CS235347B2

CS235347B2 - Způsob výroby nových aminosloučenin

Info

Publication number: CS235347B2
Application number: CS842018A
Authority: CS
Inventors: Geoffrey G Coker; John W A Findlay
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1982-02-04
Filing date: 1984-03-21
Publication date: 1985-05-15
Also published as: CS235348B2; CS235350B2; CS235349B2

Description

(54) Způsob výroby nových aminosloučenin

Tento vynález se týká způsobu výroby nových chemických sloučenin, která mají untlhiutaminový účinek; zde se také uv.ádějí hové meziprodukty použité při jejich výrobě a farmaceutické prostředky, které je obsahují a používají se v lékařství.

US patent č. 2 567 245 popisuje skupinu pyridylaminů obsahujících alifatický amin, které mají antihistaminový účinek a zvláště uvádí 3-(p-bromfenyl)-3-(2-pyridyl)-N,N-dimethylpropylamin a 3-(p-ehlorfenyl)-3-(2-pyridyl)-N,N-dimethylpropylamin, které jsou zde dále označovány jejich triviálními názvy bromfeniramin a chlorfeniramin.

US patent č. 2 717 023 uvádí skupinu pyridylpropenylaminů s antihistaminovým účinkem, z nichž nejvýraznější je sloušenina nazývaná (E)-1-(4-metylleuyxi-i-(2-pýridyl)-3-pyrrolidinono-1-propen, který je zde označován svým triviálním názvem tripolidin. Tripolidin dosáhl velmi rozšířeného klinického použití a je jedním z nejúčinšjjších antihistaminicky působících prostředků, které jsou k dispozici.

Je známo, že se tripolidin metabolizuje u člověka na (E)-1-(4-karboxyfenyl)-1-(2-pyridyl)-3-pyrrolidino-1-propen, který má malý antihistaminový účinek nebo takový účinek nemá žádný.

Antihistaminicky působicl nyní používané látky, zahrnující difenylhydramin, fentramíny, pyrilamin, promethazin a triprolidin, mají obecně významnou nevýhodu v tom, že všechny u některých pacientů působí sedativnš nebo vyvolávají ospalost.

Nyní byla objevena nová skupina sloučenin, které mají antihistaminový účinek.

Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1

R, znamená bivalentnl alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo jednoduchou vazbu,

R₂ a Rj, které jsou shodné nebo rozdílné, značí vždy vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady s dusíkem dusíkatý heterocyklicbý kruh obsahující 4 až 6 členů v kru hu,

R^ znamená vodík, halogen, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu,

X znamená skupinu - N nebo - CH » a

A a B představují atomy vodíku nebo

CA-CB znamenají skupinu - C « C nebo jejich solí, esterů nebo amidů.

Ze sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce 11

R, až R^, X, A a B mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo jejich soli, estery nebo amidy.

Rj může být přímý nebo rozvětvený řetězec nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové skupiny nebo jednoduché vazba. Výhodně R, obsahuje nejvýše jednu dvojnou nebo trojnou vazbu. R, s výhodou znamená skupinu vzorce ⁿ *^^{e ce3}-4 ůlslo 0 až 7 nebo skupinu vzorce (CH₂)_aCH«CH(CH₂)_b» kde a a b jsou nezávisle čísla 0 li 5 » součet a a b nepřesahuje 5.

Další výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce 1 jsou sloučeniny obecného vzorce lila

^r4A (lila) nebo obecného vzorce Illb

kde znamená skupinu vzorce (CHg)^, kde p je celé číslo 1 až 7 nebo skupinu vzorce (CHg)aCH=CH(CHg)_b, kde a a b jsou nezávisle čísla 0 až 5 a součet a a b nepřesahuje 5,

Rg a Rp které jsou stejné nebo rozdílné, značí vodík, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady s dusíkem dusíkatý heterocyklický kruh se 4 až 6 členy kruhu, jako pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu a

R^_a znamená vodík nebo halogen, jako brom nebo chlor, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich soli, estery nebo amidy.

Účelně n znamená 0 až 3 a s výhodou n značí 2. Účelně součet a a b nepřesahuje 2, přičemž s výhodou jak a, tak b značí 0.

Účelně Rg a R^ jsou stejně nebo rozdílné a značí vždy methyl-nebo ethyl nebo tvoří dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny čtyřčlenný až šestičlenný heterocykliciý kruh, s výhodou nasycený heterocyklický kruh, jako pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový. NRgR^ s výhodou znamená pyrrolidinoskupinu nebo dimethylaminoskupinu.

Účelně R^ znamená vodík, halogen, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až , atomy uhlíku nebo trifluormethyl. Zvláště účelně R^ znamená vodík, methyl, ethyl, trifluorsMthyl, aethoxyskupinu, brom, chlor nebo fluor. S výhodou R^ značí methyl, trifluoraethyl, aethoxyskupinu, brom nebo chlor. Nejvýhodnějšl je, pokud R^ znamená methyl.

X s výhodou znamená skupinu vzorce - B «.

Výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I je vyjádřena obecným vzorcem IV

R., a R^ mají význam uvedený výše, nebo jde o jejich soli, estery nebo amidy. Ze sloučenin obecného vzorce IV jsou zvláště výhodné ty, ve kterých R, znamená jednoduchou vazbu (tj. η ζηβδί 0), skupinu - CH = CH - nebo - CHgCHg-, NRgR^ znamená pyrrolidinoskupinu a R^ značí methyl nebo trifluormethyl.

Další výhodná skupina sloučenin obecného vzorce 1 jsou sloučeniny obecného vzorce V

kde

R, až R^ mají význam uvedený výše, nebo jejich soli, estery nebo amidy. Ze sloučenin obecného vzorce V jsou zvláště výhodné ty, ve kterých R, znamená jednoduchou vazbu, skupinu vzorce -CH = CH - nebo -CHgCHg-,

NRgR^ znamená dimethylaminoskupinu a R^ značí chlor nebo brom.

Amidy sloučenin.obecného vzorce I zahrnuté do rozsahu tohoto vynálezu jsou amidy obvyk le tvořené karboxylovými kyselinami. Zvláště výhodné jsou amidy vzniklé z amoniaku, primárních amidů nebo aminokyseliny, jhko glycinu.

Solváty sloučenin obecného vzorce I jsou také zahrnuty do rezaahu tohoto vynálezu. Výhodné solváty zahrnují hydráty a alkanoláty s 1 až 4 atomy uhlíku.

