyl-3-(4-methylfenyl)allylamin,
R^. (silikagel, methanol) : 0,37, ’
NMR (60 MHz, CDCl-j) δ 2,23 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,11 (d, 2H), 6,20 (t, 1H), 6,95 až 7,5 (a, 7H);
(E)-3-(6-brom-2-pyridyl)-N,N-dimethyl-3-(4-methylfenyl)allylamin,
Rf (silikagel, methanol) : 0,53,
NMR (60 MHz, CDC13) 6 2,23 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,96 (d, 2H), 6,70 až 7,33 (a, 8H).
E-isomer se opět chromatografuje (silikagel, ethylacetát, Prap 500) a získá se vzorek o teplotě tání 65 až 66 °.
Analýza pro C^H^BrNg:
vypočteno: 61,63 % C, 5,78 % H, 8,46 % N, 24,13 % Br, nalezeno : 61,64 % C, 5,82 % H, 8,42 % N, 24,12 % Br.
Roztok 4,48 g E-3-(6-brom-2-pyridyl)-N,N-dimethyl-3'(4-methylfenyl)ellyleminu ve )50 ml absolutního etanolu se hydrogenuje na aktivním uhlí opatřeném 10% platiny po dobu dnů. Reakční směs se filtruje přes celit a během redukce se čtyřikrát přidá čerstvý katalyzátor. Když se výchozí látka zpotřebuje, podle stanovení chroeetografií na tenké vrstvft, provede se filtrace e odpaření. Získá se 3,8 g oleje, který se chromatografuje na silikegelu ze použití methanolu. Získá se 0,86 g 2-brom-6-[3-dimethylemino-l-(4-methylfanyl)propyí] pyridinu, stanoveno podle chromtografie na tenké vrstvě [déle TLC.],
Rf : 0,25 (oxid křemičitý - silika, methanol).
NMR (80 MHz, CDCl^) 5 2,05 až 2,45 (m, 4,15 (široký m, 1 H), 7,03 až 7,50 (a, 7W.
H), zahrnuje 2,18 (s, 3H) a 2,30 (s, 3H),
Analýza pro C^Hg^rN^:
vypočteno: 6,,26 % C, 6,35 % H, -.8,41 % N, 23,98 % Br, nalezeno : 61,37 % C, 6,37 % H, 8,38 % N, 23,84 % Br.
1,0 ml 1 ,7M roztoku n-butyllithia v hexanu se za míchání přikape k roztoku 0,537 g
2-broiu-6-[3-dimethylamino-1-(4-methylfenyl)propyl3pyridinu v 15 ml suchého tetrahydrofuranu ochlazenému na teplotu -70 0 pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí 15 minut se roztokem několi minut probublává plynný oxid uhličitý, Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku..Odparek se rozpustí v 16,1 ml 0,1N kyseliny chlorovodíkové a výsledný roztok se odpaří do sucha. Kyselina 6- [3-dimethylamino-1~(4~raethylřenylJpropyl]-2-pyridinkarboxylové se izoluje jako uonohydrát, po chromatografii na tenké vrstvě silikagélu, TLC R^ : 0,34 (oxid křemičitý - silika, methanol).
NMR (80 MHz, CDCl-j) : 5 2,10 až 3,0 (m, 13H) zahrnuje 2,30 (s, ,3H) a 2,77 (β, 6H),
4,47 (široký m, 1H), 4,6 až 5,2 (široký, vyměnitelný), 6,80 až 8,20 (m, 7H).
Analýza pro CjgHggNgOg.HgO:
Vypočteno: 68,33 % 0, 7,65 % H, 8,85 % N, nalezeno : 68,16 % C, 7,65 % H, 8,82 % N.
