CS252490B2

CS252490B2 - Způsob výroby fenothiazinů

Info

Publication number: CS252490B2
Application number: CS856282A
Authority: CS
Inventors: Geoffrey G Coker; John W Findlay; Harry J Leighton
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1982-12-02
Filing date: 1985-09-03
Publication date: 1987-09-17
Also published as: CS252489B2; CS628285A2

Description

Tento vynález se týká způsobu výroby nových fenothiazinových sloučenin. Podle vynálezu vyrobitelné chemické sloučeniny mají anthistaminovou a antialergickou účinnost a vlastnosti, které tyto sloučeniny předurčují pro použití ve farmaceutických přípravcích určených pro medicínu.

US patentový spis č. 2 530 451 uvádí skupinu 9-(dialkylaminoalkyl)fenothiazinů s antihistaminovým účinkem z nichž nejvýznačnější látka je uváděna generickým názvem jako promethazin, tedy jde o 10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin. Promethazin se osvědčil v klinickém použití jako trankvilizer a antihistaminikum.

Sloučeniny vyrobitelné způsobem podle tohoto vynálezu se strukturně nejvíce podobají derivátům fenothiazinu, které jsou popsány v US patentech č. 3 112 310, 2 905 668 a 2 789 978 a v publikaci Messera a kol., Arzneim. Forsch, lj), 1 193 až (1969).

Antihistaminika nyní používaná, včetně difenylhydraminu, feniraminu, pyrilaminu, promethazinu a triprolidinu mají obecně potenciální nevýhodu, neboř všechna vyvolávají u některých pacientů sedativní účinky nebo ospalost. Promethazin má kromě toho ještě potenciální anticholinergický účinek.

Nyní byla nalezena nová skupina sloučenin s antialergickou aktivitou in vivo definovanou blokádou anafylaktoidního účinku. Některé z těchto sloučenin mají i dobrý antihistaminový účinek a jsou v podstatě prosté vedlejších účinků na centrální nervový systém (CNS) a mají zřetelně nižší anticholinergický účinek než promethazin.

Předmětem vynálezu je způsob výroby fenothiazinů obecného vzorce I »4

I

A

I

N /\ ^r2 ^r3 kde (i)

Rj značí dvojmocnou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo jednoduchou vazbu, β

^R2 ^{a R}3 3^sou stejné nebo různé a jednotlivě značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo spolu s atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh se 4 až 6 členy, značí atom vodíku, atom halogenu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou až 3 atomy halogenu nebo znamená skupinu vzorce R^CX^H vymezenou výše,

A značí alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo ANR^R^ tvoří skupinu vzorce

a jejich solí, esterů a amidů, s výjimkou esterů a amidů sloučenin obecného vzorce I, kde R^ znamená atom vodíku a R^ představuje vazbu v poloze 2 fenothiazinového kruhového systému a s výjimkou sloučenin kde R^ znamená vazbu v poloze 2 fenothiazinového kruhu a R^ znamená atom vodíku a skupina vzorce ANR2R3 znamená dimetylaminopropylovou skupinu a sloučenin, kde skupina vzorce ANR2R3 znamená dietylaminoetylovou skupinu a R^ představuje atom vodíku a skupina vzorce R^CC^H znamená skupinu vzorce CH₂CO₂H v poloze 2.

Z těchto sloučenin obecného vzorce I vyrobitelných podle vynálezu jsou výhodné ty, které mají obecný vzorec II ^r4 6

R,CO₂H (II)

N z\ kde až R^ a A jsou definovány u obecného vzorce I, nebo jejich sůl a ester nebo amid.

Rj může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu nebo může značit jednoduchou vazbu. Účelně R^ značí uhlovodíkovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo jednoduchou vazbu nebo obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu. R^ je s výhodou skupina ~(^CS2^n~' ^{n ce}^ číslo 0 až 3 nebo skupina CH=CH nebo -CH(CH₃)(CH₂)_m, kde m je 0 nebo 1, nebo skupina -C(CH₃)₂-. R^CC^H znáči nejvýhodněji skupinu -CH₂CO.,H.

R₂ a Rj jsou vhodně stejné nebo odlišné a jednotlivě značí metylovou nebo etylovou skupinu nebo tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny čtyřčlenný až šestí3 členný heterocyklický kruh, a výhodou nasycený heterocyklický kruh, například pyrolidin, piperidín nebo morfolin.

NH^R^ 3^e výhodně dimetylaminoskupina nebo etylaminoskupina s nejvýhodněji dimetylaminoskupina,

R^ značí výhodně atom vodíku atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormetylovou skupinu. R^, je zvláště výhodně atom vodíku, metylová, etylová skupina, atom chloru nebo fluoru. značí nejvýhodněji atom vodíku. Když je R^ jiné než atom vodíku, je připojeno v poloze 7 nebo 8 fenothiazinového kruhového systému a obvykle výhodně v poloze 7.

A je vhodně ety lenová, n-propylová nebo isopropylenůvá skupina nebo ANR^R-^ tvoří skupinu

Amidy sloučenin obecného vzorce I zahrnuté do rozsahu vynálezu jsou amidy vzniklé obvykle z karboxylových kyselin. Zejména vhodné jsou amidy vzniklé z amoniaku, primárních amidů nebo aminokyselin, například glycinu.

Do rozsahu tohoto vynýlezu jsou zahrnuty rovněž solváty sloučenin obecného vzorce I. Výhodné solváty zahrnují hydráty a alkanoláty s obsahem 1 až 4 atomů uhlíku v alkanolátové části.

Estery a amidy sloučenin obecného vzorce I i když mají určitý vlastní antihistaminový účinek, mohou být použity jako meziprodukt při přípravě karboxylových sloučenin obecného vzorce X. Vhodné estery zahrnují obvyklé esterové skupiny, o nichž je známo, že jich lze použít k chránění karboxylových skupin, například alkylester s 1 až 6 atomy uhlíku, kde alkylová skupina má přímý nebo rozvětvený řetězec, který je případně substituován atomem halogenu. Zejména výhodné jsou alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku. Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit bud adiční soli nebo soli vzniklé z karboxylové skupiny. Výhodné jsou adiční soli, avšak soli vzniklé z karboxylové skupiny mohou být zejména použity při přípravě odpovídajících karboxylových sloučenin. Výhodné jsou farmaceuticky přijatelné soli

Pro použití v lékařství by soli sloučenin obecného vzorce I měly být farmakologicky i farmaceuticky přijatelné, avšak farmaceuticky nepřijatelné soli lze výhodně použít při přípravě volné aktivní sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí a nejsou vyloučeny z rozsahu vynálezu. Takové farmakologicky a farmaceuticky přijatelné adiční soli zahrnují, aniž by na ně byly omezeny soli odvozené od následujících kyselin: kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina maleinová, kyselina salicylová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina malonová, kyselina isothionová, kyselina jantarová, kyselina naftalen-2-sulfonová, a kyselina benzensulfonová. Farmaceuticky přijatelné soli lze připravit rovněž jako soli alkalického kovu nebo soli alkalických zemin, například draselné, sodné nebo vápenaté soli karboxylové skupiny.

