CS235349B2

CS235349B2 - Způsob výroby nových aminosloučenin

Info

Publication number: CS235349B2
Application number: CS842020A
Authority: CS
Inventors: Geoffrey G Coker; John W A Findlay
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1982-02-04
Filing date: 1984-03-21
Publication date: 1985-05-15
Also published as: CS235347B2; CS235348B2; CS235350B2

Description

Tento vynález se týká způsobu výroby nových chemických sloučenin, která mají antihistaminový účinek. Zde se také uvádějí nové meziprodukty použité při jejich výrobě a farmaceutické prostředky, které je obsahují a používají ee v lékařství.

US patent č. 2 567 245 popisuje skupinu pyridylaminů obsahujících alifatický amin, které mají antihistaminový účinek a zvléětě uvádí 3-(p-bromfenyl)-3-(2-pyridyl)-N,N-dimethylpropylamin a 3-(p-ohlorfenyl)-3-(2-pyridyl)-N,N-dimethylpropylamin, které jsou zde dále označovány jejich triviálními názvy bromfeniramin a chlorfeniramin.

US patent č. 2 717 023 uvádí skupinu pyridylpropenylaminů β antihistaminovým účinkem, z nichž nejvýraznější je sloučenina nazývaná (E)-l-(4-methylfenyl)-I-(2-pyridyl)-3-pyrrolidino-1-propen, který je zde označován svým triviálním názvem tripolidin. Tripolidin dosáhl velmi rozšířeného klinického použití a je jedním z nejúčinějěích antihistaminicky působících prostředků, které jsou k dispozici.

Je známo, že se tripolidin metabolizuje u člověka na (E)-1-(4-karboxyfenyl)-1-(2-pyridyl)-3-pyrrolidino-1-propen, který má malý antihistaminový účinek nebo takový účinek nemá žádný.

Antihistaminicky působící nyní používané látky, zahrnující difenylhydramin, feniraminy, pyrilamin, promethazin,a triprolidin, mají obecně významnou nevýhodu v tom, že všechny u některých pacientů působí sedativně nebo vyvolávají ospalost.

Nyní byla objevena nová skupina sloučenin, které mají antihistaminový účinek.

Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I

kde

R, znamená bivalentní alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo jednoduchou vazbu,

R₂ a Rj, které jsou shodné nebo rozdílné, znač! vždy vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady s dusíkem dusíkatý heterocyklický kruh obsahující 4 až 6 členů v kruhu,

R^ znamená vodík, halogen, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituované s 1 až 3 atomy halogenu,

X znamená skupinu vzorce -N= nebo -CH“ a

A a B představují atomy vodíku nebo

CA-CB znamenají skupinu vzorce -C=C-, nebo jejich solí, esterů nebo amidů.

Ze sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce II

(II) kde

Rj až R^, X, A a B mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo jejich soli, estery nebo amidy.

R| může být přímý nebo rozvětvený řetězec nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové skupiny nebo jednoduchá vazba. Výhodně R, obsahuje nejvýše jednu dvojnou nebo trojnou vazbu. R, s výhodou znamená skupinu vzorce (CH₂)_n, kde n je celé číslo 0 až 7 nebo skupina vzorce (ΟΗ₂)_β<3Η=ΟΗ(ΟΗ₂)&, kde a a b jsou nezávisle čísla 0 až 5 a součet a a b nepřesahuje 5.

Další výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce lila

nebo obecného vzorce 111b

kde

R, znamená skupinu vzorce (CH₂)_n,.

kde n je celé Síslo 1 až 7 nebo skupinu vzorce (CH₂)_aCH=CH(CH₂)_b, kde a a b jsou nezávisle čísla 0 až 5 a součet a s b nepřesahuje 5,

R₂ a Rj, které jsou stejné nebo rozdílné, značí vodík, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady s dusíkem dusíkatý heteroeyklický kruh se 4 až 6 členy kruhu, jako pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu a

R^A znamená vodík nebo halogen, jako brom nebo chlor, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich soli, estery a amidy.

Účelně n znamená 0 až 3 a s výhodou n značí 2. Účelně součet a a b nepřesahuje 2, přičemž s výhodou jak a, tak b značí 0.

Účelně R₂ a R^ jsou stejné nebo rozdílné a značí vždy methyl nebo ethyl nebo tvoří dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny čtyřčlenný až šestičlenný heterocyklický kruh, t výhodou nasycený heteroeyklický kruh, jako pyrrolidinový, piperidinový nebo mórfolinový. NR₂ ^R3 ’ výhodou znamená pyrrolidinoskupinu nebo dimethylaminoskupinu.

Účelně R^ znamená vodík, halogen, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4- atomy uhlíku nebo trifluormethyl. Zvláště účelně R^ znamená vodík, methyl, ethyl, trifluormethyl, methoxyskupinu, bromchlor nebo fluor. S výhodou R^ značí methyl, trifluormethyl, methoxyskupinu, brom a chlor. Nejvýhodnější je, pokud R^ znamená methyl.

X s výhodou znamená skupinu vzorce - N = .

Výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I je vyjádřena obecným vzorcem IV

kde

Rj až R^ mají význam uvedený výše, nebo jde o jejich soli, estery nebo amidy, Ze sloučenin obecného vzorce IV jsou zvláště výhodné ty, ve kterých Rj znamená jednoduchou vazbu (tj. n značí 0), skupinu -CH = CH nebo -CHgCHg -, NRgR^ znamená pyrrolidinoskupinu a R^ značí methyl nebo trifluormethyl.

Další výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce V

kde

Rj až R^ mají význam uvedený výše, nebo jejich soli, estery-nebo amidy. Ze sloučenin obecného vzorce V jsou zvláště výhodné ty, ve kterých Rj znamená jednoduchou vazbu, skupinu vzorce -CH = CH - nebo -CHgCHg-, HRgR^ znamená dimethylaminoskupinu a R^ značí chlor nebo brom.

Amidy sloučenin obecného vzorce I zahrnuté do rozsahu tohoto vynálezu jsou amidy obvykle tvořené karboxylovými kyselinami. Zvláětě výhodné jsou amidy vzniklé z amoniaku, primárních aminů nebo aminokyseliny, jako glycinu.

Solváty sloučenin obecného vzorce I jsou také zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu. Výhodné solváty zahrnují hydráty a alkanoláty s 1 až 4 atomy uhlíku.

Když sloučeniny obecného vzorce I obsahují dvojnou vazbu v postranním řetězci zakončeném skupinou -NRgRp například sloučeniny obecného vzorce IV, existují buň v cis- nebo tranš-isomerní formě nebo formách (ve vztahu ke kruhu obsahujícímu X). Sloučeniny obecného vzorce IV jsou znázorněny v trans-konfiguraci a tyto jsou isomery, které především mají vhodný antihistaminový účinek. Sloučeniny s cis-konfigurací jsou především vhodné jako meziprodukty pro výrobu trans-isomerů. Tento vynález se taká týká směsí isomerů.

Když Rj v substituentu -RjCOgH obsahuje dvojnou vazbu, existují dalěí isomery sloučeniny obecného vzorce I. Oba isomery a směs isomerů těchto sloučenin spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Obsahuje-li skupina -RjCOgH dvojnou vazbu, výhodné isomery jsou ty, ve kterých karboxylová skupina je v trans-konfiguraci vzhledem k aromatickému kruhu.

Estery a amidy sloučenin obecného vzorce I, které mají antihistaminový účinek, mohou býť také vhodné jako meziprodukty pro výroby karboxysloučenin obecného vzorce I. Vhodné estery obsahují běžné ester-skupiny, u kterých je známo, že jsou vhodné k ochraně karboxyskupln, jako alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylskupina má přímý nebo rozvětvený řetězec a je popřípadě substituována halogenem. Zvláště výhodné jaou alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku.

Soli sloučenin obecného vzorce 1 mohou být buá adiční soli s kyselinami nebo soli vzniklé na skupině karboxylové kyseliny. Výhodné jsou adiční soli s kyselinami, avšak soli tvořené na skupině karboxylové kyseliny mohou být zvláště vhodné pro výrobu odpovídajících karboxysloučenin. Výhodné jsou farmaceuticky přijatelné soli.

Pokud se mají soli sloučenin obecného vzorce I použít v lékařstvíměly by být jak farmakologicky, tak farmaceuticky přijatelné. Avšak pro výrobu volných účinných sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a takové soli nejsou vyloučeny ž rozsahu tohoto vynálezu. Farmakologicky a farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin zahrnují soli vyrobené z dále uvedených kyselin, které však nejsou uvedeny vyčerpávajícím způsobem: kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina maleinová,,¹ kyselina salicylová, kyselina p-toluénsulfonová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina malonová, kyselina isothionová, kyselina jantarová, kyselina naftalen-2-sulfonová a kyselina benzensulfonová. Také farmaceuticky přijatelné soli se mohou vyrábět jako soli alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako soli sodné, draselné nebo vápenaté tvořené ma karboxyskupině.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují:

(E)-3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridylJ akrylovou kyselinu,

3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl] propionovou kyselinu, (E)-3-[6-/3-dimethylamino-1-(4-tolyl)prop-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-1E-pyridyl] akrylovou kyselinu, (E)-3-[b-/3-pyrrolidno-l-(4-trifluormethyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl]akrylovou kyselinu, (E)-3- [6-/3-pyrrilidino-1-(4-methoxyfenyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl] akrylovou kyselinu, (E)-3-[6-/1-fenyl-3-pyrrolidinoprop-1-E-enyl/-2-pyridyl] akrylovou kyselinu, (E)-3-[6-/1-(4-chlorfenyl)-3-pyrrolidinoprop-1E-enyl)-2-pyridyl] akrylovou kyselinu,

6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-pyridin-2-karboxylovou kyselinu, (E)-3-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl/benzoovou kyselinu, (E)-3-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl/skořicovou kyselinu, (E)-3-[(^E)^-3-pyrrolidno-1-(4-methoxyfenyl)prop-1-enylJ -skořicovou kyselinu. (E)—3—/(E)-3-dime thylamino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl/skořicovou kyselinu, (E)-3- [3-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl/fenyl] -propionovou kyselinu, 6-[3-dime thylamino-1-(4-tolyl )propylj -2-pyridylkarboxylovou kyselinu,

6-/1-(4-chlůrfenyl)-3-dimethylaminopropyl/-2-pyridylkarboxylovou kyselinu, 6-[l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminopropyl] -2-pyridylakrylovou kyselinu.

nebo jejich soli, estery nebo amidy.

