CS235348B2 - Způsob výroby nových aminosloučenin - Google Patents
Způsob výroby nových aminosloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CS235348B2 CS235348B2 CS842019A CS201984A CS235348B2 CS 235348 B2 CS235348 B2 CS 235348B2 CS 842019 A CS842019 A CS 842019A CS 201984 A CS201984 A CS 201984A CS 235348 B2 CS235348 B2 CS 235348B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- compounds
- defined above
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 43
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 138
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 29
- -1 bromo or chloro Chemical class 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 19
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 102100021641 Acetyl-CoA carboxylase 2 Human genes 0.000 claims 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 101000677540 Homo sapiens Acetyl-CoA carboxylase 2 Proteins 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 23
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 12
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 8
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=N1 FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 4
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 4
- GPAAZRAEAPEXOR-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)-(4-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Br)=N1 GPAAZRAEAPEXOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 3
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 3
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIIHEMGEQQWSMA-UHFFFAOYSA-M 2-(dimethylamino)ethyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 YIIHEMGEQQWSMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- JJZDLXSREWVBSM-UHFFFAOYSA-N 3-(6-bromopyridin-2-yl)-n,n-dimethyl-3-(4-methylphenyl)propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC(Br)=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(C)C=C1 JJZDLXSREWVBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSYJYXLSKKDLBI-GZTJUZNOSA-N 6-[(e)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(C=CC=1)C(O)=O)=C/CN1CCCC1 NSYJYXLSKKDLBI-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 2
- OOKKSPCHUAWQSQ-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(dimethylamino)-1-(4-methylphenyl)propyl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC(C(O)=O)=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(C)C=C1 OOKKSPCHUAWQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- ZRSLWPMIHXUJNT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-methylphenyl)pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=N1 ZRSLWPMIHXUJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJQYPZZUKLQGGT-UHFFFAOYSA-N methyl hypobromite Chemical compound COBr QJQYPZZUKLQGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 229960003447 pseudoephedrine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N pseudoephedrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- HKLRVZSQJCQGQN-UHFFFAOYSA-M triphenyl(2-pyrrolidin-1-ylethyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1CCCN1CC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HKLRVZSQJCQGQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 1
- NGZUXRILUJZWFX-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Br)=N1 NGZUXRILUJZWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLUHXTHDSHKVEH-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Br)=N1 HLUHXTHDSHKVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLVXSMXXNPDYJN-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound BrC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 MLVXSMXXNPDYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- VASGBKKPLLJXLX-UKRUMFJESA-N (e)-3-[6-[(e)-1-(4-methoxyphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]pyridin-2-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 VASGBKKPLLJXLX-UKRUMFJESA-N 0.000 description 1
- MEJZJXZLZRICDE-DUPDGBOPSA-N (e)-3-[6-[(e)-1-phenyl-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]pyridin-2-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(C(=C\CN2CCCC2)\C=2C=CC=CC=2)=N1 MEJZJXZLZRICDE-DUPDGBOPSA-N 0.000 description 1
- KOMPDDDATMIWQH-NMDAZEQHSA-N (e)-6-[6-[(z)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]pyridin-2-yl]hex-5-enoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\CCCC(O)=O)C=CC=1)=C\CN1CCCC1 KOMPDDDATMIWQH-NMDAZEQHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNHQOJIQKJJDPY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(4-methylphenyl)pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC(Br)=N1 PNHQOJIQKJJDPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCBGGQJOBKMLMV-RGVLZGJSSA-N 3-[(e)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1C=C(C=CC=1)C(O)=O)=C/CN1CCCC1 XCBGGQJOBKMLMV-RGVLZGJSSA-N 0.000 description 1
- VJGZULRNJKPZSH-LPYMAVHISA-N 3-[3-[(e)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1C=C(CCC(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 VJGZULRNJKPZSH-LPYMAVHISA-N 0.000 description 1
- ZSEVZZPRELLXPS-DEDYPNTBSA-N 3-[6-[(e)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]pyridin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(CCC(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 ZSEVZZPRELLXPS-DEDYPNTBSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRNJIKRLQJRKMM-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C#N)C=C1 DRNJIKRLQJRKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CVLDVRCLYQQMME-UDWIEESQSA-N 4-[(e)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1C=CC(=CC=1)C(O)=O)=C/CN1CCCC1 CVLDVRCLYQQMME-UDWIEESQSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDJAAZYHCCRJOK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1 XDJAAZYHCCRJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCZNNAKNUVJVGX-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C=C1 VCZNNAKNUVJVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- WBRBZYSBVGPHBM-UHFFFAOYSA-N 6-[1-(4-chlorophenyl)-3-(dimethylamino)propyl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC(C(O)=O)=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 WBRBZYSBVGPHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZHAUOLVIWXXBC-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-methylphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1(C=2N=C(C=O)C=CC=2)OCCO1 NZHAUOLVIWXXBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DHZGARUFMIMLIH-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=C(C=C1)C1(OC=CO1)C1=CC=CC(=N1)C=O)C Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)C1(OC=CO1)C1=CC=CC(=N1)C=O)C DHZGARUFMIMLIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGXIDDBDTODMDA-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)C2(OCCCO2)C3=NC(=CC=C3)Br Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)C2(OCCCO2)C3=NC(=CC=C3)Br WGXIDDBDTODMDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- WCMHZFHLWGFVCQ-UHFFFAOYSA-N [Ba].[Mn] Chemical compound [Ba].[Mn] WCMHZFHLWGFVCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- ANBZWDBEKOZNHY-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxalic acid Chemical class CCO.OC(=O)C(O)=O ANBZWDBEKOZNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- MJTCYXHBSBVGSR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;prop-2-enamide Chemical compound NC(=O)C=C.OC(=O)C(O)=O MJTCYXHBSBVGSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950010450 pseudophedrine Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010268 sodium methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Tento vynález se týká způsobu výroby nových chemických sloučenin, které mají antihistaminový účinek. Zde se také uvádějí nové,meziprodukty použité při jejich výrobě a farmaceutické prostředky, které je obsahují a používají se v lékařství.
US patent č. 2 567 245 popisuje skupinu pyritylaminů obsahujících alifatický amin, které mají antihistaminový účinek a zvláště uvádí 3-(p-bromfenyl)-3-(2-pyridýl)-N,N-dimethylpropylamln a J-(p-chlorfenyl)-3~(2-pyridyl)-N,N-dimethylpropylámin, které jsou zde dále označovány jejich triviálními názvy bromfeniramin a chlorfeniramin.
US patent č. 2 717 023 uvádí skupinu pyridylpropenylaminů s antihistaminovým účinkem, z nichž nejvýraznější je sloučenina nazývaná (E)-1-(4-methylfenyl)-1-(2-pyridyl)-3-pyrrolldino-1-propen, který je zde označován svým triviálním názvem tripolidin. Tripolidin dosáhl velmi rozšířeného klinického použití a je jedním z nejúčinnějších antihistaminicky působících prostředků, které jsou k dispozici.
Je známo, že se tripolidin metabolizuje u člověka na (E)-1-(4-karboxyfenyl)-1-(2-pyridyl)-S-pyrrolidino-1-propen, který má malý antihistaminový účinek nebo takový účinek nemá žádný.
Antihistaminicky působící používané látky, zahrnující difenylhydramin, feniraminy, pyrilamin, promethazin a tripolidin, mají obecně významnou nevýhodu v tom, že všechny u některých pacientů působí sedativnš nebo vyvolávají ospalost.
Nyní byla objevena nová skupina sloučenin, které mají antihistaminový účinek.
(1)
Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
kde
R, znamená bivalentní alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 7 atomy nebo jednoduchou vazbu,
R£ a Rj, která jsou shodné nebo rozdílné, značí vždy vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady s dusíkem dusíkatý heterocyklický kruh obsahující 4 až 6 členů v kruhu
R^ znamená vodík, halogen, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu,
X znamená skupinu -N= nebo -CH= a
A a B představují atomy vodíku nebo
CA-CB znamená skupinu -C=C-, nebo jejich solí, esterů nebo amidů.
iZe sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce II
(II) kde
Rj až R^, X, A a B mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo jejich soli, estery nebo amidy.
R^ může být přímý nebo rozvětvený řetězec nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové skupiny nebo jednoduchá vazba* Výhodně R, obsahuje nejvýše jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, Rj s výhodou znamená skupinu vzorce (C^n* kde n celé číslo 0 až 7 nebo skupina vzorce (CHg)jCHsCHÍCHg)^, kde e a b jsou nezávisle čísla 0 až 5 a součet a' a b nepřesahuje 5.
Další výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce lila
r4A (lila) nebo obecného vzorce Illb
kde
R, znamená skupinu vzorce (CH2)n, kde n je celé číslo 1 ai 7 nebo skupinu vzorce (CK2) CIfeCH(CH2)b, Kde a a b jsou nezávisle čísla 0 aí 5 a součet a a b nepřesahuje 5,
R2 a Rp které jsou stejné nebo rozdílné, značí vodík, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady s dusíkem dusíkatý heterocyklický kruh se 4 až 6 členy kruhu, jako pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu a
R^a znamená vodík nebo halogen, jako brom nebo chlor, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich soli, estery nebo amidy.
f t
Účelně n zněměná 0 až 3 a s výhodou n značí 2. Účelně součet a a b nepřesahuje 2, přičemž s výhodou jak a, tak b značí 0.
Účelně R, a R^ jsou stejné nebo rozdílné a značí vždy methyl anebo ethyl nebo tvoří dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny čtyřčlenný až šestičlenný heterocyklický kruh, s výhodou nasycený heterocyklický kruh, jako pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový. NR2R3 s výhodou znamená pyrrolidinoskupinu nebo dimethylaminoskupinu.
Účelně R^ znamené vodík, halogen, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethyl. Zvláště účelně R^ znamená vodík, methyl, ethyl, trifluormethyl, methoxyskupinu, brom, chlor nebo fluor. S výhodou R^ značí methyl, trifluormethyl, methoxyskupinu, brom nebo chlor. Nejvýhodnější je, pokud R^ Znamená methyl.
X s výhodou znamená skupinu vzorce -N=.
Výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I je vyjádřena obecným vzorcem IV
kde
Rj až R^ mají význam uvedený výše, nebo jde o jejich soli, estery nebo amidy. Ze sloučenin obecného vzorce IV jsou zvláště výhodné ty, ve kterých R, znamená jednoduchou vazbu (tj. n značí 0), skupinu -CH=CH- nebo -CHgCHg-, NR^R^ znamená pyrrolidinoskupinu a R+ značí methyl nebo trifluormethyl.
Další výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce V (V) /RlCOjH oí A
CH-CH2-CH2N /W2 lj «4 kde
R, až R^ mají význam uvedený výše, nebo jejich soli, estery nebo amidy. Ze sloučenin obecného vzorce V jsou zvláště výhodné ty, ve kterých R, znamená jednoduchou vazbu, skupinu vzorce -CH=CH- nebo -CHgCII,,-, NRgR^ znamená dimethylaminoskupinu a R^ značí chlor nebo brom.
Amidy sloučenin obecného vzorce 1 zahrnuté do rozsahu tohoto vynálezu jsou amidy obvykle tvořené z karboxylových kyselin. Zvláště výhodné jsou amidy vzniklé z amoniaku, primárních aminů nebo aminokyseliny, jako glycinu.
Solváty sloučenin obecného vzorce 1 jsou také zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu. Výhodné solváty zahrnují hydráty a alkanoléty s 1 až 4 atomy uhlíku.
Když sloučeniny obecného vzorce I obsahují dvojnou vazbu v postranním řetězci Zakončeném skupinou -NRgRj, například sloučeniny obecného vzorce IV, existují buň v cis- nebo trans-isomerni formě nebo formách (ve vztahu ke kruhu obsahujícímu X). Sloučeniny obecného vzorce IV jsou znázorněny v trans-konfiguraci a tyto jsou isomery, které především mají vhodný antihistaminový účinek. Sloučeniny s cis-konfigurací jsou především vhodné jako meziprodukty pro výrobu trans-isomerů. Tento vynález se také týká směsí isomerů. Když S1 subatituentu-RjCOgH obeehuje dvojnou vazbu, existují další isomery sloučenin obecného vzorce I. Oba isomery a směs isdmerů těchto sloučenin spadá do rozsahu tohoto vynálezu. Obsahuje-li skupina -R^COgH dvojnou vazbu, výhodné isomery jsou ty, ve kterých karboxylové skupina je v trans-konfiguraci vzhledem k aromatickému kruhu.
Estery o amidy sloučenin obecného vzorce I, které mejl antihistaminový účinek, mohou být také vhodné jako meziprodukty pro výrobu karboxysloučenin obecného vzorce I. Vhodné estery obsahují běžné ester-skupiny, u kterých je známo, že jsou vhodné k ochraně karboxyskupin, jako alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylskupina má přímý nebo rozvětvený řetězec a je popřípadě substituována halogenem. Zvláště výhodné jsou alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku.
Soli sloučenin obecného vzorce I mohou být buď adiční soli s kyselinami nebo soli vzniklé na skupině karboxylové kyseliny. Výhodné jsou adiční soli s kyselinami, avěak soli tvořené na skupině karboxylové kyseliny mohou být zvláště vhodné pro výrobu odpovídajících karboxysloučenin. Výhodné jsou farmaceuticky přijatelné soli.
Pokud se mají soli sloučenin obecného vzorce I použit v lékařství, měly by být jak farmakologicky, tak farmaceuticky přijatelné. Avšak pro výrobu volných účinných sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí se mohou běžně používat nejen farmaceuticky přijatelné soli a takové soli nejsou vyloučeny z rozsahu tohoto vynálezu. Farmakologicky a farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin zahrnují soli vyrobené z dále uvedených kyselin, které však nejsou uvedeny vyčerpávajícím způsobem: kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina maleinová, kyselina salicylová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná, kyselina citrónové, kyselina methansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina malonová, kyselina isothionová, kyselina jantarová, kyselina naftalen-2-sulfonová a kyselina benzeneulfonové. Také farmeeeuteeky přijatelné soli se mohou vyrábět jako soli alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako soli sodné, draselné nebo vápenaté tvořené na karboxyskupině.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují:
(E)- 3-[6-/3-pyrrolidino-1 -(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl] akrylovou kyselinu,
3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl] propionovou kyselinu, (E)-3- 6-/3-dimethylamino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridýl] akrylovou kyselinu, (E)-3-' 6-/3-pyrrolidino-t-(4-trifluormethylfenyl)-prop-1E-enyl/-2-pyridylj akrylovou kyselinu,
CE)- 3- 6-/3-pyrrilidino-1-(4-methoxyfenyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyí[ akrylovou kyselinu, (E)-3-[6-/1 -fenyl-3-pyrrolidinoprop-1-E-enyl/-2-pyridyl] akrylovou kyselinu, (E)-3-r6-/1-(4-chlorfenyl)-3-pyrrolidinoprop-1E-enyl)-2-pyridyl] akrylovou kyselinu,
6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/pyridin-2-karboxylovou kyselinu, (E)-3-[3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prOp-1-enyl] benzoovou kyselinu, (E)-3-[3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enylj skořicovou kyselinu, (E)-3-C(E)-3-pyrrolidino-1-(4-methoxyfenyl)prop-1-enyl] skořicovou kyselinu, (E)-3-[(E)-3-dimethylamino-1-(4-tolyl)prop-1-enylJ skořicovou kyselinu, (E)-3-[3-/3-pyrrolidino-1-(4 tolyl) prop-1-eny 1/f eny l] propionovou kyselinu,
6-[3-dimethylamino-1 -(4-tolyl)propyl] -2-pyridylkarboxylovou kyselinu,
6-[1-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminopropylJ -2-pyridylkarboxylovou kyselinu,
6-[,-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminopropyl] -2-pyridylakrylovou kyselinu, nebo jejich estery nebo amidy.
Farmakokinetické studie porovnávající relativní distribuci jedné ze sloučenin podle vynálezu a triprolidinu v mozku a plasmě ukazují, že na rozdíl od triprolidinu teto sloučenina (sloučenina A - viz příklady) nesnadno proniká do mozků hlodavců.
Předmětem tohoto vynálezu je tedy způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce L
Y kde
Y znamená skupinu vzorce CHO nebo R^COOH a
Z, a Zg dohromady znamenají skupinu vzorce =0 nebo jeden ze symbolů Z, a Zg znamená A a druhý z těchto symbolů značí skupinu vzorce
-CH-B
I
H, > ^2’ R3’ ®4’ A> ® a X mají výěe uvedený význam, s podmínkou, že pokud Y znamená skupinu vzorce CHO, Z, a Zg mají navzájem odlišné významy, a pokud Y znamená skupinu RjCOOH, Z, a Zg tvoří dohromady skupinu =0, s Wittigovým činidlem vhodným pro zavedení bočního řetězce vzorce -CH=CH(CHg)^CORg, kde b je 0 až 5 a CORg značí skupinu kyseliny, esteru nebo amidu, jak je vymezena výše, v případě, že Z, a Zg mají navzájem odlišné významy, nebo vhodným pro zavedení bočního řetězce vzorce =CHCH2NR2Ř3·, kde R2 a R^ mají výše uvedený význam, v případě, že Z1 a Z2 dohromady tvoří skupinu vzorce =0, a potom se podle potřeby odstraní chránící skupina z karboxyskupiny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R, znamená skupinu vzorce (CH2)bCH=CH(CH2)^ a značí nulu a R2, R^, R^, X, A a B mají výše uvedený význam, pokud Y ve výchozí sloučenině obecného vzorce L značil skupinu CHO, nebo za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, kde CA-CB značí dvojnou vazbu a R,, R2,
Rp R^ a X mají výše uvedený význam, pokud Y ve výchozí sloučenině obecného vzorce L značil skupinu vzorce R,C00H, a potom se popřípadě převede získaná sloučenina obecného vzorce I v jinou sloučeninu obecného vzorce I metodami dobře znémými odborníkům v oboru, například tím, že se sloučenina obecného vzorce XII
kde
X a 8, až R^ mají výše uvedený význam a
CA-CB znamená dvojnou vazbu, isomeruje jedna nebo několik dvojných vazeb se redukuje nebo ester-skupina se deesterifikuje.
Při způsobu podle vynálezu se tedy buS nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII
(VIII) kde
R2, Rp R^, A e B mají výše uvedený význam, S Wittlgovým činidlem vhodným pro zavedení bočního řetězce -CHsClKCHgJ^CORg, kde b znamená 0 ež 5 a CORg značí skupinu kyseliny, esteru nebo amidu, jak je vymezeno výše, a potom se podle potřeby odstraní chránící skupina z karboxyskupiny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R, znamená skupinu vzorce (CH2)aCH=CH(CH2)b, a značí 0, nebo ester, amid nebo sůl karboxylové kyseliny představující sloučeninu obecného vzorce IX
R4 r1co2h (ix) kde
X, R1 a R^ mají výše uvedený význam, se nechá reagovat s Wittlgovým činidlem vhodným pro zavedení bočního řetězce sCHCI^NRgRp kde R2 a R^ mají výše uvedený význam, e potom se podle potřeby odstraní Chrániči skupina z karboxyskupiny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, kde CA-CB značí dvojnou vazbu a R,, Hg, Rp R^ a X mají výše uvedený význam.
Reakce je předběžnou Wittigovou reakcí a jako takové je analogická reakcím, které jsou popsané v Organic Reactions, 14, 270-490 (1965) a Pure and Applied Chemistry, 2>
245-254 (1964). Reakce se účelně provádí v bezvodém rozpouštědle inertním za použitých reakčních podmínek, například v toluenu, benzenu, tetrahydrofuranu, dioxanu, glykolethereoh a alkyletherech s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, jako v ethyletheru, při teplotě mezi -80 a 100 °C. Wittigovo činidlo se běžně vyrábí zpracováním fosfoniové soli se silnou bází, například alkyllithiem s 1 až 4 atomy uhlíku jako butyllithiem, nebo aryllithiem, nebo hydridem kovu, jako natriumhydridem, ve vhodném inertním rozpouštědle, jako rozpouštědle vymezeném výše.