Když sloučeniny obecného vzorce I obsahují dvojnou vazbu v postranním řetězci končícím karboxylovou skupinu, existují bud v cis- nebo trans-isomerních formách (ve vztahu k aromatickému kruhu). V rozsahu tohoto vynálezu jsou zahrnuty isomery i isomerní směsi těchto sloučenin. Když R^CC^H obsahuje dvojnou vazbu, výhodnými isomery jsou ty, kde karboxylové skupina je v poloze trans k aromatickému kruhu.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou:

trans-beta-[l0-2(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin-2-yl]-akrylová kyselina,

2-QlO-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin-2-yl] octová kyselina,

2- [lO-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin-2-yl]propionová kyselina,

10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin-3-karboxylová kyselina, [X]-3- (2-karboxyvinyl) -10- (2-dimetylaminopropyl) fenothiazin,

3- (2-karboxyetyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin,

10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin-4(nebo 1)karboxylová kyselina, [e]-4(nebo 1)-2-karboxyviny1-10(2_dimetylaminopropyl)fenothiazin,

4- (nebo 1)-2-karboxyetyl-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothaizin, [7-chlor-10(2-dimetylaminopropyl)-2-fenothiazinyl] octová kyselina, [l 0-(2-dimetylaminoetyl)-7-metyl-2-fenothiazinyl]octová kyselina, [lO- (2-dimetylaminoetyl) -7-fluor-2-fenothiaznyl]octová kyselina,

2-Cl0-(2-dimetylaminopropyl)-2-fenothiazinyl]-2-metylpropionová kyselina,

2-[ΐ0-(3-dimetylaminopropyl)-2-fenothiazinyl]-2-metylpropionová kyselina,

2-metyl-2- [l0-/ 3- (N-pyrrolidino) propyl/-2-fenoth'iazinyl] propionová kyselina,

10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin-2-karboxylová kyselina, nebo jejich soli, estery a amidy.

Farmakokinetická studie srovnávající relativní distribuci v mozku a plazmě dvou sloučenin vyrobitelných podle tohoto vynálezu a promethazinu ukazují, že na rozdíl od promethazinu, tyto sloučeniny (viz příklady sloučenin A a B) nepronikají snadno mozkem hlodavců.

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce spočívá podle vynálezu v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V

kde

R₂, Rg, a A mají výše uvedený význam a

Rg značí jednoduchou vazbu, nechá se reagovat s kyselinou malonovou nebo jejím esterem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Rg znamená skupinu vzorce -CH=CH- a ostatní symboly mají výše uvedený význam a potom se případně převádí sloučenina obecného vzorce I v jinou sloučeninu obecného vzorce I hydrogenaci dvojné vazby v karboxyskupině bočního řetězce, a popřípadě se získaná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou, sůl tvořenou karboxylátem, ester nebo amid sloučeniny obecného vzorce I nebo se popřípadě z takovéto látky uvolni jiná sloučenina spadající do rozsahu sloučenin obecného vzorce I.

Reakce sloučeniny obecného vzorce V s kyselinou malonovou nebo jejím esterem se provádí s výhodou v přítomnosti báze, s výhodou pyridinu, který může sloužit rovněž jako rozpouštědlo při zvýšené teplotě, tj. mezi 20 a 150 °C, s výhodou při teplotě mezi 80 a 120 °C.

Sloučeniny, vyrobitelné podle tohoto vynálezu, s antialergickým účinkem lze používat v téže indikaci jako klinicky používaná antiasthmatika, tj. pomáhat kontrolovat břonohokonstrikci nebo bromchospasmy charakteristické pro alergické a indukované astma a symptomy bronchokonstrikce a bronchospasmů rezultujících při akutní nebo chronické bronchitidě. Předpokládá se, že sloučeniny inhibují uvolňování antacoidů (tj. histaminu, serotoninu a podobně) z žírných buněk a inhibují přímo produkci antigenem indukovaného histaminu.

Lze je tudíž klasifikovat jako stabilizátory žírných buněk s antihistaminovou činností.

Sloučeniny podle vynálezu s antihistaminovou účinností lze používat v téže indikaci jako klinicky používaná antihistaminika, totiž pro zmírňování nepříjemných příznaků, vyvolaných uvolňováním histaminu, ucpaného nosu při nachlazení a vasomotorické rýmě a k symptomatickému ovlivňování alergických podmínek, včetně nasální alergie, pereniální rhinitidy, urticarie, angioneurotického oedemu, alergické konjunktivity, půdní alergie, reakcí po seru a léčivech, kousnutí hmyzu a píchnutí a deansibilizačních reakcí. Sloučeniny mohou být rovněž použity za podmínek zodpovědných za antipruritíckou aktivitu, včetně alergických dermatos, naurodermatitidy, anogenitální pruritus a pruritus nespecifického původu, například ekzemů a specifického případu například planých neštovic, fotosensitivity a spálenin sluncem.

Vynález tudíž poskytuje způsob symptomatické léčby alergických stavů podáním účinného množství sloučeniny obecného vzorce I. Vynález přináší rovněž způsob k antagonismu endogenně uvolňovaného histaminu podáním účinného množství sloučeniny obecného vzorce I. Některé ze sloučenin podle vynálezu jsou v podstatě prosté sedativních účinků a mají nízkou nebo žádnou antícholinergickou účinnost.

Množství aktivní sloučeniny, které je požadováno k použití u výše uvedených stavů se mění podle volby látky, způsobu podání a stavu savce určeného k léčení a záleží na rozhodnutí lékaře. Vhodná orální dávka aktivní sloučeniny pro savce se pohybuje v rozmezí od 0,003 do 1,0 mg na kg tělesné hmotnosti za den, s výhodou od 0,04 až 0/24 mg/kg. Například typická dávka sloučeniny /B/ pro pacienta je mezi 0,03 až 0,1 mg/kg 'tělesné hmotnosti na den.

Požadovaná denní dávka je s výhodou rozdělena od jedné do šesti dílčích dávek podaných v příslušných intervalech podle potřeby. Kde se použije tří dílčích dávek sloučenin obecného vzorce I, všechny se budou s výhodou pohybovat v rozmezí od 0,014 do 0,08 mg/kg tělesné hmotnosti, například typická dílčí dávka takové sloučeniny pro pacienta je mezi 1 a 20 mg, například 4 nebo 8 mg.

I když je možné, aby sloučenina obecného vzorce I byla podávána samotná v surové formě, je výhodné, aby sloučenina obecného vzorce I byla ve formě farmaceutického přípravku. Vynález umožňuje vyrobit rovněž farmaceutické přípravky pro veterinární a humánní medicínu, což zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a případně kteroukoliv jinou terapeutickou složkou. Očinnou sloučeninu lze například kombinovat se sympathomimetickým prostředkem, například dekongestantem, pseudoefedrinem, antitussivem, například kodeinem, analgetikem, protizánětlivou látkou, antipyretikem nebo expektoranty. Nosič nebo nociče musí být farmaceutický přijatelné ve smyslu snášenlivosti s ostatními složkami přípravku.

Přípravky zahrnují formy, které jsou vhodné pro orální, nasální, oftalmickou nebo pareterální, včetně subkutánní, intramaskulární a intravenosní podání.

