CS235349B2 - Method of new aminocompounds production - Google Patents

Method of new aminocompounds production Download PDF

Info

Publication number
CS235349B2
CS235349B2 CS842020A CS202084A CS235349B2 CS 235349 B2 CS235349 B2 CS 235349B2 CS 842020 A CS842020 A CS 842020A CS 202084 A CS202084 A CS 202084A CS 235349 B2 CS235349 B2 CS 235349B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
group
compounds
acid
Prior art date
Application number
CS842020A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Geoffrey G Coker
John W A Findlay
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CS83754A external-priority patent/CS235306B2/en
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Priority to CS842020A priority Critical patent/CS235349B2/en
Publication of CS235349B2 publication Critical patent/CS235349B2/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Tento vynález se týká způsobu výroby nových chemických sloučenin, která mají antihistaminový účinek. Zde se také uvádějí nové meziprodukty použité při jejich výrobě a farmaceutické prostředky, které je obsahují a používají ee v lékařství.The present invention relates to a process for the production of novel chemical compounds having an antihistamine effect. Also disclosed herein are new intermediates used in their manufacture and pharmaceutical compositions containing them and used in medicine.

US patent č. 2 567 245 popisuje skupinu pyridylaminů obsahujících alifatický amin, které mají antihistaminový účinek a zvléětě uvádí 3-(p-bromfenyl)-3-(2-pyridyl)-N,N-dimethylpropylamin a 3-(p-ohlorfenyl)-3-(2-pyridyl)-N,N-dimethylpropylamin, které jsou zde dále označovány jejich triviálními názvy bromfeniramin a chlorfeniramin.U.S. Pat. No. 2,567,245 discloses a family of aliphatic amine-containing pyridyl amines having an antihistamine effect, and particularly discloses 3- (p-bromophenyl) -3- (2-pyridyl) -N, N-dimethylpropylamine and 3- (p-chlorophenyl) -3- (2-pyridyl) -N, N-dimethylpropylamine, hereinafter referred to by their trivial names brompheniramine and chlorpheniramine.

US patent č. 2 717 023 uvádí skupinu pyridylpropenylaminů β antihistaminovým účinkem, z nichž nejvýraznější je sloučenina nazývaná (E)-l-(4-methylfenyl)-I-(2-pyridyl)-3-pyrrolidino-1-propen, který je zde označován svým triviálním názvem tripolidin. Tripolidin dosáhl velmi rozšířeného klinického použití a je jedním z nejúčinějěích antihistaminicky působících prostředků, které jsou k dispozici.U.S. Patent No. 2,717,023 discloses a class of pyridylpropenylamines with a β antihistamine action, the most prominent being a compound called (E) -1- (4-methylphenyl) -1- (2-pyridyl) -3-pyrrolidino-1-propene, which is referred to herein by its trivial name tripolidine. Tripolidine has achieved widespread clinical use and is one of the most effective antihistaminic agents available.

Je známo, že se tripolidin metabolizuje u člověka na (E)-1-(4-karboxyfenyl)-1-(2-pyridyl)-3-pyrrolidino-1-propen, který má malý antihistaminový účinek nebo takový účinek nemá žádný.Tripolidine is known to be metabolised in humans to (E) -1- (4-carboxyphenyl) -1- (2-pyridyl) -3-pyrrolidino-1-propene which has little or no antihistamine effect.

Antihistaminicky působící nyní používané látky, zahrnující difenylhydramin, feniraminy, pyrilamin, promethazin,a triprolidin, mají obecně významnou nevýhodu v tom, že všechny u některých pacientů působí sedativně nebo vyvolávají ospalost.The antihistaminic agents currently used, including diphenylhydramine, pheniramines, pyrilamine, promethazine, and triprolidine, generally have the significant disadvantage that they all have a sedative effect or cause drowsiness in some patients.

Nyní byla objevena nová skupina sloučenin, které mají antihistaminový účinek.A new class of compounds having antihistamine activity has now been discovered.

Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce IThe present invention provides a process for the preparation of compounds of formula (I)

kdewhere

R, znamená bivalentní alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo jednoduchou vazbu,R 1 represents a bivalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 7 carbon atoms or a single bond,

R2 a Rj, které jsou shodné nebo rozdílné, znač! vždy vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady s dusíkem dusíkatý heterocyklický kruh obsahující 4 až 6 členů v kruhu,R 2 and R 3, which are identical or different, denote! in each case hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms or together with nitrogen form a nitrogen-containing heterocyclic ring containing 4 to 6 ring members,

R^ znamená vodík, halogen, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituované s 1 až 3 atomy halogenu,R1 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, C1-C4 acyloxy, C1-C4 alkoxy or C1-C4 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms,

X znamená skupinu vzorce -N= nebo -CH“ aX is -N = or -CH 2 and a

A a B představují atomy vodíku neboA and B are hydrogen or

CA-CB znamenají skupinu vzorce -C=C-, nebo jejich solí, esterů nebo amidů.CA-CB represents a group of the formula -C = C-, or salts, esters or amides thereof.

Ze sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce IIAmong the compounds of formula I, the compounds of formula II are preferred

(II) kde(II) where

Rj až R^, X, A a B mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo jejich soli, estery nebo amidy.R1 to R1, X, A and B are as defined for formula I, or salts, esters or amides thereof.

R| může být přímý nebo rozvětvený řetězec nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové skupiny nebo jednoduchá vazba. Výhodně R, obsahuje nejvýše jednu dvojnou nebo trojnou vazbu. R, s výhodou znamená skupinu vzorce (CH2)n, kde n je celé číslo 0 až 7 nebo skupina vzorce (ΟΗ2)β<3Η=ΟΗ(ΟΗ2)&, kde a a b jsou nezávisle čísla 0 až 5 a součet a a b nepřesahuje 5.R | it may be a straight or branched chain saturated or unsaturated hydrocarbon group or a single bond. Preferably R 1 contains at most one double or triple bond. Preferably, R is a group of formula (CH 2 ) n where n is an integer from 0 to 7 or a group of formula (ΟΗ 2 ) β <3Η = ΟΗ (ΟΗ 2 ) &, where a and b are independently 0 to 5 and the sum of a and b not exceeding.

Další výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce lilaOther preferred groups of compounds of formula I are those of formula IIIa

nebo obecného vzorce 111bor of formula (111b)

kdewhere

R, znamená skupinu vzorce (CH2)n,.R 1 represents a group of formula (CH 2 ) n,.

kde n je celé Síslo 1 až 7 nebo skupinu vzorce (CH2)aCH=CH(CH2)b, kde a a b jsou nezávisle čísla 0 až 5 a součet a s b nepřesahuje 5,wherein n is an integer of 1 to 7 or a group of formula (CH 2 ) and CH = CH (CH 2 ) b , wherein a and b are independently 0 to 5 and the sum of asb does not exceed 5,

R2 a Rj, které jsou stejné nebo rozdílné, značí vodík, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady s dusíkem dusíkatý heteroeyklický kruh se 4 až 6 členy kruhu, jako pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu aR 2 and R 3, which are the same or different, denote hydrogen, lower alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or together with nitrogen form a nitrogen-containing 4-6-membered heteroeyl ring, such as pyrrolidino, piperidino or morpholino and

R^A znamená vodík nebo halogen, jako brom nebo chlor, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich soli, estery a amidy.R @ 4 is hydrogen or halogen, such as bromine or chlorine, lower alkyl of 1 to 4 carbon atoms or lower alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, or salts, esters and amides thereof.

Účelně n znamená 0 až 3 a s výhodou n značí 2. Účelně součet a a b nepřesahuje 2, přičemž s výhodou jak a, tak b značí 0.Suitably n is 0 to 3 and preferably n is 2. Suitably the sum of a and b does not exceed 2, preferably both a and b being 0.

Účelně R2 a R^ jsou stejné nebo rozdílné a značí vždy methyl nebo ethyl nebo tvoří dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny čtyřčlenný až šestičlenný heterocyklický kruh, t výhodou nasycený heteroeyklický kruh, jako pyrrolidinový, piperidinový nebo mórfolinový. NR2 R3 ’ výhodou znamená pyrrolidinoskupinu nebo dimethylaminoskupinu.Suitably, R 2 and R 6 are the same or different and are each methyl or ethyl or together with the nitrogen atom to which they are attached a four to six membered heterocyclic ring, preferably a saturated heteroeyl ring, such as pyrrolidine, piperidine or morpholine. NR 2 R 3 'is preferably pyrrolidino or dimethylamino.

Účelně R^ znamená vodík, halogen, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4- atomy uhlíku nebo trifluormethyl. Zvláště účelně R^ znamená vodík, methyl, ethyl, trifluormethyl, methoxyskupinu, bromchlor nebo fluor. S výhodou R^ značí methyl, trifluormethyl, methoxyskupinu, brom a chlor. Nejvýhodnější je, pokud R^ znamená methyl.Suitably R @ 1 is hydrogen, halogen, C1 -C4 alkyl, C1 -C4 alkoxy or trifluoromethyl. Particularly preferably R @ 1 is hydrogen, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, bromochloro or fluoro. Preferably R @ 1 denotes methyl, trifluoromethyl, methoxy, bromine and chlorine. Most preferably, R 1 is methyl.

X s výhodou znamená skupinu vzorce - N = .Preferably X is --N =.

Výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I je vyjádřena obecným vzorcem IVA preferred group of compounds of formula I is represented by formula IV

kdewhere

Rj až R^ mají význam uvedený výše, nebo jde o jejich soli, estery nebo amidy, Ze sloučenin obecného vzorce IV jsou zvláště výhodné ty, ve kterých Rj znamená jednoduchou vazbu (tj. n značí 0), skupinu -CH = CH nebo -CHgCHg -, NRgR^ znamená pyrrolidinoskupinu a R^ značí methyl nebo trifluormethyl.R1 to R1 are as defined above or are salts, esters or amides thereof. Of the compounds of formula IV, those in which R1 is a single bond (i.e., n is 0), -CH = CH or - are particularly preferred. CH 8 CH 8 -, NR 8 R 6 is pyrrolidino and R 6 is methyl or trifluoromethyl.

Další výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce VAnother preferred group of compounds of formula I are compounds of formula V

kdewhere

Rj až R^ mají význam uvedený výše, nebo jejich soli, estery-nebo amidy. Ze sloučenin obecného vzorce V jsou zvláště výhodné ty, ve kterých Rj znamená jednoduchou vazbu, skupinu vzorce -CH = CH - nebo -CHgCHg-, HRgR^ znamená dimethylaminoskupinu a R^ značí chlor nebo brom.R1 to R1 are as defined above, or salts, esters or amides thereof. Among the compounds of formula (V), those in which R @ 1 is a single bond, --CH.dbd.CH-- or --CH.sub.2 CH.sub.3 -, HR @ 8 R @ 6 is dimethylamino and R @ 1 is chloro or bromo are particularly preferred.

Amidy sloučenin obecného vzorce I zahrnuté do rozsahu tohoto vynálezu jsou amidy obvykle tvořené karboxylovými kyselinami. Zvláětě výhodné jsou amidy vzniklé z amoniaku, primárních aminů nebo aminokyseliny, jako glycinu.The amides of the compounds of formula (I) included within the scope of the present invention are amides usually formed by carboxylic acids. Particularly preferred are amides formed from ammonia, primary amines or amino acids such as glycine.

Solváty sloučenin obecného vzorce I jsou také zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu. Výhodné solváty zahrnují hydráty a alkanoláty s 1 až 4 atomy uhlíku.Solvates of the compounds of formula I are also included within the scope of this invention. Preferred solvates include hydrates and C 1 -C 4 alkanolates.

Když sloučeniny obecného vzorce I obsahují dvojnou vazbu v postranním řetězci zakončeném skupinou -NRgRp například sloučeniny obecného vzorce IV, existují buň v cis- nebo tranš-isomerní formě nebo formách (ve vztahu ke kruhu obsahujícímu X). Sloučeniny obecného vzorce IV jsou znázorněny v trans-konfiguraci a tyto jsou isomery, které především mají vhodný antihistaminový účinek. Sloučeniny s cis-konfigurací jsou především vhodné jako meziprodukty pro výrobu trans-isomerů. Tento vynález se taká týká směsí isomerů.When compounds of formula I contain a double bond in the side chain terminated by -NRgRp, for example, compounds of formula IV, the cells exist in cis- or trans-isomeric form or forms (in relation to the X-containing ring). The compounds of formula (IV) are depicted in the trans-configuration, and these are isomers which primarily have a suitable antihistamine effect. Compounds with a cis configuration are particularly useful as intermediates for the production of trans-isomers. The present invention also relates to mixtures of isomers.

Když Rj v substituentu -RjCOgH obsahuje dvojnou vazbu, existují dalěí isomery sloučeniny obecného vzorce I. Oba isomery a směs isomerů těchto sloučenin spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Obsahuje-li skupina -RjCOgH dvojnou vazbu, výhodné isomery jsou ty, ve kterých karboxylová skupina je v trans-konfiguraci vzhledem k aromatickému kruhu.When R 1 in the -R 3 COgH substituent contains a double bond, there are additional isomers of the compound of formula (I). Both isomers and a mixture of isomers of these compounds are within the scope of this invention. When the -R 3 COgH group contains a double bond, preferred isomers are those in which the carboxyl group is in the trans configuration with respect to the aromatic ring.

Estery a amidy sloučenin obecného vzorce I, které mají antihistaminový účinek, mohou býť také vhodné jako meziprodukty pro výroby karboxysloučenin obecného vzorce I. Vhodné estery obsahují běžné ester-skupiny, u kterých je známo, že jsou vhodné k ochraně karboxyskupln, jako alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylskupina má přímý nebo rozvětvený řetězec a je popřípadě substituována halogenem. Zvláště výhodné jaou alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku.Esters and amides of compounds of formula I having an antihistamine effect may also be useful as intermediates for the preparation of carboxy compounds of formula I. Suitable esters include conventional ester groups known to be useful for the protection of carboxy groups, such as alkyl esters of 1. The alkyl group has a straight or branched chain and is optionally substituted by halogen. C 1 -C 4 alkyl esters are particularly preferred.

Soli sloučenin obecného vzorce 1 mohou být buá adiční soli s kyselinami nebo soli vzniklé na skupině karboxylové kyseliny. Výhodné jsou adiční soli s kyselinami, avšak soli tvořené na skupině karboxylové kyseliny mohou být zvláště vhodné pro výrobu odpovídajících karboxysloučenin. Výhodné jsou farmaceuticky přijatelné soli.Salts of the compounds of formula I may be either acid addition salts or salts formed on the carboxylic acid group. Acid addition salts are preferred, but salts formed on the carboxylic acid group may be particularly suitable for the production of the corresponding carboxy compounds. Pharmaceutically acceptable salts are preferred.

Pokud se mají soli sloučenin obecného vzorce I použít v lékařstvíměly by být jak farmakologicky, tak farmaceuticky přijatelné. Avšak pro výrobu volných účinných sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a takové soli nejsou vyloučeny ž rozsahu tohoto vynálezu. Farmakologicky a farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin zahrnují soli vyrobené z dále uvedených kyselin, které však nejsou uvedeny vyčerpávajícím způsobem: kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina maleinová,,1 kyselina salicylová, kyselina p-toluénsulfonová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina malonová, kyselina isothionová, kyselina jantarová, kyselina naftalen-2-sulfonová a kyselina benzensulfonová. Také farmaceuticky přijatelné soli se mohou vyrábět jako soli alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako soli sodné, draselné nebo vápenaté tvořené ma karboxyskupině.If the salts of the compounds of formula (I) are to be used in medicine, they would be both pharmacologically and pharmaceutically acceptable. However, for the manufacture of free active compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and such salts are not excluded from the scope of the invention. Pharmacologically and pharmaceutically acceptable acid addition salts include, but are not limited to, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, maleic acid, 1 salicylic acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, formic acid, malonic acid, isothionic acid, succinic acid, naphthalene-2-sulfonic acid and benzenesulfonic acid. Also, pharmaceutically acceptable salts can be prepared as alkali metal or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium or calcium salts of the carboxy group.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují:Preferred compounds of formula I include:

(E)-3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridylJ akrylovou kyselinu,(E) -3- [6- (3-pyrrolidino-1- (4-tolyl) prop-1E-enyl) -2-pyridyl] acrylic acid,

3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl] propionovou kyselinu, (E)-3-[6-/3-dimethylamino-1-(4-tolyl)prop-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-1E-pyridyl] akrylovou kyselinu, (E)-3-[b-/3-pyrrolidno-l-(4-trifluormethyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl]akrylovou kyselinu, (E)-3- [6-/3-pyrrilidino-1-(4-methoxyfenyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl] akrylovou kyselinu, (E)-3-[6-/1-fenyl-3-pyrrolidinoprop-1-E-enyl/-2-pyridyl] akrylovou kyselinu, (E)-3-[6-/1-(4-chlorfenyl)-3-pyrrolidinoprop-1E-enyl)-2-pyridyl] akrylovou kyselinu,3- [6- / 3-pyrrolidino-1- (4-tolyl) prop-1E-enyl] -2-pyridyl] propionic acid, (E) -3- [6- / 3-dimethylamino-1- (4-) tolyl) prop-1- (4-tolyl) prop-1E-enyl / -1E-pyridyl] acrylic acid, (E) -3- [b- [3-pyrrolidno-1- (4-trifluoromethyl) prop-1E-] enyl] -2-pyridyl] acrylic acid, (E) -3- [6- / 3-pyrrolidinino-1- (4-methoxyphenyl) prop-1E-enyl] -2-pyridyl] acrylic acid, (E) -3 - [6- / 1-phenyl-3-pyrrolidinoprop-1-E-enyl] -2-pyridyl] acrylic acid, (E) -3- [6- / 1- (4-chlorophenyl) -3-pyrrolidinoprop-1E] -enyl) -2-pyridyl] acrylic acid,

6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-pyridin-2-karboxylovou kyselinu, (E)-3-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl/benzoovou kyselinu, (E)-3-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl/skořicovou kyselinu, (E)-3-[(E)-3-pyrrolidno-1-(4-methoxyfenyl)prop-1-enylJ -skořicovou kyselinu. (E)—3—/(E)-3-dime thylamino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl/skořicovou kyselinu, (E)-3- [3-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl/fenyl] -propionovou kyselinu, 6-[3-dime thylamino-1-(4-tolyl )propylj -2-pyridylkarboxylovou kyselinu,6- (3-pyrrolidino-1- (4-tolyl) prop-1E-enyl) -pyridine-2-carboxylic acid, (E) -3- / 3-pyrrolidino-1- (4-tolyl) prop-1- phenyl / benzoic acid, (E) -3- / 3-pyrrolidino-1- (4-tolyl) prop-1-enyl / cinnamic acid, (E) -3 - [(E) - 3-pyrrolidno-1- ( 4-methoxyphenyl) prop-1-enyl] -cinnamic acid. (E) -3- [(E) -3-dimethylamino-1- (4-tolyl) prop-1-enyl] cinnamic acid, (E) -3- [3- / 3-pyrrolidino-1- (4) 6- [3-dimethylamino-1- (4-tolyl) propyl] -2-pyridylcarboxylic acid-tolyl) prop-1-enyl / phenyl] propionic acid,

6-/1-(4-chlůrfenyl)-3-dimethylaminopropyl/-2-pyridylkarboxylovou kyselinu, 6-[l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminopropyl] -2-pyridylakrylovou kyselinu.6- [1- (4-chlorophenyl) -3-dimethylaminopropyl] -2-pyridylcarboxylic acid; 6- [1- (4-chlorophenyl) -3-dimethylaminopropyl] -2-pyridylacrylic acid.

nebo jejich soli, estery nebo amidy.or salts, esters or amides thereof.