Farmakokinetické studie porovnávající relativní distribuci jedné ze sloučenin podle vynálezu a triprolidinu v mozku v plasmě ukazují, že na rozdíl od triprolidinu tato sloučenina (sloučenina A - viz příklady) nesnadno proniká do mozků hlodavců.

Předmětem tohoto vynálezu,je tedy způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII /^R5 <OX

CH-CH₂-CH₂NR₂R₃ (VII) ^R4 kde

R₂, Rp Rp X, A a B mají výěe uvedený význem a znamená atom halogenu.

s alkylsloučeninou lithia obsahující , až 6 atomů uhlíku a potom se provede zpracování s oxidem uhličitým, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Rj znamená skupinu , vzorce (CH₂)q, A a B znamenají vodík a Rg,.Rp R^ a X mají výěe uvedený význam, a potom se popřípadě převede získaná sloučenina obecného vzorce I v jinou sloučeninu obecného vzorce I metodami známými odborníkům v oboru, například tím, že se sloučenina obecného vzorce XII

kde

X a B| až R^ mají výěe uvedený význam a

CA-CB znamená dvojnou vazbu, isomeruje, jedna nebo několik dvojných vazeb se redukuje nebo ester-skupina se deesterifikuje.

Reakce sloučeniny obecného vzorce VII s alkyllithiem následovaná zpracováním s oxidem uhličitým se účelně provádí v rozpouštědle inertním za použitých reakčních podmínek, například v benzenu, toluenu nebo etheru, jako tetrahydrofuranu, pod inertní atmosférou, jako pod dusíkem a při nízké teplotě, například mezi -BO a -20 °C. Jako alkyllithiová sloučenina se účelně používá butyllithium. Reakce se obvykle provádí v toluenu nebo tetrahydrofuranu za teploty mezi -80 a -50 °C pod dusíkem.

Sloučenina obecného vzorce VII se může vyrobit redukcí sloučeniny obecného vzorec, ce XIII (XIII),

kde

X a R₂ až Rg mají výše uvedený význam, za podmínek, při kterých nedochází k napadení skupiny Rg.

Tato redukce se účelně provádí hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, jako platiny na aktivním uhlí.

Sloučeniny obecného vzorce XIII se mohou obvykle vyrobit reakcí příslušného Wittigo va činidla se sloučeninou obecného vzorce XIV (XIV)

kde '

X, R^ a Rg mají výše uvedený význam.

Wittigovo činidlo je účelně sloučenina obecného vzorce (r₉)₃p=chch₂nr₂r^ kde

R₂ a R₃ mají výše uvedený význam

Rg znamená alkylovou skupinu β 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která se uvolnila z odpovídající fosfoniové soli obecného vzorce (Rg) ₃P⁺CH₂CH₂lffi₂R₃Hal“ kde

Hal znamená chlorid nebo bromid a

Rg a R₃ mají výše uvedený význam, působením silné báze. Vhodné silné báze jsou alkyllithiové sloučeniny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aryllithiové sloučeniny jako je butyllithium, nebo hydrldy kovů, jako natriumhydrid. Reakce se účelně provádí v inertním rozpouštědle, například etheru, jako tetra hydrofuranu, při teplotě, která není extremní například při 0 až 50 °C, avšak obvykle za teploty místnosti.

Isomerace sloučeniny obecného vzorce XII ee účelně provádí v přítomnosti přebytku jednoho molérního ekvivalentu silné kyseliny, účelně silné minerální kyseliny, například kyseliny sírové, ze zvýšené teploty, například mesl 50 a 160 °C, obvykle mezi 125 150 °C.

Sloučeniny obecného vzorce XII se mohou vyrábět jako vedlejší produkty při výrobě sloučenin obecného vzorce I a mohou se získat z reakční směsi běžnými separačními technikami, například chromatografii nebo technikami, které spočívají na využití rozdílné rozpustnosti obou isomérů v· vhodném rozpouštědle. Například bylo zjlětěno, že když se má vyrobit sloučenina obecného vzorce IV ve formě volné kyseliny, je častěji běžné vyrobit odpovídající ester a ten potom zmýdelnit, nepříkled hydroxidem alkylického kovu, jako hydroxidem sod, ným, v alkanolu a 1 až 4 atomy uhlíku jako v ethanolu, aby se získala kyselina.

Redukce jedné nebo dvou dvojných vazeb, to jest redukce dvojné vazby končící na skupině-NRjRj nebo redukce dvojné vazby v karboxylovém bočním řetězci se může obvykle provádět hydrogenaci v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, například platiny na aktivním uhlí. Výroba esterů nebo amidů z odpovídající karboxylové kyseliny a naopak se může podobně provádět metodami dobře známými odborníkům v oboru.

Výchozí látky obecného vzorce VII, XIII a XIV nebyly dosud popsány a tvoří další důležitý znak tohoto vynálezu. Uvedené látky obecného vzorce VII, XIII a XIV jsou východně, zatímco látka obecného vzorce VII je zvláště výhodná.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používat pro stejné indikace jako trlprolidin, totiž při symptomech ulehčujících ucpání nosu v důsledku nachlazení a alergické rýny a pro kontrolu příznaků alergických podmínek, včetně nosní alergie, trvalé rýmy, kopřivky, angioneurotického edemu, alergické konjuktivitidy, alergie na potraviny, reakce na drogy a sérum, kousnutí a bodnutí hmyzem a reakce a způsobující odstranění citlivosti.

Sloučeniny se mohou také používat při podmínkách odpovídajících na zmírnění účinku svědění včetně alergických dermatóz, neurodermatid, anogenitélního svědění a svědění neurčitého původu, jako v důsledku ekzemů a ze zvláštních příčin, jako vyvolané planými neštovicemi, fotosensitivitou a následky opálení sluncem. Tento vynález se proto týká metody symptomatického ošetřováni alergických podmínek podáním účinného množství sloučeniny obecného vzorce I. Tento vynález se taká týká metody protichůdného působení na vnitřně uvolněný histamin podáním účinného množství sloučeniny obecného vzorce I. Některé ze sloučenin podle tohoto vynálezu byly shledány v podstatě bez sedativních účinků a mají malé anticholinergické účinky nebo tyto účinký nemají vůbec. Množství účinné sloučeniny požadované pro použití při výše uvedených podmínkách se mění podle zvolené sloučeniny, cesty podání, podmínek a savce, který se léčí a řídí se nakonec podle pokynů lékaře. Vhodné orální dávka účinné sloučeniny pro savce je v rozmezí od 0,003 do 1,0 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den, s výhodou od 0,04 do 0,24 mg/kg. Například typická dávka pro člověka jako příjemce sloučeniny A (viz příklad 1 a tabulka 1 uvedené déle) je 0,12 mg/kg tělesné hmotnosti a den.

Požadované denní dávka je 8 výhodou podávána v jedné až šesti dílčích dávkách podávaných v příslušných intervalech během dne, jak je zapotřebí. Použije-li se tří dílčích dávek sloučeniny obecného vzorce I, každá z nich bude v rozmezí 0,014 až 0,08 mg/kg tělesné hmotnosti, například typické další dávka takové sloučeniny pro člověka jako příjemce je mezi 1 a 20 mg, například 4 až 8 mg.

Zatímco je možné sloučeninu obecného vzorce I podávat samotnou jako surovou chemikálii, je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce Ijako farmaceutickou směs. Tento vynález se také týká farmaceutických směsí, jak pro veterinární, tek pro humánní léčebné účely, které sestávají ze sloučeniny obecného vzorce I dohromady s jedním nebo několika jeho farmaceuticky při jatelnými nosiči a popřípadě nějakými jinými terapeutickými přísadami.

Účinná sloučenina se může formulovat například se sympatomimetickým prostředkem, jako dekongestantním pseudoefedrinem, prostředkem proti kaSli, jako kodeinem, anal.~ getickým, protizánětlivým, protihorečnatým nebo expektorantním prostředkem. Nosič nebo nosiče musí být farmaceuticky přijatelné v tom smyslu, že jsou snášenlivé s jinými přísadami směsi a nejsou škodlivé pro jejich příjemce.

Prostředky zahrnují takové, které jsou vhodné pro orální, rektální, lokální, nosní, oční nebo parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního a intrávenozního) podáni.

Prostředky mohou být obvykle podávány v jednotkové dávkové formě a mohou se vyrábět některou z metod dobře známých v oblasti farmacie. Všechny metody zahrnují uvedení účinné sloučeniny do styku s nosičem, který tvoří jeden nebo několik vedlejších složek.