Přikladli
Způsob výroby kyseliny (E)-3-[3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl] skořicové
K míchání suspenze 330 mg lithiumaluminiumhydridu v 62 ml etheru se přidá methyl[3-/3-pyrrolidino-1~(4-tolyl)prop-1-enyl/benzoát] (směs isomerů E a Z příkladu 2) a směs refluxuje 6 hodin. Poté se přidá 0,33 ml vody a potom 0,33 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a nakonec 1 ml vody. Pevná látka se odfiltruje a promyje etherem. Etherový filtrát se odpaří a poskytne 4,1 g oleje, ze kterého se po ochlazení v roztoku ve směsi etheru a petroletheru (o teplotě varu 40 až 60 °) vysráží 1,43 g krystalů. Rekrystalizací z petrol etheru (o teplotě varu 60 až 80 °) se získá čistý (E)-3-[3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enylJ benzylelkohol ve formě bezbarvých jehliček o teplotě tání 96 až 97 °. Ether petroletherový filtrát se odpaří a odparek se dělí kapalinovou chromatografií e vysokou citlivostí (oxid křemičitý, směs dichlormetanu, metanolu a trietylaminu v poměru 98,5:
: 1,25 : 0,25), aby se získala většina výše uvedeného isomeru E a také (Z)-3-[3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl] benzylelkohol, který tvoři bezbarvé hranoly o teplotě tání 67 až 69 °, z petroletheru (o teplotě varu 60 až 80 °).
K míchanému roztoku 1,1 g shora uvedeného (E)-3-[3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl benzylalkohol v 75 ml dichlormethanu se přidá menganan barnatý (Firouzebadi a Qhadari, Tetrahedron Letters, 1978, 839) a směs se udržuje sa teploty 40 0 po dobu 7 hodin a potom nechá za teploty místnosti 16 hodin. Pevná látka se odfiltruje a filtrát odpaří. Získá se 1,09 g surového (E)-3-[3-pyrrolidino-1 -(4“tclylůprop-1-enylj-benzaldehydu, který se dále nečistí. K míchané suspenzi 107 mg natriumhydridu (80 % olejové suspenze) v 3,7 ml 1 ,2-dimethoxyethanu se přidá 740 mg diethyl[methoxykarbonylraathylfosfonátu] v 3,7 ml 1,2-dimethoxyethanu. Po 15ainutovém mícháni se přikape roztok 1,09 g výše uvedeného (S)-aldehydu v 3,7 ml 1,2-dimethoxyethanu a směs se míchá 18 hodin za teploty místnosti.
Po přidání vody a okyselení zředěnou kyselenou chlerevedíkovou se suspenze promyje etherem a čirý vodný roztok se zalkalizuje roztokem uhličitanu sodného. Vysrážený olej se extrahuje etherem. Promytý a suchý etherový roztok se odpaří a poskytne 800 mg pevné látky, která se rozpustí v ethanolu a refluxuje s 200 mg Grignardova činidla P jednu hodinu. Rozpouštědlo se odpaří, přidá voda a ether a etherový extrakt se promyje, suší a odpaří. Získá se 620 mg methyl [(E)-3-pyrrolino-1 -(4-tolyl)prop-1 -enyl/clnnamiátu].· o teplotě tání 102 až 107
620 mg tohoto esteru se rozpustí v 7 ml ethanolu, přidá 2,85 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 4 hodiny za teploty místnosti. K roztoku se přidá 2,85 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a roztok se odpaří do sucha. Extrakcí pevného odparku ethanolem a odpařením zfiltrovaného extraktu se dostane 600 mg pevné látky, která se rekrystaluje z vodného Isopropenolu. Získá se kyselina (£)-3-[/E)-3-pyrrolidino~l-(4-tolyl)prop~l-enyÍ] skořicová o teplotě tání 190 0 (ze rozkladu), která tvoří světle žlutohnědě zbarvené destičky. Tato sloučenina tvoří hydrochlorid o teplotě tání 240 až 245 0 (za rozkladu).
Př í k 1 a d 12
Způsob výroby kyseliny 4-[3-pyrrolidino-,-(4-tolyl)prop-1-enyl]benzoové
Za podmínek popsaných v příkladě 2 a 4-methoxykarbonyl-4’-methylbenzofenon (Smith,
J. Amer. Chem. Soc., 1921, £2, 1 921) nechá reagovat s fosforanem odvozeným od trifenyl-2-pyrrolidinoethylfosfoniumbromidu. Získá se směs (E)-a (Z)-formy methyl[4-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl/benzoátu]. Po hydrolýze jak je popsána v příkladě 2 se směs kyselin snadno rozdělí krystalizaci z ethanolu . Získá se kyselina (E)-4-[3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl] benzoová ve formě malých bezbarvých hranolů o teplotě tání 235 až 240 0 (za rozkladu) hydrochlorid má teplotu tání 250, za rozkladu) a kyselina (Z)-4-[3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl]benzoová, ve formě bezbarvých hranolů o teplotě tání 245 ml až 250° (za rozkladu) hydrochlorid má teplotu tání větší než 260° (pomalý rozklad).