Farmakokinetické studie porovnávající relativní distribuci jedné ze sloučenin podle vynálezu a triprolidinu v mozku v plasmě ukazují, že na rozdíl od triprolidinu tato sloučenina (sloučenina A - viz příklady) nesnadno proniká do mozků hlodavců.Pharmacokinetic studies comparing the relative plasma distribution of one of the compounds of the invention and triprolidine in the brain show that, unlike triprolidine, this compound (Compound A - see examples) is difficult to penetrate into rodent brains.

Předmětem tohoto vynálezu,je tedy způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII /R5 <OXAccordingly, the present invention provides a process for the preparation of a compound of formula (I), which comprises reacting a compound of formula (VII / R 5) < X >

CH-CH2-CH2NR2R3 (VII) R4 kdeCH-CH 2 -CH 2 NR 2 R 3 (VII) R 4 wherein

R2, Rp Rp X, A a B mají výěe uvedený význem a znamená atom halogenu.R 2, R p R p, X, A and B have the meaning indicated and výěe is halogen.

s alkylsloučeninou lithia obsahující , až 6 atomů uhlíku a potom se provede zpracování s oxidem uhličitým, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Rj znamená skupinu , vzorce (CH2)q, A a B znamenají vodík a Rg,.Rp R^ a X mají výěe uvedený význam, a potom se popřípadě převede získaná sloučenina obecného vzorce I v jinou sloučeninu obecného vzorce I metodami známými odborníkům v oboru, například tím, že se sloučenina obecného vzorce XIIwith a lithium alkyl compound containing up to 6 carbon atoms and then treatment with carbon dioxide to give a compound of formula I wherein R 1 is a group of formula (CH 2 ) q, A and B are hydrogen and R 8, R p and R 6 are X is as defined above, and then optionally converting the compound of formula I obtained into another compound of formula I by methods known to those skilled in the art, for example by reacting a compound of formula XII

kdewhere

X a B| až R^ mají výěe uvedený význam aX and B | to R 6 are as defined above and

CA-CB znamená dvojnou vazbu, isomeruje, jedna nebo několik dvojných vazeb se redukuje nebo ester-skupina se deesterifikuje.CA-CB means a double bond, isomerizes, one or more double bonds are reduced or the ester group is de-esterified.

Reakce sloučeniny obecného vzorce VII s alkyllithiem následovaná zpracováním s oxidem uhličitým se účelně provádí v rozpouštědle inertním za použitých reakčních podmínek, například v benzenu, toluenu nebo etheru, jako tetrahydrofuranu, pod inertní atmosférou, jako pod dusíkem a při nízké teplotě, například mezi -BO a -20 °C. Jako alkyllithiová sloučenina se účelně používá butyllithium. Reakce se obvykle provádí v toluenu nebo tetrahydrofuranu za teploty mezi -80 a -50 °C pod dusíkem.The reaction of a compound of formula VII with an alkyl lithium followed by treatment with carbon dioxide is conveniently carried out in a solvent inert under the reaction conditions used, for example benzene, toluene or an ether such as tetrahydrofuran, under an inert atmosphere such as nitrogen and at low temperature e.g. and -20 ° C. Suitably, butyllithium is used as the alkyl lithium compound. The reaction is usually carried out in toluene or tetrahydrofuran at a temperature between -80 and -50 ° C under nitrogen.

Sloučenina obecného vzorce VII se může vyrobit redukcí sloučeniny obecného vzorec, ce XIII (XIII),A compound of formula VII can be produced by reducing a compound of formula XIII (XIII),

kdewhere

X a R2 až Rg mají výše uvedený význam, za podmínek, při kterých nedochází k napadení skupiny Rg.X and R 2 to R 8 are as defined above, under conditions that do not attack the R 8 group.

Tato redukce se účelně provádí hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, jako platiny na aktivním uhlí.This reduction is conveniently carried out by hydrogenation in the presence of a transition metal catalyst such as platinum on activated carbon.

Sloučeniny obecného vzorce XIII se mohou obvykle vyrobit reakcí příslušného Wittigo va činidla se sloučeninou obecného vzorce XIV (XIV)Compounds of formula XIII can usually be prepared by reacting the appropriate Wittigo v reagent with a compound of formula XIV (XIV)

kde 'where '

X, R^ a Rg mají výše uvedený význam.X, R 6 and R 8 are as defined above.

Wittigovo činidlo je účelně sloučenina obecného vzorce (r9)3p=chch2nr2r^ kdeThe Wittig reagent is suitably a compound of the formula (R 9) 3 P = CHCH 2 NR 2 R where

R2 a R3 mají výše uvedený významR 2 and R 3 have the abovementioned meaning

Rg znamená alkylovou skupinu β 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která se uvolnila z odpovídající fosfoniové soli obecného vzorce (Rg) 3P+CH2CH2lffi2R3Hal“ kdeR 8 represents an alkyl group of β 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group which has been liberated from the corresponding phosphonium salt of the general formula (R 8) 3 P + CH 2 CH 2 III 2 R 3 Hal "where

Hal znamená chlorid nebo bromid aHal means chloride or bromide and

Rg a R3 mají výše uvedený význam, působením silné báze. Vhodné silné báze jsou alkyllithiové sloučeniny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aryllithiové sloučeniny jako je butyllithium, nebo hydrldy kovů, jako natriumhydrid. Reakce se účelně provádí v inertním rozpouštědle, například etheru, jako tetra hydrofuranu, při teplotě, která není extremní například při 0 až 50 °C, avšak obvykle za teploty místnosti.R 8 and R 3 are as defined above by treatment with a strong base. Suitable strong bases are C 1 -C 4 alkyl lithium compounds or aryl lithium compounds such as butyllithium, or metal hydrides such as sodium hydride. The reaction is conveniently carried out in an inert solvent, for example an ether, such as tetrahydrofuran, at a temperature which is not extreme, for example at 0 to 50 ° C, but usually at room temperature.

Isomerace sloučeniny obecného vzorce XII ee účelně provádí v přítomnosti přebytku jednoho molérního ekvivalentu silné kyseliny, účelně silné minerální kyseliny, například kyseliny sírové, ze zvýšené teploty, například mesl 50 a 160 °C, obvykle mezi 125 150 °C.The isomerization of the compound of formula (XIIe) is conveniently carried out in the presence of an excess of one molar equivalent of a strong acid, suitably a strong mineral acid such as sulfuric acid from an elevated temperature such as 50 ° C and 160 ° C, usually between 125 150 ° C.

Sloučeniny obecného vzorce XII se mohou vyrábět jako vedlejší produkty při výrobě sloučenin obecného vzorce I a mohou se získat z reakční směsi běžnými separačními technikami, například chromatografii nebo technikami, které spočívají na využití rozdílné rozpustnosti obou isomérů v· vhodném rozpouštědle. Například bylo zjlětěno, že když se má vyrobit sloučenina obecného vzorce IV ve formě volné kyseliny, je častěji běžné vyrobit odpovídající ester a ten potom zmýdelnit, nepříkled hydroxidem alkylického kovu, jako hydroxidem sod, ným, v alkanolu a 1 až 4 atomy uhlíku jako v ethanolu, aby se získala kyselina.Compounds of formula (XII) may be prepared as by-products in the preparation of compounds of formula (I) and may be obtained from the reaction mixture by conventional separation techniques, for example chromatography or techniques which utilize different solubilities of the two isomers in a suitable solvent. For example, it has been found that when a compound of formula (IV) is to be prepared in the free acid form, it is more common to produce the corresponding ester and saponify it, not to mention an alkyl metal hydroxide such as sodium hydroxide in alkanol and 1 to 4 carbon atoms. ethanol to obtain the acid.

Redukce jedné nebo dvou dvojných vazeb, to jest redukce dvojné vazby končící na skupině-NRjRj nebo redukce dvojné vazby v karboxylovém bočním řetězci se může obvykle provádět hydrogenaci v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, například platiny na aktivním uhlí. Výroba esterů nebo amidů z odpovídající karboxylové kyseliny a naopak se může podobně provádět metodami dobře známými odborníkům v oboru.Reduction of one or two double bonds, i.e. reduction of a double bond terminating at the-NR 1 R j group, or reduction of a double bond in the carboxyl side chain can usually be performed by hydrogenation in the presence of a transition metal catalyst, for example platinum on activated carbon. The preparation of esters or amides from the corresponding carboxylic acid and vice versa can likewise be carried out by methods well known to those skilled in the art.

Výchozí látky obecného vzorce VII, XIII a XIV nebyly dosud popsány a tvoří další důležitý znak tohoto vynálezu. Uvedené látky obecného vzorce VII, XIII a XIV jsou východně, zatímco látka obecného vzorce VII je zvláště výhodná.The starting materials of formula (VII), (XIII) and (XIV) have not yet been described and constitute another important feature of the invention. Said compounds of formula (VII), (XIII) and (XIV) are east, whereas a compound of formula (VII) is particularly preferred.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používat pro stejné indikace jako trlprolidin, totiž při symptomech ulehčujících ucpání nosu v důsledku nachlazení a alergické rýny a pro kontrolu příznaků alergických podmínek, včetně nosní alergie, trvalé rýmy, kopřivky, angioneurotického edemu, alergické konjuktivitidy, alergie na potraviny, reakce na drogy a sérum, kousnutí a bodnutí hmyzem a reakce a způsobující odstranění citlivosti.The compounds of the present invention can be used for the same indications as trlprolidine, namely, symptoms that reduce nasal congestion due to colds and allergic rhinitis, and to control symptoms of allergic conditions including nasal allergy, persistent rhinitis, urticaria, angioneurotic edema, allergic conjunctivitis, food allergy , drug and serum reactions, insect bites and stings, and responses that cause sensitivity to be removed.

Sloučeniny se mohou také používat při podmínkách odpovídajících na zmírnění účinku svědění včetně alergických dermatóz, neurodermatid, anogenitélního svědění a svědění neurčitého původu, jako v důsledku ekzemů a ze zvláštních příčin, jako vyvolané planými neštovicemi, fotosensitivitou a následky opálení sluncem. Tento vynález se proto týká metody symptomatického ošetřováni alergických podmínek podáním účinného množství sloučeniny obecného vzorce I. Tento vynález se taká týká metody protichůdného působení na vnitřně uvolněný histamin podáním účinného množství sloučeniny obecného vzorce I. Některé ze sloučenin podle tohoto vynálezu byly shledány v podstatě bez sedativních účinků a mají malé anticholinergické účinky nebo tyto účinký nemají vůbec. Množství účinné sloučeniny požadované pro použití při výše uvedených podmínkách se mění podle zvolené sloučeniny, cesty podání, podmínek a savce, který se léčí a řídí se nakonec podle pokynů lékaře. Vhodné orální dávka účinné sloučeniny pro savce je v rozmezí od 0,003 do 1,0 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den, s výhodou od 0,04 do 0,24 mg/kg. Například typická dávka pro člověka jako příjemce sloučeniny A (viz příklad 1 a tabulka 1 uvedené déle) je 0,12 mg/kg tělesné hmotnosti a den.The compounds may also be used under conditions appropriate to alleviate the effect of itching including allergic dermatoses, neurodermatides, anogenitious itching and itching of indeterminate origin, as a result of eczema and for specific causes such as chickenpox, photosensitivity and sunburn. The present invention therefore relates to a method of symptomatically treating allergic conditions by administering an effective amount of a compound of formula I. The present invention also relates to a method of counteracting the internally released histamine by administering an effective amount of a compound of formula I. and have little or no anticholinergic effects. The amount of active compound required for use under the above conditions varies according to the compound selected, the route of administration, the conditions, and the mammal being treated and ultimately controlled by the physician. A suitable oral dosage of the active compound for mammals is in the range of 0.003 to 1.0 mg per kilogram of body weight per day, preferably 0.04 to 0.24 mg / kg. For example, a typical human dose of Compound A (see Example 1 and Table 1 below) is 0.12 mg / kg body weight per day.

Požadované denní dávka je 8 výhodou podávána v jedné až šesti dílčích dávkách podávaných v příslušných intervalech během dne, jak je zapotřebí. Použije-li se tří dílčích dávek sloučeniny obecného vzorce I, každá z nich bude v rozmezí 0,014 až 0,08 mg/kg tělesné hmotnosti, například typické další dávka takové sloučeniny pro člověka jako příjemce je mezi 1 a 20 mg, například 4 až 8 mg.The desired daily dose is preferably administered in one to six sub-doses administered at appropriate intervals throughout the day as desired. When three sub-doses of a compound of formula I are used, each will be in the range of 0.014 to 0.08 mg / kg body weight, for example a typical additional dose of such a compound for human recipient is between 1 and 20 mg, for example 4 to 8 mg.

Zatímco je možné sloučeninu obecného vzorce I podávat samotnou jako surovou chemikálii, je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce Ijako farmaceutickou směs. Tento vynález se také týká farmaceutických směsí, jak pro veterinární, tek pro humánní léčebné účely, které sestávají ze sloučeniny obecného vzorce I dohromady s jedním nebo několika jeho farmaceuticky při jatelnými nosiči a popřípadě nějakými jinými terapeutickými přísadami.While it is possible to administer the compound of formula I alone as a raw chemical, it is preferable to administer the compound of formula I as a pharmaceutical composition. The present invention also relates to pharmaceutical compositions, both for veterinary and human medical purposes, which consist of a compound of formula I together with one or more pharmaceutically acceptable carriers thereof and optionally some other therapeutic ingredients.

Účinná sloučenina se může formulovat například se sympatomimetickým prostředkem, jako dekongestantním pseudoefedrinem, prostředkem proti kaSli, jako kodeinem, anal.~ getickým, protizánětlivým, protihorečnatým nebo expektorantním prostředkem. Nosič nebo nosiče musí být farmaceuticky přijatelné v tom smyslu, že jsou snášenlivé s jinými přísadami směsi a nejsou škodlivé pro jejich příjemce.For example, the active compound may be formulated with a sympathomimetic agent, such as a decongestant pseudoephedrine, an anti-cough agent, such as codeine, an analgesic, anti-inflammatory, anti-magnesium or expectorant agent. The carrier or carriers must be pharmaceutically acceptable in the sense of being compatible with the other ingredients of the composition and not deleterious to the recipient thereof.

Prostředky zahrnují takové, které jsou vhodné pro orální, rektální, lokální, nosní, oční nebo parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního a intrávenozního) podáni.The compositions include those suitable for oral, rectal, topical, nasal, ocular, or parenteral (including subcutaneous, intramuscular and intravenous) administration.

Prostředky mohou být obvykle podávány v jednotkové dávkové formě a mohou se vyrábět některou z metod dobře známých v oblasti farmacie. Všechny metody zahrnují uvedení účinné sloučeniny do styku s nosičem, který tvoří jeden nebo několik vedlejších složek.The compositions may conveniently be administered in unit dosage form and may be prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy. All methods include contacting the active compound with a carrier which constitutes one or more accessory ingredients.

Obecně se prostředky vyrábějí tim, že se rovnoměrně a důkladně uvede do styku účinná látka s kapalným nosičem nebo jemně rozmělněným pevným nosičem nebo oběma a potom - je-li zapotřebí - se produkt upraví na požadované prostředky.In general, the compositions are prepared by contacting the active ingredient uniformly and thoroughly with a liquid carrier or a finely divided solid carrier, or both, and then, if necessary, adjusting the product to the desired compositions.

Prostředky podle tohoto vynálezu vhodné pro orální podání mohou být přítomny jako oddělené jednotky, jako kapsle, oplatky se speciálním uzávěrem, tablety nebo pokroutky, obsahující vždy předem stanovené množství účinné sloučeniny (vymezené zde jako sloučenina obecného vzorce I), jako prášek nebo granule, nebo suspenze ve vodné kapalině, jako sirup, elixír, emulze nebo nápoj.Compositions of the invention suitable for oral administration may be presented as discrete units, such as capsules, wafers with a special cap, tablets or taps, each containing a predetermined amount of the active compound (defined herein as a compound of formula I), such as a powder or granules; suspensions in an aqueous liquid such as a syrup, elixir, emulsion or beverage.