Když sloučeniny obecného vzorce I obsahují dvojnou vazbu v postranním řetězci zakončeném skupinou -NRgRp například sloučeniny obecného vzorce IV, existují, buň v clené bo třans-isomernl formě nebo formách (ve vztahu ke kruhu obsahujícímu X). Sloučeniny obecného vzorce IV jsou znázorněny v trans-konfiguraci a tyto jsou isomery, které především mají vhodný antihistamlnový účinek. Sloučeniny s cis-konfigurací jsou především vhodné jako meziprodukty pro výrobu trans-isomerů. Tento vynález se také týká směsí isomerů. Když R₁ v substituantu -R^OgH obsahuje dvojnou vazbu, existují další isomery sloučenin obecného vzorce I. Oba ieomery a směs isomerů těchto sloučenin spadá do rozsahu tohoto vynálezu. Obsahuje-li skupina -RjCOgH dvojnou vazbu, výhodné isomery jsou ty, ve. kterých karboxylová skupina je v trans-konfiguraci vzhledem k aromatickému kruhu.

Estery a amidy sloučenin obecného vzorce I, které mají antihistamlnový účinek, mohou být také vhodné jako meziprodukty pro výrobu karboxysloučenin obecného vzorce I. Vhodné estery obsahují běžné ester-skupiny, u kterých je známo, že jsou vhodná k ochraně karboxyskupin, jako alkylestery a 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylskupina má přímý nebo rozvětvený řetězec a je popřípadě substituována halogenem. Zvláště výhodná jsou alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku.

Soli sloučenin obecného vzorce I mohou být buň adiční soli a kyselinami nebo soli vzniklá na skupině karboxylové kyseliny, Výhodné jsou adiční soli a kyselinami, avšak soli tvořená na ekupinš karboxylová kyseliny mohou být zvláště vhodná pro výrobu odpovídajících karboxysloučenin. Výhodné jsou farmaceuticky přijatelné eoll.

Pokud ee mají soli sloučenin obecného.vzorce I použít v lékařství, měly by být jak farmakologlcky, tak farmaceuticky přijatelná. Avšak pro výrobu volných účinných sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí se mohou běžně používat nejen farmaceuticky přijatelná soli a taková eoll nejsou vyloučeny z rozsahu tohoto vynálezu. Farmakologlcky a farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin zahrnují soli vyrobená z dále uvedených kyselin, která však nejsou uvedeny vyčerpávajícím způsobem: kyselina chlorovodíkové, kyselina sírové, kyselina dusičné, kyselina fosforečná, kyselina maleinové, kyselina salicylové, kyselina p-toluensulfonové, kyselina vinné, kyselina citrónová, kyselina methansulf onová, kyselina mravenčí, kyselina malonové, kyselina lsothionové, kyselina jantarová, kyselina naftalen-2-sulfonová a kyselina benzensulfonová. Také farmaceuticky přijatelné soli se mohou vyrábět jako soli alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako soli sodné, draselné nebo vápenaté tvořené na karboxyskupině.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují:

(E)-3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl]akrylovou kyselinu

3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-,E-enyl/-2-pyridyl]propionovou kyselinu, (E)-3-[6-/3-dimethylamino-1-(4-tolyl)próp-1E-enyl/-2-pyridyl] akrylovou kyselinu, (E) -3-[6-/3-pyrrolidino-1 -(4-trifluorme thylfenyl)-prop-1E-ényl/-2-pyridyl] akrylovou kyselinu, (E)-3-{6-/3-pyrrilidino-1 -(4-methoxyfenyl)prop-1E-enyl/-:2-pyrridyl] akrylovou kyselinu, (E)-3-[6-/1-fenyl-3-pyrrolidinoprop-1-E-enyl/-2-pyridyl] akrylovou kyselinu, (E)-3-[6-/1 -(4-chlorfenyl)-3-pyrrolidinoprop-1E-enyl)-2-pyridyl]akrylovou kyselinu, 6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/pyridin-2-karboxylovou kyselinu, (E)-3-[3-pyrrolidino-,-(4-tolyl)propM-enyl]benzoovou kyselinu, (E)-3-£3-pyrrolidino-1 -(4-tolyl)prop-1-enyl}skořicovou kyselinu, (E)-3-£(E)-3-pyrrolidino-1-{4-methoxyfenyl)prop-,-enyl]skořicovou kyselinu, (E)-3-E)-3-dimethylamino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl] -skořieovou kyselinu, (E)-3-^3-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyldprop-1-enyl/-fenyl}propionovou kyselinu, 6-[3-dimethylamino-1-(4-tolyl)propyl-2-pyridyl-karboxyloyou kyselinu,

6-[i -(4-chlorf enyl)-3-dime thylaminopropyl] -2-pyridylkarboxylovau kyselinu,

6-[i-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminopropyl]-2-pyridylakrylovou kyselinu, nebo jejich soli, estery nebo amidy.

Farmakokinetické studie porovnávající relativní distribuci jedné ze sloučenin podle vynálezu a triprolidinu v mozku a plasmě ukazují, že na rozdíl od triprolidinu tato sloučenina (sloučenina A - viz příklady) nesnadno proniká do mozků hlodavců.

Předmětem tohoto vynálezu je tedy způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že ze sloučeniny obecného vzorce X

kde

X, , Hg, R-j a R^ mají výše uvedený význam a

Ry znamená vodík nebo acyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejího esteru nebo amidu se odStěpí sloučenina obecného vzorce

RyOH, kde

Ry má výěe uvedený význam, potom se popřípadě převede ho vzorce 1 metodami dobře obecného vzorce XII získaná sloučenina obecného známými odborníkům v oboru, vzorce I v jinou sloučeninu obecné například tím, že se sloučenina.

kde

X a R₁ až R^ mají výše uvedený význam a

CA-CB znamená dvojnou vazbu, isomeruje, jedna nebo několik dvojných vazeb se redukuje nebo ester-skupina se deesterifi kuje.

Odštěpení sloučeniny vzoroe RyOH ze sloučenin obecného vzorce X se obvykle provádí v přítomnosti silné minerální kyseliny, například koncentrované kyseliny sírové, za zvýšené teploty, například mezi 100 a 200 °C, účelně 125 až 150 °C.

Sloučeniny obecného vzorce X se mohou vyrábět reakční sloučeniny obecného vzorce XXX

R₄ (XXX) kde

X a Rg, Rj a R4 mají výěe uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce

CH=CHCO,R

13 kde

Rj₃ je ester-skupina nebo amidoskupina, a oxidem uhličitým. Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti katalyzátoru sestávajícího z octanu palladnatého, triarylfosfinu a v přítomnosti terciárního aminu, běžně vodného roztoku terciárního aminu, jako N-ethylmorfolinu. Sloučenina obecného vzorce XXX se obvykle vyrábí reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII (R₉)₃P⁺(CH₂)_dCO₂R₆Hal~ nebo (R,₀)₂PO(CH₂)_dCO₂R₆ (XVIII) kde'

Hal znamená halogen, zvláětě chlor nebo brom,

Rj značí alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl,

R₎₀ znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Rg značí skupinu kyseliny, esteru nebo amidu a d je 1 až 6, s alkylsloučenínou kovu, jako butyllithiem a porom reakcí se sloučeninou obecného vzorce XXI

(XXI) kde

R₂, Rj a R^ mají výěe uvedený význam.