Způsobem podle vynálezu se dají vyrobit také tyto sloučeniny:
kyselina (E)-3-[6-/3-pyrrolidino-1 -(4-tolyl)prop-1E-enyl/η2-pyridyl] akrylová (sloučenina A), teplota tání 222 0 (za rozkladu), isomer E kyseliny 3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl] propionové (sloučenina B), teplota tání 156 až ,57 °, isomer E kyseliny 3-[6-/3-dimethylamino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl]akrylové, teplota tání 222 až 225 0 (za rozkladu), kyselina (E)-3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl] akrylová, teplota tání 218 až 219 0 (za rozkladu),
E isomer kyseliny 6-[3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-,E-enyl]pyridin-2-karboxylové, teplota tání 200 až 202 °,
Z isomer kyseliny 6-[3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl] pyridin-2-karboxylové, teplota tání ,87 až 189 °,
..kyselina (E)-3-[6-(3-pyrrolidino)-(4-trifluormethylfenyl)prop-1 E-enyl-2-pyridyl] akrylová, teplota tání 223 až 225 0 (za rozkladu), kyselina (E)-3 [6-/3-pyrrolidino-l-(4-methoxyfenyl)-prop-lE-enyl/-2-pyridylJakrylová, teplota tání 231 až 232° (za rozkladu), kyselina (E)-3[6-.(T-fenyl-3-pyrrolidinoprop-1E-enyl)-2-pyridyl] akrylová, teplota táni 180 až 182 0 (za rozkladu), (E)-3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl]akrylamid-oxalát, teplota táni 198 až 199 0 (za rozkladu), ethyl/ (E)-3-[6-/3-pyrrolidino-1 -(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl/akrylát]-oxalát, teplota tání 155 až 156 °, kyselina (E)-3-0^-/1 -(4-chlorfenyl)-3-pyrrolidinoppop-i1 E-enyl/-2-pyridyl]akrylová, teplota tání 218 až 220 °, kyselina 3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl) prop-1E-enyl/-2-pyridyl] prop-2E-enamidoootová, teplota téní 257 až 258 0 (za rozkladu), kyselina (E)-3- [6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl]akrylová, kyselina 6-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1Z-enyl/-2-pyridyl]hex-5E-enová, teplota tání 118 až 121 °, kyselina 6-/1-(E-chlorfěnyl)-3-dimethylaminopropyl/-2-pyridinkarboxylová,
NMR (80 MHZ, CDCl-j) δ 2,30 až 2,70 (m, 2H), 2,85 (s, 6H), překrývání přes 2,70 až 3,15 (m, 2H), 3,83 (Široký, vyměnitelný), 4,40 (Široký t, 1H), 6,90 až 7,45 (m, 5H),
7,68 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H)
Analýza pro C^H^gCINgOj·2H2O:
vypočteno: 57,54 % C, 6,53 %.H, 7,89 % N, 9,99 % Cl, nalezeno : 57,68 % C, 6j52 % H, 7,86 % N, 10,10 % Cl, kyselina 6-[l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminopropyl]-2-pyridinkarboxylová, TLC Rf : 0,24 (silikagel-methanol), kyselina (E)-6-[l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaininopropyl] - 2-pyr idyl akrylová, TLC Rf : 0,40 (silikagel, methanol),
NMR (80 MHz, CDCl^) δ 2,40 (s, 6H), překrývání přes 2,0 až 3,0 (m, 4H), 3,97 (Široký t, 1H), 6,65 až 7,70 (m, 9H), 11,5 (Široký s, vyměnitelný), ethyl [(E)-3- 6-/3-acetoxy-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl]akrylát] a ethyl [(E)-3- 6-/3-pyrrolidin-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl] akrylát].
Antihistaminový účinek
A. Antihistaminový účinek in vitro
Izoluje se podélný sval z neporušeného ilea morčata (Hartley, samci o hmotnostnosti 250 až 400 g) a umístí v organické lázni pod napětím 300 mg. Po jedné hodině rovnováhy se získají křivky odpovídající úhrnné koncentraci histaminu (J. M. Van Rossum, Arch. Int. Pharmacodyn, Ther. 143. 299 až 330, 1963). Po promytí se tkáně inkubují 1 hodinu 8 testovanou sloučeninou a potom probíhá křivka odpovídající sekundární koncentraci histaminu. Posurty napravo od křivky odpovídající koncentraci agonistu vytvořené anta235350 gonisty se použijí pro konstrukci Shildových diagramů (0. Arunlakshana a H. 0. Schild, Br. J. Pharmacol. 11,- 48 až 58, 1959). Regrese log (dr-1) na log B , kde dr je akviaktivní odezva při přítomnosti nebo nepřítomnosti antagonistu a B je molární koncentrace antagonistu, umožňuje určit pAg, to jest negativní log koncentrace e«tagonistu, jehož diagramy kontrolní koncentrace histaminu odpovídají ?křivce 2x vpravo.