Tablety se mohou vyrábět slisováním nebo roztavením popřípadě, s jedním nebe několika vedlejšími složkami. Slisované tablety se mohou podávat slisované na vhodném stroji s účinnou složkou ve volné formě jako prášek nebo granule, popřípadě smíšené g pojivém, desintegračním prostředkem, lubrikantem, inertním ředidlem, povrchově aktivní látkou nebo dispergačním prostředkem. Lité tablety sestávající ze směsi práškové účinné sloučeniny s určitým vhodným nosičem se mohou zhotovit roztavením ve vhodném 8troji.Tablets may be made by compression or melting optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets may be administered by compressing in a suitable machine the active ingredient in free form as a powder or granules, optionally mixed with a binder, disintegrant, lubricant, inert diluent, surfactant or dispersant. Molded tablets consisting of a mixture of the powdered active compound with a suitable carrier may be made by melting in a suitable machine.

Sirup se může vyrábět přidáním účinné sloučeniny ke koncentrovanému vodnému roztoku cukru, například sacharidu, ke kterému se může přidat také některá vedlejší složka nebo složky. Taková vedlejší složka nebo složky mohou zahrnovat ochucovadla, prostředky zpomalující krystalizaci cukru nebo prostředek ke zvýšení rozpustnosti některé jiné složky, jako vícemocný alkohol, například glycerol nebo sorbitol, a vhodný konzervační prostředek.A syrup may be made by adding the active compound to a concentrated aqueous solution of a sugar, for example a saccharide, to which a minor component or components may also be added. Such minor component (s) may include flavoring agents, sugar crystallization retarding agents, or a solubility enhancer of some other component, such as a polyhydric alcohol such as glycerol or sorbitol, and a suitable preservative.

Prostředky pro rektální podání mohou být podávány jako čípky a obvyklým nosičem, jako kakaovým máslem, nebo hydrogenovanými tuky nebo hydrogenovanými alifatickými karboxylovými kyselinami.Compositions for rectal administration may be administered as a suppository and a conventional carrier, such as cocoa butter, or hydrogenated fats or hydrogenated aliphatic carboxylic acids.

Prostředky vhodné pro parenterální podání obvykle zahrnují sterilní sodné prostředky účinné sloučeniny, které jsou s výhodou isotonické s krví příjemce.Compositions suitable for parenteral administration typically include sterile sodium formulations of the active compound which are preferably isotonic with the blood of the recipient.

Nasální sprejové prostředky zahrnují čištěné vodné roztoky účinné sloučeniny s konservačními a isotonickými přísadami. Takové prostředky se upravují na pH a isotonický stav snášenlivý s nosními sliznicovými membránami.Nasal spray formulations include purified aqueous solutions of the active compound with preservatives and isotonic additives. Such compositions are adjusted to pH and isotonic state compatible with the nasal mucous membranes.

Oční prostředky se vyrábějí podobnou metodou jako nasální sprej s tím rozdílem, že pH a isotonické faktory se upraví na hodnoty hodioí se pro oči.The ophthalmic compositions are made by a method similar to a nasal spray, except that the pH and isotonic factors are adjusted to values suitable for the eyes.

Lokální prostředky obsahují účinnou složku rozpuštěnou nebo suspendovanou v jednom nebo několika prostředcích, jako minerálním oleji, ropě, vícemocných alkoholech nebo jiných bázích používaných pro lokální farmaceutické prostředky. Přídavek jiných vedlejších přísad uvedených dále může být žádoucí.Topical formulations comprise the active ingredient dissolved or suspended in one or more of the formulations such as mineral oil, petroleum, polyhydric alcohols or other bases used for topical pharmaceutical formulations. The addition of other additives listed below may be desirable.

Kromě shora uvedených složek prostředky podle vynálezu mohou dále zahrnovat jednu nebo několik vedlejších přísad zvolených z ředidel, pufrů, ochucovadel, pojiv, desintegrafiních prostředků, povrchově aktivních látek, zahušíovadel, maziv, ochranných prostředků (včetně antioxidantů) a podobně.In addition to the above ingredients, the compositions of the invention may further comprise one or more adjuvants selected from diluents, buffers, flavors, binders, disintegrants, surfactants, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like.

Tento vynález se také týká prvního použití sloučenin obecného vzorce I v lékařství.This invention also relates to the first use of the compounds of formula I in medicine.

Následující příklady slouží k ilustraci tohoto vynálezu a nepředstavují jeho omezení. VSechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.The following examples are intended to illustrate the invention and are not intended to limit the invention. All temperatures are in degrees Celsius.

Příklad 1Example 1

Způsob výroby kyseliny (E)-3-[6-(3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl-(2-pyridyl)J akrylové (sloučenině A) ml 1,65M roztoku butyllithia v hexanu se přidá pod dusíkem k míchané suspenzi(E) -3- [6- (3-pyrrolidino-1- (4-tolyl) prop-1E-enyl- (2-pyridyl)] acrylic acid (compound A) ml of a 1.65 M solution of butyllithium in hexane was added to the stirred suspension under nitrogen

19,5 g 2,6-dibrompyridinu ve 200 ml suchého etheru za teploty -50 u. Za 0,75 hodiny se přidá roztok 10 g 4-tolunitrllu v 50 ml etheru a v míchání se pokračuje sa teploty -50 0 3 hodiny. Směs se nechá ohřát na teplotu -30 “ a působí na ni 200 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Vysrážená pevná látka se oddělí, promyje vodou a rekrystaluje z vodného ethanolu. Vzniklý 2-brom-6-(4-toluyl)pyridin, o hmotnosti 12,2 g, tvoří bezbarvé jehličky o teplotě téní 97 až 98 °.19.5 g of 2,6-dibromopyridine in 200 mL of dry ether at -50 u. After 0.75 hours a solution of 10 g of 4-tolunitrile in 50 ml of ether was added and stirring was continued at -50 ° C for 3 hours. The mixture was allowed to warm to -30 ° and treated with 200 mL of 2M hydrochloric acid. The precipitated solid was collected, washed with water and recrystallized from aqueous ethanol. The resulting 2-bromo-6- (4-toluyl) pyridine, weighing 12.2 g, forms colorless needles with a melting point of 97-98 °.

Směs 200 g 2-brom-6-(4-toluoyl)pyridinu, 85 ml ethylenglykolu, 32 g kyseliny p-toluensulfonové a 11 ml benzenu se vaří pod Dean-Starkovým nástavcem do chvíle, do kdy se odděluje voda, co probíhá velmi pomalu (asi 20 ml se oddělí za 16 hodin).A mixture of 200 g of 2-bromo-6- (4-toluoyl) pyridine, 85 ml of ethylene glycol, 32 g of p-toluenesulfonic acid and 11 ml of benzene is boiled under a Dean-Stark trap until water is separated, which proceeds very slowly (about 20 mL is collected in 16 hours).

Ochlazený roztok se vylije na led a vodu s obsahem 100 g uhličitanu sodného za míchání. Benzenová vrstva se oddělí, promyje vodou, sudí síranem sodným a odpaří asi na 500 ml. Ochlazeni způsobí, že se jako první výtěžek získá ,70 g 2-(6-brom-2-pyridyl)-2-(4-tolyl)i·, ,3-dioxanu (sloučeniny 1) o teplotě téní ,13 až 114 °. Zředěním petroletheram se dostane jako druhý výtěžek 34 g látky o teplotě táni ,09 až 1,2 °. Odparek o hmotnosti 3, g, získaný po odpaření, se recirkuluje.The cooled solution was poured onto ice and water containing 100 g of sodium carbonate with stirring. The benzene layer was separated, washed with water, washed with sodium sulfate and evaporated to about 500 ml. Cooling gives 70 g of 2- (6-bromo-2-pyridyl) -2- (4-tolyl) -1,3-dioxane (compound 1), m.p. . Dilution of petroleum ether gives a second yield of 34 g, m.p. The evaporation residue (3 g) was recirculated.

Roztok 70 g sloučeniny 1 uvedené výše v 800 ml suchého toluenu se přikape během 5 hodin k míchanému roztoku 200 ml 1 ,611 butyllithia v hexanu a 200 ml toluenu za teploty -70 0 se během 35 minut přidá 40 ml suchého dimethylformamidu. V míchání se pokračuje přes noc za teploty -70 až -60 °.A solution of 70 g of 1 above in 800 mL of dry toluene was added dropwise over 5 hours to a stirred solution of 200 ml of 1, 611 butyllithium in hexane and 200 ml toluene at -70 0 was added over 35 minutes 40 ml of dry dimethylformamide. Stirring was continued overnight at -70 to -60 °.

Poté se přidá 400 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a teplota se nechá vystoupit asi na -10 °. Za dalších 30 minut se přidá asi 90 ml 2N amoniaku, pro úpravu pH na 7 až 8. Toluenová vrstva se oddělí a vodná fáze extrahuje etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a ledem, suší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku při teplotě pod 50 °. Vzniklý aldehyd, tj. 2-(6-formyl-2-pyridyl)-2-(4-tolyl)-1,2-dioxolan o hmotnosti 63,9 g se krystaluje za teploty udržované při 3 °. Látka má teplotu táni 52 až 63 °.400 ml of 2 N hydrochloric acid are then added and the temperature is allowed to rise to about -10 °. After another 30 minutes, about 90 mL of 2N ammonia was added to adjust the pH to 7-8. The toluene layer was separated and the aqueous phase extracted with ether. The combined organic layers were washed with water and ice, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure at a temperature below 50 °. The resulting aldehyde, i.e. 2- (6-formyl-2-pyridyl) -2- (4-tolyl) -1,2-dioxolane, weighing 63.9 g, crystallized at a temperature maintained at 3 °. The substance has a melting point of 52-63 °.

2,5 g aldehydu vyrobeného, jak uvedeno výše, se rozpustí v 10 ml 1,2-dimethoxyethanu a přidá k roztoku fosfonát karbanionu vyrobenému ze 2 g triethylfosfonoacetátu a 0,22 g natriumhydridu ve stejném rozpouštědle. Směs se míchá 2 hodiny, zředí 25 ml etheru a zpracuje s 5 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, euší a odpaří. Výsledný olej ae rozpustí ve 20 ml ethanolu, který obsahuje 3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 3 ml vody. Vše se poté zahřívá ,0 minut na parní lázni, roztok se zředí ledovou vodou, zalkalizuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje etherem. Odpařením se dostane (E)-3-[6-(4-toluoyl)-2-pyridylJ akrylát (sloučenina 2), který se krystaluje z cyklohexanu na bezbarvé destičky o teplotě tání 108 až 1,1 °, které mají hmotnost 1 g.2.5 g of the aldehyde produced as above are dissolved in 10 ml of 1,2-dimethoxyethane and added to a solution of carbanion phosphonate made of 2 g of triethylphosphonoacetate and 0.22 g of sodium hydride in the same solvent. The mixture was stirred for 2 hours, diluted with 25 mL of ether and treated with 5 mL of 2M hydrochloric acid. The organic phase was separated, washed with water, dried and evaporated. The resulting oil was dissolved in 20 ml of ethanol containing 3 ml of concentrated hydrochloric acid and 3 ml of water. After heating on a steam bath for 0 min, the solution was diluted with ice water, basified with sodium bicarbonate solution and extracted with ether. Evaporation gave (E) -3- [6- (4-toluoyl) -2-pyridyl] acrylate (compound 2), which crystallized from cyclohexane to colorless plates, m.p. 108-1.1 °, weighing 1 g. .

ml 1,64M roztoku butyllithia v hexanu se přidá pód dusíkem k míchané suspenzi 7,2 g trifenyl-2-pyrrolidinoethylfosfoniumbromidu v 75 ml suchého toluenu. Po 0,5 hodiny seml of a 1.64 M solution of butyllithium in hexane was added under nitrogen to a stirred suspension of 7.2 g of triphenyl-2-pyrrolidinoethylphosphonium bromide in 75 ml of dry toluene. After 0.5 h

4,6 g sloučeniny 2 uvedené výše vnese do 50 ml toluenu. Suspenze z počátku orenžová, přechází v tmavě purpurovou a potom pomalu na žlutou během 2 hodin při zahřívání na teplotu 75 °. Ochlazený roztok se zředí 150 ml etheru a zpracuje s 50 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se oddělí, promyje etherem a zalkalizuje uhličitanem draselným za chlazení ledem a extrahuje etherem. Směs isomerních esterů získaná odpařením se,zředí 100 ml ethanolu obsahujícího 20 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a částečně odpařuje na; parní lázni za sníženého tlaku po dobu 5 minut. Zbývající vodný roztok se neutralizuje 20 ml 0,5M kyseliny sířové a odpaří do sucha. Pevný odparek se třikrát extrahuje vždy 50 ml horkého isopropenolu a extrakty se odpařují, dokud nenastane krystalizace. Kyselina (E)-3-[j5-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridylJ akrylová (Sloučenina A), po rekrystalizaci z isopropenolu má teplotu tání 222 0 (za rozkladu).4.6 g of compound 2 above are added to 50 ml of toluene. The suspension initially orange, turned dark purple and then slowly to yellow over 2 hours with heating to 75 °. The cooled solution was diluted with 150 mL of ether and treated with 50 mL of 2M hydrochloric acid. The aqueous phase was separated, washed with ether and basified with potassium carbonate under ice-cooling and extracted with ether. The mixture of isomeric esters obtained by evaporation is diluted with 100 ml of ethanol containing 20 ml of 1M sodium hydroxide solution and partially evaporated to; steam bath under reduced pressure for 5 minutes. The remaining aqueous solution was neutralized with 20 ml of 0.5 M sulfuric acid and evaporated to dryness. The solid residue is extracted three times with 50 ml of hot isopropenol each and the extracts are evaporated until crystallization occurs. (E) -3- [j5- / 3-pyrrolidino-1- (4-tolyl) prop-1E-enyl / -2-pyridylJ acrylic acid (Compound A), after recrystallization from isopropenolu mp 222 0 (dec ).

Příklad 2Example 2

Způsob výroby kyseliny (E)-3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/2-pyridylJakrylovéProcess for the preparation of (E) -3- [6- / 3-pyrrolidino-1- (4-tolyl) prop-1E-enyl / 2-pyridyl] acrylic acid

Roztok 91 g 2-brom-6-(1,3-dioxolan)-2-yl)pyridinu v 50 ml toluenu se přidá pod dusíkem k míchané směsi 260 ml 1,6U butyllithia v 1,1 litru toluenu za teploty mezi -60 a -70 °. Po 2 hodinách se přidá roztok 1-pyrrolidino-3-(4-tolyl)propan-3-onu, který byl vyroben z 85 g odpovídajícího hydrochloridu a usušen, ve 200 ol toluenu za teploty -70 0 a směs se míchá další 3 hodiny za této teploty. Roztok se nechá ohřát na teplotu -20 0 a zpracuje s 510 ml 21Í kyseliny chlorovodíkové. Oddělená vodná vrstvě se promyje etherem, zalkalizuje 10M roztokem hydroxidu sodného ze teploty 0 0 e extrahuje toluenem.A solution of 91 g of 2-bromo-6- (1,3-dioxolan) -2-yl) pyridine in 50 ml of toluene was added under nitrogen to a stirred mixture of 260 ml of 1.6U butyllithium in 1.1 liter of toluene at a temperature between -60 and -70 °. After 2 hours, a solution of 1-pyrrolidino-3- (4-tolyl) propan-3-one, which was made from 85 g of the corresponding hydrochloride and dried, was added in 200 µl of toluene at -70 ° and the mixture was stirred for an additional 3 hours. at this temperature. The solution was allowed to warm to -20 ° and treated with 510 mL of 21 L hydrochloric acid. The separated aqueous layer was washed with ether, basified with 10M sodium hydroxide solution from 0 e and extracted with toluene.

Odpařením extraktů do sucha se dostane 120 g oleje. Ten se rozpustí ve 200 ml 211 kyseliny chlorovodíkové a zahřívá na parní lázní 30 minut. Ochlazením, alkalizací a opětovnou izolací se ve formě oleje získá 115 g 2-/1-hydroxy-3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)propyl/pyridln-6-eldehydu. Surový eldehyd se rozpustí ve 133 ml pyridinu e nechá reagovat s 58 g kyseliny melonové v přítomnosti 2 ml piperidínu ze refluxu 1 hodinu. Po odpaření ee sníženého tlaku se odparek rozpustí v malém objemu ledové kyseliny octové, zředí 2 litry vody e uloží při teplotě 0 °, aby krystaloval. Pevný produkt se esterifikuje methenolem v.přítomnosti kyseliny sírové. Získá se 27 g. methyl-/(E)-3*[6-/1 -hydroxy-3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)propyl/-2-pyrldyl] akryíátu/ ve formě tmavého oleje. Malý vzorek krystaluje z petroletheru ve formé bezbarvých hranolů o teplotě tání 75 až 77 °C. Směs 25 g surového etheru a 50 ml koncentrované kyseliny sírové se zahřívá ne olejové lázni ne teplotu 160 ° minut. Opětovnou izolací a zmýdelněním se dostane kyselině (E)-3-[6-/3-pyrrolidlno-1-(4-tplyl)prop-1E-enyl/- 2-pyridyl ] akrylová ve formě bělových krystalů o teplotě tání 218 ei 219 0 (za rozkladu). Další rekrystalizaci z isopropenolu vzroste teplote tání ne 222 až Ž23 °.Evaporation of the extracts to dryness gave 120 g of oil. This was dissolved in 200 ml of 211 hydrochloric acid and heated on a steam bath for 30 minutes. Cooling, alkalization and re-isolation afforded 115 g of 2- (1-hydroxy-3-pyrrolidino-1- (4-tolyl) propyl) pyridine-6-eldehyde as an oil. The crude eldehyde is dissolved in 133 ml of pyridine and treated with 58 g of melonic acid in the presence of 2 ml of piperidine at reflux for 1 hour. After evaporation of the reduced pressure ee, the residue was dissolved in a small volume of glacial acetic acid, diluted with 2 liters of water and stored at 0 ° to crystallize. The solid product is esterified with methenol in the presence of sulfuric acid. 27 g of methyl [(E) -3 * [6- (1-hydroxy-3-pyrrolidino-1- (4-tolyl) propyl) -2-pyrldyl] acrylate] are obtained in the form of a dark oil. A small sample crystallized from petroleum ether as colorless prisms, m.p. 75-77 ° C. A mixture of 25 g of crude ether and 50 ml of concentrated sulfuric acid was heated in an oil bath for 160 ° minutes. Re-isolation and saponification affords (E) -3- [6- (3-pyrrolidino-1- (4-tplyl) prop-1E-enyl) -2-pyridyl] acrylic acid as bleach crystals of m.p. 218 ei 219 0 (with decomposition). Further recrystallization from isopropenol increases the melting point to 222-223 °.