Obecně se prostředky vyrábějí tim, že se rovnoměrně a důkladně uvede do styku účinná látka s kapalným nosičem nebo jemně rozmělněným pevným nosičem nebo oběma a potom - je-li zapotřebí - se produkt upraví na požadované prostředky.

Prostředky podle tohoto vynálezu vhodné pro orální podání mohou být přítomny jako oddělené jednotky, jako kapsle, oplatky se speciálním uzávěrem, tablety nebo pokroutky, obsahující vždy předem stanovené množství účinné sloučeniny (vymezené zde jako sloučenina obecného vzorce I), jako prášek nebo granule, nebo suspenze ve vodné kapalině, jako sirup, elixír, emulze nebo nápoj.

Tablety se mohou vyrábět slisováním nebo roztavením popřípadě, s jedním nebe několika vedlejšími složkami. Slisované tablety se mohou podávat slisované na vhodném stroji s účinnou složkou ve volné formě jako prášek nebo granule, popřípadě smíšené g pojivém, desintegračním prostředkem, lubrikantem, inertním ředidlem, povrchově aktivní látkou nebo dispergačním prostředkem. Lité tablety sestávající ze směsi práškové účinné sloučeniny s určitým vhodným nosičem se mohou zhotovit roztavením ve vhodném 8troji.

Sirup se může vyrábět přidáním účinné sloučeniny ke koncentrovanému vodnému roztoku cukru, například sacharidu, ke kterému se může přidat také některá vedlejší složka nebo složky. Taková vedlejší složka nebo složky mohou zahrnovat ochucovadla, prostředky zpomalující krystalizaci cukru nebo prostředek ke zvýšení rozpustnosti některé jiné složky, jako vícemocný alkohol, například glycerol nebo sorbitol, a vhodný konzervační prostředek.

Prostředky pro rektální podání mohou být podávány jako čípky a obvyklým nosičem, jako kakaovým máslem, nebo hydrogenovanými tuky nebo hydrogenovanými alifatickými karboxylovými kyselinami.

Prostředky vhodné pro parenterální podání obvykle zahrnují sterilní sodné prostředky účinné sloučeniny, které jsou s výhodou isotonické s krví příjemce.

Nasální sprejové prostředky zahrnují čištěné vodné roztoky účinné sloučeniny s konservačními a isotonickými přísadami. Takové prostředky se upravují na pH a isotonický stav snášenlivý s nosními sliznicovými membránami.

Oční prostředky se vyrábějí podobnou metodou jako nasální sprej s tím rozdílem, že pH a isotonické faktory se upraví na hodnoty hodioí se pro oči.

Lokální prostředky obsahují účinnou složku rozpuštěnou nebo suspendovanou v jednom nebo několika prostředcích, jako minerálním oleji, ropě, vícemocných alkoholech nebo jiných bázích používaných pro lokální farmaceutické prostředky. Přídavek jiných vedlejších přísad uvedených dále může být žádoucí.

Kromě shora uvedených složek prostředky podle vynálezu mohou dále zahrnovat jednu nebo několik vedlejších přísad zvolených z ředidel, pufrů, ochucovadel, pojiv, desintegrafiních prostředků, povrchově aktivních látek, zahušíovadel, maziv, ochranných prostředků (včetně antioxidantů) a podobně.

Tento vynález se také týká prvního použití sloučenin obecného vzorce I v lékařství.

Následující příklady slouží k ilustraci tohoto vynálezu a nepředstavují jeho omezení. VSechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.

Příklad 1

Způsob výroby kyseliny (E)-3-[6-(3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl-(2-pyridyl)J akrylové (sloučenině A) ml 1,65M roztoku butyllithia v hexanu se přidá pod dusíkem k míchané suspenzi

19,5 g 2,6-dibrompyridinu ve 200 ml suchého etheru za teploty -50 ^u. Za 0,75 hodiny se přidá roztok 10 g 4-tolunitrllu v 50 ml etheru a v míchání se pokračuje sa teploty -50 ⁰ 3 hodiny. Směs se nechá ohřát na teplotu -30 “ a působí na ni 200 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Vysrážená pevná látka se oddělí, promyje vodou a rekrystaluje z vodného ethanolu. Vzniklý 2-brom-6-(4-toluyl)pyridin, o hmotnosti 12,2 g, tvoří bezbarvé jehličky o teplotě téní 97 až 98 °.

Směs 200 g 2-brom-6-(4-toluoyl)pyridinu, 85 ml ethylenglykolu, 32 g kyseliny p-toluensulfonové a 11 ml benzenu se vaří pod Dean-Starkovým nástavcem do chvíle, do kdy se odděluje voda, co probíhá velmi pomalu (asi 20 ml se oddělí za 16 hodin).

Ochlazený roztok se vylije na led a vodu s obsahem 100 g uhličitanu sodného za míchání. Benzenová vrstva se oddělí, promyje vodou, sudí síranem sodným a odpaří asi na 500 ml. Ochlazeni způsobí, že se jako první výtěžek získá ,70 g 2-(6-brom-2-pyridyl)-2-(4-tolyl)i·, ,3-dioxanu (sloučeniny 1) o teplotě téní ,13 až 114 °. Zředěním petroletheram se dostane jako druhý výtěžek 34 g látky o teplotě táni ,09 až 1,2 °. Odparek o hmotnosti 3, g, získaný po odpaření, se recirkuluje.

Roztok 70 g sloučeniny 1 uvedené výše v 800 ml suchého toluenu se přikape během 5 hodin k míchanému roztoku 200 ml 1 ,611 butyllithia v hexanu a 200 ml toluenu za teploty -70 ⁰ se během 35 minut přidá 40 ml suchého dimethylformamidu. V míchání se pokračuje přes noc za teploty -70 až -60 °.

Poté se přidá 400 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a teplota se nechá vystoupit asi na -10 °. Za dalších 30 minut se přidá asi 90 ml 2N amoniaku, pro úpravu pH na 7 až 8. Toluenová vrstva se oddělí a vodná fáze extrahuje etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a ledem, suší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku při teplotě pod 50 °. Vzniklý aldehyd, tj. 2-(6-formyl-2-pyridyl)-2-(4-tolyl)-1,2-dioxolan o hmotnosti 63,9 g se krystaluje za teploty udržované při 3 °. Látka má teplotu táni 52 až 63 °.

2,5 g aldehydu vyrobeného, jak uvedeno výše, se rozpustí v 10 ml 1,2-dimethoxyethanu a přidá k roztoku fosfonát karbanionu vyrobenému ze 2 g triethylfosfonoacetátu a 0,22 g natriumhydridu ve stejném rozpouštědle. Směs se míchá 2 hodiny, zředí 25 ml etheru a zpracuje s 5 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, euší a odpaří. Výsledný olej ae rozpustí ve 20 ml ethanolu, který obsahuje 3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 3 ml vody. Vše se poté zahřívá ,0 minut na parní lázni, roztok se zředí ledovou vodou, zalkalizuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje etherem. Odpařením se dostane (E)-3-[6-(4-toluoyl)-2-pyridylJ akrylát (sloučenina 2), který se krystaluje z cyklohexanu na bezbarvé destičky o teplotě tání 108 až 1,1 °, které mají hmotnost 1 g.

ml 1,64M roztoku butyllithia v hexanu se přidá pód dusíkem k míchané suspenzi 7,2 g trifenyl-2-pyrrolidinoethylfosfoniumbromidu v 75 ml suchého toluenu. Po 0,5 hodiny se

4,6 g sloučeniny 2 uvedené výše vnese do 50 ml toluenu. Suspenze z počátku orenžová, přechází v tmavě purpurovou a potom pomalu na žlutou během 2 hodin při zahřívání na teplotu 75 °. Ochlazený roztok se zředí 150 ml etheru a zpracuje s 50 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se oddělí, promyje etherem a zalkalizuje uhličitanem draselným za chlazení ledem a extrahuje etherem. Směs isomerních esterů získaná odpařením se,zředí 100 ml ethanolu obsahujícího 20 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a částečně odpařuje na; parní lázni za sníženého tlaku po dobu 5 minut. Zbývající vodný roztok se neutralizuje 20 ml 0,5M kyseliny sířové a odpaří do sucha. Pevný odparek se třikrát extrahuje vždy 50 ml horkého isopropenolu a extrakty se odpařují, dokud nenastane krystalizace. Kyselina (E)-3-[j5-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridylJ akrylová (Sloučenina A), po rekrystalizaci z isopropenolu má teplotu tání 222 ⁰ (za rozkladu).

Příklad 2

Způsob výroby kyseliny (E)-3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/2-pyridylJakrylové

Roztok 91 g 2-brom-6-(1,3-dioxolan)-2-yl)pyridinu v 50 ml toluenu se přidá pod dusíkem k míchané směsi 260 ml 1,6U butyllithia v 1,1 litru toluenu za teploty mezi -60 a -70 °. Po 2 hodinách se přidá roztok 1-pyrrolidino-3-(4-tolyl)propan-3-onu, který byl vyroben z 85 g odpovídajícího hydrochloridu a usušen, ve 200 ol toluenu za teploty -70 ⁰ a směs se míchá další 3 hodiny za této teploty. Roztok se nechá ohřát na teplotu -20 ⁰ a zpracuje s 510 ml 21Í kyseliny chlorovodíkové. Oddělená vodná vrstvě se promyje etherem, zalkalizuje 10M roztokem hydroxidu sodného ze teploty 0 ⁰ e extrahuje toluenem.