'Tabulka I
Výsledky in vitro stanovení antihistaminových zkoušek
| > | R,COQ | x nr2r. | R4 | pAg | ||
| Sloučenina | A | (E)-2-CH=CHCO2H | K | ch3 | 8,6 | |
| Sloučenina | B | -2-CH2CH2C02H | N | NR-R, | CH, | 9,2 |
| (E)-2-CH=CH-CO2H | N | nr2r3 | Cl | 9,0 | ||
| (E)-2-CH=CHC02C2H5 | N | nr2r3 | ch3 | 7,7 | ||
| (E)-2-GH=CHC0NH2 | N | nr2r3 | ch3 | 8,49 | ||
| (E)-2-CH=CHCO2H | N | NR2R3 | OCH3 | 8,94 | ||
| (E)-2-CH=CHCO2H | N | NR2R3 | CP3 | 10,4 | ||
| (E)-2-CH=CHCONCH2CO2H | N | NR2R3 | CH3 | 6,9 | ||
| -2-COgH | CH | nr2r3 | CH3 | 8,1 | ||
| Sloučenina | C | (E)-2-CH=CHCO2H | N | ch3 | 8,2 | |
| -2-C02H | ch3 | 8,9 | ||||
| Sloučenina | D | (E)-2-OH=CHCO2H | CH | mr2r3 | CHj | 8,8 |
B. Antihistaminový účinek in vivo
Morčata (Hartley, samci o hmotnosti 300 až 350 g) se 20 hodin ponechají bez potra vy a potom se jim podá perorálnš nebo intraperitoneálnš testovaná sloučenina. Jednu ho dinu po obdržení dávky se morčata na individuálním základě umísti do průhledných komor z plastické hmoty, které jsou nasyceny histaminem, který je nepřetržitě doplňován v plynné formě jako 0,25 % histamin z aerosolového inhalaČního přístroje. U morčat se zaznamenávají znaky histaminové anafylaxe například kašel, kýchéni, silné břišní pohyby, cyanóza. Za podmínek testu kontrolní zvířata kolapsují v průměru za 33 sekundy EDg0 pro ochranu proti histaminu se vypočítá z probitové analýzy. Při tomto testu ED^q se ukazuje, že při -zvláštní dávce 50 % zvířat je úplně chráněno proti působení* histaminu během testu (1 hodinu po dávce). Úplná ochrana ae stanoví jako ochrana proti hiataminovým symptomům po dobu 6 minut v aerosolové komoře (přibližně desetinásobná doba kolapsu kontrolních zvířat). £
Tabulka II
Výsledky in vivo stanovení antihistaminových zkoušek
| Sloučenina | ED5o (mg/kg, p.o.) |
| Triprolidin | 5,77 |
| A | 0,44 |
| B | 0,17 |
| C | 1,7 |
| D | 0,64 |
Kromě těchto výsledků bylo zjištěno, že sloučenina A může mít velmi dlouhý antihistaminový účinek (například 11 mg/kg p.o. poskytne ΕΏ^θ pro ochranu na 24 hodin).
Příklad 13
Farmaceutické prostředky
Prostředek A
Injekce
Složka Množství na ampuli
Sloučenina obecného vzorce I 1,0 mg
Voda pro injekce do 1 ,0 ml
Jemně rozmělněné účinná sloučenina se rozpustí ve vodě pro injekce. Roztok se filtruje a steriluje v autoklávu.
Prostředek B
Cípky
Složka Množství na čípek
Sloučenina obecného vzorce I 1,0 mg
Kakaové máslo nebo čípkový základ
Wecobee™ do 2,0 g
Poznámka:
Wecobee je chráněné označení, jde o hydrogenovanou mastnou karboxylovou kyselinu.
Jemně rozmělněná účinná sloučenina se smísí s roztaveným čípkovým základem (buá kakaové máslo nebo základ Wecobee), vylije do forem a nechá vychladnout, aby se získaly požadované čípky.