Přiklad 3Example 3

Způsob výroby kyseliny 6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/pyridin-2-karboxylovéProcess for the preparation of 6- (3-pyrrolidino-1- (4-tolyl) prop-1E-enyl) pyridine-2-carboxylic acid

Reztok 7 g sloučeniny 1 v 80 ml suchého toluenu se přikape pod dusíkem k míchanému roztoku 20 ml 1,6M butyllithia v hexanu ochlazenému na teplotu pod -60 °. Po 3 hodinách za této teploty se k roztoku přidá 25 g pevného oxidu uhličitého. Směs se nechá ohřát np teplotu 10 °, zpracuje s 20 ml 211 kyseliny chlorovodíkové a odfiltruje od malého množství pevné látky 3· Toluenová vrstva se oddělí a odpaří, čímž poskytne 7 g oleje. Ten se zahřeje na parní lázni na 10 minut s 10 ml 6M kyseliny chlorovodíkové s obsahem právě postačujícího množství alkoholu k získání čirého roztoku. Ochlazením a zředěním vodou se dostane gumovitá pevná látka, která krystaluje z vody v bezbarvých jehličkách o teplotě tání 151 až 153 °. (Zprafcování pevné látky 3 s kyselinou chlorovodíkovou poskytne další 0,9 g stejné látky). Esterifikací této kyseliny ethanolem v přítomnosti kyseliny sírové poskytne po obvyklém pracovním postupu 2,8 g ethyl/6-(4-tolyl)pyridin-2-kerboxylu/(sloučenina 4) ve formě bezbarvého oleje, který pomalu krystaluje.A solution of 7 g of compound 1 in 80 ml of dry toluene was added dropwise under nitrogen to a stirred solution of 20 ml of 1.6 M butyllithium in hexane cooled to below -60 °. After 3 hours at this temperature, 25 g of solid carbon dioxide are added to the solution. The mixture was allowed to warm to 10 °, treated with 20 mL of 211 hydrochloric acid and filtered off a small amount of solid. 3 The toluene layer was separated and evaporated to give 7 g of an oil. This was heated on a steam bath for 10 minutes with 10 ml of 6M hydrochloric acid containing just enough alcohol to obtain a clear solution. Cooling and diluting with water gives a gummy solid which crystallizes from water in colorless needles with a melting point of 151-153 °. (Purification of solid 3 with hydrochloric acid gave an additional 0.9 g of the same). Esterification of this acid with ethanol in the presence of sulfuric acid afforded, after a conventional procedure, 2.8 g of ethyl [6- (4-tolyl) pyridine-2-carboxylic acid] (compound 4) as a colorless oil which slowly crystallized.

Zpracováním sloučeniny 4 s Wittigovým činidlem získaným z trifenyl-2-pyrrolidinoethylfosforiumbromidu metodou z příkladu 1 se po zmýdelnění získá směs dvou geometrických isomerů, které se oddělí extrakcí z horkého ethylacetátu. Nerozpustný isomer E (titulní sloučenina) mé po krystalizaci z isopropanolu teplotu tání 200 až 202 °. Ochlazení ethylaoétátového roztoku vede ke krystalizaci rozpustnějšího isomerů Z o teplotě tání t87 až 189 °.Treatment of compound 4 with a Wittig reagent obtained from triphenyl-2-pyrrolidinoethylphosphorium bromide by the method of Example 1 yields a mixture of two geometric isomers after saponification, which is separated by extraction from hot ethyl acetate. The insoluble isomer E (title compound) had a melting point of 200-202 ° after crystallization from isopropanol. Cooling of the ethyl acetate solution results in crystallization of the more soluble Z isomers, m.p.

PříkladěExample

Způsob výroby kyseliny (E)-3-C.6-pyrrolidino-1-(4-trifluormethylfenyl)prop-1E-enylJ -2-pyridylakrylové(E) -3-C, 6-pyrrolidino-1- (4-trifluoromethylphenyl) prop-1E-enyl] -2-pyridylacrylic acid

2-Brom-6-(4-trifluoremthylbenzoyl)pyridin o teplotě tání 66 až 68 0 (vyrobený z 2,6dibrompyridinu a 4-trifluormethylbenzonitrilu metodou z příkladu 1) se převede na (E)-ethyl-[3-/6-(4-trifluormethylbenzoyl)-2-pyridyl/akrylát] o teplotě tání 129 až 132 °. Další zpracování s Wittigovým činidlem metodou z příkladu 1 poskytne po zmýdelnění a krystalizaci z isopropanolu kyselinu (E)-3-[6-(3-pyrrolidino)-(4-trifluormethylfenyl)prop-1E-enyl-2-pyridylJ akrylovou, teplota tání 223 až 225 0 (za.rozkladu).2-Bromo-6- (4-trifluoremthylbenzoyl) pyridine, m.p. 66-68 0 (made from 2,6dibrompyridinu and 4-trifluoromethylbenzonitrile by the method of Example 1) was converted into the (E) ethyl 3- [/ 6- ( 4-trifluoromethylbenzoyl) -2-pyridyl acrylate] m.p. 129-132 °. Further treatment with the Wittig reagent according to the method of Example 1, after saponification and crystallization from isopropanol, affords (E) -3- [6- (3-pyrrolidino) - (4-trifluoromethylphenyl) prop-1E-enyl-2-pyridyl] acrylic acid, m.p. 223 to 225 0 (decomp.).

Příklad 5Example 5

Způsob výroby kyseliny (E)-3-[6-/l-(4-chlorfenyl)-3-pyrrolidinoprop-1E-enyl/-2-pyridylj akrylová(E) -3- [6- / 1- (4-chlorophenyl) -3-pyrrolidinoprop-1E-enyl] -2-pyridyl] acrylic acid

1-(4-chlorfenyl)-3-pýrrolidinopropan-1-on se metodou z příkladu 2 převede na titulní sloučeninu, která tvoří bílé krystaly z isopropanolu, které mají teplotu táni 218 až 220 °.1- (4-Chlorophenyl) -3-pyrrolidinopropan-1-one was converted by the method of Example 2 to give the title compound, which is white isopropanol crystals having a melting point of 218-220 °.

Příklad 6Example 6

Způsob výroby kyseliny (E)-3~r3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enylJ benzoovéProcess for the preparation of (E) -3- [3-pyrrolidino-1- (4-tolyl) prop-1-enyl] benzoic acid

K míchaná studené suspenzi 17,6 g trifenyl-2-pyrrolidinoethylfosfoniumbromidu v 96 ml tetrahydrofuranu se po částech přidá roztok 28 ml 1,6M roztoku butyllithia v hexanu, přičemž se udržuje teplota na O °. Po delším třicetlminutovém míchání ze teploty O 0 se přikape roztok 10,16 g 3-methoxykarbonyl-4-methylbenzofenonu (Smith,To a stirred cold suspension of 17.6 g of triphenyl-2-pyrrolidinoethylphosphonium bromide in 96 mL of tetrahydrofuran was added portionwise a solution of 28 mL of a 1.6 M solution of butyllithium in hexane while maintaining the temperature at 0 °. After stirring for 30 minutes at 0 ° C, a solution of 10.16 g of 3-methoxycarbonyl-4-methylbenzophenone (Smith,

J. Amer. Chem. Soc., t921, 43. 1921) v 50 ml tetrahydrofuranu a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se zahřívá na teplotu 55 0 po dobu 18 hodin. Většina tetrahydrofuranu se odpaří za sníženého tlaku, přidá voda a zředěná kyselina chlorovodíkové a směs se promyje etherem. Čirý vodný roztok se zalkalizuje 2N roztokem uhličitanu sodného a vysréžený olej extrahuje etherem, čištěním chromatografií na sloupci silikagelu se směsí chloroformu a methanolu v poměru 50 : 1 jako elučním činidlem se získá směs (E)- a (Z)-formy methyl[3-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl).prop-1-enyl/benzoátuj , jako krémově zbarvené pevné látky o hmotnosti 9,8 g.J. Amer. Chem. Soc., 1991, 43, 1921) in 50 ml of tetrahydrofuran and allowed to warm to room temperature and then heated to 55 ° C for 18 hours. Most of the tetrahydrofuran was evaporated under reduced pressure, water and dilute hydrochloric acid were added and the mixture was washed with ether. The clear aqueous solution was basified with 2N sodium carbonate solution and the precipitated oil was extracted with ether, and purified by silica gel column chromatography with chloroform / methanol (50: 1) as eluent to give a mixture of (E) - and (Z) -methyl form [3- (3-pyrrolidino-1- (4-tolyl) -prop-1-phenyl) benzoate as a cream colored solid, 9.8 g.

Roztok 1,34 g uvedeného esteru v 8 ml ethanolu a 3 ml 2N roztoku hydroxidu sodného se míchá za teploty místnosti 3 hodiny a po přidání 3 ml 3N kyseliny chlorovodíkové se roztok odpaří do sucha. Odparek se dvakrát extrahuje vždy 20 ml vroucího ethanolu. Zbude nerozpustný zbytek, který se promyje vodou. Získá se 300 mg kyseliny (Z)-3-[3~ pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl]benzoové, která krystaluje z methanolu v bezbarvých jehličkách o teplotě tání 238 až 240 0 (za rozkladu). (Hydrochlorid,kyseliny má teplotu tání 205 až 207 °.) Ethanolový extrakt se odpaří do sucha a odparek rekrystaluje z metha-i nolu. Získá se 285 mg bezbarvých hranolků kyseliny (S)-3- 3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-1-enyl benzoové o teplotě tání 210 až 215 0 (za rozkladu), /hydrochlorid kyseliny má teplotu tání 180 až 182 °.) Další množství individuálních isomerů se získá vhodnou rekryt,· stalizací zbytku a filtrutu.A solution of 1.34 g of the above ester in 8 ml of ethanol and 3 ml of 2N sodium hydroxide solution was stirred at room temperature for 3 hours and after addition of 3 ml of 3N hydrochloric acid, the solution was evaporated to dryness. The residue is extracted twice with 20 ml of boiling ethanol each time. An insoluble residue remains which is washed with water. There were obtained 300 mg of (Z) -3- [3-pyrrolidino-1- (4-tolyl) prop-1-enyl] benzoic acid, which crystallized from methanol in colorless wires of m.p. 238-240 0 (dec). (Acid hydrochloride, m.p. 205-207 ° C.) The ethanol extract was evaporated to dryness and the residue was recrystallized from methanol. There were obtained 285 mg of colorless prisms of (S) -3- 3-pyrrolidino-l- (4-tolyl) prop-1-enyl-benzoic acid, mp 210-215 0 (dec) / acid hydrochloride has a melting point of 180 to 182 °.) Additional amounts of individual isomers are obtained by suitable recrystallization, by stabilizing the residue and the filtrate.

Příklad 7Example 7

Způsob výroby kyseliny (E)-3-L6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1£-ehyl/-2-pyridyÍ] akrylové(E) -3-L6- [3-pyrrolidino-1- (4-tolyl) prop-1H-ethyl] -2-pyridyl] acrylic acid

K roztoku 52,14 g 2,6-dibrompyridinu v toluenu ochlazeném na -50 0 se přidá za míchání pod dusíkovou atmosférou 130 ml 1 ,70M roztoku n-butyllithia v hexanu, přičemž během přidávání se udržuje teplota -50 °. Po dvouhodinovém míchání za této teploty -50 0 se při stejné teplotě při stejné teplotě přidá roztok 3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)propan-1-onu, připraveného z 50,72 g odpovídajícíhohydrochloridu a azeotropicky sušeného, ve 150 ml toleuenu. Reakční směs se míchá za teploty -50 0 1,5 hodiny, potom se nechá ohřát na -30 0 a za této teploty se udržuje po dobu 1,5 hodiny. K směsi se poté přidá 300 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a potom 800 ml vody. Oddělená vodná vrstva se promyje etherem a zalkalizuje 2N roztokem hydroxidu sodného. Pevný podíl se odfiltruje, suěí a dvakrát krystaluje, aby se ve formě bílých krystalů získalo 43,0 g 1-(4-tolyl)-1 -f2-(6-brom)pyridyl] -3-pyrrolidino-l-propanolu o teplotě táni 124 °.To a solution of 52.14 g of 2,6-dibromopyridine in toluene cooled to -50 ° , 130 ml of a 1.70 M solution of n-butyllithium in hexane was added under stirring under nitrogen atmosphere, maintaining the temperature at -50 °. After stirring at -50 ° for 2 hours, a solution of 3-pyrrolidino-1- (4-tolyl) propan-1-one, prepared from 50.72 g of the corresponding hydrochloride and azeotropically dried, in 150 ml of toleuene is added at the same temperature at the same temperature. . The reaction mixture was stirred at -50 ° C for 1.5 hours, then allowed to warm to -30 ° C and held at this temperature for 1.5 hours. To the mixture was then added 300 mL of 2N hydrochloric acid, followed by 800 mL of water. The separated aqueous layer was washed with ether and basified with 2N sodium hydroxide solution. The solid was filtered off, dried and crystallized twice to give 43.0 g of 1- (4-tolyl) -1- [2- (6-bromo) pyridyl] -3-pyrrolidino-1-propanol at white temperature as white crystals. mp 124 °.

g výše uvedeného karbinolu, 12,61 g ethylakrylátu, 0,518 g octanu palladnatého, 1,55 g trifenylfosfinu a 140 ml N-ethylmorfolinu ae smíchá a zahřívá na teplotu 145 0 za míchání po dobu 5 hodin. Po ochlazení se reakční směs vylije ne 800 al vody e produkt extrahuje lakovým benzínem o teplotě varu 60 až 80 °. Extrakty se promyjí vodou, suSí a odpaří za sníženého tlaku. Jako červená gumovitá látka o hmotnosti za sníženého tlaku.· Jako červená gumovitá látka o hmotnosti 41,6 ě se dostane ethyl/(E)-3-L6-/1-(4-tolyl)-1 -hydroxy-3-pyrrolidino/-2-pyridylJ akrylát/,g of the above carbinol, 12.61 g of ethyl acrylate, 0.518 g of palladium acetate, 1.55 g of triphenylphosphine and 140 ml of N-ethylmorpholine ae mixed and heated to 145 0 with stirring for 5 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into 800 l of water and the product was extracted with white spirit (b.p. 60-80 °). The extracts were washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. As a red gum weighing under reduced pressure · Ethyl ((E) -3-L6- / 1- (4-tolyl) -1-hydroxy-3-pyrrolidino) is obtained as a red gum weighing 41.6%. -2-pyridyl acrylate;

25,39 g výěe uvedeného karbinol-esteru se smíchá s 50 ml hmotnostně 90 % kyseliny sírové a směs se zahřívá na teplotu·;. 135 0 za míchání po dobu 3 hodin. Ochlazené směs se potom vylije na 760 ml ethanolu a roztok zehřívé ze reflexu 1,5 hodiny. Roztok se potom odpaří přibližně na jednu třetinu svého objemu za sníženého tlaku a potom vylije na 1 litr ledu. Roztok se neutralizuje malým přebytkem vodného amoniaku za chlazení a produkfextrahuje etherem. Extrakty se promyjí vodou, suěí a odpgří za sníženého tlaku. Dostane se 21,1 g červeně zbarvené pevné, látky, která sestává ze směsi stereoisomérů (Ε, Ε : EZ = = 80 : 20) ethyl/(E)-3-E6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E, Z-enyl/-2-pyridyl] akrylátu/ g svrchu uvedené směsi esterů se rozpustí ve 250 ml ethanolu a přidá 60 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Alkohol se potom odstraní odpařením na rotační odparce za sníženého tlaku. Oparek se neutralizuje přidáním 60 ml 1N vodné kyseliny sírové a směs se potom odpaří do sucha za; sníženého tlaku.25.39 g of the aforementioned carbinol ester are mixed with 50 ml of 90% by weight sulfuric acid and the mixture is heated to a temperature of 50%. 135 0 with stirring for 3 hours. The cooled mixture was then poured into 760 ml of ethanol and the solution heated from the reflex for 1.5 hours. The solution is then evaporated to approximately one third of its volume under reduced pressure and then poured onto 1 liter of ice. The solution was neutralized with a small excess of aqueous ammonia under cooling and extracted with ether. The extracts were washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. 21.1 g of a red solid are obtained, consisting of a mixture of stereoisomers (Ε, Ε: EZ = 80: 20) ethyl / (E) -3-E6- / 3-pyrrolidino-1- (4-tolyl) 1-Prop-1E, 2-enyl (2-pyridyl) acrylate / g of the above ester mixture is dissolved in 250 ml of ethanol and 60 ml of 1N sodium hydroxide solution are added. The alcohol is then removed by rotary evaporation under reduced pressure. The herpes were neutralized by the addition of 60 ml of 1N aqueous sulfuric acid and the mixture was then evaporated to dryness; reduced pressure.