Přípravky jsou s výhodou v dávkovači formě a lze je připravit kterýmkoliv způsobem známým z oboru farmacie. Všechny způsoby zahrnují stupeň smísení aktivní sloučeniny s nosičem, který představuje jednu nebo více složek. Obecně přípravky se připravují jednotným a dokonalým smísením aktivní sloučeniny s tekutým nosičem nebo jemně rozptýleným pevným nosičem nebo oběma a potom, je-li nezbytné, se produkt tvaruje do požadovaného přípravku.

Přípravky podle vynálezu vhodné k orálnímu použití mohou být podávány v podobě samostatných dávkových jednotek, jako oplatek, tobolek, tablet nebo pastilek, přičemž každa obsahuje předem určené množství aktivní sloučeniny (označené zde jako sloučenina obecného vzorce I), jsou prášek nebo granule, nebo suspenze ve vodné .tekutině nebo v nevodné tekutině například cukrovém nebo medovém sirupu (elixíru), emulze nebo kapek. Tablety lze zhotovit lisováním nebo odléváním, případně s jednou nebo více sloučeninami. Lisované tablety lze připravit lisováním na vhodném zařízení, s aktivní sloučeninou, která je ve formě volně pohyblivé, například jako prášek nebo granule, které jsou případně smíseny s pojivém, rozvolňovadlem, mazadlem, inertním ředidlem, povrchově aktivním činidlem nebo dispersním činidlem. Odlévané tablety, sestávající z práškovité aktivní sloučeniny s kterýmkoliv vhodným nosičem, mohou být odlévány na vhodném zařízení.

Sirup lze připravit přidáním účinné sloučeniny ke koncentrovanému vodnému roztoku cukru,například sachazózy, ke kterému mohou být přidány další přísady. Takové přísady mohou obsahovat zahutňovadla, činidla zamezující krystalizaci cukrů nebo činidla zvyšující rozpustnost kterékoliv další složky, například vícemocný alkohol, jako glycerin nebo sorbit a vhodné konzervační látky.

Přípravky vhodné pro rektální aplikaci mohou být ve formě čípků s obvyklým nosičem, například kakaovým máslem nebó hydrogenovanými tuky nebo hydrogenovanými mastnými karboxylovými kyselinami.

Přípravky vhodné pro parenterální aplikaci obsahují sterilní vodný přípravek aktivní sloučeniny, který je s výhodou isotonní s krví příjemce.

Nasální spraye představují čištěné vodné roztoky aktivní sloučeniny s ochrannými a isotonickými činidly. Takové přípravky jsou nastaveny na určitou hodnotu pH a isotonický stav kompatibilní a nasálními mukomemljránami.

Oftalmické přípravky lze připravit podobným způsobem jako nasální spray s tím rozdílem, že hodnota pH a isotonické faktory se přizpůsobí oku.

Lokální přípravky obsahují aktivní složku rozpuštěnou nebo suspendovanou v jednom nebo více prostředích, například minerálním oleji, petroleji, polyhydroxyalkoholech nebo dalších základech používaných pro lokální farmaceutické přípravky. Může být žádoucí přidání ještě dalších složek.

Kromě výše uvedených složek přípravky podle tohoto vynálezu mohou dále obsahovat jednu nebo více složek jako ředidel, pufrů, příchutí, pojiv, desintegračních činidel, povrchově aktivních látek, zahuštovačů, mazadel, ochranných látek, včetně antioxidačních činidel, a podobně.

Tento vynález poskytuje rovněž použití látek obecného vzorce I v medicíně.

Účelem následujících příkladů je vynález toliko ilustrovat, nikoliv omezovat. Všechny uváděné teploty jsou ve stupních celsia.

Přikladl

Způsob výroby kyseliny trans-beta-[lO-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin-2-ylJ akrylové

a) Způsob výroby 2-brom-10-(2-dimetylaminopropyl)-fenothiazinu (sloučeniny ex la)

5,0 g 2-bromfenothiazinu a 2,4 g terč.butoxidu draselného se smísí ve 25 ml suchého xylenu v atmosféře dusíku a zahřívají po dobu 10 minut na teplotu 65 °C. Ke směsi se přikape během 10 minut roztok 2,8 g 2-dimetylaminopropylchloridu ve 2 ml xylenu. V míchání pod dusíkem a zahřívání na teplotu 60 až 70 °C se pokračuje po dobu 3 hodin. Reakční směs se vylije do 100 ml etylacetátu a extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Kyselý extrakt se aljcalizuje nadbytečným vodným amoniakem a extrahuje mety lenchloridem, který byl usušen síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá viskózní'olej o hmotnosti 6,35 g.

Olej představuje směs požadované látky a jejího isomeru 2-brom-10-(2-dimetylamino-l-metyletyl)fenothiazinu, od něhož se oddělí ve formě bezbarvého oleje pomocí preparativní vysokotlaké kapalinové chromatografie na sloupci silikagelu elucí směsí etylacetátu s metylenchloridem v poměru 4:1.

Ί

Sloučenina ex-la nekrystaluje a nebyl proveden žádný pokus o získání krystalické soli. Sloučenina se charakterizuje pomocí NMR-spektra, které odpovídá udávané struktuře a liší se od jejího isomeru.

b) Způsob výroby 10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin-2-yl-karboxaldehydu (sloučeniny ex-lb)

S použitím stříkačky a dusíkové atmosféry se přidá do baňky obsahující 2,8 g sloučeniny ex-la 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok se míchá a chladí lázní se suchým ledem v acetonu a během 5 minut se přikape roztok 5,2 ml 1,5 molárního roztoku n-butyllithia v hexanu. Po míchání při teplotě -78 °C po dobu 30 minut se přidá 0,8 ml destilovaného dimetylformamidu a reakční směs se ponechá po dobu 25 minut zahřát na teplotu místnosti.

Potom se vylije do zředěné kyseliny chlorovodíkové, promyje benzenem a potom alkalizuje hydroxidem amonným. Produkt se extrahuje metylenchloridem, který byl vysušen síranem horečnatým a odpaří, přičemž se získá velice viskózní žlutý olej sloučeniny ex lb.

Sloučeniny ex lb nezkrystalovala a nebyl proveden pokus připravit krystalickou sůl.

Látka byla charakterizována pomocí NMR-spekter, které odpovídaly předpokládané struktuře. Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu ve směsi chloroformu metanolu v poměru 9:1 ukazuje na přítomnost jediné látky, která je méně pohyblivá než výchozí materiál, tj. sloučenina ex la.

c) Způsob výroby kyseliny trans-beta-Q0-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin-2-yl]akrylové (sloučeniny A)

2,4 g sloučeniny ex lb, 1,1 g kyseliny malonové a 0,120 g morfolinu se rozpuštěné v 8 ml pyridinu a zahřívají na vroucí vodní lázni. Okamžitě se uvolňuje oxid uhličitý.

Po uplynutí doby 2 hodin se pyridin odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje 25 ml vroucího etanolu, po ochlazení a míchání se získá žlutá pevná hmota. Ta se překrystaluje z etanolu za vzniku látky A, ve fromě krystalické hmoty o teplotě tání 214 až 218 °C.