Odpařením extraktů do sucha se dostane 120 g oleje. Ten se rozpustí ve 200 ml 211 kyseliny chlorovodíkové a zahřívá na parní lázní 30 minut. Ochlazením, alkalizací a opětovnou izolací se ve formě oleje získá 115 g 2-/1-hydroxy-3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)propyl/pyridln-6-eldehydu. Surový eldehyd se rozpustí ve 133 ml pyridinu e nechá reagovat s 58 g kyseliny melonové v přítomnosti 2 ml piperidínu ze refluxu 1 hodinu. Po odpaření ee sníženého tlaku se odparek rozpustí v malém objemu ledové kyseliny octové, zředí 2 litry vody e uloží při teplotě 0 °, aby krystaloval. Pevný produkt se esterifikuje methenolem v.přítomnosti kyseliny sírové. Získá se 27 g. methyl-/(E)-3*[6-/1 -hydroxy-3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)propyl/-2-pyrldyl] akryíátu/ ve formě tmavého oleje. Malý vzorek krystaluje z petroletheru ve formé bezbarvých hranolů o teplotě tání 75 až 77 °C. Směs 25 g surového etheru a 50 ml koncentrované kyseliny sírové se zahřívá ne olejové lázni ne teplotu 160 ° minut. Opětovnou izolací a zmýdelněním se dostane kyselině (E)-3-[6-/3-pyrrolidlno-1-(4-tplyl)prop-1E-enyl/- 2-pyridyl ] akrylová ve formě bělových krystalů o teplotě tání 218 ei 219 ⁰ (za rozkladu). Další rekrystalizaci z isopropenolu vzroste teplote tání ne 222 až Ž23 °.

Přiklad 3

Způsob výroby kyseliny 6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/pyridin-2-karboxylové

Reztok 7 g sloučeniny 1 v 80 ml suchého toluenu se přikape pod dusíkem k míchanému roztoku 20 ml 1,6M butyllithia v hexanu ochlazenému na teplotu pod -60 °. Po 3 hodinách za této teploty se k roztoku přidá 25 g pevného oxidu uhličitého. Směs se nechá ohřát np teplotu 10 °, zpracuje s 20 ml 211 kyseliny chlorovodíkové a odfiltruje od malého množství pevné látky 3· Toluenová vrstva se oddělí a odpaří, čímž poskytne 7 g oleje. Ten se zahřeje na parní lázni na 10 minut s 10 ml 6M kyseliny chlorovodíkové s obsahem právě postačujícího množství alkoholu k získání čirého roztoku. Ochlazením a zředěním vodou se dostane gumovitá pevná látka, která krystaluje z vody v bezbarvých jehličkách o teplotě tání 151 až 153 °. (Zprafcování pevné látky 3 s kyselinou chlorovodíkovou poskytne další 0,9 g stejné látky). Esterifikací této kyseliny ethanolem v přítomnosti kyseliny sírové poskytne po obvyklém pracovním postupu 2,8 g ethyl/6-(4-tolyl)pyridin-2-kerboxylu/(sloučenina 4) ve formě bezbarvého oleje, který pomalu krystaluje.

Zpracováním sloučeniny 4 s Wittigovým činidlem získaným z trifenyl-2-pyrrolidinoethylfosforiumbromidu metodou z příkladu 1 se po zmýdelnění získá směs dvou geometrických isomerů, které se oddělí extrakcí z horkého ethylacetátu. Nerozpustný isomer E (titulní sloučenina) mé po krystalizaci z isopropanolu teplotu tání 200 až 202 °. Ochlazení ethylaoétátového roztoku vede ke krystalizaci rozpustnějšího isomerů Z o teplotě tání t87 až 189 °.

Příkladě

Způsob výroby kyseliny (E)-3-C.6-pyrrolidino-1-(4-trifluormethylfenyl)prop-1E-enylJ -2-pyridylakrylové

2-Brom-6-(4-trifluoremthylbenzoyl)pyridin o teplotě tání 66 až 68 ⁰ (vyrobený z 2,6dibrompyridinu a 4-trifluormethylbenzonitrilu metodou z příkladu 1) se převede na (E)-ethyl-[3-/6-(4-trifluormethylbenzoyl)-2-pyridyl/akrylát] o teplotě tání 129 až 132 °. Další zpracování s Wittigovým činidlem metodou z příkladu 1 poskytne po zmýdelnění a krystalizaci z isopropanolu kyselinu (E)-3-[6-(3-pyrrolidino)-(4-trifluormethylfenyl)prop-1E-enyl-2-pyridylJ akrylovou, teplota tání 223 až 225 ⁰ (za.rozkladu).

Příklad 5

Způsob výroby kyseliny (E)-3-[6-/l-(4-chlorfenyl)-3-pyrrolidinoprop-1E-enyl/-2-pyridylj akrylová

1-(4-chlorfenyl)-3-pýrrolidinopropan-1-on se metodou z příkladu 2 převede na titulní sloučeninu, která tvoří bílé krystaly z isopropanolu, které mají teplotu táni 218 až 220 °.

Příklad 6

Způsob výroby kyseliny (E)-3~r3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enylJ benzoové

K míchaná studené suspenzi 17,6 g trifenyl-2-pyrrolidinoethylfosfoniumbromidu v 96 ml tetrahydrofuranu se po částech přidá roztok 28 ml 1,6M roztoku butyllithia v hexanu, přičemž se udržuje teplota na O °. Po delším třicetlminutovém míchání ze teploty O ⁰ se přikape roztok 10,16 g 3-methoxykarbonyl-4-methylbenzofenonu (Smith,

J. Amer. Chem. Soc., t921, 43. 1921) v 50 ml tetrahydrofuranu a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se zahřívá na teplotu 55 ⁰ po dobu 18 hodin. Většina tetrahydrofuranu se odpaří za sníženého tlaku, přidá voda a zředěná kyselina chlorovodíkové a směs se promyje etherem. Čirý vodný roztok se zalkalizuje 2N roztokem uhličitanu sodného a vysréžený olej extrahuje etherem, čištěním chromatografií na sloupci silikagelu se směsí chloroformu a methanolu v poměru 50 : 1 jako elučním činidlem se získá směs (E)- a (Z)-formy methyl[3-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl).prop-1-enyl/benzoátuj , jako krémově zbarvené pevné látky o hmotnosti 9,8 g.

Roztok 1,34 g uvedeného esteru v 8 ml ethanolu a 3 ml 2N roztoku hydroxidu sodného se míchá za teploty místnosti 3 hodiny a po přidání 3 ml 3N kyseliny chlorovodíkové se roztok odpaří do sucha. Odparek se dvakrát extrahuje vždy 20 ml vroucího ethanolu. Zbude nerozpustný zbytek, který se promyje vodou. Získá se 300 mg kyseliny (Z)-3-[3~ pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl]benzoové, která krystaluje z methanolu v bezbarvých jehličkách o teplotě tání 238 až 240 ⁰ (za rozkladu). (Hydrochlorid,kyseliny má teplotu tání 205 až 207 °.) Ethanolový extrakt se odpaří do sucha a odparek rekrystaluje z metha-i nolu. Získá se 285 mg bezbarvých hranolků kyseliny (S)-3- 3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-1-enyl benzoové o teplotě tání 210 až 215 ⁰ (za rozkladu), /hydrochlorid kyseliny má teplotu tání 180 až 182 °.) Další množství individuálních isomerů se získá vhodnou rekryt,· stalizací zbytku a filtrutu.

Příklad 7

Způsob výroby kyseliny (E)-3-L6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1£-ehyl/-2-pyridyÍ] akrylové

K roztoku 52,14 g 2,6-dibrompyridinu v toluenu ochlazeném na -50 ⁰ se přidá za míchání pod dusíkovou atmosférou 130 ml 1 ,70M roztoku n-butyllithia v hexanu, přičemž během přidávání se udržuje teplota -50 °. Po dvouhodinovém míchání za této teploty -50 ⁰ se při stejné teplotě při stejné teplotě přidá roztok 3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)propan-1-onu, připraveného z 50,72 g odpovídajícíhohydrochloridu a azeotropicky sušeného, ve 150 ml toleuenu. Reakční směs se míchá za teploty -50 ⁰ 1,5 hodiny, potom se nechá ohřát na -30 ⁰ a za této teploty se udržuje po dobu 1,5 hodiny. K směsi se poté přidá 300 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a potom 800 ml vody. Oddělená vodná vrstva se promyje etherem a zalkalizuje 2N roztokem hydroxidu sodného. Pevný podíl se odfiltruje, suěí a dvakrát krystaluje, aby se ve formě bílých krystalů získalo 43,0 g 1-(4-tolyl)-1 -f2-(6-brom)pyridyl] -3-pyrrolidino-l-propanolu o teplotě táni 124 °.

g výše uvedeného karbinolu, 12,61 g ethylakrylátu, 0,518 g octanu palladnatého, 1,55 g trifenylfosfinu a 140 ml N-ethylmorfolinu ae smíchá a zahřívá na teplotu 145 ⁰za míchání po dobu 5 hodin. Po ochlazení se reakční směs vylije ne 800 al vody e produkt extrahuje lakovým benzínem o teplotě varu 60 až 80 °. Extrakty se promyjí vodou, suSí a odpaří za sníženého tlaku. Jako červená gumovitá látka o hmotnosti za sníženého tlaku.· Jako červená gumovitá látka o hmotnosti 41,6 ě se dostane ethyl/(E)-3-L6-/1-(4-tolyl)-1 -hydroxy-3-pyrrolidino/-2-pyridylJ akrylát/,

25,39 g výěe uvedeného karbinol-esteru se smíchá s 50 ml hmotnostně 90 % kyseliny sírové a směs se zahřívá na teplotu·;. 135 ⁰ za míchání po dobu 3 hodin. Ochlazené směs se potom vylije na 760 ml ethanolu a roztok zehřívé ze reflexu 1,5 hodiny. Roztok se potom odpaří přibližně na jednu třetinu svého objemu za sníženého tlaku a potom vylije na 1 litr ledu. Roztok se neutralizuje malým přebytkem vodného amoniaku za chlazení a produkfextrahuje etherem. Extrakty se promyjí vodou, suěí a odpgří za sníženého tlaku. Dostane se 21,1 g červeně zbarvené pevné, látky, která sestává ze směsi stereoisomérů (Ε, Ε : EZ = = 80 : 20) ethyl/(E)-3-E6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E, Z-enyl/-2-pyridyl] akrylátu/ g svrchu uvedené směsi esterů se rozpustí ve 250 ml ethanolu a přidá 60 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Alkohol se potom odstraní odpařením na rotační odparce za sníženého tlaku. Oparek se neutralizuje přidáním 60 ml 1N vodné kyseliny sírové a směs se potom odpaří do sucha za; sníženého tlaku.