Tato reakce se účelně provádí při nízké teplotě, například mezi -90 a -30 °C, obvykle mezi -70 a -40 °C, v inertním rozpouštědle, například toluenu a v ineřtní atmosféře.

Sloučenina obecného vzorce X se může také vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXII

CHO

CH2CH2NR2R3 (XXII) kde

X, Rg, Rj, R^ a Ry mají výše uvedený význam, β kyselinou malonovou. Tato reakce se obvykle provádí v pyridinu v přítomnosti báze, například piperidinu, za zvýšené teploty, například mezi 50 a 100 °C. Sloučeniny obecného vzorce XXII se mohou vyrábět reakcí 2-brom-6-(1,3-dioxolan-2-yl)benzenu se sloučeninou obecného vzorce XXI, jak je vymezena výše a potom v případě potřeby acylací.

2-Boom-6-(1,3-dioxolan-2-yl)pyridin se například běžně smíchá s butyllithiem v inertním rozpouštědle, jako toluenu, za nízké teploty, například mezi -80 a -40 °C, běžně mezí -60 a -70 °C, pod inertní atmosférou, jako pod dusíkem, předtím, než se přidé sloučenina obecného vzorce XXI. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako toluenu, za nízké teploty, například mezi -80 a -40 °C, účelně mezi -70 a -60 °C pod inertní atmosférou, obvykle pod dusíkem.

Isomerace sloučeniny obecného vzorce XII se účelně provádí v přítomnosti přebytku jednoho molárního ekvivalentu silná kyseliny, účelně silné minerální kyseliny, například kyseliny sírové, za zvýšené teploty, například mezi 50 a 160 °C, obvykle mezi 125 až 150 °C.

Sloučeniny obecného vzorce XII se mohou vyrábět jako vedlejší produkty při výrobě sloučenin i obecného vzorce I a mohou se získat z reakční směsi běžnými separačními technikami, například chromatografií, nebo technikami, které spočívají na využití rozdílné rozpustnosti obou iaomerů ve vhodném rozpouštědle. Například bylo zjištěno, že když se má vyrobit sloučenina obecného vzorce IV ve formě volné kyseliny, je častěji běžné vyrobit odpovídající ester a tem potom zmýdelnit, například hydroxidem alkalického kovu, jako hydroxidem sodným, v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku jako v ethanolu, aby se získala kyselina.

Redukce jedné nebo dvou dvojných vazeb, to jest redukce dvojné vazby končící na skupině -NRgR^ nebo redukce dvojné vazby v karboxylovém bočním řetězci se může pbvykle provádět hydrogenaci v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, například platiny na aktivním uhlí. Výroba esterů nebo amidů z odpovídající karboxylové kyseliny a naopak se může podobě provádět metodami dobře známými odborníkům v oboru.

Výchozí látka obecného vzorce X nebyla dosud popsána a tvoří další důležitý znak tohoto vynálezu.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používat pro stejné indikace jako triprolidin, totiž při symptomech ulehčujících ucpání nosu v důsledku nachlazení a alergické rýmy a pro kontrolu příznaků alergických podmínek, včetně nosní alergie, trvalé rýmy, kópřivky, angioneurotického edemu, alergická konjunktivity, alergie na potraviny, reakce na drogy a sérum, kousnutí a bodnutí hmyzem a reakce způsobující odstranění citlivosti.

Sloučeniny se mohou také používat při podmínkách odpovídajících na zmírnění účinku svšdšní včetně alergických dermatóz, neurodermatid, anogenitálního svědění a svědění neurčitého původu, jako v důsledku ekzémů a ze zvláštních příčin, jako vyvolaná planými neštovicemi, fotoaensitivitou a následky opálení sluncem. Tento vynález se proto týká

-metody symptomatickáho ošetřování alergických podmínek podáním účinného množství sloučeniny obecného vzorce I. Tento vynález se také týká metody protichůdného působení na vnitřně uvolněný hietamin podáním účinného množství sloučeniny obecného vzorce I. Některé ze sloučenin podle tohoto vynálezu byly shledány v podstatě bez sedativních účinků a mají malé antichálinergické účinky nebo tyto účinky nemají vůbec. Množství účinné sloučeniny požadované pro použití při výše uvedených podmínkách se mění podle zvolené sloučeniny, cesty podání, podmínek a savce, který se léčí a řídi se nakonec podle pokynů lékaře. Vhodná orální dávka účinná sloučeniny pro savce je v rozmezí od 0,003 do 1,0 _;mg na kilogram tělesné hmotnosti a den s výhodou od 0,04 do 0,24 mg/kg. Například typická dávka pro člověka jako příjemce sloučeniny A (viz příklad 1 a tabulka 1 uvedená dále) je 0,12 mg/kg tělesné hmotnosti, a den.

Požadovaná denní dávka je s výhodou podávána v jedná až šesti dílčích dávkách podávaných v příslušných intervalech během dne, jak je zapotřebí. Použije-li se tří dílčích dávek sloučeniny obecného vzorce I, každá z nich bude v rozmezí 0,014 až 0,08 mg/kg tělesné hmotnosti, například typická dalSí dávka takové sloučeniny pro člověka jako příjemce je mezi 1 a 20 mg, například 4 až 8 mg.

Zatímco je možné sloučeninu obecného vzorce 1 podávat samotnou jako surovou chemikálii, je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I jako farmaceutickou směs. Tento vynález se také týká farmaceutických směsí, jak pro veterinární, tak pro humánní léčebné účely, které se sestávají ze sloučeniny obecného vzorce 1 dohromady s jedním nebo několika jeho farmaceuticky přijatelnými nosiči a popřípadě nějakými jinými terapeutickými přísadami. Účinná sloučenina se může formulovat například se sympatomimetickým' prostředkem, jako dekongestantním pseudoefedrinem, prostředkem proti kašli, jako kodeinem, analgetickým, protizánětlivým, protihorečnatým nebo expektroantním prostředkem. Nosič nebo nosiče musí být farmaceuticky přijatelné v tom smyslu, že jsou snááenlivé s jinými přísadami směsi a nejsou škodlivé pro jejich příjemce.

Prostředky zahrnují takové, které jsou vhodné pro orální, rektální, lokální, nosní, oční nebo parenterální (včetně subkuténního, intramuskulárního a intravenózního) podání.

Prostředky mohou být obvykle podávány v jednotkové dávkové formě a mohou se vyrábět některou z metod dobře známých v oblasti farmacie. Všechny metody zahrnují uvedení účinné sloučeniny do styku s nosičem, který tvoří jeden nebo několik vedlejších složek. Obecně se prostředky vyrábějí tím, .že se rovnoměrně a důkladně uvede do styku účinná látka s kapalným nosičem nebo jemně rozmělněném pevným nosičem nebo oběma a potom - je-li zapotřebí - se produkt upraví na požadované prostředky.