NMR a elementární analýza porvrzují předpokládanou strukturu.

Příklad2

Způsob výroby 3-(2-karboxyetyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazinu

Roztok 1 g hydrochloridu [e]-3-(2-karboxyvínyl)-10-(2-dimetýlaminopropyl)fenothiazinu ve 20 ml metanolu obsahujícího 100 mg 10% palladia na aktivní uhlí, jako katalyzátoru se míchá ve vodíkové atmosféře, dokud jeho pohlcování není úpln^ (9 hodin). Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, aby se získal hydrochlorid nasycené karboxylové kyseliny. Malé množství nečistot se odstraní exterifikací podle příkladu 4 a provede se chromatografie esteru na sloupci oxidu křemičitého (siliky) ze směsi chloroformu a metanolu v poměru 50:1 a hydrolýza čistého esteru, jako v příkladu 5. 3-(2-Karboxyetyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin takto získaný se krystaluje ze směsi etanolu a etheru. Získá se krémově zbarvená pevná látka o teplotě tání 170 až 173 °C (sloučenina F).

Příklad 3

Způsob výroby [É]-4-(nebo 1)-(2-karboxyvinyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazinu

a) Způsob výroby [e*]-4 (nebo 1) - (2-methoxykarbonylvinyl) -10- (2-dimetylaminopropyl) fenothiazinu

5,7 g 10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazinu se nechá reagovat s butyllithiem jako v příkladu 7. K získanému roztoku se přidá postupně 3,1 ml dimetylforniamidu a směs nechá stát při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Surový se izoluje extrakcí do etheru a použije bez dalšího čistění.

Surový aldehyd se nechá reagovat s fosfonátovým karbaniontem, připraveným z dietylfnethojr karbonylmetylfosfonátu'] za vzniku 4(nebo 1)-(2-methoxykarbonylvinyl)-10-(2-dimetylaminopropyl) fenothiazinů, který se krystaluje etanolu. Teplota tání: 129 až 130 °C.

b) Způsob výroby [E]-4(nebo 1)-(2-karboxyvinyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazinů

Tento ester se hydrolyzuje jako v příkladu zředěným roztokem hydroxidu sodného za vzniku [E]-4(nebo 1)-(2-karboxyvinyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazinů, krystalujícího ze směsi isopropylalkoholu s petroletherem (teplota varu 60 až 80 °C) ve formě drobných žlutých jehliček o teplotě tání 120 až 125 °C (sloučenina H).

Příklad 4

Způsob výroby 4(nebo 1)-(2-karboxyetyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazinů

Roztok 500 mg[^Ej-4(nebo 1)-(2-methoxykarbonylvinyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazinu ve 20 ml etylacetátu se míchá v atmosféře vodíku v přítomnosti Raneyova niklu až nastane spotřeba vodíku. Zfiltrovaný roztok se odpaří za vzniku 4(nebo 1)-(2-methoxykarbonyletyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazinů, který se podrobí hydrolýze ve vodné etanolickém roztoku hydroxidu sodného. Takto vyrobený 4(nebo 1)-(2-karboxyetyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin krystaluje z isopropylalkoholu ve formě bezbarvých jehlic. Teplota tání: 155 až 157 °c (sloučenina I).

Příklad 5

Způsob výroby kyseliny 2-£l0-(2-dimetylaminopropyl)-2-fenothiazinyl]-2-metylpropionové (sloučeniny P)

a) Způsob výroby kyseliny 2-(4-bromfenyl)-2-metylpropionové (sloučeniny ex 13a)

Etylester titulní sloučeniny se připraví způsobem popsaným v J. Am. Chem. Soc. 93,

877 až 6 887 (1971). 54,1 g tohoto esteru se zahřívá po dobu 5 hodin ve směsi 50 ml etanolu, 40 g hydroxidu sodného a 400 ml vody. Směs se ochladí na teplotu místnosti, promyje pentanem a potom okyselí přidáním 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vysráží se sloučenina ex 13a, jako bílý prášek o teplotě tání 121 až 124 °C, jehož NMR spektrum odpovídá navržené struktuře.

b) Způsob výroby kyseliny 2-(4-brom-3-nitrofenyl)-2-metylpropionové (sloučeniny ex 13b)

Titulní sloučenina se získá nitrací sloučeniny ex 13a způsobem popsaným v příkladu 3a. Získá se sloučenina ex 13b představuje pevnou látku o teplotě tání 167 až 171 °C, jejíž NMR spektrum odpovídá struktuře.

“ c) Způsob vyrobý etyl-£2-(4-brom-3-nitrofenyl)-2-metylpropionátu J(sloučeniny ex 13c)

Tento ester se^aíská te sloučeniny ex 12b podle příkladu 8. Získaná sloučenina ex 13c

Λ má teplotu táni blízkou teplotě místnosti. NMR spektrum potvrzuje očekávanou strukturu.

Látky se použilo dále bez čištění. j*

d) Způsob výroby etyl-[2-metyl-2-(3-nitro-4-fenylthiofenyl)propionátu J(sloučeniny ex 13d) .

Syntéza se provádí jako v příkladu 8 za použití thiofenolu a sloučeniny ex 13c. Produkt, sloučenina ex-13d, se získá v kvantitativním výtěžku jako velice viskózní žlutý olej, který netuhne. Jeho chromatografie na tenké vrstvě ukazuje v podstatě na homogenní látku a NMR spektrum odpovídá očekávané struktuře, produkt se používá bez dalšího čištění.

e) Způsob výroby etyl-[2-mctyl-2-(2-fenothiazinyl)-propionátuj (sloučeniny ex 13e)

Tato sloučenina se připraví za sloučeniny ex 13d cyklizací a čistěním do dosažení homogenity, podle mžikové chromatografie (silikagel, systém hexan a etylacetát v poměru 10:1). Produkt nekrystaluje, ale jeho NMR spektrum odpovídá udané struktuře. Látka se použila bez dalšího čistění.

f) Způsob výroby etyl-[2-/10-(2-dimetylaminopropyl)-2-fenothiazinyl/-2-metylpropionátu] (sloučeniny ex 13f, sloučeniny 0)

Tato sloučenina se syntetizuje ze sloučeniny ex 13e alkylační reakcí podle příkladu 8. Volná báze tvoří olej, , z něhož se připraví krystalická sůl a krystaluje se ze směsi etylacetátu a hexanu jako monohydrát hydrogenmaleinu sloučeniny ex 13f. Elementární analýza, NMR i hmotnostní spektra odpovídají udávané struktuře.

g) Způsob výroby kyseliny 2- [lO-(2-dimetylaminopropyl)-2-fenothiazinyl]-2-metylpropionové (sloučeniny P)

Tato látka se získá alkalickou hydrolýzou (hydroxidem sodným) sloučeniny ex 13f podle příkladu 9. Surový hydrochlorid získaný okyselením, odpařením a digescí s 2-propanolem ztuhne po· rozetření s etherem a potom se nechá překrystalovat ze směsi metanolu a etylacetátu za vzniku hydrochloridu sloučeniny P o teplotě tání 192 až 196 °C (rozklad), jehož NMR a hmotnostní spektrum, jakož i elementární (C,H,N) analýza potvrzují očekávanou strukturu.