Wittigovo činidlo umožňující zavedení bočního řetězce vzorce (ΟΗ2)βΟΗ=ΟΗ(ΟΗ2)^, Nde a a b mají výše uvedený význam, se obvykle vyrábí reakcí sloučeniny obecného vzorce (R,0)2PO(CH2)aCO2R6 kde
Rg má výše uvedený význam,
Rj0 znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a d značí 1 až 6, nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce (R9)3P(CH2)dC02R6 kde
Rg a Rg mají význam uvedený výše a d znamená 1 ež 6, se silnou bází, jako natriumhydridem, ve vhodném inertním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo dimethoxyethanu, za teploty mezi 0 a 50 ®C, obvykle při teplotě místnosti.
Reakce mezi Wittigovým činidlem a sloučeninou obecného vzorce VIII se běžně providí tím, že se sloučenina obecného vzorce 7111 přidá k Wittigovu činidlu za teploty mezi 0 a 50 °C, obvykle za teploty místnosti.
Sloučenina obecného vzorce VIII se účelně vyrábí oxidací odpovídajícího alkoholu, například oxidací mangananem barnatým v halogenovaném alkanu, jako dichlormethanu, za teploty, která není extrémní, například mezi 0 a 75 °C. Alkohol se může vyrobit redukcí odpovídající kyseliny nebo jejího esteru, to jest sloučeniny obecného vzorce I, kde S, znamená (CHg)g. Tato redukce se může účelně provést za použití hydridu kovu, jako lithiumaluminiumhydridu, v inertním rozpouštědle, jako etheru, například diethyletheru, za teploty mezi 0 a 75 °C, účelně při reflexu.
Wittigovo činidlo k zavedení bočního řetězce vzorce aCHCHgNRgR^,,kde R2 a R^ mají výše uvedený význam, je obvykle sloučenina obecného vzorce (R?)3P=CHCH2NR2R3 kde
R2 a Rj mají výše uvedený význam a
Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která se může uvolnit z odpovídající fosfoniové soli obecného vzorce (Rg)3P+CH2CH2NR3R3Hal kde
Hal znamená chlorid nebo bromid a
R2 a R3 mají výše uvedený význam, působením silné báze. Reakce se účelně provádí v inertním rozpouštědle, například toluenu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě 0 až 50 °C, obvykle za teploty místnosti. Vhodné silné báze jsou sloučeniny alkyllithia jako je butbyllithium, nebo aryllithia, nebo hýdridy kovů, jako natriumhydrid. Bylo zjištěno, že použití butyllithia v toluenu za teploty místnosti, je zvlášt vhodné. Fosfoniové soli obecného vzorce (Rg)3P+CH2CH2NR2R3Hal kde
R2, H3> H9 a Hal mají výše uvedený význam, se mohou vyrobit známými metodami (viz například britský patent δ. 1 161 201).
Sloučeniny obecného vzorce IX, kde R| znamená skupinu -CH=CH- v poloze trens se mohou vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce XV n4 (XV) kde
R^, Rg a X mají výše uvedený význam, s akrylátem obecného vzorce XVI
CH2-··· CHCOjRg (XVI) kde
Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v přítomnosti katalyzátoru sestávající ho z octanu palladnatého, triarylfosfinu a terciárního aminu, jako triethylaminu nebo tributylaminu za zvýšené teploty, například 120 až 180 °C, obvykle 140 až ,50 °C. Reakce se může popřípadě provádět za sníženého tlaku, aby se dosáhlo požadovaného teplotního rozmezí. Popřípadě se může použít rozpouštědla, jako acetonitrilu, a reakční složky se mohou zahřívat dohromady v uzavřené tlakové nádobě (viz například R. P. Heck a kol., J. Org. Chem. 2 947 (1978)).
Sloučeniny obecného vzorce IX se též mohou vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzor ce XVII
kde
X a R^ mají výše uvedený význam a ®,1 a ®12’ které jsou stejné nebo rozdílné, značí vždy alkyl s 1 až 4 atomy nebo mohou dohromady tvořit skupinu cyklického ketalu obsahujícího až 6 atomů uhlíku, s kyselinou malonovou v přítomnosti vhodné báze, jako pyridinu nebo pyperidinu, nebo s Wittigovým činidlem, vyrobeným zpracováním fosfoniové soli obecného vzorce XVIII A (Rg)3P+(CH2)dCO2R6Hal (XVIII A) kde
Rg, Rg, Hal a d mají výše uvedený význam, nebo fosfonátu obecného vzorce XVIII B (R10)2PO(CH2)dC02Rg (XVIII B) kde
Rg, R10 a d mají výše uvedený význam, ve vhodné bázi v příslušném rozpouštědle.
Keton obecného vzorce IX se dá také vyrábět hydrolýzou chráněného ketalu za kyselých podmínek. Dvojné vazba ve skupině R, se může, je-li zapotřebí, redukovat vodíkem, v přítomnosti katalyzátoru, jako palladia na aktivním uhlí.
Sloučeniny obecného vzorce XVII se mohou vyrábět ze sloučenin obecného vzorce XV konverzí na ketal, reakcí s mono- nebo.dihydroxysloučeninou v přítomnosti kyselého katalyzátoru a potom reakcí s alkylsloučeninou kovu, jako například butyllithiem a poté zpra9 cováním s dimethylformamidem. Reakce se s výhodou provádí za nízké teploty pod -60 °C v rozpouštědle, jako toluenu.
SlouSenina obecného vzorce XV se naproti tomu může vyrobit zpracováním sloučeniny obecného vzorce XVIII íof'’ (XVIII) kde
X má výše uvedený význam a
Rg značí halogen, jako chlor nebo brom, s· alkylsloučeninou kovu, například butyllithiem, ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu a potom reakcí se sloučeninou obecného vzorce XIX
(XIX) kde
R^ má výěe uvedený význam.
•
Isomerace sloučeniny obecného vzorce XII se účelně provádí v přítomnosti přebytku jednoho molárního ekvivalentu silné kyseliny, účelně silné minerální kyseliny, například kyseliny sírové, ze zvýšené teploty, například mezi 50 a 160 °G, obvykle mezi 125 e 150 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XII se mohou vyrábět jako vedlejší produkty při výrobě sloučenin obecného vzorce 1 a mohou se získat z reakční směsi běžnými separačními technikami, například chromatografií nebo technikami, které spočívají na využití rozdílné rozpustnosti obou isomeců ve vhodném rozpouštědle. Například bylo zjištěno, že když se má vyrobit sloučenina obecného vzorce IV ve formě volné kyseliny, je častěji běžné vyrobit odpovídající ester a ten potom zmýdělnit, například hydroxidem alkalického kovu, jako hydroxidem sodným,
V alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku jako v ethanolu, aby se získala kyselina.
Redukce jedné nebo dvou dvojných vazeb, to jest redukce dvojné vazby končící na Skupině -NRgRj nebo redukce dvojné vazby v karboxylovéta bočním řetězci se může obvykle provádět hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, například platiny na aktivním uhlí. Výrobě esterů nebe amidů z odpovídající karboxylové kyseliny a naopak se může podobně provádět metodami dobře známými odborníkům v oboru.
Výchozí látka obecného vzorce VIII nebyla dosud popséna a tvoří další důležitý znak tohoto vynálezu. .
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používat pro stejné indikace jako triprolidin, totiž při symptomech ulehčujících ucpání nosu v důsledku nachlazení a alergické rýmy e pro kontrolu příznaků alergických podmínek, včetně nosní alergie, trvalé řýmy, kopřivky, angioneuretického edemu, alergické konjunktivitidy, alergie na potraviny, reakce na. drogy g sérum, kousnutí a bodnutí hmyzem a reakce způsobující odstranění citlivosti.
Sloučeniny se mohou také používat při podmínkách odpovídajících na zmírnění účinku svědění včetně alergických dermatoz, neurodermatid, anogenitálního svědění a svědění neurčitého původu, jako v důsledku ekzémů a ze zvláštních příčin, jako vyvolané planými neštovicemi, fotosensitivitou a následky opálení sluncem. Tento vynález se proto týká metody symptomatického ošetřování alergických podmínek podáním účinného množství sloučeniny obecného vzorce I. Tento vynélez se také týká metody protichůdného působení na vnitřně uvolněný histamin podáním účinného množství sloučeniny obecného vzorce I. Některé ze sloučenin podle tohoto vynálezu byly shledány v podstatě bez sedativních účinků e mají malé anticholinergické účinky nebo tyto účinky nemají vůbec. Množství účinné sloučeniny požadované pro použití při výěe uvedených podmínkách se mění podle zvolené sloučeniny, cesty podání, podmínek a savce, který se léčí a řídí se nskonec podle pokýpů lékaře. Vhodná orální dávka účinná sloučeniny Pr0 sevce je v rozmezí od 0,003 do 1,0 mg na kilogram tělesná hmotnosti a don, s výhodou od 0,04 do 0,24 mg/kg. Například typické dávka pro člověka jako příjemce sloučeniny A (viz příklad 1 a tabulka 1 uvedené dále) je 0.12 mg/kg tělesné hmotnosti a den.
Požadovaná denní dávka je s výhodou podávána v jedné až šesti dílčích dávkách podávaných v příslušných intervalech během dne, jak je zapotřebí. Použlje-li se tří dílčích dávek sloučeniny obecného vzorce 1, každá z nich bude v rozmezí 0,014 až 0,08 mg/kg tělesné hmotnosti, například typická delší dávka takové sloučeniny prc> člověka jako příjemce je mezi 1 e 20 mg, například 4 až 8 mg.
Zatímco je možné sloučeninu obecného vzorce I podávat samotnou jako surovou chemikálii, je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I jako farmaceutickou směs. Tento vynález se také týká farmaceutických směsí, jak pro veterinární, tak pro humánní léčebné účely, » které sestávají ze sloučeniny obecného vzorce I dohromady s jedním nebo několika jeho farmaceuticky přijatelnými nosiči a popřípadě nějakými jinými terapeutickými přísadami. Účinná sloučenina se může formulovat například se sypatomometickým prostředkem, jako dekongestantním pseudofedrinem, prostředkem proti kašli, jako kodeinem, analgetickým, protizánětlivým, protihorečnatým nebo expektorantním prostředkem. Nosič nebo nosiče musí být farmaceuticky přijatelné v tom smyslu, že jsou snášenlivé s jinými přísadami směsi a nejsou škodlivé pro jejich příjemce. '
Prostředky zahrnují takové; které jsou vhodné pro orální, rektální, lokální, nosní, oční nebo parenterální (včetně subkutánniho, intramuskulérnlho a intravenózního) podání.