Odparek se třikrát extrahuje vždy 75 ml horkého isopropanolu a spojené extrakty se vychladí. Výsledná krystalická pevná látka se odfiltruje a jejím vytažením se dostane 4,57 g titulní sloučeniny. Další její podíl o hmotnosti 0,625 g dostane odpařením matečných louhů. Spojené podíly se krystalují z isopropanolu.

235349 ¹⁴

Příklad 8

Způsob výroby kyseliny 6- [3-dimethylamino-1 -(4-methylfenyl)propylj -2-pyridinkarboxylové

K míchané suspenzi 50 g 2,6-dibrompyridinu v 500 ml suchého diethyletheru se pod dusíkovou atmosférou za teploty -70 ⁰ přikape během 1,5 hodiny 145 ml 1 ,5511 roztoku n-butyllithia v hexanu. Reakční směs se krétce ohřeje na teplotu -60 ⁰ a potom opět · ochladí na -70 °. Ke směsi se přikape roztok 26 ml p-tolualdehydu ve 200 ml etheru.

Poté co je přidávání ukončeno, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a vylije na 1 litr 2,5N kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se oddělí a třikrát extrahuje etherem. Spojené extrakty se suěí síranem hořečnatým a potom odpaří, aby se získal pevný odperek o hmotnosti 55,2 g. Odparek se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1. Dostane se 41,1 g <*>-(6-brom-2-pyridyl)-4-methylbenzylalkoholu, který má teplotu táni 79,5 až 80 ⁰ a tvoří bílé krystaly.

NMR (80 MHz, CDC1,) §2,32 (s, 34), 4,32 (Široký s, 1 H) 5,70 (Široký β, 1H),

7,05-7,57 (·, 7H).

Analýza pro gBrNO: >

vypočteno: 56,13 % C, 4,35 % H, 5,04 9 N, 28,73 9 Br, nalezeno : 56,15 9 C, 4,36 9 H, .5,00 9 N, 28,63 9 Br.

Roztok 41 g (X-(6-brom-2-pyridyl)-4-methylbenzylalkoholu ve 200 ml methylenchloridu se přidá k suspenzi 53 g pyridiniumchlorchromátu ve 200 ml methylenchloridu. Směs se míchá za teploty místnosti 6 hodin a potom se přidá 500 ml etheru. Rozpouštědlo se děkan tuje a zbytek promyje čtyřmi dalSími 150 ml podíly etheru. Spojené etherové roztoky se vedou přes 500 g flosišilu a potom odpaří, aby se získalo 37,7 g pevné látky, které se rekrystaluje z absolutního ethanolu. Získá se 32,1 g 2-brom-6-(4-methylbenzoyl)pyridinu o teplotě tání 95 až 96 °.

NMR (80 MHz, CDCl-j) δ 2,43 (s, 3H), 7,23 až 8,10 (m, 7H).

Analýza pro C^H^BrNO:

vypočteno: 54,54 9 C, 3,65 9 H, 5,07 9 N, 28,94 9 Br, nalezeno : 56,52 9 C, 3,70 9 H, 5,03 9 N, 28,97 9 Br.

Během jedné hodiny se přikape roztok 71 ml 1,55M n-butyllithia v hexanu k míchané suspenzi 45,1 g (2-dimethylaminoethyl)trifenylfosfoniumbromidu v 500 ml suchého tetrahydrofuranu pod dusíkovou atmosférou a k tomu se přikape za dalěí 1 hodinu za teploty místnosti roztok 30 g 2-brom-6-(4-methylbenzoyl)pyridinu ve 300 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se refluxuje 2,5 hodiny, potom ochladína teplotu místnosti a vylije na 1 litr vody. Etherová vrstva se oddělí a vodná fáze extrahuje dvěma dalšími podíly etheru. Etherové vrstvy se spojí, suší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se olej, který se důkladně trituruje 500 ml hexanu. Hexan se dekantuje a odpaří, aby se získala směs isomerních Z a E alkenů v poměru Z : E asi 55 : 45. Isomery se oddělí preparativní kapalinovou chromatografií o vysoké citlivosti (Waters Frep 500) na silikagelu, za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5.

(Z)-3-(č-brom-2-pyridyl)-N,N-dime thyl-3-(4-me thylfenyl)allyamin,

R_f (silikagel, methanol) : 0,37.

NMR (60MHz, CDC1₃) 2,23 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,11 (d, 2H), 6,20 (t, 1H), 6,95 až 7,5 (m, 7H).

(Ε)-3-(6-brom-2-pyridyl)-Ν,N-dimethyl-3-(4-methylfenyl)allylamin, (silikagel, methanol) : 0,53,

NMR (60 MHz, CDCL^) £ 2,23 (S, 6H), 2,39 (S, 3H), 2,96 (d, 2H), 6,70 až 7,33 (m, 8H).

E-isomer ae opět chrométogrefuj· (silikagel, ethylacetát, Prep 500) β získá se vzorek o teplotě tání 65 až p6 °.

Analýza pro C^H^gBrNg!

vypočteno: 61,63 « C, 5,78 % Η, 8,46 % N, 24,13 % Br, nalezeno : 61,64 % C, 5,82 % H, 8,42 % N, 24,12 % Br.

Roztok 4,48 g E-3-(6-brom-2-pyridyl)-N,N-dimethyl-3-(4-methylfenyl)allylaminu ve 150 ml absolutního ethanolu se hydrogenuje na aktivním uhlí opatřeném 10 % platiny po dobu 7 dnů. Reakční směs se filtruje (přes celit) a během redukce se čtyřikrát přidá čerstvý katalyzátor. Když se výchozí látka spotřebuje,' podle stanovení chromatografií na tenké vrstvě, .provede se filtrace a odpaření. Získá se 3,8 g oleje, který se chromatografuje na silikagelu za použití methanolu. Získá se 0,86 g 2-brom-6-[3-dimethylamino-1-(4-methylfenyl)propyl] pyridinu, stanoveno podle chromatografie na tenké vrstvě [dále TLC], R^ : 0,25 (oxid křemičitý silika, methanol).

NMR (80 MHz, CDCip S 2,05 až 2,45 (m, 13 H), zahrnuje 2,18 (s, 3H_Ja 2,30 (s, 3H), 4,15 (široký m, 1 H), 7,03 až 7,50 (m, 7H).

Analýza pro C,yH₂₁BrN₂:

vypočteno: 61,26 %C, 6,35 % Η, 8,41 % N, 23,98 % Br, nalezeno: 61,37 % C, 6,37 % H, 8,38 % N, 23,84 % Br.

1,0 ml 1,7M roztoku n-butyllithia v hexanu se za míchání přikape k roztoku 0,537 g 2-brom-6-[3-dime thylamino-1-( 4-me thylf enyl )propylj pyridinu v 15 ml suchého tetrahydrofuranu ochlazenému na teplotu -70 ⁰ pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí 15 minut se roztokem několik minut probublává plynný oxid uhličitý. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 16,1 ml 0,1N kyseliny chlorovodíkové a výsledný roztok se odpaří do sucha. Kyselina 6-[3-dimethylamino-1-(4-methylfenyl)propylJ -2-pyridjnkarboxylová se izoluje jako monohydrét, po chromatografil na silné vrstvě silikagelu, TLC R^ : 0,34 (oxid křemičitý silika, methanol).

NMR (80 MHz, CDCl-j) : <í 2,10 až 3,0 (m, 13H) zahrnuje 2,30 (s, 3H) a 2,77 (s, 6H), 4,47 (široký m, IH), 4,6 až 5,2 (široký, vyměnitelný), 6,80 až 8,20 (m, 7H).

Analýza pro ^c)8^H22^N2°2’^H2^0: vypočteno: 68,33 % C, -7,65 % Η, 8,85 % N, nalezeno : 68,16 % C, 7,65 % Η, 8,82 % N.

Příklad 9

Způsob výroby kyseliny 6-[l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminopropylJ-2-pyridinkarboxylové

K míchanému roztoku 100 g 2,6-dibrompyridinu v 1 litru suchého etheru pod dusíkovou atmosférou při teplotě -70 ⁰ se během 2 hodin přikape 270 ml 1 ,7M roztoku n-butylli-. thia v hexanu.