Prostředek C
Sirup
| Složka | Množství na 5 m |
| Sloučenina obecného vzorce I | 1 ,0 mg |
| Ethanol | 0,3 mg |
| Sacharóza | 2,0 mg |
| Methylperaben | 0,5 mg |
| Benzoát sodný | 0,5 mg |
| Třešňová príchuí | podle potřeby |
| Barvivo | podle potřeby |
| Voda | do 5,0 ml |
Ethanol, sacharóza, benzoát sodný, methylparaben a příchul se smíchají v 70 % celkově potřebného množství vody pro dávku. Ve zbývající vodě se rozpustí barvivo a účinná sloučenina a potom se oba roztoky smíchají a čistí filtrací.
Prostřede D
Tablety
Složka Množství na tabletu
Sloučenina obecného vzorce
Laktóza
Předem želatinizovaný kukuřičný škrob
1,0 mg 110,0 mg 2,5 mg
Složka
Množství na tabletu
Bramborový škrob Stearát hořečnatý
12,0
0,5 mg mg
Účinná sloučenina se jemně rozemele a důkladě promíchá s práškovými excipienty, tj. laktózou, kukuřičným škrobem, bramborovým škrobem a stearátem hořečnatým. Prostředek se potom slisuje na tablety o hmotnosti 126 mg.
Prostředek E Tobolky
| Složka | Množství | na tobolku | |
| Sloučenina obecného vzorce I | 1,0 | mg | |
| Laktóza | 440,0 | mg | |
| Stearát hořečnatý | 5,0 | mg | |
| Jemně rozmělněná účinná sloučenina se | smíchá s práškovým | excipienty, | |
| a stearátem hořečnatým a balí do | želatinových tobolek. | ||
| Prostředek P | |||
| Tablety | |||
| Složka | Množství | na tabletu | |
| Sloučenina obecného vzorce I | ’,o | mg | |
| Hydrochlorid pseudoefedriňu | 60,0 | mg | |
| Laktóza | 62,5 | mg | |
| Bramborový škrob | 14,0 | mg | |
| Stearát hořečnatý | 1,0 | mg | |
| želatina | 2,8 | mg | |
| Tablety se připraví ze složek metodou. | , která je popsána v příkladě 13 | ||
| Prostředek 0 | |||
| Sirup | |||
| Složka | 3 Množství | na 5 ml | |
| Sloučenina obecného vzorce I | 1,0 | mg | |
| Hydrochlorid pseudoefedriňu | 30,0 | mg | |
| Kodein fosfát | 10,0 | mg | |
| Guaifenesin | ,00 | mg | |
| Methylparaben | 0,5 | mg | |
| Benzoát sodný | 0,5 | mg | |
| Příchul | podle potřeby | ||
| Barvivo | podle potřeby | ||
| Glycerol | 500 | mg | |
| Sacharóza | 2 000 | mg | |
| Čištěná voda | do 5,0 | ml· | |
| Sirup obsahující jiná účinné | složky kromě sloučeniny obecného vzorce 1 | ||
| ze složek uvedených výše obdobnou metodou, | jako je popsána v příkladě 13 C | ||
| Prostředek H | |||
| Nosní postřik | |||
| Složka | Množství | na 100,0 ml |
Sloučenina obecného vzorce I g
Složka
Množství ng 100,0 ml
| Chlorid sodný | 0,8 g |
| Konzervační prostředek | 0,5. g |
| čištěná voda | do 100,0 ml |
| Ochranný prostředek se rozpustí v horké čištěné vodě a po ochlazení m | |
| 25 až 30 0 se přidá chlorid sodný a | sloučenina obecného vzorce I. Hodnota ; |
| tom upraví na 5,5 až 6,5 a objem se | doplní čištěnou vodou ha konečných 100 |
| Prostředek I | |
| Oční roztok | |
| Složka | Množství na 100,0 ml |
| Sloučenina obecného vzorce I | 0,1 g |
| Chlorid sodný | 0,8 g |
| Konzervační prostředek | ' 0,5 g |
| Voda pro injekce | da 100,0 ml |
| Tento prostředek se připravuje | podobným způsobem jako nosní postřik. |
| Prostředek J | |
| Lokální krém | |
| Složka | Množství na 100,0 ml |
| Sloučenina obecného vzorce Γ | 0,1 g |
| Emulgační vosk, N.P. | 15,0 g |
| Minerální olej | 5,0 g |
? S Ε Β M Ě T VYNÁLEZU
Claims (12)
1. Způsob výroby nových aminosloučenin obecného vzorce X
R-|CO2H /
A—c— C—B (I)
CH2NR2R3 «4 kde
Rj znamená bivaleatni alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo jednoduchou vazbu,
Rg a Bj, které jsou shodné nebo rozdílné, značí vždy vodík, alkyl ’s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady s dusíkem dusíkatý heterocyklický kruh obsahující 4 až 6 členů v kruhu, znamená vodík, halogen, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, acyloxyskupinu s 1 ai 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu,