Prostředky podle tohoto vynálezu vhodné pro orální podání mohou být přítomny jako oddělené jednotky, jako kapsle, oplatky se speciálním uzávěrem, tablety nebo pokroutky, obsahující vždy předem stanovené množství účinné sloučeniny (vymezené zde jako sloučeniny obecného vzorce 1), jako prášek nebo granule, nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině, jako sirup, elixír, emulze nebo nápoj.

Tablety se mohou vyrábět slisováním nebo roztavením,popřípadě s jedním nebo několika vedlejšími složkami. Slisované tablety se mohou podávat slisované na vhodném stroji s účinnou složkou ve volné formě jako prášek nebo granule, popřípadě smlsené s pojivém, desintegračním prostředkem, lubrikantem, inertním ředidlem, povrchově aktivní látkou nebo dispergačním prostředkem. Lité tablety, sestávající ze směsi práškové účinné sloučeniny s určitým vhodným nosičem, se mohou zhotovit roztavením ve vhodném stroji.

Sirup se může vyrábět přidáním účinné sloučeniny ke koncentrovanému vodnému roztoku cukru, například sacharidu, ke kterému se může přidat také některá vedlejší složka nebo složky. Taková vedlejší složka nebo složky mohou zahrnovat ochucovadla, prostředky zpomalující krystalizaci cukru, prostředky ke zvýšení rozpustnosti některé jiné složky, jako vícemocný alkohol, například glycerol nebo sorbitol, nebo vhodný konzervační prostředek.

Prostředky pro rektální podání mohou být podány jako čípky s obvyklým nosičem, jako kakaovým máslem nebo hydrogenovánými tuky nebo hydrogenovanými karboxylovými kyselinami.

Prostředky vhodné pro parenterální podání obvykle zahrnují sterilní vodné prostředky účinné sloučeniny, které jsou s výhodou isotonické s krvi příjemce.

Nasální spreyové prostředky zahrnují čištěné vodné roztoky účinné sloučeniny s konzervačními a izotonickými přísadami. Takové prostředky se upravují na pH a isotonický stav snášenlivý s nosními sliznicovými membránami.

Oční prostředky se vyrábějí podobnou metodou jako nasální sprey s tím rozdílem, že pH a isotonické faktory se upraví na hodnoty hodící se pro oči.

Lokální prostředky obsahují účinnou složku rozpuštěnou nebo suspendovanou v jednom nebo několika prostředcích, jako minerálním oleji, ropě, vícemoených alkoholech nebo jiných bázích používaných pro lokální farmaceutické prostředky. Přídavek jiných vedlejěích přísad uvedených dále může být žádoucí.

Kromě shora uvedených složek mohou prostředky podle vynálezu dále zahrnovat jednu nebo několik přísad zvolených z ředidel , pufrů, ochucovadel, pojiv, desintegračsích látek, povrchově aktivních látek, zahuělovadel, maziv, ochranných prostředků (včetně antioxidantů) a podobně.

Tento vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I v lékařství.

Následující příklady slouží k ilustraci tohoto vynálezu a nepředstavují jeho omezení. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.

Příklad 1

Způsob výroby kyseliny (E)-3-£6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyrldyl2 akrylové

K roztoku 52,14 g 3,6-dibrompyridinu v toluenu ochlazeném na -50° ee přidá ea mícháni pod dusíkovou atmosférou 130 ml 1,7011 roztoku n-butyllithia v hexanu, přičemž . během přidávání se udržuje teplota -50°.,Po dvouhodinovém míchání za této teploty -50 ⁰se při stejné teplotě přidá roztok 3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)propan-1-onu, připraveného z 50,72 g odpovídajícího hydrochloridu a azeotropicky sušeného, ve 150 ml toluenu, Seakční směs se míchá za teploty -50° 1,5 hodiny, potom se nechá ohřát na -30° a za této teploty se udržuje po dobu 1,5 hodiny. K směsi se poté přidá 300 ml 2N kyseliny chlorovodíko vé a potom 800 ml vody. Oddělená vodná vrstva se promyje etherem a zalkalizuje 2N roztokem hydroxidu sodného. Pevný podíl se odfiltruje, suší a dvakrát krystaluje, aby se ve formě bílých krystalů získalo 43,0 g 1-(4-tolyl)-1-C2-(6-brom)pyridylJ-3-pyrrolidino-1-propanolu o teplotě tání 124°.

g výěe uvedeného karbinolu, 12,61 g ethylakrylátu, 0,518 g octanu palladnatého,

1)55 g trifenylfosfinu a 140 ml N-ethylmorfolinu se smíchá a zahřívá na teplotu 145 ⁰za míchání po dobu 5 hodin. Po ochlazení se reakční směs vylije na 800 ml vody a produkt extrahuje lakovým benzínem o teplotě varu 60 až 80 °. Extrakty se promyjí vodou, suší a odpaří za sníženého tlaku. Jako červená gumovitá látka o hmotnosti 41,6 g se dostane ethyl[(E)-3-[6-/1-(4-tolyl)-1-hydroxy-3-pyřrolidino/-2-pyridylJ akrylét].

25,39 g výěe uvedeného karbonol-esteru se smíchá s 50 ml hmotnostně 90 X kyseliny sírové a směs se zahřívá na teplotu 135° za míchání po dobu 3 hodin. Ochlazená směs se potom vylije na 760 ml ethanolu a roztok zahřívá za refluxu 1,5 hodiny. Roztok se potom odpaří přibližně na jednu třetinu svého objemu za sníženého tlaku a potom vylije na 1 litr ledu. Roztok se neutralizuje malým přebytkem vodného amoniaku za chlazení a produkt extrahuje etherem. Extrakty se promyjí vodou suší a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 21,1 g červeně zbarvená pevné látky, která sestává ze směsi streolsomerů (E,

E : E,Z = 80 : 20)ethyl[j-/6-E3-pyrrolldino-1-(4-tolyl)prop-1E,Z-enyl2-2-pyridyl/akrylétu].

g svrchu uvedené směsi esterů se rozpustí ve 250 ml ethanolu a přidá 60 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Alkohol se potom odstraní odprařením na rotační odparce za sníženého tlaku. Odparek se neutralizuje přidáním 60 ml IN vodná kyseliny sírová a směs se potom odpaří»do sucha za sníženého tlaku.

Odparek se třikrát extrahuje vždy 75 ml horkého isopropanolu a spojené extrakty se vychladl. Výsledná krystalické pevná látka ee odfiltruje a jejím vytažením se dostane 4,57 g titulní sloučeniny. DalSÍ její podíl o hmotnosti 0,625 g se dostane odpařením matečných louhů. Spojená podíly se krystalují z Isopropanolu.