Po dalších 30 minutách se během 1 hodiny přidá roztok 65 g p-chlorbenzaldehydu . v 500 ml suchého etheru. Reakční směs se nechá ohřát ná teplotu asi 0 ⁰ a potom se vy-v lije na litr 4N vodné kyseliny chlorovodíkové. Etherová vrstva se oddělí a vodná vrstva extrahuje dvěma daláími 300 ml podíly etheru. Spojené eterové vrstvy se promyjí 500 ml vody, auší síranem sodným n odpaří na sirup. Surový produkt se chromátografuje ne ailikagslu (Waters Prep 500) za použití methylenchloridu. Získá se 93,8 g cC-(ó-brom-2-pyrldyl) -4-chlorbenzylelkoholu e teplotě tání 64,5 až 65'°, TLC E_f : 0,56 (silikagel, směs hexanu ethylacetátu v poměru 1 : 1).

NMR (80 MHz, CDCl-j) e^4,39 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 7,04 až 7,51 (m, 7H).

Analýza pro C,₂HgBrClN0:

vypočteno: 48,27 % C, 3,04 % H, 4,69 % N, nalezeno : 48,32 % C, 3,05 % H, 4,67 % N.

g benzhydrolu se rozpustí ve 400 ml methylenchloridu a za míchání se přidá k suspenzi 120 g pyridlniumchlorchromátu v 500 ml methylenchloridu. Po 22 hodinách se rozpouštědlo dekantuje a výsledný kal čtyřnásobně promyje vždy 250 ml etheru. Spojené organické vrstvy se filtrují (přes 500 g florisilu) a odpaří. 78,6 g prachovitého odparku se rekryetaluje ze směsi hexanu a methylenchloridu. Získá se 71,8 g 2-brom-6-(4-chlorbenzoyl)pyridinu o teplotě tání 83,5 až 84 °. TLC R_f: 0,48 (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1).

NMR (80 MHz, 0001^)^7,26, 8,16 (m, 7H).

Analýza pro C,₂HyBrClNO:

vypočteno: 48,60 % C, 4,72 % H, 2,38 % N, 11,96 % Cl, 26,95 % Br, nalezeno : 48,70 % C, 4,68 % H, 2,44 % N, 11,92% Cl, 36,87 % Br.

Roztok 60 ml 1,55M n-butyllithia v hexanu se během 45 minut přikape k míchané suspenzi 38,1 g (2-dimethylamlnoethyl)trifenylfosfoniumbromidu v 300 ml suchého tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku. Po dalěí jedné hodině za teploty místnosti se přikape roztok 27,3 g 2-brom-6-(4-chlorbenzoyl)pyridinu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se míchá za teploty místnosti 20 minut, potom refluxuje 80 minut, ochladí na teplotu místnosti a vylije na 500 ml vody. Etherová vrstva se oddělí a vodná vrstva extrahuje třemi dalšími podíly etheru. Etherové vrstvy se spojí, jednou promyjí vodou, suší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se olej, který se trituruje 500 ml hexanu. Hexanová vrstva se dekantuje a odpaří, aby se získala surová směs isomeru Z a E alkenů, která se dělí chromatograficky (Waters Prep 500) na silikagélu směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5. Získá se 7,53 g isomeru E a 15,19 g isomeru,Z. Jednotlivé isomery se potom opětovně ohromatografují na silikagélu s ethylacetátem.

(Z)-2-Brom-6-[j-(4-chlorfenyl)-3-člimethylaniinoallyl pyridin] o teplotě tání 56 až 62 ⁰ má Rf 0,41 na silikagélu (methanol).

NMR (80 MHz, CDC1₃) 2,25 (s, 6H), 3,11 (d, 2H), 6,26 (t, 1H), 7,04 až 7,64 (m, 7H). Analýza pro C₁₆H,gBrCINj:

vypočteno: 54,64 % C, 7,97 % H, 4,59 % N, 10,08 % Cl, 22,73 % Br, nalezeno: 5á,71 % C, 7,99 % H, 4,56 % N, 10,07 % Cl, 22,69 % Br.

(E)-2-Brom-6-[l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminoallylJ-pyridin o teplotš tání 69 až 70 ⁰ má R_f 0,52 na silikagelu (methanol).

NMR (80 MNz, CDC1,) Á 2,22 (s, 6H), 2,94 (d, 2H), 6,76 (dd, 1H), 7,0'2 _až 7,45 (m, 7H) Analýza pro CjgHjgClNg!

vypočteno: 54,64 % C, 7,96 % H, 4,59 % N, 10,08% Cl, 22,73 % Br, nalezeno : 54,55 % C, 7,99 % H, 4,56 % N, 10,10 % Cl, 22,78 % Bž>..

K roztoku 1,1 g Z-alkenu v 7 ml suchého tetrahydrofuranu míchanému pod dusíkovou atmosférou za teploty -70 ⁰ se během 15 minut přikapou 2,0 ml 1 ,5M roztoku n-butllithia v hexanu. Po dalších 15 minutách za teploty -70 ⁰ se na roztok působí plynným oxidem uhličitým, roztok se potom nechá ohřát na teplotu místnosti a rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpouští v 10 ml vody a po zavedení 3,1 ml IN kyseliny chlorovodíkové jako plynu se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Chromatografií odparku (Watera Prap 500) za použití směsi methylenehloridu a methanolu v poměru 3 : 1 se získá kyselina (Z)-6-[l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminoallyl] pyridin-2-karboxylová, TLC R_f : 0,26 (silikagel, směs methylenehloridu a methanolu v poměru 3:1)·

NMR (60 MHz, CDCl-j) δ 2,83 (s, 6H), 3,64 (d, 2H), 6,08 (t, 1H), 7,0 až 8,3 (m, 7H), 8,9 (široký, vyměnitelný).

0,30 g této sloučeniny se redukuje ve 150 ml ethanolu na 1,9 g 10 % platiny na aktivním uhlí po dobu 72 hodin. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu (Waters Prep 500) v methanolu. Získaný produkt má TLC R_f : 0,32 na silikagelu v methanolu. Tento produkt se dále čistí chromatograf i i s revarzí.fází (C,_g, směs methanolu a vody v poměru 55 : 45). Získá se tak 0,14 g kyseliny 6-[l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminopropylj-2-pyridinkarboxylové, jako dihydrát (K¹ : 0,31 naC^g se směsí methanolu a vody v poměru 55 : 45).

NMR (80 MHz, CDCl-*) <5 2,30 až 2,70 (m, 2H), 2,85 (s, 6H), překrývání přes 2,70 až 3,15 (m, 2H), 3,83 (široký, vyměnitelný), 4,40 (široký t, 1H), 6,90 až 7,45 (m, 5H),

7,68 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H).

Analýza pro CjyH^ClNgOg.2Η₂Ο:

vypočteno: 57,54 % C, 6,53 % H, 7,89 % N, 9,99 % Cl, nalezeno : 57,68 % C, 6.52 % H, 7,86 % N, 10,10 % Cl.

Přikladlo

Způsob výroby kyseliny 6-[l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminopropyl]-2-pyridinkarboxýlové

Katalytické hydrogenace buá E- nebo Z-2-brom-6-[l-(4-ehlorfenyl)-3-dimethylaminoallylJ pyridinu uvedených výše nebo směsí isomerů Z a E na 10 % platinovaném aktivním uhlí poskytne 2-brom-6-[j-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminopropyl]pyridin. Typický postup je uveden dále.

Roztok 2,0 g E-bromolefinu ve 150 ml absolutního ethanolu se míchá ve vodíkové atmosféře v přítomnosti 0,86 g 10% platiny na aktivním uhlí po dobu 48 hodin. Filtraci (přes celit) a odpařením za sníženého tlaku se dostane olej. který se chromatografuje na silikagelu (Watera Prep 500) za použití směsi methanolu a methylenehloridu v poměru 3:1·

Ve formě oleje se tak ziské 0,66 g 2-brom-6-[l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminopropyl]pyridinu, TLC R^ 0,22 (silikagel, methanol).

NMR (80 MHz, CDCl-j) í 2,18 (s, 10H), 4,09 (Široký m, 1H), 7,0 až 7,5 (m, 7H).

Analýza pro C, gH, gBrCLNg:

vypočteno: 54,33 % C, 5,13 % H, 7,92 % N, 22,60 % Br, 10,02 % Cl, nalezeno : 54,22 % C, 5,17 % H, 7,89 % N, 22,51 % Br, 9,99 0 Cl.

0,25 g bromidu se rozpustí v 5 ml suchého tetrahydrofuranu a roztok se ochladí na teplotu -70 ⁰ pod dusíkovou atmosférou. Během 10 minut se přidá 0,42 ml 1,7M roztoku n-butyllithia v hexanu a v míchání se pokračuje dalších 15 minut za teploty -70 °. Roztokem se nechá probublívat plynný oxid uhličitý, reakční směs se potom ohřeje na teplotu místnosti a rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 7,1 ml 0,1N vodné kyseliny chlorovodíkové a roztok se očpeřl do suché za sníženého tlaku. Výsledná pěna se chromatografuje na silikagelu (Waters Prep 500) v methanolu.

Získá se 0,08 g karboxylové kyseliny, TLC R_f : 0,24 (silikagel, methanol), k' =3,1 na C,_e ve směsi methanolu a vody v poměru 55 '· 45·

Příklad 11

Způsob výroby kyseliny (E)-6-[_1-(4-ohlorfenyl)-3-dimethylaminopropyl]-2-pyridylakry^ , lově

K roztoku 1,44 g 2-brom-6-[l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminopropyí] pyridinu pod dusíkovou atmosférou v 50 ml suchého tetrahydrofuranu ochlazenému na teplotu -70 ° se za mícháni přidá 2,4 ml 1,7M n-butyllithia hexanu. Po dalších 5 minutách za teploty -70 ⁰se během 2 minut přikape 1 ,5 ml suchého dimethylformamidu. Roztok se nechá ohřát a potom prudce smíchá s 5 ml vody. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a odparek rozpustí v 50 ml methylenchloridu. Roztok se třikrát extrahuje vždy 25 ml vody, suší síranem sodným a odpaří na surový 6-[l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminopropylJ-2-pyridínkarboxaldehyd (formylový proton 10,05, 60 MHz, CDCl^), který se chromatografuje na reverzní fázi (C,8, Waters Prop 500, směs acetonitrilu a vody v poměru 60 : 40, K¹ = 6,3, C1g, směs acetonitrilu a vody v poměru 70 : 30).