Odparek se třikrát extrahuje vždy 75 ml horkého isopropanolu a spojené extrakty se vychladí. Výsledná krystalická pevná látka se odfiltruje a jejím vytažením se dostane 4,57 g titulní sloučeniny. Další její podíl o hmotnosti 0,625 g dostane odpařením matečných louhů. Spojené podíly se krystalují z isopropanolu.The residue is extracted three times with 75 ml of hot isopropanol each time and the combined extracts are cooled. The resulting crystalline solid was filtered off to give 4.57 g of the title compound. Another portion of 0.625 g is obtained by evaporation of the mother liquors. The combined fractions were crystallized from isopropanol.

235349 14 235349 14

Příklad 8Example 8

Způsob výroby kyseliny 6- [3-dimethylamino-1 -(4-methylfenyl)propylj -2-pyridinkarboxylovéProcess for preparing 6- [3-dimethylamino-1- (4-methylphenyl) propyl] -2-pyridinecarboxylic acid

K míchané suspenzi 50 g 2,6-dibrompyridinu v 500 ml suchého diethyletheru se pod dusíkovou atmosférou za teploty -70 0 přikape během 1,5 hodiny 145 ml 1 ,5511 roztoku n-butyllithia v hexanu. Reakční směs se krétce ohřeje na teplotu -60 0 a potom opět · ochladí na -70 °. Ke směsi se přikape roztok 26 ml p-tolualdehydu ve 200 ml etheru.To a stirred suspension of 50 g of 2,6-dibromopyridine in 500 ml dry diethyl ether under nitrogen at -70 0 was added dropwise over 1.5 hours, 145 ml 1 5511 n-butyllithium in hexane. The reaction mixture was warmed to krétce -60 0 · and again cooled to -70 °. A solution of 26 ml of p-tolualdehyde in 200 ml of ether was added dropwise.

Poté co je přidávání ukončeno, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a vylije na 1 litr 2,5N kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se oddělí a třikrát extrahuje etherem. Spojené extrakty se suěí síranem hořečnatým a potom odpaří, aby se získal pevný odperek o hmotnosti 55,2 g. Odparek se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1. Dostane se 41,1 g <*>-(6-brom-2-pyridyl)-4-methylbenzylalkoholu, který má teplotu táni 79,5 až 80 0 a tvoří bílé krystaly.After the addition was complete, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and poured into 1 liter of 2.5N hydrochloric acid. The aqueous layer was separated and extracted three times with ether. The combined extracts were dried (MgSO4) and then evaporated to give a solid residue (55.2 g). The residue was recrystallized from ethyl acetate / hexane (1: 1). To give 41.1 g <*> - (6-bromo-2-pyridyl) -4-methylbenzyl alcohol having a melting point of 79.5 to 80 0, and forms white crystals.

NMR (80 MHz, CDC1,) §2,32 (s, 34), 4,32 (Široký s, 1 H) 5,70 (Široký β, 1H),NMR (80 MHz, CDCl3) δ2.32 (s, 34), 4.32 (broad s, 1H) 5.70 (broad β, 1H),

7,05-7,57 (·, 7H).7.05-7.57 (·, 7H).

Analýza pro gBrNO: >Analysis for gBrNO:>

vypočteno: 56,13 % C, 4,35 % H, 5,04 9 N, 28,73 9 Br, nalezeno : 56,15 9 C, 4,36 9 H, .5,00 9 N, 28,63 9 Br.calculated: 56.13% C, 4.35% H, 5.04 N, 28.73 9 Br, found: 56.15 9 C, 4.36 9 H, 5.00 9 N, 28.63 9 Br.

Roztok 41 g (X-(6-brom-2-pyridyl)-4-methylbenzylalkoholu ve 200 ml methylenchloridu se přidá k suspenzi 53 g pyridiniumchlorchromátu ve 200 ml methylenchloridu. Směs se míchá za teploty místnosti 6 hodin a potom se přidá 500 ml etheru. Rozpouštědlo se děkan tuje a zbytek promyje čtyřmi dalSími 150 ml podíly etheru. Spojené etherové roztoky se vedou přes 500 g flosišilu a potom odpaří, aby se získalo 37,7 g pevné látky, které se rekrystaluje z absolutního ethanolu. Získá se 32,1 g 2-brom-6-(4-methylbenzoyl)pyridinu o teplotě tání 95 až 96 °.A solution of 41 g of (X- (6-bromo-2-pyridyl) -4-methylbenzyl alcohol in 200 ml of methylene chloride) was added to a suspension of 53 g of pyridinium chlorochromate in 200 ml of methylene chloride. The solvent was decanted and the residue was washed with four additional 150 ml portions of ether, and the combined ethereal solutions were passed through 500 g of flossilil and then evaporated to give 37.7 g of solid which was recrystallized from absolute ethanol to give 32.1 g. g of 2-bromo-6- (4-methylbenzoyl) pyridine, m.p.

NMR (80 MHz, CDCl-j) δ 2,43 (s, 3H), 7,23 až 8,10 (m, 7H).NMR (80 MHz, CDCl 3) δ 2.43 (s, 3H), 7.23 to 8.10 (m, 7H).

Analýza pro C^H^BrNO:Analysis for C ^ HH ^ Br BrNO:

vypočteno: 54,54 9 C, 3,65 9 H, 5,07 9 N, 28,94 9 Br, nalezeno : 56,52 9 C, 3,70 9 H, 5,03 9 N, 28,97 9 Br.calculated: 54.54 9 C, 3.65 9 H, 5.07 9 N, 28.94 9 Br, found: 56.52 9 C, 3.70 9 H, 5.03 9 N, 28.97 9 Br.

Během jedné hodiny se přikape roztok 71 ml 1,55M n-butyllithia v hexanu k míchané suspenzi 45,1 g (2-dimethylaminoethyl)trifenylfosfoniumbromidu v 500 ml suchého tetrahydrofuranu pod dusíkovou atmosférou a k tomu se přikape za dalěí 1 hodinu za teploty místnosti roztok 30 g 2-brom-6-(4-methylbenzoyl)pyridinu ve 300 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se refluxuje 2,5 hodiny, potom ochladína teplotu místnosti a vylije na 1 litr vody. Etherová vrstva se oddělí a vodná fáze extrahuje dvěma dalšími podíly etheru. Etherové vrstvy se spojí, suší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se olej, který se důkladně trituruje 500 ml hexanu. Hexan se dekantuje a odpaří, aby se získala směs isomerních Z a E alkenů v poměru Z : E asi 55 : 45. Isomery se oddělí preparativní kapalinovou chromatografií o vysoké citlivosti (Waters Frep 500) na silikagelu, za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5.A solution of 71 ml of 1.55 M n-butyllithium in hexane was added dropwise over one hour to a stirred suspension of 45.1 g of (2-dimethylaminoethyl) triphenylphosphonium bromide in 500 ml of dry tetrahydrofuran under nitrogen and thereto was added dropwise over 30 minutes at room temperature. g of 2-bromo-6- (4-methylbenzoyl) pyridine in 300 ml dry tetrahydrofuran. The mixture was refluxed for 2.5 hours, then cooled to room temperature and poured into 1 liter of water. The ether layer was separated and the aqueous phase was extracted with two additional portions of ether. The ether layers were combined, dried with magnesium sulfate and evaporated. An oil is obtained which is thoroughly triturated with 500 ml of hexane. The hexane was decanted and evaporated to give a mixture of isomeric Z and E alkenes in a Z: E ratio of about 55:45. The isomers were separated by preparative high-sensitivity liquid chromatography (Waters Frep 500) on silica gel, using methylene chloride / methanol in a ratio of 95: 5.

(Z)-3-(č-brom-2-pyridyl)-N,N-dime thyl-3-(4-me thylfenyl)allyamin,(Z) -3- (n-bromo-2-pyridyl) -N, N-dimethyl-3- (4-methylphenyl) allyamine,

Rf (silikagel, methanol) : 0,37.R f (silica gel, methanol) = 0.37.

NMR (60MHz, CDC13) 2,23 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,11 (d, 2H), 6,20 (t, 1H), 6,95 až 7,5 (m, 7H).NMR (60MHz, CDCl 3 ) 2.23 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 3.11 (d, 2H), 6.20 (t, 1H), 6.95 to 7.5 (m, 7 H).

(Ε)-3-(6-brom-2-pyridyl)-Ν,N-dimethyl-3-(4-methylfenyl)allylamin, (silikagel, methanol) : 0,53,(E) -3- (6-bromo-2-pyridyl) -, N-dimethyl-3- (4-methylphenyl) allylamine, (silica gel, methanol): 0.53,

NMR (60 MHz, CDCL^) £ 2,23 (S, 6H), 2,39 (S, 3H), 2,96 (d, 2H), 6,70 až 7,33 (m, 8H).NMR (60 MHz, CDCl 3) δ 2.23 (S, 6H), 2.39 (S, 3H), 2.96 (d, 2H), 6.70-7.33 (m, 8H).

E-isomer ae opět chrométogrefuj· (silikagel, ethylacetát, Prep 500) β získá se vzorek o teplotě tání 65 až p6 °.The E-isomer is again chromatographed (silica gel, ethyl acetate, Prep 500) β to give a sample with a melting point of 65 to p6 °.

Analýza pro C^H^gBrNg!Analysis for C ^ HH ^ gBrNgO:

vypočteno: 61,63 « C, 5,78 % Η, 8,46 % N, 24,13 % Br, nalezeno : 61,64 % C, 5,82 % H, 8,42 % N, 24,12 % Br.calculated: 61.63 ° C, 5.78% Η, 8.46% N, 24.13% Br, found: 61.64% C, 5.82% H, 8.42% N, 24.12% Br.

Roztok 4,48 g E-3-(6-brom-2-pyridyl)-N,N-dimethyl-3-(4-methylfenyl)allylaminu ve 150 ml absolutního ethanolu se hydrogenuje na aktivním uhlí opatřeném 10 % platiny po dobu 7 dnů. Reakční směs se filtruje (přes celit) a během redukce se čtyřikrát přidá čerstvý katalyzátor. Když se výchozí látka spotřebuje,' podle stanovení chromatografií na tenké vrstvě, .provede se filtrace a odpaření. Získá se 3,8 g oleje, který se chromatografuje na silikagelu za použití methanolu. Získá se 0,86 g 2-brom-6-[3-dimethylamino-1-(4-methylfenyl)propyl] pyridinu, stanoveno podle chromatografie na tenké vrstvě [dále TLC], R^ : 0,25 (oxid křemičitý silika, methanol).A solution of 4.48 g of E-3- (6-bromo-2-pyridyl) -N, N-dimethyl-3- (4-methylphenyl) allylamine in 150 ml of absolute ethanol was hydrogenated on activated carbon with 10% platinum for 7 hours. days. The reaction mixture was filtered (through Celite) and fresh catalyst was added four times during the reduction. When the starting material is consumed, as determined by thin layer chromatography, filtration and evaporation are carried out. 3.8 g of an oil are obtained, which is chromatographed on silica gel with methanol. There was obtained 0.86 g of 2-bromo-6- [3-dimethylamino-1- (4-methylphenyl) propyl] pyridine, determined by thin layer chromatography [hereinafter TLC], Rf: 0.25 (silica, methanol).

NMR (80 MHz, CDCip S 2,05 až 2,45 (m, 13 H), zahrnuje 2,18 (s, 3H_Ja 2,30 (s, 3H), 4,15 (široký m, 1 H), 7,03 až 7,50 (m, 7H).NMR (80 MHz, CDCl 3 δ 2.05-2.45 (m, 13 H), includes 2.18 (s, 3 H - and 2.30 (s, 3 H), 4.15 (broad m, 1 H), 7 0.03 to 7.50 (m, 7H).

Analýza pro C,yH21BrN2:Analysis for C, yH 21 BrN 2 :

vypočteno: 61,26 %C, 6,35 % Η, 8,41 % N, 23,98 % Br, nalezeno: 61,37 % C, 6,37 % H, 8,38 % N, 23,84 % Br.calculated: 61.26%, 6.35% Η, 8.41% N, 23.98% Br, found: 61.37% C, 6.37% H, 8.38% N, 23.84% Br.

1,0 ml 1,7M roztoku n-butyllithia v hexanu se za míchání přikape k roztoku 0,537 g 2-brom-6-[3-dime thylamino-1-( 4-me thylf enyl )propylj pyridinu v 15 ml suchého tetrahydrofuranu ochlazenému na teplotu -70 0 pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí 15 minut se roztokem několik minut probublává plynný oxid uhličitý. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 16,1 ml 0,1N kyseliny chlorovodíkové a výsledný roztok se odpaří do sucha. Kyselina 6-[3-dimethylamino-1-(4-methylfenyl)propylJ -2-pyridjnkarboxylová se izoluje jako monohydrét, po chromatografil na silné vrstvě silikagelu, TLC R^ : 0,34 (oxid křemičitý silika, methanol).1.0 ml of a 1.7 M solution of n-butyllithium in hexane is added dropwise to a solution of 0.537 g of 2-bromo-6- [3-dimethylamino-1- (4-methylphenyl) propyl] pyridine in 15 ml of dry tetrahydrofuran cooled with stirring at -70 ° under a nitrogen atmosphere. After 15 minutes, carbon dioxide gas was bubbled through the solution for several minutes. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and the solvent was removed under reduced pressure. The residue is dissolved in 16.1 ml of 0.1 N hydrochloric acid and the resulting solution is evaporated to dryness. 6- [3-Dimethylamino-1- (4-methylphenyl) propyl] -2-pyridinecarboxylic acid was isolated as the monohydrate after silica gel thick layer chromatography, TLC Rf: 0.34 (silica, silica, methanol).

NMR (80 MHz, CDCl-j) : <í 2,10 až 3,0 (m, 13H) zahrnuje 2,30 (s, 3H) a 2,77 (s, 6H), 4,47 (široký m, IH), 4,6 až 5,2 (široký, vyměnitelný), 6,80 až 8,20 (m, 7H).NMR (80 MHz, CDCl 3): δ 2.10-3.0 (m, 13H) includes 2.30 (s, 3H) and 2.77 (s, 6H), 4.47 (broad m, 1H), 4.6 to 5.2 (broad, exchangeable), 6.80 to 8.20 (m, 7H).

Analýza pro c)8H22N2°2’H20: vypočteno: 68,33 % C, -7,65 % Η, 8,85 % N, nalezeno : 68,16 % C, 7,65 % Η, 8,82 % N.Analysis c) 8 H 22 N 2 ° 2 H 2 0: Calculated: 68.33% C, 7.65% Η, 8.85% N Found: 68.16% C, 7.65% Η , 8.82% N.

Příklad 9Example 9

Způsob výroby kyseliny 6-[l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminopropylJ-2-pyridinkarboxylovéProcess for preparing 6- [1- (4-chlorophenyl) -3-dimethylaminopropyl] -2-pyridinecarboxylic acid

K míchanému roztoku 100 g 2,6-dibrompyridinu v 1 litru suchého etheru pod dusíkovou atmosférou při teplotě -70 0 se během 2 hodin přikape 270 ml 1 ,7M roztoku n-butylli-. thia v hexanu.To a stirred solution of 100 g of 2,6-dibromopyridine in 1 liter of dry ether under a nitrogen atmosphere at -70 ° was added dropwise 270 ml of a 1.7 M n-butyl lithium solution over 2 hours. thia in hexane.

Po dalších 30 minutách se během 1 hodiny přidá roztok 65 g p-chlorbenzaldehydu . v 500 ml suchého etheru. Reakční směs se nechá ohřát ná teplotu asi 0 0 a potom se vy-v lije na litr 4N vodné kyseliny chlorovodíkové. Etherová vrstva se oddělí a vodná vrstva extrahuje dvěma daláími 300 ml podíly etheru. Spojené eterové vrstvy se promyjí 500 ml vody, auší síranem sodným n odpaří na sirup. Surový produkt se chromátografuje ne ailikagslu (Waters Prep 500) za použití methylenchloridu. Získá se 93,8 g cC-(ó-brom-2-pyrldyl) -4-chlorbenzylelkoholu e teplotě tání 64,5 až 65'°, TLC Ef : 0,56 (silikagel, směs hexanu ethylacetátu v poměru 1 : 1).After a further 30 minutes, a solution of 65 g of p-chlorobenzaldehyde was added over 1 hour. in 500 ml dry ether. The reaction mixture was allowed to warm to about 0 ° C and then poured onto a liter of 4N aqueous hydrochloric acid. The ether layer was separated and the aqueous layer was extracted with two additional 300 mL portions of ether. The combined ether layers were washed with 500 mL of water, dried over sodium sulfate and evaporated to a syrup. The crude product was chromatographed on silica gel (Waters Prep 500) using methylene chloride. There were obtained 93.8 g of alpha (o-bromo-2-pyridyl) -4-chlorbenzylelkoholu e melting point of 64.5 to 65 '°, E f TLC: 0.56 (silica gel, hexane: ethyl acetate = 1: 1 ).

NMR (80 MHz, CDCl-j) e^4,39 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 7,04 až 7,51 (m, 7H).NMR (80 MHz, CDCl 3) δ 4.39 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 7.04 to 7.51 (m, 7H).