X znamená skupinu vzorce -N= nebo -CH= a
A a B představují atomy vodíku nebo
CA-CB znamená skupinu vzorce -C=C-, nebo jejich solí, esterů nebo amidů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XI >
(XI) kde
R,, a X mají výše uvedený význam a
Rg znamená acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se nechá reagovat s aminem obecného vzorce XX hnr2r3 (XX) kde
R2 a Rj mají výše uvedený význam, a potom ee popřípadě převede získaná sloučenina obecného vzorce I v jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo na svou sůl, ester nebo amid.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce II r1co2h /
A—C—C—B q CH2NR2R3 (II) r4 kde
R.j až R^, X, A a B mají výše uvedený význam, nebo její soli,'esteru nebo amidu.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce, v němž Rj znamená skupinu vzorce (CH2)n, kde n je celé číslo 0 až 7 nebo skupinu vzorce (CH2)aCH=CH(CH2)b, kde a a b jsou nezávisle čísla 0 až 5 a součet a a b nepřesahuje 5.
4. Způsob podle některého z bodů 1 až 3 vyznačující ae tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedenýph vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce lila (lila) kde
R, znamená skupinu vzorce kde n je celé číslo 1 až 7, nebo znamená skupinu vzorce (ΟΗ2)0ΟΗ=ΟΗ(ΟΗ2)^, kde a a b jsou nezávisle čísla 0 až 5 a součet a a b nepřesahuje 5,
R2 a Rj, které jsou stejné nebo rozdílné, značí vodík, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady s dusíkem dusíkatý heterooyklický kruh se 4 až 6 členy kruhu, jako pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu nebo morfolino skupinu a
R^a znamená vodík nebo halogen, jako brom nebo chlor, nižSÍ alkylovou skupinu 8 1 až 4 ato my uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její soli, esteru nebo amidu.
5. Způsob podle některého z bodů ! až 4 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce, kde R^ znamená skupinu vzorce (CH2)2 nebo -CH=CH-, zbytek -NBgRj znamená pyrrolidinoskupinu nebo dimethýlaminoskupinu a R^ znamená methyl, trifluormethyl, methoxyskupinu, brom nebo chlor.
6. Způsob podle některého s bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce Illb
R4A (Illb)
Rj znamená skupinu vzorce (UH2)n, kde n je celé číslo 1 až 7, nebo znamená skupinu vzorce (CH2)aCH=CH(CH2)^, kde a a b jsou nezávisle čísla 0 až 5 a součet a a b nepřesahuje -5,
Rg a Rp které jsou stejné nebo rozdílné, značí vodík, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady s dusíkem dusíkatý heterocyklický kruh se 4 až 6 členy kruhu, jako pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu nebo moťfolinoskupinu a
R4A znamená vodík nebo halogen, jako brom nebo chlor, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo., nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její soli, esteru nebo amidu.
7. Způsob podle některého z bodů 1 až 3 a 6 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce, kde R, znamená skupinu vzorce (CHg)g nebo -CH=CH-, zbytek -NRgR^ znamená pyrrolidinoskupinu nebo dimethylaminoskupinu a R^ znamená methyl, trifluormethyl, methoxyskupinu, brom nebo chlor.
8. Způeob podle některého z bodů 1 až 7 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV kde
R, až R^ mají výše uvedený význam, nebo její soli, esteru nebo amidu.
9. Způsob podle bodu 8 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, kde R^ znamená jednoduchou vazbu, skupinu vzorce -CH=CH- nebo -CHgCHg-, zbytek -NRgR^. znamená pyrrolidinoskupinu a znamená methyl nebo trifluormethyl.