Reakce aldehydu se sodnou solí (z natriumhydridu) triethylfosfonoacetátu v suchém toluenu pod dusíkovou atmosférou a potom izolace produktu extrakcí etherem poskytne surový ethyl]]6-/1-(4-ohlorfenyl)-3-dimethylaminopropyl/-2-pyridylakrylátJ (K¹ = 8,3 na C,₈ se směsí acetonitrilu a vody v poměru 70 : 30)..

NMR (80 MHz, CDC1₃) £ 1,32 (t, 3H), 2,15 (m, 10H), 4,25 (m, 3H), 6,75 až 7,80 (m, 9H)

Ester se hydrolýzuje 4 ekvivalenty hydroxidu sodného ve vodném methanolu. Reakční směs se neutralizuje 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Na odparek se působí methanolem, provedetse filtrace a methanol odstraní za sníženého tlaku. Získá se surová kyselina. Chromatografi* na reverzní fázi (C,₈, 3měs methanolu a vody v poměru 40 : 60) poskytne kyselinu (E)-6-j]l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminopropyl]-2-pyridylakrylovou, (k' = 5,7 na C^₈ se směsí methanolu a vody v poměru 30 : 70), TLC R_f 0,40 (silikagel, methanol).

NMR (80 MHz, CDCl-j) £ 2,40 (s, 6H), překrývání přes 2,0 až 3,0 (m, 4H), 3,97 (široký, t, 1H), 6,65 až 7,70 (m, 9H), 11,5 (široký s, vyměnitelný).

Způsobem popsaným výše se dají vyrobit také tyto sloučeniny podle vynálezu:

isomer E kyseliny 3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridylJ propionové (sloučenina B), teplota tání 156 až 157 °, isomer E kyseliny 3-[6-/3-dimethylamino-1-(4-tolyl)prop-1E-'enyl/2-2pyridyl]akrylové, teplota tání 222 až 225 ⁰ (za rozkladu), kyselina (E)-3-[6-/3/3-pyrrolidno-1-(4-tol'yl)prop- 1E-enyl/~2-pyridyl] akrylová, teplota tání 220 ⁰ (za rozkladu), kyselina (E)-3-[_6-/3-pyrrolidino-1-(4-methoxyfenyl)prop-1E-enyi i-2-pyridyl] akrylová, teplotu tání 231 až 232 ⁰ (za rozkladu), kyselina (E)-3-[_6-( 1-fenyl-3-pyrrolidinoprop-1E-enyl)-2-pyridyl] akrylová, teplota tání i80 až 182 ⁰ (za rozkladu), (E)-3- [6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl.)prop-,E-enyl/-2-pyridyl] akryinmid-oxalét, teplota tání 198 až 199 ⁰ (za rozkladu),

- ethyl/[(E)-3-/6-/3-pyrrolidino-1 -(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2pyridyl/akrylátJ-oxalát, teplota tání 155 až 156 °, kyselina 3- [j6-/3-pyrroÍidino-1 - (4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl] prop-2E-enamidooctová, teplota tání 257 až 258 ⁰ (za rozkladu), kyselina (E)-3-/(E)-3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl/skořicová, teplota tání 190 ⁰ (za rozkladu), kyselina (E)-4-/3-pyrrolidino--1-(4-tolyl)prop-1-enyl/benEoová, teplota tání 235 až 240 ⁰ (za rozkladu), kyselina (Z)-4-/3-p.yrrolidino-1 -(4-tolyl)prop-1 -eny1/benzoová , teplota tání 245 až 250 ⁰ (za rozkladu), kyselina (E)-4-/(Z) pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop~1-enyl/skořicová> teplota tání 210 až 220 ⁰ za rozkladu) , kyselina (E)-3-/(Z)-3-pyrrolidino-1 -(4-methox.yfenyl)prop-1 -enyl/skořicová, teplota tání 215 až 230 ° (za rozkladu), kyselina (E)-3-/(E)-3-pyrrolidino-1-(4-methoxyfenyl)prop-1-enyl/skořicová, teplota tání 220 až 225 ⁰ (za rozkladu), ✓

kyselina (E)-3-/(Z)-3-pyrrolidino-1-(4-chlorfenyl)prop-1-enyl/skořicová, teplota tání 178 až 181 °, kyselina (E)-3-/(E)-3-pyrrolidino-1-(4-ehlorfenyl)prop-1-enyl/skořicová, teplota tání 193 až 195 °, kyselina (E)-3-/(E)-3~dimethylamino-1-(4-tolyl)prop-enyl/skořicová, teplota tání 200 až 205 °, kyselina (E)-3-/(Z)-3~dimethylamino-1-(4-tolyl)prop-1~enyl/skořicová, teplota tání 200 až 205 °, kyselina (E)-3-[3-/p.yrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl/fenyl] propionové, teplota tání 138 až 140 °, kyselina (Z)-3-r3-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl/fenyl] propionové, která se neizolovala v čisté formě, kyselina (E)-3- [6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-lE-enyl/-2-pyridyl] akrylové, kyselině 6- Γ6-/3-pyrrolidino-1 -(4-tolyl)prop-1Z-enyl/-2 pyridyl] hex-5E-enová, teplota tání ,18 až ,21 °.

ethyl[_(E)-3-[3-acetoxy-1 -(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridylJ akrylát J a ethylf(E)-3-[6-/3-pyrrolidin-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl] akrylát ].

Antihistaminový účinek

A. Antihistaminový účinek in vitro

Izoluje se podélný sval z neporuSeného ilea morčete (íiartley, samci o hmotnosti 250 až 400 g) a umístí v organické lázni pod napětím 300 mg. Po jedné hodině rovnováhy se získají křivky odpovídající úhrnné koncentraci (J; M. Van Roasum, Arch. Int. řharmacedyn. Ther. 143. 299> až 330, 1963) histaminu. Po promytí se tkáně inkubují 1 hodinu a testovanou sloučeninou a potom probíhá křivka odpovídající sekundární koncentraci histaminu. Posuny napravo od křivky odpovídající koncentraci agonistu vytvořené antagoni. ty se použijí pro konstrukci Schildových diagramů (O. Arunlakshana a H. C. Schild, Br.

J. Pharmacol: 14., 48 až 58, 1959). Regrese log (dr-1) na log (B), kde dř je ekviaktivní odezva při přítomnosti nebo nepřítomnosti antagonistu, umožňuje určit pA_?, to jest negativní log koncentrace antagonistu, jehož diagramy kontrolní koncentrace histaminu odpovídají křivce 2x vpravo.

Tabulka I

Výsledky in vitro stanovení antlhistemincvých zkouěek

RjCOQ	X	NR₂R₃	^R4	pA₂
sloučenina	A	(E)-2-CH=CHCO₂H	N		CH₃	8,6
sloučenina	B	-2CH₂CH₂CO₂H	N	NR₂R₃	CH.	9,2
		(E)-2-CH=CH-CO₂H	li	NRgRj	Cl	9,0
		(E)-2-CH=CíICO₂C₂H₅	N	nr₂r₃	ch₃	7,7
		(E)-2-CH-GHCONH₂	N	^NR2^R3	ch₃	8,49
		(E)-2-CH=CHCO₂H	N	nr₂r₃	och₃	8,94
		(E)-2-GH=GHCO₂H	N	NRgR₃	CF₃	10,4
		(E)-2-CH=GHCONCH₂CO₂H	N	NR₂R₃	CH₃	6,9
		-2-COgH	CH	NRgRj	ch₃	8,1
sloučenina	C	(E)-2-CH=GHGO₂H	N		ch₃	8,2
		-2-GO₂H			ch₃	8,9
sloučenina	D	(E)-2-GH=CHGO₂H	CH	NR₂R₃	ch₃	8,8

B. Antihistaminový účinek in vivo

Morčata (Hartley, samci o hmotnosti 300 až 350 g) se 20 hodin ponechají bez potravy a potom se jim podá perorálně nebo intraperitoneálně testovaná sloučenina. Jednu hodi nu po obdržení dávky se morčata na individuálním základě umístí do průhledných komor z plastické hmoty, které jsou nasyceny histaminem, který je nepřetržitě doplňován v plyn né formě jako 0,25 % histamin z nerosolového inhalačního přístroje. U morčat se zazname21 235349 návají znaky histaminové anafylaxe (například kašel, kýchání, silné břišní pohyby, cyano za). Za podmínek testu kontrolní zvířata kolapsují v průměru za 33 sekundy. Ed^Q pro ochranu proti histaminu se vypočítá z probitové analýzy. Při tomto testu ED^q se ukazuje, že při zvláštní dávce 50 % zvířat je úplně chráněno proti působeni histaminu během testu (1 hodinu po dávce). Úplná ochrana ae stanoví jako ochrana proti histaminovým symptomům po dobu 6 minut v aerosolové komoře (přibližně desetinásobná doba kolapsu kontrolních zvířat).

Tabulka II

Výsledky in vivo stanovení antihistaminovýoh zkoušek

Sloučenina

ED₅₀ (mg/kg, p.o.)