Analýza pro C,2HgBrClN0:Analysis for C 12 H 9 BrClNO:

vypočteno: 48,27 % C, 3,04 % H, 4,69 % N, nalezeno : 48,32 % C, 3,05 % H, 4,67 % N.H, 3.04; N, 4.69. Found: C, 48.32; H, 3.05; N, 4.67.

g benzhydrolu se rozpustí ve 400 ml methylenchloridu a za míchání se přidá k suspenzi 120 g pyridlniumchlorchromátu v 500 ml methylenchloridu. Po 22 hodinách se rozpouštědlo dekantuje a výsledný kal čtyřnásobně promyje vždy 250 ml etheru. Spojené organické vrstvy se filtrují (přes 500 g florisilu) a odpaří. 78,6 g prachovitého odparku se rekryetaluje ze směsi hexanu a methylenchloridu. Získá se 71,8 g 2-brom-6-(4-chlorbenzoyl)pyridinu o teplotě tání 83,5 až 84 °. TLC Rf: 0,48 (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1).g of benzhydrol was dissolved in 400 ml of methylene chloride and added with stirring to a suspension of 120 g of pyridinium chlorochromate in 500 ml of methylene chloride. After 22 hours, the solvent was decanted and the resulting slurry was washed four times with 250 ml of ether each time. The combined organic layers were filtered (over 500 g of florisil) and evaporated. 78.6 g of a dusty residue are recrystallized from a mixture of hexane and methylene chloride. There was obtained 71.8 g of 2-bromo-6- (4-chlorobenzoyl) pyridine, m.p. 83.5-84 °. TLC Rf: 0.48 (silica gel, hexane: ethyl acetate 4: 1).

NMR (80 MHz, 0001^)^7,26, 8,16 (m, 7H).NMR (80 MHz, 0001?)? 7.26, 8.16 (m, 7H).

Analýza pro C,2HyBrClNO:Analysis for C, 2 HyBrClNO:

vypočteno: 48,60 % C, 4,72 % H, 2,38 % N, 11,96 % Cl, 26,95 % Br, nalezeno : 48,70 % C, 4,68 % H, 2,44 % N, 11,92% Cl, 36,87 % Br.calculated: 48.60% C, 4.72% H, 2.38% N, 11.96% Cl, 26.95% Br, found: 48.70% C, 4.68% H, 2.44% N, 11.92% Cl, 36.87% Br.

Roztok 60 ml 1,55M n-butyllithia v hexanu se během 45 minut přikape k míchané suspenzi 38,1 g (2-dimethylamlnoethyl)trifenylfosfoniumbromidu v 300 ml suchého tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku. Po dalěí jedné hodině za teploty místnosti se přikape roztok 27,3 g 2-brom-6-(4-chlorbenzoyl)pyridinu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se míchá za teploty místnosti 20 minut, potom refluxuje 80 minut, ochladí na teplotu místnosti a vylije na 500 ml vody. Etherová vrstva se oddělí a vodná vrstva extrahuje třemi dalšími podíly etheru. Etherové vrstvy se spojí, jednou promyjí vodou, suší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se olej, který se trituruje 500 ml hexanu. Hexanová vrstva se dekantuje a odpaří, aby se získala surová směs isomeru Z a E alkenů, která se dělí chromatograficky (Waters Prep 500) na silikagélu směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5. Získá se 7,53 g isomeru E a 15,19 g isomeru,Z. Jednotlivé isomery se potom opětovně ohromatografují na silikagélu s ethylacetátem.A solution of 60 ml of 1.55 M n-butyllithium in hexane was added dropwise over a period of 45 minutes to a stirred suspension of 38.1 g of (2-dimethylaminoethyl) triphenylphosphonium bromide in 300 ml of dry tetrahydrofuran under a nitrogen atmosphere. After an additional hour at room temperature, a solution of 27.3 g of 2-bromo-6- (4-chlorobenzoyl) pyridine in 200 ml of dry tetrahydrofuran was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 20 minutes, then refluxed for 80 minutes, cooled to room temperature and poured into 500 ml of water. The ether layer was separated and the aqueous layer was extracted with three additional portions of ether. The ether layers were combined, washed once with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. An oil is obtained which is triturated with 500 ml of hexane. The hexane layer was decanted and evaporated to give a crude mixture of isomers of Z and E alkenes which was chromatographed (Waters Prep 500) on silica gel with methylene chloride / methanol (95: 5) to give 7.53 g of isomer E and 15, 19 g isomer, Z. The individual isomers are then re-chromatographed on silica gel with ethyl acetate.

(Z)-2-Brom-6-[j-(4-chlorfenyl)-3-člimethylaniinoallyl pyridin] o teplotě tání 56 až 62 0 má Rf 0,41 na silikagélu (methanol).(Z) -2-bromo-6- [J- (4-chlorophenyl) -3-pyridine člimethylaniinoallyl] mp 56-62 0 has Rf 0.41 on silica gel (methanol).

NMR (80 MHz, CDC13) 2,25 (s, 6H), 3,11 (d, 2H), 6,26 (t, 1H), 7,04 až 7,64 (m, 7H). Analýza pro C16H,gBrCINj:NMR (80 MHz, CDCl 3 ) 2.25 (s, 6H), 3.11 (d, 2H), 6.26 (t, 1H), 7.04-7.64 (m, 7H). Analysis for C 16 H gBrCINj:

vypočteno: 54,64 % C, 7,97 % H, 4,59 % N, 10,08 % Cl, 22,73 % Br, nalezeno: 5á,71 % C, 7,99 % H, 4,56 % N, 10,07 % Cl, 22,69 % Br.calculated: 54.64% C, 7.97% H, 4.59% N, 10.08% Cl, 22.73% Br, found:% C, 71% C, 7.99% H, 4.56% N, 10.07% Cl, 22.69% Br.

(E)-2-Brom-6-[l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminoallylJ-pyridin o teplotš tání 69 až 70 0 má Rf 0,52 na silikagelu (methanol).(E) -2-Bromo-6- [1- (4-chlorophenyl) -3-dimethylaminoallyl] -pyridine, m.p. 69-70 ° , R f 0.52 on silica gel (methanol).

NMR (80 MNz, CDC1,) Á 2,22 (s, 6H), 2,94 (d, 2H), 6,76 (dd, 1H), 7,0'2 až 7,45 (m, 7H) Analýza pro CjgHjgClNg!NMR (80 UR, CDC1,) and 2.22 (s, 6H), 2.94 (d, 2H), 6.76 (dd, 1H), 7.45 7,0'2 and f (m, 7H ) Analysis for CjgHjgClNg!

vypočteno: 54,64 % C, 7,96 % H, 4,59 % N, 10,08% Cl, 22,73 % Br, nalezeno : 54,55 % C, 7,99 % H, 4,56 % N, 10,10 % Cl, 22,78 % Bž>..calculated: 54.64% C, 7.96% H, 4.59% N, 10.08% Cl, 22.73% Br, found: 54.55% C, 7.99% H, 4.56% N, 10.10% Cl, 22.78% B >

K roztoku 1,1 g Z-alkenu v 7 ml suchého tetrahydrofuranu míchanému pod dusíkovou atmosférou za teploty -70 0 se během 15 minut přikapou 2,0 ml 1 ,5M roztoku n-butllithia v hexanu. Po dalších 15 minutách za teploty -70 0 se na roztok působí plynným oxidem uhličitým, roztok se potom nechá ohřát na teplotu místnosti a rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpouští v 10 ml vody a po zavedení 3,1 ml IN kyseliny chlorovodíkové jako plynu se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Chromatografií odparku (Watera Prap 500) za použití směsi methylenehloridu a methanolu v poměru 3 : 1 se získá kyselina (Z)-6-[l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminoallyl] pyridin-2-karboxylová, TLC Rf : 0,26 (silikagel, směs methylenehloridu a methanolu v poměru 3:1)·To a solution of 1.1 g of Z-alkene in 7 ml of dry THF stirred under nitrogen at -70 0 was added dropwise over 15 minutes 2.0 ml 1 5M solution of n-hexane butllithia. After an additional 15 minutes at -70 ° C, the solution was treated with carbon dioxide gas, then the solution was allowed to warm to room temperature and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in 10 ml of water and after introducing 3.1 ml of 1N hydrochloric acid as a gas, the solvent is removed under reduced pressure. Chromatography of the residue (Watera Prap 500) using methylene chloride / methanol 3: 1 gives (Z) -6- [1- (4-chlorophenyl) -3-dimethylaminoallyl] pyridine-2-carboxylic acid, TLC Rf : 0.26 (silica gel, methylene chloride / methanol 3: 1) ·

NMR (60 MHz, CDCl-j) δ 2,83 (s, 6H), 3,64 (d, 2H), 6,08 (t, 1H), 7,0 až 8,3 (m, 7H), 8,9 (široký, vyměnitelný).NMR (60 MHz, CDCl 3) δ 2.83 (s, 6H), 3.64 (d, 2H), 6.08 (t, 1H), 7.0-8.3 (m, 7H), 8.9 (wide, replaceable).

0,30 g této sloučeniny se redukuje ve 150 ml ethanolu na 1,9 g 10 % platiny na aktivním uhlí po dobu 72 hodin. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu (Waters Prep 500) v methanolu. Získaný produkt má TLC Rf : 0,32 na silikagelu v methanolu. Tento produkt se dále čistí chromatograf i i s revarzí.fází (C,g, směs methanolu a vody v poměru 55 : 45). Získá se tak 0,14 g kyseliny 6-[l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminopropylj-2-pyridinkarboxylové, jako dihydrát (K1 : 0,31 naC^g se směsí methanolu a vody v poměru 55 : 45).0.30 g of this compound is reduced in 150 ml of ethanol to 1.9 g of 10% platinum on activated carbon for 72 hours. The catalyst was filtered off through a pad of celite and the filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel (Waters Prep 500) in methanol. The product obtained has TLC Rf: 0.32 on silica gel in methanol. This product was further purified by reversed phase chromatography (C, g , methanol / water 55:45). 0.14 g of 6- [1- (4-chlorophenyl) -3-dimethylaminopropyl] -2-pyridinecarboxylic acid is thus obtained as a dihydrate (K 1 : 0.31 perCg with a 55:45 mixture of methanol and water). .

NMR (80 MHz, CDCl-*) <5 2,30 až 2,70 (m, 2H), 2,85 (s, 6H), překrývání přes 2,70 až 3,15 (m, 2H), 3,83 (široký, vyměnitelný), 4,40 (široký t, 1H), 6,90 až 7,45 (m, 5H),NMR (80 MHz, CDCl 3) δ δ 2.30 to 2.70 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), overlap over 2.70 to 3.15 (m, 2H), 3, 83 (broad, exchangeable), 4.40 (broad t, 1H), 6.90 to 7.45 (m, 5H),

7,68 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H).7.68 (dd, 1 H), 8.13 (d, 1 H).

Analýza pro CjyH^ClNgOg.2Η2Ο:Analysis CjyH ^ Ο ClNgOg.2Η 2:

vypočteno: 57,54 % C, 6,53 % H, 7,89 % N, 9,99 % Cl, nalezeno : 57,68 % C, 6.52 % H, 7,86 % N, 10,10 % Cl.calculated: 57.54% C, 6.53% H, 7.89% N, 9.99% Cl, found: 57.68% C, 6.52% H, 7.86% N, 10.10% Cl.

PřikladloHe did

Způsob výroby kyseliny 6-[l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminopropyl]-2-pyridinkarboxýlovéProcess for preparing 6- [1- (4-chlorophenyl) -3-dimethylaminopropyl] -2-pyridinecarboxylic acid

Katalytické hydrogenace buá E- nebo Z-2-brom-6-[l-(4-ehlorfenyl)-3-dimethylaminoallylJ pyridinu uvedených výše nebo směsí isomerů Z a E na 10 % platinovaném aktivním uhlí poskytne 2-brom-6-[j-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminopropyl]pyridin. Typický postup je uveden dále.Catalytic hydrogenation of either E- or Z-2-bromo-6- [1- (4-chlorophenyl) -3-dimethylaminoallyl] pyridine mentioned above or a mixture of Z and E isomers to 10% platinum activated carbon affords 2-bromo-6- - (4-chlorophenyl) -3-dimethylaminopropyl] pyridine. A typical procedure is given below.

Roztok 2,0 g E-bromolefinu ve 150 ml absolutního ethanolu se míchá ve vodíkové atmosféře v přítomnosti 0,86 g 10% platiny na aktivním uhlí po dobu 48 hodin. Filtraci (přes celit) a odpařením za sníženého tlaku se dostane olej. který se chromatografuje na silikagelu (Watera Prep 500) za použití směsi methanolu a methylenehloridu v poměru 3:1·A solution of 2.0 g of E-bromolefin in 150 ml of absolute ethanol was stirred under a hydrogen atmosphere in the presence of 0.86 g of 10% platinum on activated carbon for 48 hours. Filtration (through Celite) and evaporation under reduced pressure gave an oil. which is chromatographed on silica gel (Watera Prep 500) using a 3: 1 mixture of methanol and methylene chloride;

Ve formě oleje se tak ziské 0,66 g 2-brom-6-[l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminopropyl]pyridinu, TLC R^ 0,22 (silikagel, methanol).0.66 g of 2-bromo-6- [1- (4-chlorophenyl) -3-dimethylaminopropyl] pyridine is thus obtained in the form of an oil, TLC Rf 0.22 (silica gel, methanol).

NMR (80 MHz, CDCl-j) í 2,18 (s, 10H), 4,09 (Široký m, 1H), 7,0 až 7,5 (m, 7H).NMR (80 MHz, CDCl 3) δ 2.18 (s, 10H), 4.09 (broad m, 1H), 7.0-7.5 (m, 7H).

Analýza pro C, gH, gBrCLNg:Analysis for C, gH, gBrCLNg:

vypočteno: 54,33 % C, 5,13 % H, 7,92 % N, 22,60 % Br, 10,02 % Cl, nalezeno : 54,22 % C, 5,17 % H, 7,89 % N, 22,51 % Br, 9,99 0 Cl.calculated: 54.33% C, 5.13% H, 7.92% N, 22.60% Br, 10.02% Cl, found: 54.22% C, 5.17% H, 7.89% N, 22.51% Br, 9.99 Cl.

0,25 g bromidu se rozpustí v 5 ml suchého tetrahydrofuranu a roztok se ochladí na teplotu -70 0 pod dusíkovou atmosférou. Během 10 minut se přidá 0,42 ml 1,7M roztoku n-butyllithia v hexanu a v míchání se pokračuje dalších 15 minut za teploty -70 °. Roztokem se nechá probublívat plynný oxid uhličitý, reakční směs se potom ohřeje na teplotu místnosti a rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 7,1 ml 0,1N vodné kyseliny chlorovodíkové a roztok se očpeřl do suché za sníženého tlaku. Výsledná pěna se chromatografuje na silikagelu (Waters Prep 500) v methanolu.0.25 g of bromide was dissolved in 5 ml of dry tetrahydrofuran and the solution was cooled to -70 ° under a nitrogen atmosphere. 0.42 ml of a 1.7 M solution of n-butyllithium in hexane is added over 10 minutes and stirring is continued for a further 15 minutes at -70 °. Carbon dioxide gas was bubbled through the solution, then the reaction mixture was warmed to room temperature and the solvent removed under reduced pressure. The residue was dissolved in 7.1 ml of 0.1N aqueous hydrochloric acid and the solution was dried to dryness under reduced pressure. The resulting foam was chromatographed on silica gel (Waters Prep 500) in methanol.

Získá se 0,08 g karboxylové kyseliny, TLC Rf : 0,24 (silikagel, methanol), k' =3,1 na C,e ve směsi methanolu a vody v poměru 55 '· 45·0.08 g of the carboxylic acid TLC Rf: 0.24 (silica gel, methanol), k '= 3.1 to C e in a mixture of methanol: water = 55' · 45 ·

Příklad 11Example 11

Způsob výroby kyseliny (E)-6-[_1-(4-ohlorfenyl)-3-dimethylaminopropyl]-2-pyridylakry^ , lověProcess for the preparation of (E) -6- [1- (4-chlorophenyl) -3-dimethylaminopropyl] -2-pyridylacrylic acid

K roztoku 1,44 g 2-brom-6-[l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminopropyí] pyridinu pod dusíkovou atmosférou v 50 ml suchého tetrahydrofuranu ochlazenému na teplotu -70 ° se za mícháni přidá 2,4 ml 1,7M n-butyllithia hexanu. Po dalších 5 minutách za teploty -70 0 se během 2 minut přikape 1 ,5 ml suchého dimethylformamidu. Roztok se nechá ohřát a potom prudce smíchá s 5 ml vody. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a odparek rozpustí v 50 ml methylenchloridu. Roztok se třikrát extrahuje vždy 25 ml vody, suší síranem sodným a odpaří na surový 6-[l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminopropylJ-2-pyridínkarboxaldehyd (formylový proton 10,05, 60 MHz, CDCl^), který se chromatografuje na reverzní fázi (C,8, Waters Prop 500, směs acetonitrilu a vody v poměru 60 : 40, K1 = 6,3, C1g, směs acetonitrilu a vody v poměru 70 : 30).To a solution of 1.44 g of 2-bromo-6- [1- (4-chlorophenyl) -3-dimethylaminopropyl] pyridine under a nitrogen atmosphere in 50 ml of dry tetrahydrofuran cooled to -70 °, was added, with stirring, 2.4 ml of 1. 7M n-butyllithium hexane. After a further 5 minutes at -70 ° , 1.5 ml of dry dimethylformamide are added dropwise over 2 minutes. The solution is allowed to warm and then vigorously mixed with 5 ml of water. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in 50 ml of methylene chloride. The solution is extracted three times with 25 ml of water each time, dried over sodium sulfate and evaporated to give crude 6- [1- (4-chlorophenyl) -3-dimethylaminopropyl] -2-pyridinecarboxaldehyde (formyl proton 10.05, 60 MHz, CDCl3). chromatographed on reverse phase (C 8 waters Prop 500, acetonitrile: water = 60: 40, K 1 = 6.3, C1G, acetonitrile: water = 70: 30).