Příklad 6

Způaob výroby kyseliny 2-^10-(3-dimetylaminopropyl)-2-fenothiazinyi]-2-metylpropionové (sloučeniny 2)

a) Způsob výroby etyl-[2-/10-(3-dimetylaminopropyl)-2-fenothiazinyl/-2-metylpropionátuJ (sloučeniny ex-14a)

2,9 g etyl- [2 -metyl-2-(2-fenothiazinyl)propionátuj , získaného jako meziprodukt v příkladu 5, se rozpustí ve 30 ml dimetylformamidu, poté přidá 1,13 g terč.butoxidu draselného a 0,2 g jodidu lithného. Tato směs se zahřívá 30 minut pod dusíkem na teplotu 80 °C a potom přidá 1,2 g 3-dimetylaminopropylchloridu, který byl čerstvě uvolněn ze svého hydrochloridu. Po zahřívání na teplotu 80 °C po dobu 30 minut se přidá dalších 0,24 g terc.butoxidu draselného a 0,7 g 3-dimetylaminopropylchloridu a po dalších 30 minhťách ještě 0,34 g terč.butoxidu draselného. Po dalších 30 minutách se reakční směs rozlije do vody a extrahuje metylenchloridem. Po odpaření metylenchloridu se získá 4,3 g viskózního oleje, který se mžikové chromatografuje na sloupci silikagelu a eluuje systémem metylenchlorid a metanol v poměru 96.*4. Tím se získá 2,8 g sloučeniny ex 14a ve formě oleje, který byl homogenní podle chromatografie na tenké vrstvě a jehož NMR spektrum odpovídá navržené struktuře.

b) Zplsob výroby kyseliny 2-[l0-(3-dimetylaminopropyl)-2-fenothiazinylj-2-metylpropionové (sloučeniny Q)

Tato látka se získá alkalickou hydrolýzou, 1N hydroxidem sodným, sloučeniny ex 14a podle příkladu 9. Hydrochlorid krystaluje z vodné kyseliny chlorovodíkové ve formě hydrátu sloučeniny Q.HCI.H2O, teplota tání 128 C (rozklad), teplota tání není reprodukovatelná. Elementární (C,H,N), NMR-analyza a hmotnostní spektrum jsou v souladu s navrhovanou strukturou ř

Příklad 7

Způsob výroby kyseliny 10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin-4(nebo 1)-karboxylové

K míchanému roztoku 5,7 g 10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazinů ve 150 ml vysušeného etheru se přikape za teploty 20 °C ml 1,55 molárního roztoku butyllithia v hexanu. Roztok se míchá při této teplotě po dobu 30 hodin, potom se ochladí na teplotu -15 °C a přidá 25 g pevného oxidu uhličitého. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a ponechána stát po dobu 16 hodin. Ke směsi se přidá voda, směs se dobře protřepe a etherická vrstva oddělí. Odpaření promytého a suchého extraktu poskytne 4,5 g nezreagovaného výchozího materiálu.

Vodný roztok se neutralizuje přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové a odpařením do sucha. Odparek se extrahuje etanolem a filtrovaný extrakt se odpaří do sucha 2,5 g odparku se čistí chromatofraficky na sloupci silikagelu v systému chloroformu a metanolu jako eluentu, za vzniku kyseliny 10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin-4(nebo 1)-karboxylové, ve formě bezbarvých jehlic o teplotě tání 220 až 222 °C (rozklad) (z metanolu) (sloučena G) .

Příklad 8

Způsob výroby kyseliny [/7-chlor-10- (2-dimetylaminopropyl)-2-fenothiazinylJ octové (sloučenina K)

a) Způsob výroby kyseliny 4'-brom-3'-nitrofenyloctové (sloučeniny ex 10a)

Smíchá se 20 ml koncentrované kyseliny dusičné a 20 ml kyseliny sírové a k míchanému roztoku přidá 21,5 g kyseliny 4'-bromfenyloctové po částech během 20 minut za ochlazení vodou tak, aby vnitřní teplota se udržovala v rozmezí 50 až 55 °C. Směs se potom zahřívá po dobu 10 minut na teplotu 85 °C. Směs se poté vylije na led a zředí vodou. Získaná žlutá pevná látka se odifltruje, promyje vodou, rozpustí v malém přebytku 2N hydroxidu sodného a potom se znovu sráží přidáním nadbytku koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Pevná hmota se suší a překrystaluje třikrát z benzenu. Získá se 10,2 g sloučeniny ex 10a, o teplotě táni 108 až 113 °C. NMR analýza potvrzuje jediný isomer předpokládané struktury.

b) Způsob výtoby etyl- [4'-brom-3'-nitrofenylacetátuj (sloučeniny ex 10b)

Sloučenina 10a se nasuspenduje ve směsi 400 ml etanolu a 25 ml trietylesteru kyseliny orthomravenčí a 2 ml koncentrované kyseliny sírové a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí v etheru a promyje vodou,

5% hydroxidem sodným a nasytí chloridem sodným. Ether se suší a odpaří. Dostane se 35,1 g sloučeniny ex 10b, ve formě pohyblivého žlutě oranžového oleje, jehož NMR spektrum odpovídá struktuře.

c) Způsob výroby etyl-[jl-(4-chlorfenylthio)-3'-nitrofenylacetátuJ (sloučenina ex 10c)

Směs 8,6 g sloučeniny ex 10b, 5,5 g 4-chlorthiofenolu a 6,3 g uhličitanu sodného v 75 ml etanolu se míchá pod dusíkem po dobu 5,5 hodiny. Reakční směs se vylije na 900 ml ledově chladného 5% hydroxidu sodného a třikrát extrahuje vždy 100 ml etheru. Etherová fáze se promyje 5í hydroxidem sodným a potom suší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá 10,3 g sloučeniny ex 10c, ve formě žlutého oleje, který ztuhne na pevnou látku o o teplotě tání 71 až 82 °C. NMR analýza sloučeniny odpovídá předpokládané struktuře. Látka se dále nečistí.

d) Způsob výroby etyl-[(7-chlor-2-fenothiazinyl)acetátu] (sloučeniny ex lOd)

24,3 g sloučeniny ex 10c a 46,0 g trietylfosfitu se spojí ve 200 ml vysušeného n11

-propylbenzenu prostého kyslíku pod dusíkem a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Těkavé složky se odstraní při teplotě 80 °C za odsávání vodní vývěvou. Tmavý odparek se čistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za eluování směsí hexanu s etylacetátem v poměru 6:1. Získá se 6,1 g pevné žluté látky, která se překrystaluje ze směsi etanolu s etylacetátem v poměru 1:1. Produkt, sloučenina ex lOd je bezbarvá krystalická látka o teplotě tání 193 až 194 °C, jejíž NMR spektrum odpovídá navržené struktuře. Tato cyklizace provázená přesmykem byla popsána Gadoganem a spol. v J. Chem. Soc. (1970) 2 437.

e) Způsob výroby etyl-[(7-chlor-l0-(2-dimetylaminopropyl)-2-fenothiazinyl/acetátu] (sloučenina ex lOe, sloučenina J)

4,1 g etyl-[(7-chlor-2-fenothiazinyl)acetátu] a 1,52 g terc.butylátu draselného se mísí v 30 ml toluenu zbaveného kyslíku pod dusíkem za míchání po dobu 10 minut. Ke směsi se přidá 1,7 g 2cchlor-l-dimetylaminopropanu a reakční směs se zahřívá po dobu 1 hodiny na teplotu 80 °C. Potom se přidá dalších 1,5 g terč.butoxidu draselného a 1,7 g 2-chlor-1-dimetylaminopropanu a v míchání a zahřívání se pokračuje po dobu dalších 2 hodin. Reakční směs se zředí 50 ml toluenu a promyje vodou a nasytí chloridem sodným, aminy se potom estrahují zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, promyjí jednou toluenem, zalkalizují (na lakmus hydroxidem amonným a extrahují chloroformem. Po odpaření chloroformu se získá 5,85 g oleje pestrého složení [chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, směs etanolu s etylacetátem v poměru 6: ÍJ .