Příklad 2

Způsob výroby kyseliny (E)-3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl) prop-IE-enyl/2-pyridylJakrylové (sloučeniny A) ml 1,65M roztoku butyllithia v hexanu se přidá pod dusíkem k míchané suspenzi 19,5 g 2,6-dibrompyridinu ve 200 ml suchého etheru za teploty -50°. Za 0,75 hodiny se přidá roztok 10 g 4-tolunitrilu v 50 ml etheru a v míchání se pokračuje za teploty -50° hodiny. Směs se nechá ohřát na teplotu -30 ⁰ a působí as ni 200 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Vysrážené pevná látka se oddělí, promyje vodou a rekrystaluje z vodného ethanolu. Vzniklý 2-brom-6-(4-toluoyl)pyridin, o hmotnosti 12,2 g tvoří bezbarvé jehličky o teplotě tání 97 až 98°.

Směs 200 g 2-brom-6-(4-toluoyl)pyridinu, 85 ml ethylenglykolu, 32 g kyseliny p-toluensulfonové a 11 ml benzenu se vaří pod Dean-Starkovým nástavcem do chvíle, do kdy se odděluje voda, co probíhá velmi pomalu (asi 20 ml se oddělí za 16 hodin).

Ochlazený roztok se vylije na led a vodu s obsahem 100 g uhličitanu sodného za míchání. Benzenová vrstva se oddělí, promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří asi na 500 ml. Ochlazení způsobí, že se jako první výtěžek získá 170 g 2-(6-brom-2-pyridyl)-2-(4- . -tolyl)-1,3-dioxanu (sloučeniny 1) o teplotě tání 1,3 až 1,4°. Zředěním petroletherem ae dostane jako druhý výtěžek 34 g látky ό teplotě tání 109 až 112 °C odparek o hmo tnosti 31 g, získaný po odpaření, se recirkuluje.

Roztok 70 g sloučeniny 1 uvedené výěe v 800 ml suchého toluenu se přikape během 5 hodin k míchanému roztoku 200 ml 1,611 butyllithia v hexanu a 200 ml toluenu za teploty -65 až -72° pod dusíkem. Po dalších 30 minutách za teploty -70° se během 35 minut přidá 40 ml suchého dimethylformamidu. V míchání se pokračuje přes noc za teploty -70 až -60 °.

Poté se přidá 400 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a teplota se nechá vystoupit asi aa -10°. Za dalSích 30 minut se přidá asi 90 ml 2N amoniaku, pro úpravu pH na 7 až 8. Toluenová vrstva se oddělí a vodná fáze extrahuje etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a ledem, sutí síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku při teplotě pod 50°. Vzniklý aldehyd, tj. 2-(6-forayl-2-pyridyl)-2-(4-'tolyl)-1,3-dioxolan o hmotnosti 63,9 g se krystaluje za teploty udržovaná při 3°. Látka mé teplotu tání 52 až 63

2,5 g aldehydu vyrobeného jak uvedeno výše se rozpustí v 100 ml 1,2-dimethoxyethanu a přidá k roztoku fosfonát karbanionu vyrobenému ze 2 g triethylfosfonoanetátu a 0,22 natriumhydridu ve stejném rozpouštědle. Směs se míchá 2 hodiny, zředí 25 ml etheru a zpracuje a 5 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, suší a odpaří. Výsledný olej se rozpustí ve 20 ml ethanolu, který obsahuje 3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíková a 3 ml vody. Vše se poté zahřívá 10 minut na parní lázni, roztok se zředí ledovou vodou, zalkallzuje roztokem hydrogenuhličitanu· sodného a extrahuje etherem. Odpařením se’dostane (E->.-3-E6-(4-toluoyl)-2-pyridyl]akrylát (sloučenina 2), který ee krystaluje z cyklohexanu na bezbarvé destičky o tpplotě táni ,08 až 1,1 °, Které mají hmotnost 1 g.

ml 1,6411 roztoku butyllithia v hexanu se přidá pod dusíkem k míchané suspenzi .

7,2 g trifenyl-2-pyřrolidinoethylfosfonlumbromidu v 75 ml suchého toluenu. Po 0,5 hodiny se 4,8 g sloučeniny 2 uvedené výše vnese do 50 ml toluenu. Suspenze z počátku oranžová, přechází v tmavě porpurovou a potom pomalu na žlutou během 2 hodin při zahřívání na teplotu 75° · Ochlazený roztok se zředí 150 ml etheru a zpracuje 8 50 Bl 211 kyseliny chlorovodíková. Vodná fáze se oddělí, promyje etherem a zalkallzuje uhličitanem draselným za chlazení ledem a extrahuje etherem. Směs isomerních esterů získaná odpařením se.zředí 100 ml ethanolu obsahujícího 20 ml IM roztoku hydroxidu sodného a částečně odpařuje na páral lázni za sníženého tlaku po dobu 5 minut. Zbývající vodný roztok se neutralizuje 20 ml 0,5M kyseliny sírové a odpaří do sucha. Pevný odaprek se třikrát extrahuje vždy 50 ml horkého iaopropanolu a extrakty se odpařují, dokud nenastane krystalizace. Kyselina (E)-3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl]akrylová (sloučenina A) má teplotu tání 222° (2a rozkladu).

Příklad 3

Způsob výroby ethyl f(E)-3- 6-/3-pyrrolidino-1-(4ⁱ,tolyl)prop-,E-enyl/-2-pyridylJakrylátjoxalátu

Roztok 0,5 g sloučeniny A (z příkladu 2) ve 25 ml ethanolu s obsahem 0,5 ml kyseliny sírová se vaří při refluxu 2,5 hodiny a rychle odpaří na objem 10 ml za sníženého tlaku. Roztok se zpracuje s ledem a přebytečným roztokem amoniaku a extrahuje etherem. Přidáním 0,13 g kyseliny oxalová v 5 ml ethanolu k suchému etherickému roztoku poskytne sraženinu oxalátové soli, které krystaluje z ethylacetáíu jako bílé hranoly o teplotě tání 155 až 156°.

Příkladě

Způsob isomerace ethyl E(E)-r6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-,-Z-enyl/-2-pyridyl]akrylátul

13,9 g shora uvedeného esteru se smísí s 28 ml hmotnostně 90 % kyseliny sírové a směs zahřívá za míchání na teplotu 130 °C 3 hodiny. Po ochlazení se směs postupně vylije na 300 ml ethanolu za chlazení. Roztok se potom zahřívá při refluxu 1 hodinu, poté odpaří na přibližně jednu třetinu svého objemu za sníženého tlaku a potom vylije na přebytek drceného ledu. Potom se přidá vodný amoniak, aby se uvolnil· volná báze. Ta se extrahuje 500 ml etheru · extrakt se promyje dvakrát 250 ml vody, 100 ml solanky a suěí. Filtrací a odpařením za sníženého tlaku se dostane 11,9 g (85 %) červeného pevného produktu, který tvoří aměs s 50 ml acetonltrilu. Ochlazením v chladničce se dostane skoro pevná látka, která se odfiltruje a promyje mklým množstvím studeného acetonltrilu. Tento materiál, o hmotnosti 7,5 g, je v podstatě člatý E,E-iaamer.