Reakce aldehydu se sodnou solí (z natriumhydridu) triethylfosfonoacetátu v suchém toluenu pod dusíkovou atmosférou a potom izolace produktu extrakcí etherem poskytne surový ethyl]]6-/1-(4-ohlorfenyl)-3-dimethylaminopropyl/-2-pyridylakrylátJ (K1 = 8,3 na C,8 se směsí acetonitrilu a vody v poměru 70 : 30)..Reaction of the aldehyde with the sodium salt (from sodium hydride) of triethylphosphonoacetate in dry toluene under nitrogen and then isolation of the product by ether extraction affords crude ethyl]] 6- [1- (4-chlorophenyl) -3-dimethylaminopropyl] -2-pyridylacrylate (K 1 = 8.3 on C, 8 with 70: 30 acetonitrile: water).

NMR (80 MHz, CDC13) £ 1,32 (t, 3H), 2,15 (m, 10H), 4,25 (m, 3H), 6,75 až 7,80 (m, 9H)NMR (80 MHz, CDCl 3 ) δ 1.32 (t, 3H), 2.15 (m, 10H), 4.25 (m, 3H), 6.75-7.80 (m, 9H)

Ester se hydrolýzuje 4 ekvivalenty hydroxidu sodného ve vodném methanolu. Reakční směs se neutralizuje 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Na odparek se působí methanolem, provedetse filtrace a methanol odstraní za sníženého tlaku. Získá se surová kyselina. Chromatografi* na reverzní fázi (C,8, 3měs methanolu a vody v poměru 40 : 60) poskytne kyselinu (E)-6-j]l-(4-chlorfenyl)-3-dimethylaminopropyl]-2-pyridylakrylovou, (k' = 5,7 na C^8 se směsí methanolu a vody v poměru 30 : 70), TLC Rf 0,40 (silikagel, methanol).The ester was hydrolyzed with 4 equivalents of sodium hydroxide in aqueous methanol. The reaction mixture was neutralized with 1 N aqueous hydrochloric acid and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was treated with methanol, filtered and the methanol removed under reduced pressure. The crude acid was obtained. Reverse phase chromatography (C, 8 , 3 mixture of methanol and water, 40:60) affords (E) -6- [1- (4-chlorophenyl) -3-dimethylaminopropyl] -2-pyridylacrylic acid (k '). = 5.7 to C-8 with a mixture of methanol and water in the ratio 30: 70), TLC Rf 0.40 (silica, methanol).

NMR (80 MHz, CDCl-j) £ 2,40 (s, 6H), překrývání přes 2,0 až 3,0 (m, 4H), 3,97 (široký, t, 1H), 6,65 až 7,70 (m, 9H), 11,5 (široký s, vyměnitelný).NMR (80 MHz, CDCl 3) δ 2.40 (s, 6H), overlap over 2.0 to 3.0 (m, 4H), 3.97 (broad, t, 1H), 6.65 to 7 70 (m, 9H), 11.5 (wide s, exchangeable).

Způsobem popsaným výše se dají vyrobit také tyto sloučeniny podle vynálezu:The following compounds of the invention can also be prepared by the method described above:

isomer E kyseliny 3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridylJ propionové (sloučenina B), teplota tání 156 až 157 °, isomer E kyseliny 3-[6-/3-dimethylamino-1-(4-tolyl)prop-1E-'enyl/2-2pyridyl]akrylové, teplota tání 222 až 225 0 (za rozkladu), kyselina (E)-3-[6-/3/3-pyrrolidno-1-(4-tol'yl)prop- 1E-enyl/~2-pyridyl] akrylová, teplota tání 220 0 (za rozkladu), kyselina (E)-3-[_6-/3-pyrrolidino-1-(4-methoxyfenyl)prop-1E-enyi i-2-pyridyl] akrylová, teplotu tání 231 až 232 0 (za rozkladu), kyselina (E)-3-[_6-( 1-fenyl-3-pyrrolidinoprop-1E-enyl)-2-pyridyl] akrylová, teplota tání i80 až 182 0 (za rozkladu), (E)-3- [6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl.)prop-,E-enyl/-2-pyridyl] akryinmid-oxalét, teplota tání 198 až 199 0 (za rozkladu),isomer E of 3- [6- / 3-pyrrolidino-1- (4-tolyl) prop-1E-enyl] -2-pyridyl] propionic acid (compound B), m.p. 156-157 °, isomer E of 3- [6] - (3-dimethylamino-1- (4-tolyl) prop-1E-phenyl) -2-pyridyl] acrylic, m.p. 222-225 ° (dec.), (E) -3- [6- (3)] 3-pyrrolidno-1- (4-tol'yl) prop-1E-enyl / -2-pyridyl] acrylic acid, m.p. 220 0 (decomp), (E) -3 - [_ 6- / 3-pyrrolidino 1- (4-Methoxy-phenyl) -prop-1E-enyl-2-pyridyl] -acrylic acid, m.p. 231-232 0 (dec.), (E) -3- [6- (1-phenyl-3-pyrrolidinoprop-) - 1E-enyl) -2-pyridyl] acrylic acid, m.p. I80 to 182 0 (decomp), (E) -3- [6- / 3-pyrrolidino-1- (4-tolyl.) -prop-E-enyl / -2-pyridyl] akryinmid-oxalét, mp 198-199 0 (dec)

- ethyl/[(E)-3-/6-/3-pyrrolidino-1 -(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2pyridyl/akrylátJ-oxalát, teplota tání 155 až 156 °, kyselina 3- [j6-/3-pyrroÍidino-1 - (4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl] prop-2E-enamidooctová, teplota tání 257 až 258 0 (za rozkladu), kyselina (E)-3-/(E)-3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl/skořicová, teplota tání 190 0 (za rozkladu), kyselina (E)-4-/3-pyrrolidino--1-(4-tolyl)prop-1-enyl/benEoová, teplota tání 235 až 240 0 (za rozkladu), kyselina (Z)-4-/3-p.yrrolidino-1 -(4-tolyl)prop-1 -eny1/benzoová , teplota tání 245 až 250 0 (za rozkladu), kyselina (E)-4-/(Z) pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop~1-enyl/skořicová> teplota tání 210 až 220 0 za rozkladu) , kyselina (E)-3-/(Z)-3-pyrrolidino-1 -(4-methox.yfenyl)prop-1 -enyl/skořicová, teplota tání 215 až 230 ° (za rozkladu), kyselina (E)-3-/(E)-3-pyrrolidino-1-(4-methoxyfenyl)prop-1-enyl/skořicová, teplota tání 220 až 225 0 (za rozkladu), ✓- ethyl [(E) -3- [6- (3-pyrrolidino-1- (4-tolyl) prop-1E-enyl) -2-pyridyl] acrylate] oxalate, m.p. 155-156 [deg.] C; - / 3-pyrrolidin-1 - (4-tolyl) prop-1E-enyl / -2-pyridyl] -prop-2E-enamidooctová, mp 257-258 0 (dec), (E) -3 - / ( E) -3-pyrrolidino-1- (4-tolyl) prop-1-enyl / cinnamon, m.p. 190 ° (dec.), (E) -4- / 3-pyrrolidino-1- (4-tolyl) acid ) prop-1-enyl / benEoová, mp 235-240 0 (dec), (Z) -4- / p.yrrolidino 3-1 - (4-tolyl) prop-1 -eny1 / benzoic temperature mp 245-250 0 (dec), (E) -4 - / (Z) pyrrolidine-1- (4-tolyl) prop-1-enyl / cinnamic> mp 210-220 0 dec) acid ( E) -3 - / (Z) -3-pyrrolidino-1- (4-methoxyphenyl) prop-1-phenyl / cinnamic, m.p. 215-230 ° (dec.), (E) -3-] (E) -3-pyrrolidino-1- (4-methoxyphenyl) prop-1-enyl / cinnamon, m.p. 220-225 ° (dec.), ✓

kyselina (E)-3-/(Z)-3-pyrrolidino-1-(4-chlorfenyl)prop-1-enyl/skořicová, teplota tání 178 až 181 °, kyselina (E)-3-/(E)-3-pyrrolidino-1-(4-ehlorfenyl)prop-1-enyl/skořicová, teplota tání 193 až 195 °, kyselina (E)-3-/(E)-3~dimethylamino-1-(4-tolyl)prop-enyl/skořicová, teplota tání 200 až 205 °, kyselina (E)-3-/(Z)-3~dimethylamino-1-(4-tolyl)prop-1~enyl/skořicová, teplota tání 200 až 205 °, kyselina (E)-3-[3-/p.yrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl/fenyl] propionové, teplota tání 138 až 140 °, kyselina (Z)-3-r3-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl/fenyl] propionové, která se neizolovala v čisté formě, kyselina (E)-3- [6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-lE-enyl/-2-pyridyl] akrylové, kyselině 6- Γ6-/3-pyrrolidino-1 -(4-tolyl)prop-1Z-enyl/-2 pyridyl] hex-5E-enová, teplota tání ,18 až ,21 °.(E) -3 - / (Z) -3-pyrrolidino-1- (4-chlorophenyl) prop-1-enyl / cinnamic acid, m.p. 178-181 °, (E) -3 - / (E) - 193-195 °, 3-pyrrolidino-1- (4-chlorophenyl) prop-1-enyl / cinnamic acid, (E) -3 - / (E) -3-dimethylamino-1- (4-tolyl) prop (E) -3 - / (Z) -3-dimethylamino-1- (4-tolyl) prop-1-enyl / cinnamic acid, m.p. 200-205 °, (E) -3- [3- [p-pyrrolidino-1- (4-tolyl) prop-1-enyl / phenyl] propionic acid, m.p. 138-140 °, (Z) -3- [3-] -3 -pyrrolidino-1- (4-tolyl) prop-1-enyl / phenyl] propionic acid, which was not isolated in pure form, (E) -3- [6- / 3-pyrrolidino-1- (4-tolyl) prop] 6-6- (3-pyrrolidino-1- (4-tolyl) prop-1Z-enyl) -2-pyridyl] hex-5E-enoic acid, m.p. , 21 °.

ethyl[_(E)-3-[3-acetoxy-1 -(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridylJ akrylát J a ethylf(E)-3-[6-/3-pyrrolidin-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl] akrylát ].ethyl [_ (E) -3- [3-acetoxy-1- (4-tolyl) prop-1E-enyl] -2-pyridyl] acrylate and ethyl (E) -3- [6- / 3-pyrrolidin-1] - (4-tolyl) prop-1E-enyl / -2-pyridyl] acrylate].

Antihistaminový účinekAntihistamine effect

A. Antihistaminový účinek in vitroA. Antihistamine effect in vitro

Izoluje se podélný sval z neporuSeného ilea morčete (íiartley, samci o hmotnosti 250 až 400 g) a umístí v organické lázni pod napětím 300 mg. Po jedné hodině rovnováhy se získají křivky odpovídající úhrnné koncentraci (J; M. Van Roasum, Arch. Int. řharmacedyn. Ther. 143. 299> až 330, 1963) histaminu. Po promytí se tkáně inkubují 1 hodinu a testovanou sloučeninou a potom probíhá křivka odpovídající sekundární koncentraci histaminu. Posuny napravo od křivky odpovídající koncentraci agonistu vytvořené antagoni. ty se použijí pro konstrukci Schildových diagramů (O. Arunlakshana a H. C. Schild, Br.Isolate the longitudinal muscle from intact guinea pig ileum (Iartley, male 250-400 g) and place in an organic bath under tension of 300 mg. After one hour of equilibrium, curves corresponding to the total concentration (J; M. Van Roasum, Arch. Int. Rharmacedyn. Ther. 143, 299-330, 1963) of histamine are obtained. After washing, the tissues are incubated for 1 hour with test compound and then a curve corresponding to the secondary histamine concentration is run. Shifts to the right of the curve corresponding to the agonist concentration produced by the antagonists. these are used to construct Schild diagrams (O. Arunlakshana and H. C. Schild, Br.

J. Pharmacol: 14., 48 až 58, 1959). Regrese log (dr-1) na log (B), kde dř je ekviaktivní odezva při přítomnosti nebo nepřítomnosti antagonistu, umožňuje určit pA?, to jest negativní log koncentrace antagonistu, jehož diagramy kontrolní koncentrace histaminu odpovídají křivce 2x vpravo.J. Pharmacol: 14, 48-58 (1959). Regression of log (dr-1) to log (B), where? D is an equiactive response in the presence or absence of antagonist, allows to determine ? that is, the negative log of the antagonist concentration whose histamine control concentration graphs correspond to the 2X right curve.

Tabulka ITable I

Výsledky in vitro stanovení antlhistemincvých zkouěekResults of in vitro determination of antihistemic tests

RjCOQ RjCOQ X X NR2R3 NR 2 R 3 R4 R 4 pA2 pA 2 sloučenina compound A AND (E)-2-CH=CHCO2H(E) -2-CH-CHCO 2 H N N CH3 CH 3 8,6 8.6 sloučenina compound B (B) -2CH2CH2CO2H-2CH 2 CH 2 CO 2 H N N NR2R3 NR 2 R 3 CH. CH. 9,2 9.2 (E)-2-CH=CH-CO2H(E) -2-CH-CH-CO 2 H li if NRgRj NRgRj Cl Cl 9,0 9.0 (E)-2-CH=CíICO2C2H5 (E) -2-CH = CH 2 CO 2 C 2 H 5 N N nr2r3 nr 2 r 3 ch3 ch 3 7,7 7.7 (E)-2-CH-GHCONH2 (E) -2-chloro-2 GHCONH N N NR2R3 NR 2 R 3 ch3 ch 3 8,49 8.49 (E)-2-CH=CHCO2H(E) -2-CH-CHCO 2 H N N nr2r3 nr 2 r 3 och3 och 3 8,94 8.94 (E)-2-GH=GHCO2H(E) -2-CH = H 2 GHCO N N NRgR3 NRgR 3 CF3 CF 3 10,4 10.4 (E)-2-CH=GHCONCH2CO2H(E) -2-CH = GHCONCH 2 CO 2 H N N NR2R3 NR 2 R 3 CH3 CH 3 6,9 6.9 -2-COgH -2-COgH CH CH NRgRj NRgRj ch3 ch 3 8,1 8.1 sloučenina compound C C (E)-2-CH=GHGO2H(E) -2-CH = H 2 GHGO N N ch3 ch 3 8,2 8.2 -2-GO2H-2-GO 2 H ch3 ch 3 8,9 8.9 sloučenina compound D D (E)-2-GH=CHGO2H(E) -2-GH = CHGO 2 H CH CH NR2R3 NR 2 R 3 ch3 ch 3 8,8 8.8

B. Antihistaminový účinek in vivoB. Antihistamine effect in vivo

Morčata (Hartley, samci o hmotnosti 300 až 350 g) se 20 hodin ponechají bez potravy a potom se jim podá perorálně nebo intraperitoneálně testovaná sloučenina. Jednu hodi nu po obdržení dávky se morčata na individuálním základě umístí do průhledných komor z plastické hmoty, které jsou nasyceny histaminem, který je nepřetržitě doplňován v plyn né formě jako 0,25 % histamin z nerosolového inhalačního přístroje. U morčat se zazname21 235349 návají znaky histaminové anafylaxe (například kašel, kýchání, silné břišní pohyby, cyano za). Za podmínek testu kontrolní zvířata kolapsují v průměru za 33 sekundy. Ed^Q pro ochranu proti histaminu se vypočítá z probitové analýzy. Při tomto testu ED^q se ukazuje, že při zvláštní dávce 50 % zvířat je úplně chráněno proti působeni histaminu během testu (1 hodinu po dávce). Úplná ochrana ae stanoví jako ochrana proti histaminovým symptomům po dobu 6 minut v aerosolové komoře (přibližně desetinásobná doba kolapsu kontrolních zvířat).Guinea pigs (Hartley, males weighing 300-350 g) are fasted for 20 hours and then administered orally or intraperitoneally with the test compound. One hour after receiving the dose, guinea pigs are placed on individual basis in transparent plastic chambers saturated with histamine, which is continuously replenished in gaseous form as 0.25% histamine from a non-rosol inhalation device. In guinea pigs, signs of histamine anaphylaxis (such as cough, sneezing, severe abdominal movements, cyano za) have been reported. Under test conditions, control animals collapse on average 33 seconds. The Ed? Q for protection against histamine is calculated from probit analysis. In this ED50 test, at a special dose of 50% of the animals, it is shown that it is completely protected against the action of histamine during the test (1 hour post-dose). Full protection ae is determined to protect against histamine symptoms for 6 minutes in an aerosol chamber (approximately ten times the collapse time of control animals).

Tabulka IITable II

Výsledky in vivo stanovení antihistaminovýoh zkoušekResults of in vivo determination of antihistamine tests

SloučeninaCompound

ED50 (mg/kg, p.o.)ED 50 (mg / kg, po)

Tripolidin 5,77Tripolidin 5.77

A 0,44A 0.44

B 0,17B 0.17

C 1,7C 1.7

D 0,64D 0.64

Kromě těchto vý3ledů bylo zjištěno, že sloučenina A může mít velmi dlouhý antihistaminový účinek (například 11 mg/kg p.o. je ED^q pro ochranu na 24 hodin).In addition to these results, it has been found that Compound A can have a very long antihistamine effect (e.g. 11 mg / kg p.o. is ED 50 for protection for 24 hours).

Příklad 12Example 12

Farmaceutické prostředky Prostředek A InjekcePharmaceutical Compositions Composition And Injection

Složka Množství na ampuliIngredient Quantity per ampoule

Sloučenina obecného vzorce I 1 ,0 mgCompound of Formula I 1.0 mg

Voda pro injekce do 1,0 mlWater for injections up to 1.0 ml

Jemně rozmělněná účinná sloučenina se rozpustí ve vodě pro injekce. Roztok se filtruje a steriluje v autoklávu.The finely divided active compound is dissolved in water for injection. The solution is filtered and autoclaved.

Prostředek BComposition B

CípkyCípky

Složka Množství na čípekComponent Quantity per suppository

Sloučenina obecného vzorce I 1,0 mgCompound of Formula I 1.0 mg

Kakaové máslo nebo čipkový základ Wecobee'1'“ do 2,0 gCocoa butter or Wecobee ' 1 ''lace base up to 2.0 g

Poznámka:Note:

Wecobee je chráněné označení, jde o hydrogenovenou mastnou kerboxylovou kyselinu.Wecobee is a protected designation, a hydrogenated fatty acid.