Prostředky mohou být obvykle podávány v jednotkové dávkové formě a mohou se vyrábět některou z metod dobře známých v oblasti farmacie. Všechny metody zahrnují uvedení účinné sloučeniny do styku s nosičem, který tvoří jeden nebo několik vedlejších složek. Obecně se prostředky vyrábějí tím, že se rovnoměrně a důkladně uvede do styku účinná látka s kapalným nosičem nebo jemně rozmělněným pevným nosičem nebo oběma a potom 7 je-li zapotřebí - se produkt upraví na požadované prostředky.
Prostředky podle tohoto vynálezu vhodné pro orální podání mohou být přítomny jako oddělené jednotky, jako kapsle, oplatky se speciálním uzávěrem, tablety nebo pokroutky, obsahující vždy předem stanovené množství účinné sloučeniny (vymezené zde jako sloučenina obecného vzorce I), jako prášek nebo granule, nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině, jako sirup, elixír, emulze nebo nápoj.
Tablety se mohou vyrábět slisováním nebo roztavením, popřípadě s jedním nebo několika· vedlejšími složkami. Slisované tablety se mohou podávat slisované na vhodném stroji s účinnou složkou ve volné formě jako prášek nebo granule, popřípadě smísená s pojivém, desintegračním prostředkem, lubrikantem, inertním ředidlem, povrchově aktivní látkou nebo dispergačním prostředkem. Lité tablety sestávající ze směsi práškové účinné sloučeniny s určitým vhodným nosičem se mohou zhotovit roztavením ve vhodném stroji.
Sirup se může vyrábět přidáním sloučeniny ke koncentrovanému vodnému roztoku cukru, například sacharidu, ke kterému se může přidat také některá vedlejší složka nebo složky. Taková vedlejší složka nebo složky mohou zahrnovat ochucovadla, prostředky zpomalující krystalizací cukru nebo prostředek ke zvýěení rozpustnosti některé jiné složky, jako vícemocný alkohol, například glycerol nebo sorbitol a vhodný konzervační prostředek.
Prostředky pro rektální podání mohou být podávány jako čípky s obvyklým nosičem, jako kakaovým máslem, nebo hydrogenovanými tuky nebo hydrogenovanými alifatickými kerboxylovými kyselinami.
Prostředky vhodné pro parenterální podání obvykle zahrnují sterilní vodné prostředky účinné sloučeniny, které jsou s výhodou isotonickě s krví příjemce.
Nasální sprejová prostředky zahrnují čištěné vodní roztoky účinné sloučeniny s konzervačními a isotonickými přísadami. Takové prostředky se upravují na pH a isotonický stav snáSenlivý s nosními sliznicemi membránami.
Oční prostředky se vyrábějí podobnou metodou jako nasální spray s tím rozdílem, že pH a isotonické faktory se upraví na hodnoty hodící se pro oči.
Lokální prostředky obsahují účinnou složku rozpuštěnou nebo suspendovanou v jednom nebo několika prostředcích, jako minerálním oleji, ropě, vícemocných alkoholech nebo jiných bázích používaných pro lokální farmaceutické prostředky. Přídavek jiných vedlejších přísad uvedených dále může být žádoucí.
Kromě shora uvedených složek prostředky podle vynálezu mohou dále zahrnovat jednu nebo několik vedlejších přísad zvolených z ředidel, pufrů, ochucovadel, pojiv, desintegračních prostředků, povrchově aktivních látek, zahuštovadel, maziv ochranných prostředků (včetně antioxidantů) a podobně.
Tento vynález se také týká prvního použití sloučenin obecného vzorce I v lékařství.
Následující příklady slouží k ilustraci tohoto vynálezu a nepředstavují jeho omezení. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.
Přikladl
Způsob výroby kyseliny (E)-3-£6-(3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl-2-pyridyl] akrylová (sloučeniny A) ml 1,65 M roztoku butyllithia v hexanu se přidá pod dusíkem k míchané suspenzi
19,5 g 2,6-dibrompyridinu ve 200 ml suchého etheru za teploty -50°. Za 0,75 hod. se přidá roztok 10 g 4-tolunitrilu v 50 ml etheru a v míchání se pokračuje za teploty -50° tři hodiny. Směs se nechá ohřát na teplotu -30° a působí na ni 200 ml 2 M kyseliny chlorovodíkové. Vysrážená·pevná látka se oddělí, promyje vodou a rekrystaluje z vodného ethanolu. Vzniklý 2-brom-6-(4-toluoyl)pyridin, o hmotnosti 12,2 g tvoří bezbarvé jehličky o teplotě tání 97 až 98°.
Směs 200 g 2-brom-6-(4-toluoyl)pyridinu, 85 ml ethylenglykolu, 32 g kyseliny p-toluensulfonové a 11 ml benzenu se vaří pod Dean-Starkovým nástavcem do chvíle, do kdy se odděluje voda, co probíhá velmi pomalu (asi 20 ml se oddělí za 16 hodin).
Ochlazený roztok se vylije na led a vodu s obsahem 100 g uhličitanu sodného za míchání. Benzenová vrstva se oddělí, promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří asi na 500 ml. Ochlazení způsobí, že se jako první výtěžek získá 170. g 2-(6-brom-2-pyridyl)-2-(4-tolyl)-1,3-dioxanu (sloučeniny 1) o teplotě tání ,13 až 114°. Zředěním petroletherem se dostane jako druhý výtěžek 34 g látky o teplotě táni 109 až 112 °C. Odparek o hmotnosti 3' g, získaný po odpaření, se recirkuluje.
Roztok 70 g sloučeniny 1 uvedené výše v 800 ml suchého toluenu se přikape během 5 hodin k míchanému roztoku 200 ml 1,6 M butyllithia v hexanu a 200 ml toluenu za teploty -65 až -72° pod dusíkem. Po dalších 30 minutách za teploty -70° se během 35 minut přidá 40 ml suchého dimethylformamidu. V míchání se pokračuje přes noc ze teploty -70 až -60°.
Poté se přidá 400 ml 2 li kyseliny chlorovodíkové a teplota se nechá vystoupit asi na -10°. Za dalších 30 minut se přidá asi 90 ml 2 N amoniaku, pro úpravu pH na 7 až 8. Toluenová vrstva se oddělí a vodná fáze extrahuje etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a ledem, suší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku při teplotě pod 50°. Vzniklý aldehyd, tj. 2-(6-formyl-2-pyridyl)-2-(4-tolyl)-1,3-dioxolen o hmotnosti 63,-9 g se krystaluje za teploty udržované při 3°. Látka má teplotu 52 až 63°.
2,5 g aldehydu vyrobeného jak uvedeno výše se rozpustí v 10 ml 1,2-dimethoxyethanu a přidá k roztoku fosfonát karbanionu vyrobenému ze 2 g triethylfosfonoacetátu a 0,22 g natriumhydridu ve stejném rozpouštědle. Směs se míchá 2 hodiny, zředí 25 ml etheru a zpracuje s 5 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové. Organické fáze se oddělí, promyje vodou, suší a odpaří. Výsledný olej se rozpustí ve 20 ml ethanolu, který obsahuje 3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 3 ml vody. Vše se poté zahřívá 10 minut na parní lázni, roztok se zředí ledovou vodou, zalkalizuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje etherem. Odpařením se dostane (E)-3-[6-(4-toluoyl)-2-pyridyí|akrylát (sloučenina 2), který se krystaluje z cyklohexanu na bezbarvé destičky o teplotě tání 108 až 111°, které mají hmotnost 1 βίο ml 1,64 M roztoku butyllithia v hexanu se přidá pod dusíkem k míchané suspenzi 7,2 g trifenyl-2-pyrrolidinoethylfosfoniumbromidu v 75 ml suchého toluenu. Po půl hodině se 4,8 g sloučeniny 2 uvedené výše vnese do 50 ml toluenu. Suspenze z počátku oranžová, přechází v tmavě purpurovou e potom pomalu na žlutou během 2 hodin při zahřívání na teplotu 75°. Ochlazený roztok se zředí 150 ml etheru a zpracuje e 50 ml 2 M kyseliny chlorovodíkové.
Vodná fáze se oddělí, promyje etherem a zalkalizuje uhličitanem draselným ze chlazení ledem a extrahuje etherem. Směs ieomerních esterů získaná odpařením ae zředí 100 ml ethanolu obsahujícího 20 ml 1 li roztoku hydroxidu sodného a částečně odpařuje na parní lázni za sníženého tlaku po dobu 5 minut. Zbývající vodný roztok se neutralizuje 20 ml 0,5 M kyseliny sírové e odpaří do sucha. Pevný odparek ee třikrát extrahuje vždy 50 ml horkého isopropanolu a spojené extrakty se odpařují, dokud nenastane krystalizace. Kyselina (E)-3-[6-/pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2pyridylJ akrylová (sloučenina A) po rekrystalizaci z isopropanolu má teplotu tání 222° (za rozkladu).
Příklad 2
Způsob výroby kyseliny 3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-anyl/-2-pyridyl] propionové (sloučeniny B)
Roztok 3 g sloučeniny 2 ujedené výše ve 100 ml alkoholu s obsahem 1 g Raneyova niklu se míchá pod vodíkem za teplot místnosti a tlaku 100 kPa dokud se neabsorbuje vypočítané množství vodíku (asi 45 minut). Redukovaný ester se odfiltruje, odpaří a čistí na sloupci silikagelu chromatograficky za použití petroletheru jako elučního činidla. Zpracováním tohoto esteru s Wittigovým činidlem metodou z příkladu 1 a potom zmýdělněním se dostane směs dvou isomerních kyselin, které se oddělí frakční krystalizaci ze Směsi ethylacetátu a petroletheru. Méně rozpustný isomer kyseliny 3-[6-/3-pyrrolidino~1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridylj propionové (sloučenina B) má teplotu tání 156 až 157°.