Olej se frakcionuje mžikovou chromatografií elucí směsí etylacetátu s etanolem v poměru 12:1, 8:1 a 5:1. Titulní sloučenina ex lOe je ve formě oleje. Připraví se hydrogenmalinan a krystaluje z etlyacetátu, teplota tání 158 až 160 °C (rozklad); jehož NMR a elementární (C,H,N) analýza odpovídají narvžené struktuře.

b) Způsob výroby kyseliny [7-chlor-10-/2-dimetylaminopropyl/-2-fenothiazinyl]octové (sloučeniny ex-K)

Roztok 0,4 g sloučeniny ex lOe v 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 10 ml vody se zahřívá na parní lázni po dobu 16 hodin. Odpaření rozpouštědla vedle ke sklovitému odparku, který se rozpustí ve 2-propanolu a odbarví aktivním uhlím. Ochlazení roztoku se získá hydrochlorid jako bezbarvá pevná látka o teplotě tání 140 °C (rozklad). Teplotu tání (rozkladu) je nesnadné reprodukovat,· protože značně závisí na rychlosti zahřívání.

Jedná se o monohydrát hydrochloridu ex-lOF. HC1. H₂<3, jehož NMR spektrum, elementární (C,H,N) analýza a hmotnostní spektrum odpovídají předpokládané struktuře.

Příklad 9

Způsob výroby kyseliny [lO-(2-dimetylaminoetyl)-7-fluor~2-fenothiazinylJoctové (sloučeniny N)

a) Způsob výroby etyl-[4'-/4-fluorfenylthio/-3'-nitrofenylacetátu ] (sloučeniny ex 12a)

Sloučenina se připraví způsobem z příkladu 8 za použití 4-fluorthiofenolu. Surový produkt, sloučenina ex 12a, je žlutá pevná látka o teplotě tání 41 až 48 °C, jejíž NMR spektrum potrvzuje navrženou strukturu. Látka se použila bez dalšího čištění.

b) Způsob výroby etyl-[(7-f luor-2-fenothiazinyl) acetátu j (sloučeniny ex 12b)

Látka se připraví ze sloučeniny ex 12a způsobem z příkladu 8. Překrystalovaný produkt, sloučenina ex 12b, má teplotu tání 167 až 168 °C a NMR spektrum odpovídající udané stuktuře.

c) Způsob výroby etyl-[/10-(2-dietylaminoetyl)-7-fluor-2-fenothiazinyl/acetátu3 (slouče nina ex 12c) •Tato sloučenina se získá jako olej ze sloučeniny ex 12b a 2-dietylaminoetylchloridu způsobem z příkladu 8 a čistí se mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu při elucí etherem. NMR a hmotnostní spektrum odpovídají udané struktuře.

d) Způsob výroby kyseliny [l0-/2-dimetylaminoetyl/-7-fluor-2-fenothiazinyl]octové (sloučeniny N)

0,6 g sloučeniny ex 12c se nasuspenduje ve směsi 3 ml dioxanu a 6 ml IN hydroxidu sodného a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Reakční směs se odpaří, odparek okyselí 8 ml IN kyseliny chlorovodíkové a odpaří do sucha. Odparek se digeruje 30 ml horkého 2-propanolu. Filtrace a odpaření rozpouštědla poskytne hydrochlorid sloučenii^ N, jako pryskyřičnatou hmotu vzdorující krystalizaci. Proto se čistí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie [na 10 mm x 50 Spherisorb G. P. (reverzní fáze -C^g kolona a Brownlee C^g pláštové koloně] elucí 50% metanolem a 0,1% trietylaminem. Získá se neutrální sloučenina N, která po překrystalování z etylacetátu má teplotu táni 141 až 143 °C. Její elementární (C,N,H) analýza, NMR i hmotností spektrum odpovídají uvažované struktuře.

Obdobným způsobem lze vyrobit další sloučeniny spadající pod obecný vzorce I:

2-(10-dimetylaminopropyl)fenothiazin-2-yl-octová kyselina (látka Β), ve formě hydrogenmaleiátu má teplotu tání 115 až 120 °C,

2- [_10-(2-dimetylaminopropyl) fenothiazln-2-yl] propionové kyselina (látka C) , teplota tání 156 až 162 °C (rozklad),

10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin-3-karboxylová kyselina (látka D), teplota tání 185 až 188 °C, [É] -3-(2-karb^oxyvinyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin (látka Ε), teplota tání 220 až 225 °C (rozklad),

3- (2-karboxyetyl-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin, teplota táni 170 až 173 °C, etyl-[7-chlor-10-(2-dimetylaminopropyl)-2-fenothiazinyí]acetát, teplota tání 158 až 160 °C (rozklad), etyl-[lO-(2-dimetylaminoetyl)-7-metyl-2-fenothiazinyl]aoetát (látka L) , ve formě hydrogenmaleinamu má teplotu tání 146 až 148 °C,

10-(2-dimetylaminoetyl)-7-metyl-2-fenothiazinyl octová kyselina (látka Μ) , teplota tání 127 až 132 °C (rozklad),

10-(2-dietylaminoetyl)-7-fluor-2-fenothiazinyl octová kyselina (látka N), teplota tání 141 až 143 °C, etyl-[2-/10-(2-dimetylaminopropyl)-2-fenothiazinyl/-2-metylpropionát] (látka O), olej, etyl-[2-metyl-2-/10-[3-(N-pyrrolidino)propyl]-2-fenothiazinyl/propionát] (látka R), olej,

10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin-2-yl-karboxylová kyselina (látka S), teplota tání 257 až 261 °C (rozklad).

P ř í k 1 .i (I I 0

Antihistaminový účinek

A. Antihistaminová účinnost in vitro

Podélný svalový proužek byl izolován z nedotčeného ilea morčat (Hartley, samci 250 až 400 g) a umístěn v lázni při zatížení 300 mg. Po jednohodinové ekvilibraci byly získány kumulativní křivky koncentrace-reakce (Van Rossum, J. M., Arch, Int. Pharmacodyn, Ther., 143, 299 až 330 (1963) na histamin. Po promytí byly tkáně inkubovány pó dobu 1 hodiny hodnocenou látkou a byla hodnocena další agonistová křivka sledující vliv koncentrace histaminu na reakci. Posuny doprava u agonistové křivky koncentrace-reakce produkovaná antagonisty byly použity ke konstrukci Schildových grafů (0. Arunlakshana a H. 0. Schild,

Br. J. Pharmacol. 14, 48 až 58, 1959) . Regrese log (dr 1) na log (Β) , kde dr je ekviaktivní reakce v přítomnosti i nepřítomnosti antagonisty a (B) je molární koncentrace antagonisty, umožnila stanovení pA^, tj. negativní logaritmické koncentrace antagonisty, který posunuje kontrolní histaminovou křivku koncentrace-reakce dvojnásobně doprava.