Způsobem podle vynálezu se dají vyrobit také tyto sloučeniny:

lsomer E kyseliny 3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)-prop-1E-enyl(-2-pyridyÍ]propionové . (sloučenina B), teplota tání 156 až 157°.

i somer E-kyseliny (E) -3-[6-/3-dimethylamino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridylJakrylová, teplota tání 222 až 225 °(za rozkladu), kyselina (E)-3-t6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridylJakrylová, teplota tání 220 ⁰ (za rozkladu), kyselina (E)-3-[6-/3-pyrrolidino-1 -(4-toljrl)prop-1 E-enyl/-2-pyridylJakrylová, teplota tání 218 až 2,9 ⁰ (za rozkladu),

E isomer kyseliny 6-f3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl}pyridin-2-karboxylové, teplota táni 200 až 202 °,

Z isomer kyseliny 6-[3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl]pyrldin-2-karboxylové, teplota tání 187 až 189 °, kyselina (E)-3-Γ6-(3-pyrrolidino)-(4-trifluormethylfenyl)prop-1E-enyl)-2-pyridylJakrylová, teplota tání 223 až 225 ⁰ (za rozkladu), kyselina (E)-3£6-/3-pyrrolidino-1-(4-methoxyfenyl)prop-1E-enyl)-2-pyridyl]akrylová, teplota tání 231 až 232 ⁰ (za rozkladu), kyselina (E)-3-[6_(1-fenyl-3-pyrrolidinoprop-1E-enyl)-2-pyridyl]akrylová, teplota tání 180 až 182° (za rozkladu), (E)-3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl]akrylaraid-oxalát, teplota tání 198 až 199 ⁰ (za rozkladu), kyselina (E)-3-f6-/1-(4-chlorfenyl)-3-pyrrolidinoprop-1E-enyl/=2-pyridyl]akrylová, teplota tání 218 až 220 °, kyselina 3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl]prop-2E-enamidoctová, teplota táni 257 až 258 ⁰ (za rozkladu), kyselina (E)-3-[3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl]benzoová, teplota tání 210 až 215 ⁰ (za rozkladu), kyselina (E)-3-/X'E)-3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl/skořicová, teplota tání ,90 ⁰ (za rozkladu), kyselina (E)-4-[3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl]benzooová, teplota tání 235 až 240 ⁰ (za rozkladu), kyselina (Z)-<-[3-pyrr»lidino-1-(4-tolyl)prop-l-enyl]benzoová, teplota tání 245 až 250 ⁰ (za rozkladu), kyselina (E)-4-1(Ž)-3-pyrrolidino-1 -(4-tolyl-1-(4-tolyl)prop-1-enyl]skořicové, teplota tání 210 až 220 ⁰ (za rozkladu), kyselina (E)-3-[(Z)-3-pyrrolidino-1-(4-methoxyfenyl)prop-1-enyl]skořicová, teplota tání 215 až 220 ⁰ (za rozkladu), kyselina (E)-3-f(E)-3-pyrrolidino-1-(4-methoxyfenyl)prop-1-enyl]skořicová, teplota tání 220 až 225 ⁰ (za rozkladu), kyselina (E)-3-Γ(E)-3-pyrrolidino-1-(4-chlorfenyl)-prop-1-enyl]skořicová, teplota tání 193 až 195 °, kyselina (E)-3-£(E)-3-pyrrolidino-(4-chlorfenyl)-prop-1-enyl]]skol5ieová, teplota tání 193 až 195 °, kyselina (E)-3-[(E)-3-dimethylamino-1-(4-tolyl)-prop-1-enylJekořicová, teplota táni 200 až 205 °C, kyselina (E)-3-t(Z)-3-dimethylamino-1-(4-tolyl)-prop-1-enyl]skořicová, teplota ťání 200 až 205 °, kyselina (E)-3-[3-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl/fenyl]propioaová, teplota tání 138 až 140 °, _t kyselina (Z)-3-Γ3-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl/fenyl]propionové, která se neizolovala v čisté formě, kyselina (E)-3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl2-2-pyridyl akrylová, kyselina 6-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1Z-enyl/-2-pyridyl]hex-5E-enová, teplota tání 118 až 121 °, kyselina 6-[3-dimethylamino-1 -(4-methalfenyl)propyl]-3-pyridinkarboxylová, TLC R^, :

0,34 (oxid křemičitý- silika, methanol),

NMR (80 MHz, CDCl-j) : δ 2,10-3,0 (m, 13H) zahrnuje 2,30 (s, 3H) a 2,77 (a, 6H),

4,47 (široký m, 1H), 4,6 až 5,2 (široký, vyměnitelný), 6,80 až 8,20 (m, 7H),

Analýza pro CigHggi^Og.HgO:

vypočteno: 68,33 % C, 7,65 % H,.8,85 % N, nalezeno: 68,16 % C, 7,65 % H, 8,82 % N, kyselina 6-[l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminopropyl]-2-pyridinkarboxyloVá, i

NMR (80 MHz, CDCl-j) δ 2,30 až 2,70 (m, 2H), 2,85 (s, 6H), překrývání přes 2,70 až 3,15 (m, 2H), 3,83 (široký, vyměnitelný), 4,40 (široký t, 1H), 6,90 až 7,45 (m, 5H),

7,68 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H),

Analýza pro C^H, ^ClNgOg.ŽHgO:

vypočteno: 57,54 % C, 6,53 % H, 7,89 % N, 9,99 % Cl, nalezeno:: 57,68 % C, 6,52 % H, 7,86 % N, 10,10 % Cl, ‘ kyselina 6-[1 -(4-ehlorfenyl)-3-dimethylaminopropyl]-2-pyridinkarboxylové,

TLC R_f : 0,24 (silikagel-methanol), kyselina (E)-6-[j-(4-chlorfenyl)-3-dimethyÍaminopropyť]2-pyrldylakrylové, TLC R_f : 0,40 (silikagel, methanol),

NMR (80 MHz, CDC1₃) δ 2,40 (s, 6H), překrývání přes 2,0 až 3,0 (m, 4H), 3,97. (šinoký t, 1H), 6,65 až 7,70 (m, 9H), 11,5 (široký s, vyměnitelný), ethyl [ (E)-3-[6-/3-acetoxy-1-(4-tolyl)prop-1E-anyl/2-pyridyl]akrylét] a ethyl [(E)-3-[6-/3-pyrrolidin-1 -(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl]akrylét].