Příklad 3
Způsob výroby kyseliny (E)-3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolýl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl] akrylové
Směs 56 g 2-brom-6-(4~tol)jOyl)pyridinu, 25 ml ethylakrylátu, 30 ml triéthylaminu,
0,4 g octanu palladnatého, 0,9 g trifenylfosfinu a 50 ml acetonitrilu se vnese do autoklávu a zahřívá za míchání na teplotu 150° po dobu 6 hodin. Po ochlazení se pevný produkt rozloží, promyje vodou a alkoholem a rekrystaluje z alkoholu. Ve výtěžku 51 g se dostane sloučenina 2 tvořená bezbarvými hranolky o teplotě tání 110 až 112°.
g trifenyl-2-pyrrolidinoethylfosfoniumbromidu se suspenduje v 750 ml suchého toluenu pod dusíkem, ochladí ledem a během 15 minut zpracuje'se 100 ml 1,6 M roztoku butyllithia v hexanu. Lázeň se odstraní a v míchání se pokračuje 6 hodin. 48 g ledově chladné sloučeniny 2 uvedené výěe rozpuštěné v 500 ml suchého toluenu se opět přidá během 30 minut k roztoku. Směs se potom zahřívá na lázni při teplotě 75° 2 hodiny. Následujícího dne se přidá 500 ml 2 M ledově chladné kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se oddělí, promyje etherem, zalkalizuje ledovým hydroxidem amonným a extrahuje etherem. Sušením a odpařením se dostane 46 g směsi bázických esterů. K směsi se přidá 75 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se ponoří do olejové lázně o teplotě 150® a míchá se 5 minut. Po rychlém ochlazení se ke směsi opatrně přidá 500 ml methanolu. Roztok se potom vaří při refluxu 1 hodinu, poté odpaří na 200 ml za sníženého tlaku, vylije na led, který je v přebytku a zalkalizuje hydroxidem amonným. Extrakcí etherem, vysuěením promytých extraktů a odpařením se dostane 39 g tmavého oleje. K němu se přidá 750 ml ethanolu a 150 ml 1 14 roztoku hydroxidu Sodného a směs se-zahřívá na parní lázni za sníženého tlaku, aby se co nejrychleji odstranily alkoholy. Ke zbývajícímu vodnému roztoku se přidá 150 ml 0,5 U kyseliny sírové a neutrální roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Suchý odparek se čtyřikrát extrahuje vždy 200 ml horkého isopropanolu. Částečným odpařením a ochlazením se dostane 19 g kyseliny (E)-3—Cs-/3-pyrrolidlno-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl|akrylové o teplotě tání 220® (za rozkladu).
Příkladě
Způsob výroby kyseliny 6-[3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enylJpyridin-2-karboxylové
Roztok 7 g sloučeniny 1 v 80 ml suchého toluenu se přikape pod dusíkem k míchanému roztoku 20 ml 1,6 U v hexanu ochlazenému na teplotu pod -60®. Po 3 hodinách za této teploty se k roztoku přidá 25 g pevného oxidu uhličitého. Směs se nechá ohřát na teplotu 10®, zpracuje s 20 ml 2 14 kyseliny chlorovodíkové a odfiltruje od malého množství pevné látky 3. Toluenové vrstva se oddělí a odpaří, čímž poskytne 7 g oleje. Ten se zahřeje na parní lázni na 10 minut s 10 ml 6 M kyseliny chlorovodíkové s obsahem právě postačujícího množství alkoholu k získání čirého roztoku. Ochlazením a zředěním vodou se dostane gumovitá pevná látka, které krystaluje .z vody v bezbarvých jehličkách o teplotě tání 151 až 153°. (Zpracování pevné látky 3 s kyselinou chlorovodíkovou poskytne další 0,9 g stejné látky). Esterifikace této kyseliny ethanolem v přítomnosti kyseliny sírové poskytne po obvyklém pracovním postupu 2,S g ethyl[6-(4-tolyl)pyridin-2-karboxylátu] (sloučeniny 4) ve formě bezbarvého oleje, který pomalu krystaluje.
Zpracováním sloučeniny 4 s Wittigovým činidlem získaným z trifenyl-2-pyrrolidinoethylfosforiumbromidu metodou z příkladu 1 se po zmýdělnění získá směs dvou geometrických ispmerů, které se oddělí extrakcí z horkého ethylacetétu. Nerozpustný isomer E (titulní sloučeniny) mé po krystalizaci z isopropanolu teplotu tání 200 až 202°. Ochlazení ethylacetétového roztoku z příkladu 3 vede ke krystalizaci rozpustnějšího isomeru Z o teplotě tání 187 bž 189°.
P ř í k 1 a.d 5 ' Způsob výroby kyseliny (E)-3-[6-pyrrolidino-1-(4-trifluorraethylfenyl)prop-1E-enyl]-2pyridylekrylové
2-brom-6-(4-trifluormethylbenzoyl)pyridin o teplotě tání 66 až 68° (vyrobený z 2,6-dibrompyridinu a 4-trifluormethylbenzonitrilu metodou z příkladu 1 se převede metodou z příkladu 3 na (E)-ethyl-[3-/6-(4-trifluormethylbenzoyl)-2-pyridyl/akrylát] o teplotě tání 129 až 132°. DalSí zpracování s Wittigovým činidlem metodou z příkladu 1 poskytne po zmýdelnění a krystalizaci z isopropanolu kyselinu (E)-3-[6-(3-pyrrolidino)-(4-trifluormethylfenyl)prop-1E-enyl)-2-pyridyl] akrylovou, teplota tání 223 až 225° (za rozkladu).
Příklad 6
Způsob výroby kyseliny (E)-3-r_6/3-pyrrolidino-1-(4-methoxyfenyl)prop-1E-enyl/-2-pyridylj akrylové
4-methoxybenzonitril se převede metodou z příkladu 5 na 2-brom-6-(4-methoxybenzoyl)pyridin o teplotě téní 116 až 118° a potom na (E)-ethyl-3-[ť>-(4-methoxybenzoyl)-2-pyridyl] akrylát o teplotě téní 99 až 100° a déle na kyselinu (E)-3[6-/3-pyrrolidino-1-(4-methoxyfenyl)prop-1E-enyl)-2-pyridyl]akrylovou, které tvoří z isopropanolu bezbarvé krystaly o teplotě téní 231 až 232° (za rozkladu).
Příklad 7
Způsob výroby kyseliny (E)-3-[6-(1-fényl-3-pyrrolidinoprop-1E-enyl)-2-pyridylJakrylové
Metodou z příkladu 5 se neché reagovat benzonitril s 2,6-dibrompyridinem na 2-brom-6-benzoylpyridin o teplotě tání 56 až 62°, který dalSím zpracováním poskytne (E)-ethyl-3-(6-benzoyl-2-pyridyl)akrylát o teplotě téní 34 až 36°. Zpracováním s Wittigovým činidlem se potom dostane kyselina (E)-3-Q6-(1-fenyl-3-pyrrolidino-prop-1E-enyl)-2-pyridylJakrylová, které tvoří z ethylacetátu bílé hranoly o teplotě tání 180 až 182° (za rozkladu).
Příklade
Způsob výroby ethyl/(E)-3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl]akrylát/ -oxalétu
Roztok 0,5 g sloučeniny A (z přikladu 1) ve 25 ml ethanolu s obsahem 0,5 ml kyseliny sírové se vaří při refluxu 2,5 hodiny a rychle odpaří na objem 10 ml za sníženého tlaku. Roztok se zpracuje s ledem a přebytečným roztokem amoniaku a extrahuje etherem. Přidáním 0,13 g kyseliny oxalová v 5 ml ethanolu oxalátové soli, která krystaluje z ethylacetátu jako bílé hranoly o teplotě tání 155 až 156°.
Příklad 9
Způsob výroby kyseliny 6-£6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1Z-enyl/-2-pyridy]J hex-5E-enová
12,8 g 4-karboxybutyltrifenylfosfoniumbromidu se přidá pod dusíkovou atmosféru k míchanému roztoku připravenému ze 30 ml dimethylsulfoxidu a 2,8 g natriumhydridu (50 % olejové euspenze). Ke směsi se po 5 minutách přidá roztok 9,9 g 2-(6-formyl-2-pyridyl)-2-(4-tolyl)-1,3-dioxolanu ve 20 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá za teploty 45° po dobu
2,5 hodiny. Studená směs se zředí 100 ml vody, promyje etherem, okyselí kyselinou chlorovodíkovou (led) a extrahuje chloroformem. Extrakty se pečlivě promyji vodou, suší a odpaří do sucha. 20 g výsledného oleje se zahřívá 40 minut ve 100 ml ethanolu, který obsahuje 50 ml 2 M kyseliny chlorovodíkové. Surová kyselina získaná odpařením se esterifikuje methanolem v přítomnosti kyseliny sírové a ester čistí destilací. Jeho teplota varu je 200 až 210°/27 Pa. Zpracováním tohoto esteru s Wittigovým činidlem metodou z příkladu 1 se vyrobí směs kyselin, ze kterých se titulní sloučenina izoluje krystalizaci z ethylacetátu ve formě bělavých hranolků o teplotě týní 118 až 121°.
Přikladlo
Způsob výroby kyseliny (E)-3-[6-/3-dimethylamino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl] akrylové (sloučeniny C)
Zpracováním sloučeniny 2 uvedené v příkladě 1 s Wittigovým činidlem získaným z trifenyl dimethylaminoethylfosfoniumbromidu metodou z příkladu 1 se dostane směs isomernícb kyselin, které se dělí frakční krystalizaoí z ethlacetátu. Méně rozpustný isomer E kyseliny (E)-3r
6-/3-dimethylamino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl akrylové má teplotu tání 222 až 225° (za rozkladu).