Tripolidin 5,77

A 0,44

B 0,17

C 1,7

D 0,64

Kromě těchto vý3ledů bylo zjištěno, že sloučenina A může mít velmi dlouhý antihistaminový účinek (například 11 mg/kg p.o. je ED^q pro ochranu na 24 hodin).

Příklad 12

Farmaceutické prostředky Prostředek A Injekce

Složka Množství na ampuli

Sloučenina obecného vzorce I 1 ,0 mg

Voda pro injekce do 1,0 ml

Jemně rozmělněná účinná sloučenina se rozpustí ve vodě pro injekce. Roztok se filtruje a steriluje v autoklávu.

Prostředek B

Cípky

Složka Množství na čípek

Sloučenina obecného vzorce I 1,0 mg

Kakaové máslo nebo čipkový základ Wecobee'¹'“ do 2,0 g

Poznámka:

Wecobee je chráněné označení, jde o hydrogenovenou mastnou kerboxylovou kyselinu.

Jemně rozmělněná účinná sloučenina se smísí s roztaveným čípkovým základem (bu3 kakaové máslo nebo základ Wecobee), vylije do forem a nechá vychladnout, aby se získaly požadované čípky.

Prostředek G

Sirup

Složka

Sloučenina obecného vzorce I

Ethano1

Sacharóza

Methylparaben

Benzoát sodný

Třešňová příchul

Barvivo

Voda

Množství na 5 ml ,0 mg 0,3 mg 2,0 mg 0,5 mg 0,5 mg podle potřeb podle potřeb do 5,0 ml

Ethanol, sacharóza, benzoát sodný, methylparaben a příchul se smíchají v 70% celkové potřebného množství vody pro dávku. Ve zbývající vodě se rozpustí barvivo a účinná sloučenina a potom se oba roztoky smíchají a čisti filtrací.

Prostředek D

Tablety

Složka Množství na tabletu

Sloučenina obecného vzorce I I ,0 mg

Laktóza 110,0 mg

Předem žeelatinizovaný kukuřičný škrob 2,5 mg

Bramborový škrob 12,0 mg

Stearát hořečnatý 0,5 mg

Účinná sloučenina se jemně rozemele a důkladně promíchá s práškovými excipienty, tj. laktózou, kukuřičným škrobem, bramborovým škrobem a stearátem hořečnatým. Prostředek se potom slisuje na tablety o hmotnosti 126 mg.

Prostředek E

Tobolky

Složka Množství na tobolku

Sloučenina obecného vzorce I 1,0 mg

Laktóza 440,0 mg

Stearát hořečnatý 5,0 mg

Jemně rozmělněná účinná sloučenina se smíchá s práškovými excipienty, tj. laktózou a stearátem hořečnatým balí do želatinových tobolek.

Prostředek F

Tablety

Složka Množství na tabletu

Sloučenina obecného vzorce 1 1,0 mg

Hydrochlorid pseudoefedrinu 60,0 mg

Laktóza 62,5 mg

Bramborový škrob 14,0 mg

Stearát hořečnatý 1,0 mg

Želatina 2,8 mg

Tablety se připraví ze složek metodou, která je popsána v příkladě 12 D výše.

prostředek G

Sirup

Složka Množství na 5 ml

Sloučenina obecného vzorce I	1 ,0 mg
Hydrochlorid pseudoefedriňu	30,0 mg
Kodein fosfát	10,0 mg
Guaifenesein	100 mg
Methylparaben	0,5 mg
Benzoát sodný	0,5 mg
Příchul	podle potřeby
Barvivo	podle potřeby
Glycerol	500 mg
Sacharóza	2 000 mg
Čištěná voda	do 5,0 mg

Sirup obsahující jiné účinné složky kromě sloučeniny obecného vzorce I se připraví ze složek uvedených výše obdobnou metodou, jako je popsána v příkladě 12 C výše.

Prostředek H

Nosní postřik

Složka Množství na 100,0 ml

Sloučenina obecného vzorce I Chlorid sodný Konzervační prostředek Čištěná voda g 0,8 g 0,5 g do .100 ml

Ochranný prostředek se rozpustí v horké čištěné vodě a po ochlazení na teplotu 20 až 30 ⁰ se přidá chlorid sodný a sloučenina obecného vzorce I. Hodnota pH se potom upraví na 5,5 až 6,5 a objem se doplní čištěnou vodou na konečných 100,0 ml.

Prostředek I

Oční roztok

Složka Množství na 100,0 ml

Sloučenina obecného vzorce I Chlorid sodný Konzervační prostředek Voda pro injekce

0.1 & 0,8 g 0.5 g do 100,0 ml

Tento prostředek se připravuje podobným způsobem jako nosní postřik.

Prostředek J

Lokální krém

Složka Množství na 100,0 ml

Sloučenina obecného vzorce I Emulgační vosk, N.F. Minerální olej

0,1 g ’5,0 g

5,0 g

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1, Způsob výroby nových aminosloučenin obecného vzorce I

A-C-C-B ,—( ^X'CH₂NR₂ ^r3 (I) kde

R, znamená bivalentní alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo jednoduchou vazbu, &2 a Rj, které jsou shodné nebo rozdílné, značí vždy vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady s dusíkem dusíkatý heterocyklický kruh obsahující 4 až 6 členů v kruhu, znamená vodík, halogen, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo ^alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu.

X znamená skupinu vzorce -N = nebo - CH = a

A a B představují atomy vodíku nebo

CA-CB znamená skupinu vzorce -C = C - , nebo jejich solí, esterů nebo amidů, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII kde

CH—CH₂-CH₂NR₂R₃ (VII)

R₂, Rp R^, X, A a B mají výše uvedený význam a

Rj znamená atom halogenu, β alkylsloučeninou lithia obsahující ! až 6 atomů uhlíku a potom se provede zpracování s oxidem uhličitým, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R, znamená skupinu vzorce (CH₂)₀, A a B znamenají vodík a R₂, R^, R^ a X mají výše uvedený význam, a potom se popřípadě převede získaná sloučenina obecného vzorce 1 v jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo na svou sůl, ester nebo amid.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce II ch₂nr₂r₃ (II) /

kde až R^, X, A a B mají výše uvedený význam nebo její soli, esteru nebo amidu.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce, v němž R, znamená skupinu vzorce (CH₂)_n, kde n je celé číslo 0 až 7 nebo skupinu vzorce (CH₂)_aCH=CH(CH₂)_b, kde a a b jsou nezávisle čísla 0 až 5 a součet a a b nepřesahuje 5.
4. Způsob podle některého z bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce lila

R-iCOOH (lila) kde

R₁ znamená skupinu vzorce (CH₂)_n, kde n je celé číslo 1 až 7, nebo znamená skupinu vzorce (CH₂)_aCH=CH(CH₂)_b, kde a a b jsou nezávisle čísla 0 až 5 a součet a a b nepřesahuje 5,

8₂ a 8p které jsou stejné nebo rozdílné, značí vodík, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady s dusíkem dusíkatý heterocyklický kruh se 4 až 6 členy kruhu, jako pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu a <>

R^_A znamená vodík nebo halogen, jako brom nebo chlor, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 a torny uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její soli esteru nebo amidu.
5. Způsob podle některého z bodů 1 až 4 vyznačující se tim, že se vychází, ze slouče nin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce, kde R, znamená skupinu vzorce (CH₂)₂ nebo -..CH = CH zbytek - NRgRj znamená pyrrolidinoskupinu nebo dimethyl aminoskupinu a R^ znamená methyl, trifluormethyl, methoxyskupinu, bromnebo chlor.
6. Způsob podle některého z bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce Illb (Hlb) kde

R, znamená skupinu vzorce (CH₂)_n, kde n je celé číslo 1 až 7, nebo znamená skupinu vzorce (CH₂)_aCH=CH(CH₂)_b, kde a a b jsou nezávisle čísla 0 až 5 a součet a a b nepřesahuje 5,

R₂ ^{a R}p které jsou stejné nebo rozdílné, značí vodík, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady & dusíkem dusíkatý heterocyklický kruh se 4 až 6 členy kruhu, jako pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu a

R_4a znamená vodík nebo halogen, jako brom nebo chlor, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její soli, esteru nebo amidu.
7. Způsob podle některého z bodů , až 3 a 6 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce,'.kde R, znamená skupinu (CH₂)₂ nebo -jCH = CH - , zbytek - NRgR^ znamená pyrrolidinoskupinu nebo diraethylaminoskupinu a R^ znamená methyl, trifluormethyl, methoxyskupinu, brom nebo chlor.
8. Způsob podle některého z bodů 1 až 7 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV .RlCOjH

R, ’4 (IV) kde

R, až R^ mají výše uvedený význam, nebo její soli, esteru nebo amidu.
9. Způsob podle bodu 8 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, kde Rj znamená jednoduchou vazbu, skupinu vzorce -CH=CH- nebo -CHgCHg-, zbytek -MRgRj znamená pyrrolidinoskupinu a R^ znamená methyl nebo trifluormethyl.
10. Způsob podle některého z bodů 1 až 9 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde CA-CB představuje dvojnou vazbu a skupina -CHgNRgRj je v trans-poloze vzhledem ke kruhu obsahujícímu X.
11. Způsob podle některého z bodů 1 až 7 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce V (V) kde

R, až R^ mají výše uvedený význam, nebo její soli, esteru nebo amidu.
12. Způsob podle bodu 11 vyznačující se tím, že se,vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce S, kde R, znamená jednoduchou vazbu, skupinu vzorce - -',GH = CH - nebo - CHgCHg zbytek - HRgR^ znamená dimethylaminoskupinu a R^ znamená chlor nebo brom.