Antihistaminový účinek

A. Antihistaminový účinek in vitro

Izoluje se podélný sval z neporušeného ilea morčete (Hartley, samci o hmotnosti 250 až 400 g) a umístí v organické lázni pod napěním 300 mg. Po jedné hodině-rovnováhy se získají křivky odpovídající úhrnné koncetraci (J. M. Van Rossum, Arch. Int. Pharmacodyn, Ther. 143. 299 až 330, 1963) histaminu. Po promytí se tkáně inkubují 1 hodinu a testovanou sloučeninou a /potom probíhá křivka odpovídající sekundární koncentraci histaminu, posuny napravo od křivky odpovídající koncen^rgsi agonAtu vytvořené aníagonisty sa použijí pro konstrukci Schildových diagramů (O. Arunlákéhapa, a W O. Schild, Br. <J. Pharmacel 14 48 až 58, 1959). Regrese log (dr-1) na log (B), kde dr je ekviaktivní odezva při přítomnosti nebo nepřítomnosti antagonistu a Γ·Β] je molérní koncentrace antagonistu, umožňuje uřčit pA₂, to jest negativní log koncentrace antagonistu, jehož diagramy kontrolní koncentrace histaminu odpovídají křivce 2x vpravo.

Tabulka 1

Výsledky in vitro stanovení antihistaminových zkoušek

	RjCOQ	X	NR₂ ^R3	»4	pA₂
sloučenina	A	(E)-2-CH=CHCO₂H	- N		CH₃	8,6
sloučenina	B	-2-CH₂CH₂CO₂H	N	NR₂ ^r3	CH₃	9,2
		(E)-2-CH=CH-CO₂H	N	NR₂ ^r3	Cl	9,0
		(E)-2-CH=CHCO₂C₂H₅	N	nr₂r₃	CH₃	7,7
		(E)-2-CH=CHCONH₂	N	NR2R3	CH₃	8,49
		(E)-2-CH=CHCO₂H	N	I©₂ ^R3	OCH₃	8,94
		(E)-2-CH=CHCO₂H	N	nr₂r₃	CP₃	10,4
		(E)-2-CH«CHC0NCH₂C0₂H	N	nr₂r₃	CH₃	6,9
		-2-CO₂H	CH	NR₂R₃	ch₃	8,’
sloučenina	C	(E)-2-CH=CHCO₂H	N		ch₃	8,2
		-2-CO₂H			ch₃	8,9
sloučenina	D	(E)-2-CH=CHCO₂H	CH	nh₂r₃	ch₃	8,8

B. Antihietaminový účinek in vivo

Morčata (Hartley, samci o hmotnosti 300 až 350 g) se 20 hodin ponechají bez potravy a potom se jim podá perorálně nebo intraperitoneálně testovaná sloučenina. Jednu hodinu po obdržení dávky se morčata na individuálním základě umístí do průhledných komor z plastické hmoty, které jsou nasyceny histaminem, který je nepřetržitě doplňován v plynná formě jako 0,25 % histamin z aerosolového inhalačního přístroje. U morčat se zaznamenávají Znaky histaminové anafylaxe (například kaěel, kychání, silné břišní pohyby, cyanóza). Za podmínek testu kontrolní zvířata kolapsují v průměru za 23 sekundy. EDjq pro ochranu proti histaminu se vypočítá s probitové analýzy. Při tomto testu EOjq se ukazuje, že při zvláštní dávce 50 % zvířat je úplně chráněno proti působení histaminu během testu (1 hodinu po dávě. ce). Úplná ochrana se stanoví jako ochrana proti histaminovým.· symptomům po dobu 6 minut v aerosolové komoře ('přibližně desetinásobná doba kolapsu kontrolních zvířat):

Tabulka 11

Výsledky in vivo stanovení antihistaminových zkoušek . Sloučenina

ED₅₀ (mg/kg, p.o.)

Tripolidin 5,77

A 0,44

B 0,17

C 1,7

D 0,64

Kromš těchto výsledků bylo zjištěno, že sloučenina A může mít velmi douhý antihietaminový účinek (například 11 mg/kg p.o. je ED^q pro ochranu na 24 hodin).

23534-7

Příklad 5

Farmaceutické prostředky

Prostředek A

Injekce

Složka Množství na ampuli

Sloučenina obecného vzorce I 1 ,0 mg

Voda pro injekce do 1,0 ml

Jemně rozmělněná účinná sloučenina se rozpustí ve vodě pro injekce. Roztok se filtruje a steriluje v autoklévu.

Prostředek B

Cípky

Složka Množství na čípek

Sloučenina obecného vzorce I 1 ,0 mg .

Kakaové máslo nebo čípkový základ nt

Wecobee do 2,0 g

Poznámka:

Wecobee je chráněné označení, jde ό hydrogenovanou mastnou karboxylovou kyselinu.

Jemně rozmělněná účinná sloučenina se smísí s roztaveným čípkovým základem bud kakaové máslo nebo základ Wecobee), vylije do forem a nechá vychladnout, aby se získaly požadované čípky.

Prostředek C

Sirup

Složka Množství na 5 ml

Sloučenina otřeného vzorce I

Ethanol

Sacharóza

Methylparaben

Benzoát sodný

Třeěňová příchul

Barvivo

Voda ,0 mg 0,3 mg '2,0 mg 0,5 mg 0,5 mg podle potřeby podle potřeby do 5,0 ml

Ethanol, sacharóza, banzoát sodný, methylparaben a příchut se smíchají v 70 % celkově potřebného množství vody pro dávku. Ve zbývající vodě se rozpustí barvivo a účinná sloučenina a potom se oba roztoky smíchají a čistí filtrací.

Prostředek D

Tablety

Složka Množství na tabletu

Sloučenina obecného vzorce I Laktóza

Předem želatinizovaný kukuřičný ěkrob

1,0 mg 110,0 mg

2,5 mg

Prostředek D

Tablety

Složka

Množství na tabletu

Bramborový škrob 12,0 mg

Stearát hořečnatý 0,5 mg

Účinná sloučenina se jemně rozemele a důkladně promíchá s práškovými excipienty, tj. laktózou, kukuřičným škrobem, bramborovým škrobem a stearátem hořečnatým. Prostředek se potom slisuje na tablety o hmotnosti 126 mg.

Prostředek E

Tobolky

Složka Množství na tobolku

Sloučenina obecného vzorce I 1,0 mg

Laktóza 440,0 mg

Stearát horečnatý 5,0 mg

Jemně rozmělněná účinná sloučenina se smíchá s práškovými excipienty, tj. laktózou stearátem hořečnatým a balí do želatinových tobolek.

Prostředek F

Tablety

Složka Množství na tabletu

Sloučenina obecného vzorce I	1 ,0 mg
Hydrochlorid pseudosfedrinu	60,0 mg
Laktóza	62,5 mg
Bramborový škrob	14,0 mg
Stearát hořečnatý	1,0 mg
Želatina	2,8 mg

Tablety se připraví ze složek metodou, která je popsána v příkladě 5 D výše.