Přikladli
Způsob výroby kyseliny 6-[j-dimethylamino-1-(4-methylfenyl)propyl]-2-pyridinkarboxylové
K míchané suspenzi 50 g 2,6-dibrompyridinu v 500 ml suchého diethyletheru se pod dusíkovou atmosférou za teploty -70° přikape během 1,5 hodiny 145 ml 1,55 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Reakční směs se krátce ohřeje na teplotu -60° a potom opět ochladl na -70%
Ke směsi se přikape roztok 26 ml p-tolualdehydu ve 200 ml etheru. Poté co je přidávání ukončeno, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a vylije na 1 litr 2,5 K kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se oddělí a třikrát extrahuje etherem. Spojená extrakty se suěí síranem hořečnatým o potom odpaří, aby se získal pevný odparek o hmotnosti 55,2 g. Odparek se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1. Dostane se 41,1 g ý-(6-brom-2-pyridyl)-4-methylbenzylalkoholu, který má teplotu tání 79,5 až 80° a tvoří bílé krystaly.
NMR (80 MHz, CDC13) J2,32 (s, 34), 4,32 (široký s, 1H) 5,70 (široký s, IHX, 7,05-7,57 (m, 7H).
Analýza pro C^H^BrNO vypočteno: 56,13 % C, 4,35 % H, 5,04 % N, 28,73 % Br, nalezeno : 56,15 % C, 4,36 % H, 5,00 % N, 28,63 % Br.
Roztok 41 g(X-(6-brom-2-pyridyl)-4-methylbenzylalkoholu ve 200 ml methylenchloridu se přidá k suspenzi 53 g pyridiniumchlorchromátu ve 200 ml methylenchloridu. Směs se míchá za teploty místnosti 6 hodin a potom se přidá 500 ml etheru. Rozpouštědlo se dekentuje a zbytek promyje čtyřmi dalšími 150ml podíly etheru. Spojené etherové roztoky se vedou přes 500 g florisilu a potom odpaří, aby se získalo 37,7 g pevné látky, která se rekrystaluje z absolutního ethanolu. Získalo se 32,1 g 2-brom-6-(4-methylbenzoyl)pyridinu o teplotě tání 95 až 96°.
NMR (80 MHz, CDCl-j) tř 2,43 (s, 3H), 7,23-8,10 (m, 7H).
Analýza pro Ο,3Η,θΒΓΝ0:
vypočteno: 56,54 % C, 3,65 % H, 5,07 % N, 28,94 « Br, nalezeno : 56,52 % C, 3,70 % H, 5,03 % N, 28,97 % Br.
Během jedné hodiny se přikape roztok 71 ml 1,55 M n-butyllithia v hexanu k míchané suspenzi 45,1 g (2-dimethylaminoethyl)trifenylfosfoniumbromidu v 500 ml suchého tetrahydrcfuranu pod dusíkovou.; atmosférou a k tomu se přikape ze další 1 hodinu za teploty místnosti roztok 30 g 2-brom-6-(4-methylbenzoyl)pyridinu ve 300 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se refluxuje 2,5 hodiny, potom ochladí na teplotu místnosti a vylije na 1 litr vody.
Etherové vrstva se oddělí a vodná fáze extrahuje dvěma dalšími podíly etheru. Etherové vrstvy se spojí, suší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se olej, který se důkladně trituruje 500 ml hexanu. Hexan se dekentuje a odpaří, aby se získala směs isomerních Z a E alkenů v poměru Z:E asi 55:45. Isomery se oddělí preparativní kapalinovou chromatografií o vysoké
235348 16 citlivosti (Waters Prep 500) na silikagelu, za použití směsi methylenchloridu a methanalu v poměru 95:5.
(Z)-3-(6-brom-2-rpyridyl)-N,N-dimethyl-3-(4-methylfenyl)allylamin,
Rf (silikagel, methanol):0,37.
NMR (60 MHz, CDCl^) <$2,23 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,11 (d, 2H), 6,20 (t, 1H), 6,95-7,5 (m, 7H).
(E) -3-(6-brom- -’-pyridyl)-N,N-dimethyl-3-(4-methylfenyl)allylamin,
Rf (silikagel, methanol):0,53.
NMR (60 MHz, CDC13) 32,23 (s, CH), 2,39 (s, 3H), 2,96 (d, 2H), 6,70-7,33 (m, 8H).
E-isomer se opět chromatografuje (silikagel, ethylacetát, Prep 500) a získá se vzorek o teplotě tání 65 až 66°.
Analýza pro C,7HlgBrN2:
vypočteno: 61,63 % C, 5,78 % H, 8,46 % N, 24,13 % Br, nelezeno : 61,64 % C, 5,82 % H, 8,42 % N, 24,12 % Br.
Roztok 4,48 g E-3-(6-brom-2-pyridyl)-N,N-dimethyl-3-(4-methylfenyl)allylaminu ve 150 ml absolutního ethanolu se hydrogenuje na aktivním uhlí opatřeném 10 % platiny p· dabu 7 dnů. Reakční směs se filtruje (přes celit) a během redukce se čtyřikrát přidá čerstvý katalyzátor. Když se výchozí látka spotřebuje, podle stanovení chromatografií na tenké vrstvě, provede se filtrace a odpaření. Získá se 3,8 g oleje, který se chromatografuje na silikagelu za použití methanolu. Získá se 0,86 g 2-brom-6-[3-dimethylamino-1-(4-methylfenyl)propyi] pyridinu stanoveno podle chromatografie na tenké vrstvě [déle TLC], R^:0,25 (oxid křemičitý - silika, methanol).
NMR (80 MHz, CDClj) V 2,05-2,45 (m, 13H), zahrnuje 2,18 (s, 6H) a 2,30 (s, 3H), 4,15 (Široký ra, 1H), 7,03-7,50 (m, 7H).
Analýza pro C,7H2,BrN2:
vypočteno: 6-1,26 % C, 6,35 % H, 8,41 % N, 23,98 % Br, nalezeno : 61,37 % C, 6,37 % H, 8,38 % N, 23,84 % Br.
1,0 ml 1,74 M roztoku n-butyllithia v hexanu se za míchání přikape k roztoku 0,537 g 2-břom-6-[3-dimethylamino-1-(4-methylfenyl)propyl] pyridinu v 15 ml suchého tetrahydrofuranu ochlazenému na teplotu -70° pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí 15 minut se roztokem několik minut probublává plynný oxid uhličitý. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 16 ml 0,1 N kyselině chlorovodíkové a výsledný roztok se odpaří do sucha. Kyselina 6- [3-dimethylamino-1-(4-methylfenyl)propyl]-2-pyridinkarboxylová se izoluje jako monohydrét, pá chromatografii na silné vrstvě silikagelu, TLC R^: 0,34 (oxid křemičitý - silika, methanol).
NMR (80 MHz, CDClj): 5 2,10-3,0 (m, 1 3H) zahrnuje 2,30 (s, 3H) a 2,77 (s, 6H), 4,47 (široký m, 1H), 4,6-5,2 (široký, vyměnitelný), 6,80-8,20 (m, 7H).
Anylýza pro C^HggN^.HgO:
vypočteno: 68,33 % C, 7,65 % H, 8,85 % N, nalezeno : 68,16 % C, 7,65 % H, 8,82 % N.
Severografia, n. p., MOST
Cena 2,40 Kčs
Způsobem popsaným výše se dají vyrobit také tyto sloučeniny podle vynálezu:
kyselina (E)-3-[6-/3~pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl] akrylová, teplota tání 218 až 219° (za rozkladu), (E)-3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridylj akrylamid-oxalát, teplota tání 198 až 199° (za rozkladu), kyselina (E)-3-[6-/1-(4-chlorfenyl)-3-pyrrolidino-prop-1E-enyl/- 2- pyridylj akrylová, teplota tání 218 až 220°, kyselina 3-[_6-/3-pyrrolidino-1 -(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyrldyl] prop-2E-enamidooctová, teplota tání 257 až 258° (za rozkladu, kyselina (E)-3-[3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl benzoová, teplota tání 210 až 215° (za rozkladu), kyselina (E)-3- (E)-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enylJ skořicová, teplota tání 190° (za rozkladu), kyselina (E)-4-[3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl] benzoová, teplota tání 235 až 240° (za rozkladu), kyselina (Z)-4-[3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl]benzoová, teplota tání 245 až 250° (za rozkladu), kyselina (E)-4-[(Z)-3-pyrrolidino-1-(4-tolýl)prop-1-enyl] skořicová, teplota tání 210 až 220° (za rozkladu), kyselina (E)-3-[(Z)-3-pyrrolidino-1-(4-methoxyfenyl)pron-1-enyl] skořicová, teplota tání 215 až 220°, (za rozkladu), kyselina (E)-3-[(E)-3-pyrrolidino-1-(4-methoxyfenyl)prop-1-enyl] skořicová, teplota .tání 220 až 225° (za rozkladu), r kyselina (E)-3-[(Z)-3-pyrrolidino-1-(4-chlorfenyl)prop-1-enyl]skořicová, teplota tání 178 až 181°, kyselina (E)-3-£(E)-3-pyrrolidino-1-(4-chlorfenyl)prop-1-enyljskořicová, teplota tání 193 až 195°, kyselina (E)-3-[(E)-3-diraethylamino-l-(4-tolyl)prop-1-enyl] skořicová, teplota tání 200 až 205 °C, kyselina (E)-3-[(Z)~3-dimethylamino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl] skořicová, teplota tání 200 až 205°, .
kyselina (E)-3-[3-/3-pyrolidino-1-(4-tolyí)prop-1-enyl/fenyl] propionová, teplota tání 138 až 140°, kyselina (Z)-3-[3-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl/fenyl]propionová, která se ionizovala v čisté formě, kyselina (E)-3-[[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridylJakrylová, kyselina (E)-3- [6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl] akrylová, kyselina 6- Q-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminopropylJ -2-pyridinkarboxylová,
NMR (80 MHZ, CDCl-j) £ 2,30-2,70 (ia, 2H), 2,85 (s, 6H), překrývání přes 2,70-3,15 (m, 2H), 3,83 (Široký, vyměnitelný), 4,40 (široký't, 1H), 6,90-7,45 (m, 5H), 7,68 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H),
Analýza pro C^H, gClNjOg. 2 HgO:
vypočteno: 57,54 % C, 6,53 % H, 7,89 % N, 9,99 % Cl, nalezeno : 57,68 % C, 6,52 % H, 7,86 % N, 10,10 % Cl, kyselina 6-lj-(4-chlorfenyr)-3-dimethylaminopropyl]-2-pyridinkarboxylová, TLC R^ : 0,24 (silikagel, methanol),
235348 ,8 kyselina (E)-6-[l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminopropyl]-2-pyridylakrylové, TLC Rf: 0,40 (silikagel, methanol),
NMR (80 MHz, CDCl^) S 2,40 (s, 6H), překrývání přes 2,0-3,0 (m, 4H), 3,97 (široký t, 1H), 6,65-7,70 (m, 9H), 11,5 (široký s, vyměnitelný), ethyl[(E)-3-f6-/3-acetoxy-1 -(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl] akry lát J , ethyl|](E)-3-[,6-/3-pyrrolidin-1 -(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridylj akrylát].