10. Způsob podle některého z bodů 1 až 9 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce, kde CA-CB představuje dvojnou vazbu a skupina -CHgNRgR^ je v trans-poloze vzhledem ke kruhu obsahujícímu X.
11. Způsob podle některého z bodů 1 až 7 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
Severografia, n. p., MOST
Cena 2,40 Kčs kde
R, nebo R^ mají výěe uvedený význam, nebo její soli, esteru nebo amidu.
ž
12. Způsob podle bodu 11 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce V, kde R, znamená jednoduchou vazbu, skupinu vzorce -CH=CH- nebo -CHgCHg-, zbytek -NRgR^ znamená dimethylaminoskupinu a R^ znamená chlor nebo brom.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS842021A CS235350B2 (cs) | 1982-02-04 | 1984-03-21 | Způsob výroby nových aminosloučenin |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8203261 | 1982-02-04 | ||
| GB8229705 | 1982-10-18 | ||
| CS83754A CS235306B2 (en) | 1982-02-04 | 1983-02-03 | Method of new aminocompounds production |
| CS842021A CS235350B2 (cs) | 1982-02-04 | 1984-03-21 | Způsob výroby nových aminosloučenin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235350B2 true CS235350B2 (cs) | 1985-05-15 |
Family
ID=27179308
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS842021A CS235350B2 (cs) | 1982-02-04 | 1984-03-21 | Způsob výroby nových aminosloučenin |
| CS842019A CS235348B2 (cs) | 1982-02-04 | 1984-03-21 | Způsob výroby nových aminosloučenin |
| CS842020A CS235349B2 (cs) | 1982-02-04 | 1984-03-21 | Způsob výroby nových aminosloučenin |
| CS842018A CS235347B2 (cs) | 1982-02-04 | 1984-03-21 | Způsob výroby nových aminosloučenin |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS842019A CS235348B2 (cs) | 1982-02-04 | 1984-03-21 | Způsob výroby nových aminosloučenin |
| CS842020A CS235349B2 (cs) | 1982-02-04 | 1984-03-21 | Způsob výroby nových aminosloučenin |
| CS842018A CS235347B2 (cs) | 1982-02-04 | 1984-03-21 | Způsob výroby nových aminosloučenin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (4) | CS235350B2 (cs) |
-
1984
- 1984-03-21 CS CS842021A patent/CS235350B2/cs unknown
- 1984-03-21 CS CS842019A patent/CS235348B2/cs unknown
- 1984-03-21 CS CS842020A patent/CS235349B2/cs unknown
- 1984-03-21 CS CS842018A patent/CS235347B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS235349B2 (cs) | 1985-05-15 |
| CS235348B2 (cs) | 1985-05-15 |
| CS235347B2 (cs) | 1985-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4562258A (en) | 6-[3-Amino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl]pyridine-2-carboxylic acid derivatives having antihistaminic activity | |
| US4943578A (en) | Piperazine compounds | |
| EP0085959B1 (en) | Aromatic compounds | |
| JPS61289087A (ja) | ピペリジリデンジヒドロ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン類およびそのアザ誘導体の製法、その製法によつて得られる化合物、ならびにその化合物を含有する医薬組成物 | |
| US3699227A (en) | Pharmaceutical compositions of phenyl pyridyl alkanoic acid and derivatives thereof | |
| US4442102A (en) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4621094A (en) | Anti-histaminic pyridyl compounds | |
| US5025016A (en) | Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, medicaments containing these compounds, and method of treatment | |
| CS235350B2 (cs) | Způsob výroby nových aminosloučenin | |
| US4610995A (en) | Certain 1,1-diaryl-propenyl-3-(1-pyrrolidino-2-carboxylic acids, derivatives thereof and their anti-histaminic properties | |
| US4690933A (en) | Pyridylvinyl-1H tetrazole having antihistamine activity | |
| EP0090275B1 (en) | Isoxazole (5,4-b) pyridines | |
| US4639459A (en) | Use of trifluoromethyl compounds | |
| US4564685A (en) | Diphenylmethane compounds | |
| EP0133534A2 (en) | Pyridyl compounds | |
| JPH0588229B2 (cs) | ||
| NO781891L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive estere | |
| US4343813A (en) | Carboxamide compounds as SRS-A antagonists | |
| CS252490B2 (cs) | Způsob výroby fenothiazinů | |
| CS252491B2 (cs) | Způsob výroby fenothiazinů | |
| CS252466B2 (cs) | Způsob výroby fenothiazinů |