Tabulkal.

Látka pA₂

Promethatin 8,9^X

A

B

C

D

E

F

G

H

I

J

K

L

M

N

O

P

Q

S

8,2

9,4

8,1

6,2

5.2

6,8

7,8

7.2

9,0

9,1

8.9 8,6 8,5

8,8 8,7

9.9 ^XR. B, Barlow, Introduction to Chemical Pharmacology, 2. vydání, str. 373, vyd. Wiley, New York, 1964

B. Antihistaminová aktivita in vivo

Morčata (Hartley, samci, 300 až 350 g) byla ponechána bez potravy po dobu 20 hodin, potom jim byly podány p.o. nebo i.p. hodnocené látky. Hodinu po podání na individuální bázi, byla morčata umístěna v průhledné plastické komůrce, která byla nasycena a kontinuálně doplňována 0,25% aerosolovým histaminem. Morčata byla hodnocena na příznaky histaminové anfylaxie(například kašel, kýchání, význačné abdominální pohyby, cyanosy nebo ztrátu vzpřimovacího reflexu). Za těchto zkušebních podmínek kontrolní zvířata kolabovala v průměru 33 sekund. Εϋ,-θ pro ochranu před histaminem byly vypočteny pomocí probitové analýzy. V tomto testu Εϋ^θ ukazuje, že jednotlivá dávka dokonale chrání 50 % zvířat proti účinkům histaminu po dobu hodnocení (1 hodinu po dávce). Dokolaná ochrana byla definována jako žádné histaminové v aerosolové komůrce (asi desateronásobek doby potřebné ke kolapsu kontrolních zvířat).

Tabulka II

Látka

Triprolidin

A

B

Výsledky antihistaminových zkoušek

ED₅₀/mg/kg,p.o./

5,77

1,70

0,30 (4 hodiny po dávce)

Kromě těchto výsledků bylo zjištěno, že látka A by mohla poskytovat velmi dlouhotrvající antihistaminový účinek (například 11 mg/kg p.o. značí EO^ pro 24 hodin ochrany).

Způsob anafylaktoidního hodnoceni

Sytým Wister krysám (180 až 300 g) byly podány zkoušené látky (i.p. nebo p.o.) 2 hodiny před vystavením nafylaktoidnimu indukčnímu činidlu (látce 48/80). Jednu hodinu před vystavením bylo podáno 5 mg/kg i.p. propranololu. Anafylaktoidní indukční činidlo, bylo podáno intravenosně v množství 2 mg/kg a u zvířat byly sledovány symptomy dýchacích obtíží.

Výsledky byly analyzovány probitovou analýzou. Reakce byla kvantifikována hodnocením množství látky, která chránila 50 % zvířat před smrtí v daném čase.

Výše uvedené pokusné uspořádání neposkytuje pozitivní výsledek pro selektivní antihistaminika. Také krysy nereagují na histamin (i.v.) symptomy anafylaxie. Prostředky, které blokují použití účinky jsou obvykle klasifikovány jako inhibitory afylaktických mediátorů nebo inhibitory uvolňování anafylatických medíátorů.

Tabulka III

Inhibice anafylaktoidní reakce

Látka

Ketotifen

A

B

C

E

Astemizol

0,87

2,64

0,89 (1,2)

1,43

3,11

1,08 xx ^x Dávka látky (i.p.) poskytující 50% ochranu proti smrti indukované látkou 48/80. Látka byla podána 2 hodiny před zkouškou.

^xx ED₅₀ p.o. cestou.

Látka B měla u krys 210 mg/kg LD_5Q (i.p) a větší než 500 mg/kg (p.o.)

Příklad 11

Lékové formy

Složka

Látka vzorce I Voda pro Injekce q.s (A)-injekce Množství v ampuli 1,0 mg

1,0 mg

Jemně rozptýlená aktivní látka byla rozpuštěna ve vodě pro injekce. Roztok byl filtrován a sterilizován v autoklávu.

(B)-Čípky

Složka Množství v čípku

Látka vzorce I 1,0 rog

Kakaové máslo 2,0 g

TM nebo Wecobee základ q.s.

TM

Wecobee je obchodní název a jedná se hydrogenovanou mastnou karboxylovou kyselinu.

Jemně rozptýlená aktivní látka byla smíchána s roztaveným šípkovým základem (bud
TM kakaovým máslem nebo Wecobee za vzniku žádaných čípků.	základ), rozvětvené čípky byly odlity a ponechány	chladnout
	(C)-Sirup
Složka	Množství v ml
Látka obecného vzorce I	1,0 mg
Etanol	0,3 mg
Sacharóza	2,0 mg
Metylparaben	0,5 mg
Benzoát sodný	0,5 mg
Višňová příchut	q.s.
Barvivo *	q.s.
Voda	q.s. ad 5,0 ml
Etanol, sacharóza, benzoát	sodný, metylparoben a příchut byly spojeny v 70 %	celkového
množství vody. Příchut a aktivní	látka byly rozpouštěny ve zbylé vodě, potom byly	smíchány
a vyčeřeny filtrací.
	(D)-Tablety
Složka	Množství v tabletě
Látka obecného vzorce I	1,0 mg
Laktóza	110,0 mg
Kukuřičný škrob, před-
želatinovaný	2,5 mg
Bramborový škrob	12,0 mg
Stearát hořečnatý	0,5 mg

Účinná látka byla jemně rozptýlena a smíchána s práškovanou laktózou, kukuřičným škrobem, bramborovým škrobem a stearátem hořečnatým. Směs byla potom lisována za vzniku tablet o hmotnosti 126 mg.

(E)-Oplatky

Složka Množství v oplatce

Látka obecného vzorce I 1,0 mg

Laktóza 440,0 mg

Stearát hořečnatý 5,0 mg

Jemně rozptýlená účinná látka byla smíchána s práškovanou laktózou, kukuřičným škrobem a kyselinou stearovou a balena do želatinových oplatek.

Složka

Látka obecného vzorce I	1	0	mg
Hydrochlorid pseudoefedrinu	60	0	mg
Laktóza	62	5	mg
Bramborový škrob	14	0	mg
Stearát hořečnatý	1	0	mg
Želatina	2	8	mg

(F)-Tablety Množství v tabletě

Tablety byly připraveny z výše uvedené směsi způsobem popsaným výše v příkladu 11 (D).

I

Složky

Látka obecného vzorce I Hydrochlorid pseudoefedrinu Fosforečnan kodeinu Guaifenesin

Metylparaben

Benzoát sodný

Příchut

Barvivo

Glycerin

Sacharóza 2

Čištěná voda (G)-Sirup Množství v 5 ml 1,0 mg

30,0 mg 10,0 mg

100 mg 0,5 mg 0,5 mg q.s. q.s.