Příklad 12
Způsob Isomerace ethyl £(E)-[ť>-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-Z-enyl/-2-pyridyl| akry lát]
13,9 g výchozího esteru se smísí s 28 ml hmotnostně 90 % kyseliny sirové a směs se zahřívá za míchání na teplotu 130 °C 3 hodiny. Po ochlazení se směs postupně vylije na 300 ml etanolu za chlazení. Roztok se potom zahřívá při refluxu 1 hodinu, poté odpaří na přibližně jednu třetinu svého objemu za sníženého tlaku a potom vylije na přebytek drceného ledu.
Potom se přidá vodný amoniak, aby se uvolnila volná báze. Ta se extrahuje 500 ml vody,
100 ml solanky a suší. Filtrací a odpařením za sníženého tlaku se dostane 11,9 g (85 %) červeného pevného produktu, který tvoří směs s 50 ml acetonitrilu. Ochlazením v chladničce se dostane skoro pevná látka, která se odfiltruje a promyje malým množstvím studeného acetonitrilu. Tento materiál, o hmotnosti 7,5 g je v podstatě čistý E,E-isomer.
Antihistaminový účinek
A. antihistaminový účinek in vitro
Izoluje se podélný sval z neporušeného ilea morčete (Hartley, samci o hmotnosti 250 až 400 g) a umístí v organické lázni pod napětím 300 mg. Po jedné hodině rovnováhy se získají křivky odpovídající úhrnné koncentraci (J. M. van Rossum, Arch. Int. Pharmacejlyn. Ther. iU, 299-330, 1963) histaminu. Po promytí se tkáně inkubují 1 hodinu s testovanou sloučeninou a potom probíhá křivka odpovídající sekundární koncentraci histaminu. Posuny napravo od křiv*»· ky odpovídající koncentraci agónietu; vytvořené antagonisty ae použijí po rekonstrukci Schildových diagramů (0. Arunlakehane a H. O. Shild, Br. J. Fharmacel. 14. 48-58, 1959). Regrese log (dr -1) na log (B), kde dr je okviaktivní odezva při přítomnosti nebo nepřítomnosti antagonlstu a.(B) je molární koncentrace antagonistu, umožňuje určit pA2; to jest negativní log koncentrace antagonlstu, jehož diagramy kontrolní koncentrace histaminu odpovídají křivce 2x vpravo.
Tabulkal
Výsledky in vitro stanovení antlhistaminových zkoušek
| RjCOQ | X | nr2r3 | «4 | pA2 | |
| Sloučenina A | (E)-2-CH=CHCO2H | N | ch3 | 8,6 | |
| sloučenina B | -2-CH2CH2C02H | N | nr9r3 | ch3 | 9,2 |
| (E)-2-CH=CH-CO2H | N | nr2r3 | Cl | 9,0 | |
| (E)-2-CH=CHCO2C2H5 | N | nr2r3 | ch3 | 7,7 | |
| (E)-2-CH=CHCONH2 | N | nr2r3 | ch3 | 8,49 | |
| (E)-2-CH=CHC02H | N | nr2r3 | OCH3 | 8,94 | |
| (E)-2-CH=CHCO2H | N | NR2R3 | cf3 | 10,4 |
Tabulka I (pokračování)
| RjCOQ | X | nr2r3 | R4 | pA2 | |
| (E)-2-CH=CHCONCH2CO2H | N | nr2r3 | ch3 | 6,9 | |
| -2-COgH | CH | NR2R3 | ch3 | 8,1 | |
| sloučenina C | (E)-2-CH=CHCO2H | N | ch3 | 8,2 | |
| -2-C02H | CH3 | 8,9 | |||
| sloučenina D | (E)-2-CH=CHCO2 | CH | NR2R3 | CH3 | 8,8 |
B, Antihistaminový účinek in vivo
Morčata (Hartley, samci o hmotnosti 300 až 350 g) se 20 hodin ponechají bez potravy a potom se jim podá perorálně nebo intraperitoneálně testovaná sloučenina. Jednu hodinu po obdržení dávky se morčata na individuálním základě umístí do průhledných komor z plastické hmoty, které jsou nasyceny histaminem, který je nepřetržitě doplňován v plynné formě jako 0,25% histamin z aerosolového inhalačního přístroje. U morčat se zaznamenávají znaky histaminové anafylaxe (například kašel, kýchání, silné břišní pohyby, cyanoza).
Za podmínek testu kontrolní zvířata kolapsují v průměru za 33 sekundy. pro ochranu proti histaminu se vypočítá z probitově analýzy. Při tomto testu Εβ^θ se ukazuje, že při zvláštní dávce 50 % zvířat je úplně chráněno proti působení histaminu během testu (1 hodinu
I po dávce). Upíná ochrana se stanoví jako ochrana proti histaminovým symptomům po dobu 6 minut v aerosolové komoře (přibližně desetinásobná doba kolapsu kontrolních zvířat).
Tabulka II
Výsledky in vivo stanovení antihistaminových zkoušek
Sloučenina ED50 ^ms/Eg, p. o.)
Triprolidin 5,77
A 0,44
B 0,17
C 1,7
D 0,64
Kromě těchto výsledků bylo zjištěno, že sloučenina A může mít velmi dlouhý antihistamlnový účinek (například 11 mg/kg p. o. poskytne Εβ^θ pro ochranu na 24 hodin). Příklad 13
Farmaceutické prostředky
Prostředek A
Injekce
Složka Množství na ampuli
Sloučenina obecného vzorce X Voda pro injekce ,0 mg do 1,0 ml
Jemně rozmělněná účinná sloučenina se rozpustí ve vodě pro injekce. Roztok se filtruje a steriluje v autoklávu.
Prostředek B čípky
Složka Množství na čípek
Sloučenina obecného vzorce I 1,0 mg
Kakaové máslo nebo čípkový základ TM
Wecobee do 2,0 g
Poznámka:
Wecobee je chráněné označení, jde o hydrogenovanou mastnou karboxylovou kyselinu.
Jemně rozmělněná účinná sloučenina se smísí s roztaveným čípkovým základem (buš kakaové máslo nebo základ Wecobee), vylije do forem a nechá vychladnout, aby se získaly požadované čípky.
Prostředek C Sirup
| Složka | Množství | na 5 ml |
| Sloučenina obecného vzorce I | 1,0 | mg |
| Ethanol | 0,3 | mg |
| Sacharóza | 2,0 | mg |
| Methylparaben | 0,5 | mg |
| Benzoát sodný | 0,5 | mg |
| Třeěňová příchut | podle | potřeby |
| Barvivo | podle | potřeby |
| Voda | do 5,0 | al |
Ethanol, sacharóza, benzoát sodný, methylparaben a příchut se smíchají v 70% celkově potřebného množství vody pro dávku. Ve zbývající vodě se rozpustí barvivo a účinná sloučenina a potom se oba roztoky smíchají a čisti filtrací.
Prostředek D Tablety
Složka Množství na tabletu
| Sloučenina obecného vzorce I | 1,0 mg |
| Laktóza | 110,0 mg |
| Předem želatinový kukuřičný škrob | 2,5 mg |
| Bramborový škrob | 12,0 mg |
| Stearát hořečnatý | 0,5 mg |
Účinná sloučenina se jemná rozemele a důkladně promíchá s práškovítými excipienty, tj. laktózou, kukuřičným škrobem, bramborovým škrobem a stearátem hořečnatým. Prostředek se potom slisuje na tablety o hmotnosti 126 g.
Prostředek E
Tobolky
Složka Množství na tobolku
Sloučenina obecného vzorce I 1,0 mg Laktóza 440,0 mg Stearát hořečnatý 5,0 mg
Jemně rozmělněná účinná sloučenina se míchá s práškovými excipienty, tj. laktózou a stearátem hořeěnatým do želatinových tobolek.
Prostředek F
Tablety
Složka Množství na tabletu
| Sloučenina obecného vzorce X Hydrochlorid pseudoefedrinu Laktóza | 1,0 mg 60,0 mg 62,5 mg |
| Složka | Množství na tabletu |
| Bramborový škrob | 14,0 mg |
| Stearát hořečnatý | 1 ,0 mg |
| želatina | 2,8 mg |
Tablety se připraví, fee složek metodou, která je popsána v příkladě ,3 D výšo.
Prostředek G Sirup
Složka Množství na 5 ml
| Sloučenina obecného vzorce I | 1,0 | mg |
| Hydrochlorid pseudoefedrinu | 30,0 | mg |
| Kodein fosfát | 10,0 | mg |
| Guaifenesin | 100 | mg |
| Methylparaben | 0,5 | mg |
| Benzoát sodný | 0,5 | mg |
| Příchut | podle potřeby | |
| Barvivo | podle potřeby | |
| Glycerol | 500 | mg |
| Sacharóza | 2 000 | mg |
| čištěná voda | do 5,0 | ml |
235348 22
Sirup'obsahující jiné účinné složky kromě sloučeniny obecného vzorce I se připraví ze složek uvedených výěe obdobnou metodou, jako je popsána v příkladě 13 C výěe.
Prostředek H Nosní postřik
Složka Množství na 100,0 ml
| Sloučenina obecného vzorce I Chlorid sodný | 1 0,8 |
| Konzervační prostředek | 0,5 |
| čištěná voda | do 100,0 |
Ochranný prostředek se rozpustí v horké čištěné vodě a po ochlazení na teplotu 25 až 30° se přidá chlorid sodný a sloučenina obecného vzorce I. Hodnota pH se potom upraví na 5,5 až 6,5 a objem se doplní čištěnou vodou na konečných 100,0 ml.