Prostředek G

Sirup

Složka	Množetví	na 5 ml
Sloučenina obecného vzorce X	1,0	mg
Hydrochlorid pseudoefedrinu	30,0	mg
Kodein fosfát	10,0	mg
Guaifenesin	100	mg
Methylparaben	0,5	mg
Benzoát sodný	0,5	mg
Příchut	podle po·	tře by
Barvivo	podle potřeby
Glycerol	500	mg
Sacharóza	2 000	mg
čištěná voda	do 5,0	mg

Sirup se připraví ze složek uvedených výše obdobnou metodou, jako je popsána v příkladě 5 C výše.

Prostředek Η

Nosní postřik

Složka Množství na 100,0 ml

Sloučenina obecného vzorce I Chlorid sodný Konzervační prostředek

Voda pro injekce . -.g

0,8 g 0,5 g do 100,0 ml

Ochranný prostředek se rozpustí v horké čiStěné vodě a po ochlazení na teplotu 25 až 30 ⁰ se přidá chlorid sodný a sloučenina obecného vzorce I. Hodnota pH se potom upraví na 5,5 až 6,5 a objem se doplní čištěnou vodou na konečných 100,0 ml.

Prostředek I Oční roztok

Složka	Množství na 100,0 ml
Sloučenina obecného vzorce I	0,1 β
Chlorid sodný	0,8 g
Konzervační prostředek	0,5 g
Voda pro injekce	do 100,0 ml

Tento prostředek se připravuje podobným způsobem jako nosní postřik.

Prostředek J

Lokální krém

Složka Množství na 100,0 ml

Sloučenina obecného vzorce I 0,1 g

Emulgační vosk, N.P. 15,0 g

Minerální olej 5,0 g

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby nových aminosloučenin obecného vzorce I (I) kde : . » í ,

R. znamená bivalehtní alifatickou uhlovodíkovou skupinu a 1 až 7 atomy uhlíku nebo jednoduchou vazbu, '· , a Rj, které jsou|^ipdné nebo rozdílné, značí vždy vodík,₍alkyl s 1, až 4 atomy uhlíku hebó, ítvoři dohromady s dusíkem dusíkatý heterocyklický kruh obsahující 4 až 6 členů v kruhu,. ji '

R^ znamená vodík,! halogen, hydroxy skupinu, kyanoskupinu, acyloxyskupinu s 1' až 4 atomy uhlíku-, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atody uhlíku, které jsou popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu,

X znamená skupinu vzorce -N= nebo -CH= a

A a B představují atomy vodíku nebo

CA-CB znamenají skupinu vzorce -C=C-, nebo jejich solí, esterů nebo amidů, (X) kde

X, R, , Rg, R^ a R^ mají výše uvedený význam a

Ry znamená vodík nebo acyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejího esteru nebo amidu odštěpí sloučenina obecného vzorce

R?OH, kde

Ηγ má výše uvedený význam, a potom se popřípadě převede získaná sloučenina obecného vzorce I v jinou sloučeninu obecného vzorce nebo na svou sůl, eeter nebo amid.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se vychází vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce II ze sloučenin výše uvedených kde

R₁ až R₄, X, A a B mají výše uvedený význam, nebo její soli, esteru nebo amidu.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce, v němž R^ znamená skupinu vzorce (CHg) , kde n je celé číslo 0 až 7 nfebo skupinu vzorce (CHg)_aCH=CH(CHg)_b, kde a a b jsou nezávisle čísla 0 až 6 a součet a a b nepřesahuje 5.
4. Způsob podle některého z bodů 1 až 3 vyznačující se tim, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku obecného vzorce lila (lila) kde

R^ znamená skupinu vzorce (CHg)_n., kde n je celé číslo 1 až 7, nebo znamená skupinu vzorce (CHg)_aCH=CH(CHg)_bm kde a a b jsou nezávisle čísla 0 až 5 a součet a a b nepřesahuje'5,

Rg a Rp která jsou stejné nebo rozdílné, značí vodík, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady s dusíkem dusíkatý heterocyklický kruh se 4 až 6 členy kruhu, jako pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu a

R^ znamená vodík nebo halogen, jako brom nebo chlor, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 ato my uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její soli, esteru nebo amidu.
5. Způsob podle některého z bodů 1 až 4 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výěe uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce, kde R^ znamená skupinu vzorce (CHg)g nebo -CH=CH-, zbytek -RgR^ znamená pyrrolidinoskupinu nebo dimethylaminoskupinu a R^ znamená methyl, trifluormethyl, methoxyskupinu, brom nebo chlor.

nin
6. Způsob podle některého z bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučevýěe uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce Illb ^COOH /^H /^R2 C-C / ^XCHgěK O> ”3 (Illb) kde

R, znamená skupinu vzorce (CHg)_n, kde n je celé číslo 1 až 7, nebo znamená skupinu vzorce (CHg)_aCH=CH(CHg)_b, kde a a b jsou nezávisle čísla 0 až 5 a součet a a b nepřesahuje 5,

Rg a Rj, které jsou stejné nebo rozdílné,.značí vodík, nižší alkyl β 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady s dusíkem dusíkatý heterocyklický kruh se 4 až 6 členy kruhu, jako pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu a

R_4A znamená vodík nebo halogen, jako brom nebo chlor, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku'.nebo nižší alkoxy skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její soli, esteru nebo amidu.
7. Způsob podle některého z bodů 1 až 3 a 6 vyznačující se tím, že se vychází ze' sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce, kde R, znamená skupinu vzorce (CH₂)₂ nebo -CH=CH-, zbytek -NRgRj znamená pyrrolidinoskupinu nebo dimethylaminoskupinu a R^ znamená methyl, trifluormethyl, methoxyskupinu, brom nebo chlor.
8. Způsob podle některého z bodů 1 až 7 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV kde

R, až R^ mají výše uvedený význam, nebo její soli, esteru nebo amidu.
9. Způsob podle bodu 8 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, kde R, znamená jednoduchou vazbu, skupinu vzorce -CH=CH- nebo -CHgCHg-, zbytek -NRgRj znamená pyrrolidinoskupinu a R^ znamená methyl nebo trifluormethyl.
10. Způsob podle některého z bodů 1 až 9 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce, kde CA-CB představuje dvojnou vazbu a skupina -CHgNRgR^ je v trans-poloze vzhledem v kruhu obsahujícímu X.
11. Způsob podle některého z bodů 1 až 7 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučeni výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce V <On ch-ch₂-ch₂n /^R2 (V) ^R4 kde

R, až R^ mají výše uvedený význam, nebo její soli, esteru nebo amidu.
12. Způsob podle bodu 11 vyznačující se tím, ža se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce V, kde R, znamená jednoduchou vazbu, skupinu vzorce -CH=CH- nebo -CHgCHg-, zbytek -NRgRj znamená dimethylaminoskupinu a R^ znamená chlor nebo brom.