500 mg

00 mg

q.s. ad 5,0 ml

Sirup obsahující jiné aktivní složky kromě látky obecného vzorce I byl připraven z výše uvedených složek analgickým způsobem výše popsaným pro příklad 11 (C).

(H)-spray do nosu

Složka Množství na 100,0 ml

Látka obecného vzorce I 1 g

Chlorid sodný 0,8 g

Ochranná látka 0,5 g

Čištěná voda q.s. 100,0 ml

Ochranná látka byla rozpuštěna v teplé čištěné vodě a po ochlazení na teplotu 25 až 30 °C byl přidán chlorid sodný a látka obecného vzorce I. Hodnota pH byla potom upravena na 5,5 až 6,5 a Čištěná voda byla přidána k upravení konečného objemu na 100,0 ml.

Složka	(I)-Oftalmický roztok Množstí v 100,0 ml
Látka obecného vzorce I	0,1 g
Chlorid sodný	0,8 g
Ochranná látka	0,5 g
Voda pro injekce	q.s. 100,0 ml

Přípravek byl připraven podobně jako spray do nosu.

Claims

(J)- Lokální krém Složka Množství na 100,0 ml bůtka obecného vzorce 1 0/1 y. Emulgační vosk N.F. 15,0 g Minerální olej 5,0 g

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby fenothiazinů obecního vzorce I ^Q@-^R’^C°2^H

I

A

I

N z\ r₂ R3 kde značí dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo jednoduchou vazbu, ^R2 ^{a R}3 3^sou stejné nebo různé a jednotlivé značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo spolu s atomem dusíku tvoří dusíkatý heterocyklický kruh se 4 až 6 členy,

R4 značí atom vodíku, atom halogenu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou až 3 atomy hologenu nebo znamená skupinu vzorce R^CC^H vymezenou výše,

A značí alkylenovoú skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo ANR^R^ tvoří skupinu vzorce

-CH nebo

-CH₂ a jejich solí, esterů a amidů, s výjimkou esterů a amidů sloučenin obecného vzorce I, kde R^ znamená atom vodíku a R^ představuje vazbu v poloze 2 fenothiazinového kruhového systému a s výjimkou sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená vazbu v poloze 2 fenothiazinového kruhu a R₄ znamená atom vodíku a skupinu vzorce ANR^R^ znamená dimetylaminopropylovou skupinu a sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina vzorce ANR2R2 znamená dietylaminoetylovou skupinu a R^ představuje atom vodíku a skupina vzorce R^CO^H znamená skupinu vzorce Cf^CC^H v poloze 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce V

R-,C (V)

A kde

R2# Rg, R^ a A mají výše uvedený význam a

R^ značí jednoduchou vazbu, nechá reagovat s kyselinou malonovou nebo jejím esterem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená skupinu vzorce -CH=CH- a ostatní symboly mají výše uvedený význam a potom se případně převádí sloučenina obecného vzorce I v jinou sloučeninu obecného vzorce I hydrogenaci dvojné vazby v karboxyskupině bočního řetězce, a popřípadě se získaná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou, sůl tvořenou karboxylátem ester nebo amid sloučeniny obecného vzorce I nebo se popřípadě z takovéto látky uvolní jiná sloučenina spadající do rozsahu sloučenin obecného vzorce. I
2.

Způsob podle bodu 1, pro výrobu sloučenin obecného vzorce Ia

CH=CHCOOH (Ia) kde ^R2a ^{a R}3a 3^{SOU ste}3ⁿ^ s 1 až 4 atomy uhlíku nebo ^NR2a^R3a nebo různé a jednotlivě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu dohromady tvoří pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh a

A”znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, a její soli, esteru nebo amidu, s výjimkou esterů a amidů sloučenin obecného vzorce Ia, kde R^ znamená atom vodíku a R^ představuje vazbu v poloze 2 fenothiazinového kruhového systému a s výjimkou sloučeniny obecného vzorce Ia, kde R^ znamená vazbu v poloze 2 fenothiazinového kruhu a R^ znamená atom vodíku a skupina vzorce ANR2R2 znamená dimetylaminopropylovou skupinu a sloučeniny obecného vzorce Ia, kde skupina vzorce ^ANR2a^R3a ^znamen^ dietylaminoetylovou skupinu a R^představuje atom vodíku a skupina vzorce R^CC^H znamená skupinu vzorce CH2CO2H v poloze 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce Va

N /\ ^R2a ^R2b kde ^R2a' ^R3a ^a ^*^ma^ ^vý^e uvedený význam, nechá reagovat s kyselinou malonovou nebo jejím esterem za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia, kde R^ znamená skupinu vzorce -CH=CH-a ostatní symboly mají výše uvedený význam a potom se případně převádí sloučeniny obecného vzorce Ia v jinou sloučeninu obecného vzorce Ia hydrogenaci dvojné vazby v karboxyskupině bočního řetězce, a popřípadě se získaná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou, sůl tvořenou karboxylátem, ester nebo amid sloučeniny obecného vzorce Ia nebo se popřípadě z takovéto látky zvolní jiná sloučenina spadající do rozsahu sloučenin obecného vzorce Ia.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích sloučenin připravují sloučeniny obecného vzorce II

R^COjH (II) kde

R^ až R₄ a A mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo jejich sůl·, ester nebo amid, s výjimkou esterů a amidů sloučenin obecného vzorce II, kde znamená atom vodíku a R^ představuje vazbu a s výjimkou sloučeniny obecného vzorce II, kde R^ znamená vazbu, znamená atom vodíku a skupinu ANR^R^ představuje dimetylaminopropylovou skupinu a sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená skupinu CH₂, R^ představuje atom vodíku a skupina vzorce ANR₂R₃ představuje dietylaminometylovou skupinu.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích sloučenin připravují sloučeniny podle bodu 1 až 3, kde R^ značí skupinu vzorce (CH₂)_n, n je celé číslo 0 až 3, skupinu vzorce CII-CH nebo skupinu vzorce CH(CH^) ť^CH2*m^ř

0 nebo 1 skupina -C(0^)2 ^a ostatní symboly mají význam uvedený v bodu 1, s výjimkou sloučeniny obecného vzorce I, kde m znamená 1, R^ představuje atom vodíku a skupinu vzorce ANR₂R₃ znamená dietylaminoetylovou skupinu.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích sloučenin připravují sloučeniny podle některého z bodů 1 až 4, kde NR₂R₃ značí dimetylaminoskupinu nebo dietylaminoskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v bodu 1 nebo 3.
6. Způsob podle bodu 1, vznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích sloučenin připravují sloučeniny podle některého z bodů 1 až 5, kde R^ značí atom vodíku, metylovou skupinu, atom chloru nebo fluoru a ostatní symboly mají význam uvedený v bodu 1, 3 nebo 4.
7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích sloučenin připravují sloučeniny podle některého z bodů 1 až 6, kde A je etylenová, n-propylová nebo isopropylenová skupina a ostatní symboly mají význam uvedený v bodu 1, nebo 3 až 5.