Prostředek I Oční roztok
Složka Množství na 100,0 ml
| Sloučenina obecného vzorce I | 0,1 |
| Chlorid sodný | 0,8 |
| Konzervační prostředek | 0,5 |
| Voda pro injekce | do 100,0 |
Tento prostředek sa připravuje podobným způsobem jako nosní postřik.
Prostředek J Lokální krém
Složka Množství na 100,0 ml
Sloučenina obecného vzorce I 0,1 g
Emulgační vosk, N. 15,0 g
Minerální olej 5,0 g
Claims (12)
- P fi ED M 6 T VYNÁLEZU1. Způsob výroby nových amlnosloučenin obecného vzorce I (I) kdeR1 znamená bivalentní alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo jednoduchou vazbu,R2 a Rj, které jsou shodné nebo rozdílné, značí vždy uhlovodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady s dusíkem dusíkatý heterocyklický kruh obsahující 4 až 6 členů v kruhu,R4 znamená vodík, halogen, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu,X znamená skupinu vzorce -N= nebo -CH= aA a B představují atomy vodíku neboCA-CB znamená skupinu vzorce -C=C-, nebo jejich soli, esterů nebo amidů, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce LY kdeX znamená skupinu vzorce CHO neb· R^COOH aZ, a Zg dohromady znamenají skupinu vzorce =0 nebo jeden ze symbolů Z, a Zg znamenáA a druhý z těchto symbolů značí skupinu vzorem-CH-B (CHgNRgR^ a Rt, R2’ R3’ R4* A’ B r X nají výše uvedený význam, s podmínkou, že pokudΪ znamená skupinu vzorce CHO, Z, a Zg mají navzájem odliěné významy a pokudX znamená skupinu R^COOH, Z, a Zg tvoři dohromady skupinu =0, s Wittigovým činidlem vhodným pro zavedeni bočního řetězce vzorce -CH=CH(CHg)bCORg, kde b znamená O až 5 a CORg značí skupinu kyseliny, esteru nebo amidu, jak je vymezena výše, v případě, že Z, a Zg mají navzájem odlišné významy, nebo vhodným pro zavedení bočního řetězce vzorce sCHCHgNRgR^, kde Rg a R^ mají výše uvedený význam, v případě, že Z, a Zg dohromady tvoří skupinu vzorce =0, a potom se podle potřeby odstraní chránící skupina z karboxyskupiny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R, znamená skupinu vzorce (CHg)aCH=CH(CHg)b, a značí nulu, Rg, Rj, R^, X, A a B mají výSe uvedený význam, pokud Y ve výchozí sloučenině obecného vzorce L značil skupinu CHO, nebo za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde CA-CB značí dvojnou vazbu a R, Rg, R^, R^ a X mají výše uvedený význam, pokud X ve výchozí sloučenině obecného vzorce L značil skupinu vzorce R^OOH, a potom se popřípadě převede získaná sloučenina obecného vzorce I v jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo na svou sůl, ester nebo amid.
- 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výSe uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce II .RlCOjH “ /H A-C-C-B ,—/ XCH2NR2R3 (II) kdeR^ až R^, X, A a B mají výše uvedený význam, nebo její soli, esteru nebo amidu.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce, v němž R, znamená skupinu vzorce (CH2)n, kde n je celé číslo C až 7 nebo skupinu vzorce (CH2)aCH=CH(CH2)^, kde a a b jsou nezávisle čísla 0 až 5 a součet a a b nepřesahuje 5.
- 4. Způsob podle některého z bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce lilaR-jCOOH (lila) r4a kdeRj znamená skupinu vzorce (CH2)n, kde n je celé číslo 1 až 7, nebo znamená skupinu vzorce (CH2)eCH=CH(CH2)b, kde a a b jsou nezávisle čísla 0 až 5 a součet a e b nepřesahuje 5,R2 a R^, které jsou stejné nebo rozdílné, značí vodík, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady s dusíkem dusíkatý heterocyklický kruh se 4 až 6 členy kruhu, jako pyrrolidinoskupinu, piperidino3kupinu nebo morfolinoskupinu aR^a znamená vodík nebo halogen, jako brom nebo chlor, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její soli, esteru nebo amidu.
- 5. Způsob podle některého z bodů 1 až 4 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce, kde R, znamená skupinu vzorce (CH2), nebo -CH=CHt-, zbytek -NRgRj znamená pyrrolidinoskupinu nebo dimethyleminoskupinu a R^ znamená methyl, trifluormethyl, methoxyskupinu, brom nebo chlor.
- 6. Způsob podle některého z bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce IllbR^COOHHR4A (Illb) kdeR, znamená skupinu vzorce (CH2)n, kde n je celé číslo 1 až 7, nebo znamená skupinu vzorce (CH2)aCH=CH(CH2)b, kde a a b jsou nezávisle čísla 0 až 5 a součet a a b nepřesahuje 5,R2 a Rj, které jsou stejné nebo rozdílné., značí vodík, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady s dusíkem dusíkatý heterocyklický kruh se 4 až 6 členy kruhu, jako pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu aR^ znamená vodík nebo halogen, jako brom nebo chlor, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její soli, esteru nebo amidu.
- 7. Způsob podle nškterého z bodů 1 až 3 a 6 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučenin obecného vzorce, kde R, znamená skupinu vzorce (CH2>2 nebo -CH=CH-, zbytek -NRgR^ znamená pyrrolidinoskupinu nebo dimethylaminoskupinu a R^ znamená methyl, trifluormethyl, methoxyskupinu, brom nebo chlor.
- 8. Způsob podle některého z bodů 1 až 7 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, (IV) kdeRj až R^ mají výše uvedený význam, nebo její soli, esteru nebo amidu.
- 9. Způsob podle bodu 8 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, kde R. znamená jednoduchou vazbu, skupinu vzorce -CH=CH- nebo -CHgCKg-, zbytek -Ní^K^ znamené pyrrolidinoskupinu a R^ znamená methyl nebo trifluormethyl.
- 10. Způsob podle některého z bodů 1 až 9 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce, kde CA-CB představuje dvojnou vazbu a skupina -CHgNRgR^ je v trans-poloze vzhledem ke kruhu obsahujícímu X.
- 11. Způsob podle některého z bodů 1 až 7 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce V ch-ch2-ch2n /R2ΊΙ \R r3 (O kdeR,j až R^ mají výše uvedený význam, nebo její soli, esteru nebo amidu.
- 12. Způsob podle bodu 11 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výče uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce V, kde R^ zněměné jednoduchou vazbu skupinu vzorce -CH=CH- nebo -CH2CH2-, zbytek -NR^R^ znamená dimethylaminoskupinu a R^ znamená chlor nebo brom.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS842019A CS235348B2 (cs) | 1982-02-04 | 1984-03-21 | Způsob výroby nových aminosloučenin |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8203261 | 1982-02-04 | ||
| GB8229705 | 1982-10-18 | ||
| CS83754A CS235306B2 (en) | 1982-02-04 | 1983-02-03 | Method of new aminocompounds production |
| CS842019A CS235348B2 (cs) | 1982-02-04 | 1984-03-21 | Způsob výroby nových aminosloučenin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235348B2 true CS235348B2 (cs) | 1985-05-15 |
Family
ID=27179308
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS842021A CS235350B2 (cs) | 1982-02-04 | 1984-03-21 | Způsob výroby nových aminosloučenin |
| CS842019A CS235348B2 (cs) | 1982-02-04 | 1984-03-21 | Způsob výroby nových aminosloučenin |
| CS842020A CS235349B2 (cs) | 1982-02-04 | 1984-03-21 | Způsob výroby nových aminosloučenin |
| CS842018A CS235347B2 (cs) | 1982-02-04 | 1984-03-21 | Způsob výroby nových aminosloučenin |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS842021A CS235350B2 (cs) | 1982-02-04 | 1984-03-21 | Způsob výroby nových aminosloučenin |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS842020A CS235349B2 (cs) | 1982-02-04 | 1984-03-21 | Způsob výroby nových aminosloučenin |
| CS842018A CS235347B2 (cs) | 1982-02-04 | 1984-03-21 | Způsob výroby nových aminosloučenin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (4) | CS235350B2 (cs) |
-
1984
- 1984-03-21 CS CS842021A patent/CS235350B2/cs unknown
- 1984-03-21 CS CS842019A patent/CS235348B2/cs unknown
- 1984-03-21 CS CS842020A patent/CS235349B2/cs unknown
- 1984-03-21 CS CS842018A patent/CS235347B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS235350B2 (cs) | 1985-05-15 |
| CS235349B2 (cs) | 1985-05-15 |
| CS235347B2 (cs) | 1985-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4562258A (en) | 6-[3-Amino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl]pyridine-2-carboxylic acid derivatives having antihistaminic activity | |
| KR870001915B1 (ko) | 피리딜 화합물의 제조방법 | |
| US5550118A (en) | Polyhydronorharman synthase inhibitors | |
| WO2001078780A1 (fr) | Agents preventifs/remedes pour la maladie d'alzheimer | |
| AU5964899A (en) | Biphenylene lactams as prostaglandin receptor ligands | |
| CS235348B2 (cs) | Způsob výroby nových aminosloučenin | |
| US4690933A (en) | Pyridylvinyl-1H tetrazole having antihistamine activity | |
| US4610995A (en) | Certain 1,1-diaryl-propenyl-3-(1-pyrrolidino-2-carboxylic acids, derivatives thereof and their anti-histaminic properties | |
| EP0090275B1 (en) | Isoxazole (5,4-b) pyridines | |
| US4621094A (en) | Anti-histaminic pyridyl compounds | |
| JP2006528212A (ja) | 鎮痛活性を有するインダゾール | |
| JPS635025B2 (cs) | ||
| US4639459A (en) | Use of trifluoromethyl compounds | |
| EP0133534A2 (en) | Pyridyl compounds | |
| GB2145081A (en) | Anti-histamine compounds | |
| CS252466B2 (cs) | Způsob výroby fenothiazinů | |
| CS252489B2 (cs) | Způsob výroby fenothiazinů |