Jemně rozmělněná účinná sloučenina se smísí s roztaveným čípkovým základem (bu3 kakaové máslo nebo základ Wecobee), vylije do forem a nechá vychladnout, aby se získaly požadované čípky.The finely divided active compound is mixed with a molten suppository base (either cocoa butter or Wecobee base), poured into molds and allowed to cool to obtain the desired suppositories.

Prostředek GComposition G

SirupSyrup

SložkaComponent

Sloučenina obecného vzorce ICompound of Formula I

Ethano1Ethano1

SacharózaSucrose

MethylparabenMethylparaben

Benzoát sodnýSodium benzoate

Třešňová příchulCherry flavor

BarvivoDye

VodaWater

Množství na 5 ml ,0 mg 0,3 mg 2,0 mg 0,5 mg 0,5 mg podle potřeb podle potřeb do 5,0 mlAmount per 5 ml, 0 mg 0.3 mg 2.0 mg 0.5 mg 0.5 mg up to 5.0 ml as needed

Ethanol, sacharóza, benzoát sodný, methylparaben a příchul se smíchají v 70% celkové potřebného množství vody pro dávku. Ve zbývající vodě se rozpustí barvivo a účinná sloučenina a potom se oba roztoky smíchají a čisti filtrací.Ethanol, sucrose, sodium benzoate, methylparaben and flavor are mixed in 70% of the total amount of water needed for the batch. The dye and the active compound are dissolved in the remaining water and then the two solutions are mixed and purified by filtration.

Prostředek DComposition D

TabletyTablets

Složka Množství na tabletuQuantity tab on tablet

Sloučenina obecného vzorce I I ,0 mgCompound of Formula (I), 0 mg

Laktóza 110,0 mgLactose 110.0 mg

Předem žeelatinizovaný kukuřičný škrob 2,5 mgPregelatinized maize starch 2.5 mg

Bramborový škrob 12,0 mgPotato starch 12.0 mg

Stearát hořečnatý 0,5 mgMagnesium stearate 0.5 mg

Účinná sloučenina se jemně rozemele a důkladně promíchá s práškovými excipienty, tj. laktózou, kukuřičným škrobem, bramborovým škrobem a stearátem hořečnatým. Prostředek se potom slisuje na tablety o hmotnosti 126 mg.The active compound is ground finely and intimately mixed with powdered excipients, i.e., lactose, corn starch, potato starch and magnesium stearate. The formulation is then compressed into tablets weighing 126 mg.

Prostředek EComposition E

TobolkyCapsules

Složka Množství na tobolkuIngredient Quantity per capsule

Sloučenina obecného vzorce I 1,0 mgCompound of Formula I 1.0 mg

Laktóza 440,0 mgLactose 440.0 mg

Stearát hořečnatý 5,0 mgMagnesium stearate 5.0 mg

Jemně rozmělněná účinná sloučenina se smíchá s práškovými excipienty, tj. laktózou a stearátem hořečnatým balí do želatinových tobolek.The finely divided active compound is mixed with powdered excipients, i.e., lactose and magnesium stearate, in gelatin capsules.

Prostředek FComposition F

TabletyTablets

Složka Množství na tabletuQuantity tab on tablet

Sloučenina obecného vzorce 1 1,0 mgCompound of Formula 1 1.0 mg

Hydrochlorid pseudoefedrinu 60,0 mgPseudoephedrine hydrochloride 60.0 mg

Laktóza 62,5 mgLactose 62.5 mg

Bramborový škrob 14,0 mgPotato starch 14.0 mg

Stearát hořečnatý 1,0 mgMagnesium stearate 1.0 mg

Želatina 2,8 mgGelatin 2.8 mg

Tablety se připraví ze složek metodou, která je popsána v příkladě 12 D výše.Tablets were prepared from the ingredients by the method described in Example 12D above.

prostředek Gmeans G

SirupSyrup

Složka Množství na 5 mlIngredient Quantity per 5 ml

Sloučenina obecného vzorce I Compound of Formula I 1 ,0 mg 1.0 mg Hydrochlorid pseudoefedriňu Pseudoephedrine hydrochloride 30,0 mg 30.0 mg Kodein fosfát Codeine phosphate 10,0 mg 10.0 mg Guaifenesein Guaifenesein 100 mg 100 mg Methylparaben Methylparaben 0,5 mg 0.5 mg Benzoát sodný Sodium benzoate 0,5 mg 0.5 mg Příchul Příchul podle potřeby as required Barvivo Dye podle potřeby as required Glycerol Glycerol 500 mg 500 mg Sacharóza Sucrose 2 000 mg 2000 mg Čištěná voda Cleaned water do 5,0 mg to 5.0 mg

Sirup obsahující jiné účinné složky kromě sloučeniny obecného vzorce I se připraví ze složek uvedených výše obdobnou metodou, jako je popsána v příkladě 12 C výše.A syrup containing active ingredients other than the compound of formula (I) is prepared from the ingredients listed above by a method similar to that described in Example 12C above.

Prostředek HComposition H

Nosní postřikNasal spray

Složka Množství na 100,0 mlComponent Quantity per 100.0 ml

Sloučenina obecného vzorce I Chlorid sodný Konzervační prostředek Čištěná voda g 0,8 g 0,5 g do .100 mlCompound of formula I Sodium chloride Preservative Purified water g 0.8 g 0.5 g to 100 ml

Ochranný prostředek se rozpustí v horké čištěné vodě a po ochlazení na teplotu 20 až 30 0 se přidá chlorid sodný a sloučenina obecného vzorce I. Hodnota pH se potom upraví na 5,5 až 6,5 a objem se doplní čištěnou vodou na konečných 100,0 ml.The preservative is dissolved in hot purified water and, after cooling to 20-30 ° , sodium chloride and a compound of formula I are added. The pH is then adjusted to 5.5 to 6.5 and the volume is made up to a final 100 with purified water. 0 ml.

Prostředek IMeans I

Oční roztokEye solution

Složka Množství na 100,0 mlComponent Quantity per 100.0 ml

Sloučenina obecného vzorce I Chlorid sodný Konzervační prostředek Voda pro injekceCompound of formula (I) Sodium chloride Preservative Water for injections

0.1 & 0,8 g 0.5 g do 100,0 ml0.1 & 0.8 g 0.5 g to 100.0 ml

Tento prostředek se připravuje podobným způsobem jako nosní postřik.This composition is prepared in a similar manner to a nasal spray.

Prostředek JProstředek J

Lokální krémTopical cream

Složka Množství na 100,0 mlComponent Quantity per 100.0 ml

Sloučenina obecného vzorce I Emulgační vosk, N.F. Minerální olejCompound of Formula I Emulsifying Wax, N.F. Mineral oil

0,1 g ’5,0 g0.1 g ’5.0 g

5,0 g5.0 g

Claims (12)

PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION 1, Způsob výroby nových aminosloučenin obecného vzorce I1. A process for the preparation of the novel amino compounds of the formula I A-C-C-B ,—( X'CH2NR2 r3 (I) kdeACCB, - ( X 1 CH 2 NR 2 r 3 (I) where R, znamená bivalentní alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo jednoduchou vazbu, &2 a Rj, které jsou shodné nebo rozdílné, značí vždy vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady s dusíkem dusíkatý heterocyklický kruh obsahující 4 až 6 členů v kruhu, znamená vodík, halogen, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo ^alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu.R @ 1 represents a bivalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 7 carbon atoms or a single bond; A @ 2 and R @ 2 which are identical or different denote hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms or is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 4 acyloxy, C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms. X znamená skupinu vzorce -N = nebo - CH = aX is -N = or -CH = a A a B představují atomy vodíku neboA and B are hydrogen or CA-CB znamená skupinu vzorce -C = C - , nebo jejich solí, esterů nebo amidů, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII kdeCA-CB is a group of formula -C -CC-, or salts, esters or amides thereof, characterized in that a compound of formula VII is reacted wherein: CH—CH2-CH2NR2R3 (VII)CH — CH 2 -CH 2 NR 2 R 3 (VII) R2, Rp R^, X, A a B mají výše uvedený význam aR 2 , R p R 6, X, A and B are as defined above and a Rj znamená atom halogenu, β alkylsloučeninou lithia obsahující ! až 6 atomů uhlíku a potom se provede zpracování s oxidem uhličitým, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R, znamená skupinu vzorce (CH2)0, A a B znamenají vodík a R2, R^, R^ a X mají výše uvedený význam, a potom se popřípadě převede získaná sloučenina obecného vzorce 1 v jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo na svou sůl, ester nebo amid.R 1 represents a halogen atom, a β alkyl compound containing lithium! to 6 carbon atoms and then treated with carbon dioxide to give a compound of formula I wherein R 1 is a group of formula (CH 2 ) O , A and B are hydrogen and R 2 , R 6, R 6 and X are as defined above and then optionally converting the compound of formula I obtained into another compound of formula I or into a salt, ester or amide thereof. 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce II ch2nr2r3 (II) /2. A process according to claim 1, which comprises starting from compounds of the above formulas to form a compound of formula II ch 2 nr 2 r 3 (II) / kde až R^, X, A a B mají výše uvedený význam nebo její soli, esteru nebo amidu.wherein up to R1, X, A and B are as defined above, or a salt, ester or amide thereof. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce, v němž R, znamená skupinu vzorce (CH2)n, kde n je celé číslo 0 až 7 nebo skupinu vzorce (CH2)aCH=CH(CH2)b, kde a a b jsou nezávisle čísla 0 až 5 a součet a a b nepřesahuje 5.3. A process according to claim 1 or 2, starting from compounds of the above formulas to form a compound of formula wherein R 1 is a group of formula (CH 2 ) n wherein n is an integer from 0 to 7 or a group of formula (CH 2 ) and CH = CH (CH 2 ) b , where a and b are independently 0 to 5 and the sum of a and b does not exceed 5. 4. Způsob podle některého z bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce lila4. A process according to any one of claims 1 to 3, wherein the compounds of the above formulas are formed to form a compound of formula IIIa. R-iCOOH (lila) kdeR-ICOOH (IIIa) wherein R1 znamená skupinu vzorce (CH2)n, kde n je celé číslo 1 až 7, nebo znamená skupinu vzorce (CH2)aCH=CH(CH2)b, kde a a b jsou nezávisle čísla 0 až 5 a součet a a b nepřesahuje 5,R 1 represents a group of formula (CH 2 ) n where n is an integer from 1 to 7, or represents a group of formula (CH 2 ) and CH = CH (CH 2 ) b wherein a and b are independently 0 to 5 and the sum of a and b does not exceed 5, 82 a 8p které jsou stejné nebo rozdílné, značí vodík, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady s dusíkem dusíkatý heterocyklický kruh se 4 až 6 členy kruhu, jako pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu a <>8 2 and 8p which are the same or different denote hydrogen, lower alkyl of 1 to 4 carbon atoms or together with nitrogen form a nitrogen-containing heterocyclic ring of 4 to 6 ring members such as pyrrolidino, piperidino or morpholino and <> R^A znamená vodík nebo halogen, jako brom nebo chlor, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 a torny uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její soli esteru nebo amidu.R @ 1 is hydrogen or halogen, such as bromine or chlorine, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an ester or amide salt thereof. 5. Způsob podle některého z bodů 1 až 4 vyznačující se tim, že se vychází, ze slouče nin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce, kde R, znamená skupinu vzorce (CH2)2 nebo -..CH = CH zbytek - NRgRj znamená pyrrolidinoskupinu nebo dimethyl aminoskupinu a R^ znamená methyl, trifluormethyl, methoxyskupinu, bromnebo chlor.5. Process according to any one of claims 1 to 4 characterized in that it starts merging nin above formula to give a compound of formula wherein R represents a group of formula (CH 2) 2 or - CH = CH .. rest - NR 8 R 11 is pyrrolidino or dimethyl amino and R 8 is methyl, trifluoromethyl, methoxy, bromo or chloro. 6. Způsob podle některého z bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce Illb (Hlb) kde6. A process according to any one of claims 1 to 3, starting from compounds of the above formulas to form a compound of formula IIIb (IIIb) wherein: R, znamená skupinu vzorce (CH2)n, kde n je celé číslo 1 až 7, nebo znamená skupinu vzorce (CH2)aCH=CH(CH2)b, kde a a b jsou nezávisle čísla 0 až 5 a součet a a b nepřesahuje 5,R 1 is a group of formula (CH 2 ) n where n is an integer from 1 to 7, or is a group of formula (CH 2 ) and CH = CH (CH 2 ) b wherein a and b are independently 0 to 5 and the sum of a and b does not exceed 5, R2 a Rp které jsou stejné nebo rozdílné, značí vodík, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady & dusíkem dusíkatý heterocyklický kruh se 4 až 6 členy kruhu, jako pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu aR 2 and R p, which are the same or different, denote hydrogen, lower alkyl of 1 to 4 carbon atoms or together form a nitrogen-containing 4 to 6-membered nitrogen heterocyclic ring such as pyrrolidino, piperidino or morpholino and R4a znamená vodík nebo halogen, jako brom nebo chlor, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její soli, esteru nebo amidu.R 4a represents hydrogen or halogen, such as bromine or chlorine, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or a salt, ester or amide thereof. 7. Způsob podle některého z bodů , až 3 a 6 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce,'.kde R, znamená skupinu (CH2)2 nebo -jCH = CH - , zbytek - NRgR^ znamená pyrrolidinoskupinu nebo diraethylaminoskupinu a R^ znamená methyl, trifluormethyl, methoxyskupinu, brom nebo chlor.7. A method according to any one of claims to 3 and 6, characterized in that starting from compounds of the above formula to a compound of general formula '. Wherein R is (CH 2) 2 or CH = -jCH - rest - NR 8 R 6 is pyrrolidino or di-ethylamino and R 6 is methyl, trifluoromethyl, methoxy, bromo or chloro. 8. Způsob podle některého z bodů 1 až 7 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV .RlCOjH8. A process according to any one of claims 1 to 7, wherein the compound of the above formulas is formed to form a compound of formula IV. R, ’4 (IV) kdeR '4 (IV) where R, až R^ mají výše uvedený význam, nebo její soli, esteru nebo amidu.R1 to R1 are as defined above, or a salt, ester or amide thereof. 9. Způsob podle bodu 8 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, kde Rj znamená jednoduchou vazbu, skupinu vzorce -CH=CH- nebo -CHgCHg-, zbytek -MRgRj znamená pyrrolidinoskupinu a R^ znamená methyl nebo trifluormethyl.9. A process according to claim 8, wherein the compound of formula IV is a compound of formula IV wherein Rj is a single bond, -CH = CH- or -CHgCHg-, the -MRgRj radical is R, ? is methyl or trifluoromethyl. 10. Způsob podle některého z bodů 1 až 9 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde CA-CB představuje dvojnou vazbu a skupina -CHgNRgRj je v trans-poloze vzhledem ke kruhu obsahujícímu X.10. A process according to any one of claims 1 to 9, starting from compounds of the above formulas to form a compound of formula I wherein CA-CB is a double bond and the -CHgNRgRj group is in a trans position relative to the X-containing ring. . 11. Způsob podle některého z bodů 1 až 7 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce V (V) kde11. A process according to any one of claims 1 to 7, starting from compounds of the above formulas to form a compound of formula V (V) wherein: R, až R^ mají výše uvedený význam, nebo její soli, esteru nebo amidu.R1 to R1 are as defined above, or a salt, ester or amide thereof. 12. Způsob podle bodu 11 vyznačující se tím, že se,vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce S, kde R, znamená jednoduchou vazbu, skupinu vzorce - -',GH = CH - nebo - CHgCHg zbytek - HRgR^ znamená dimethylaminoskupinu a R^ znamená chlor nebo brom.12. The process of claim 11, wherein the compound of formula (S), wherein R 1 is a single bond, is a group of formula - -, GH = CH - or a - CH 8 CH 8 radical - HR 9 R 6. R 2 is dimethylamino and R 6 is chloro or bromo.
CS842020A 1982-02-04 1984-03-21 Method of new aminocompounds production CS235349B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS842020A CS235349B2 (en) 1982-02-04 1984-03-21 Method of new aminocompounds production

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8203261 1982-02-04
GB8229705 1982-10-18
CS83754A CS235306B2 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Method of new aminocompounds production
CS842020A CS235349B2 (en) 1982-02-04 1984-03-21 Method of new aminocompounds production

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS235349B2 true CS235349B2 (en) 1985-05-15

Family

ID=27179308

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS842021A CS235350B2 (en) 1982-02-04 1984-03-21 Method of new aminocompounds production
CS842019A CS235348B2 (en) 1982-02-04 1984-03-21 Method of new aminocompouds production
CS842020A CS235349B2 (en) 1982-02-04 1984-03-21 Method of new aminocompounds production
CS842018A CS235347B2 (en) 1982-02-04 1984-03-21 Method of new aminocompounds production

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS842021A CS235350B2 (en) 1982-02-04 1984-03-21 Method of new aminocompounds production
CS842019A CS235348B2 (en) 1982-02-04 1984-03-21 Method of new aminocompouds production

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS842018A CS235347B2 (en) 1982-02-04 1984-03-21 Method of new aminocompounds production

Country Status (1)

Country Link
CS (4) CS235350B2 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
CS235350B2 (en) 1985-05-15
CS235348B2 (en) 1985-05-15
CS235347B2 (en) 1985-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4562258A (en) 6-[3-Amino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl]pyridine-2-carboxylic acid derivatives having antihistaminic activity
KR870001915B1 (en) Process for preparation of pyridyl compound
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
WO2001078780A1 (en) Preventives/remedies for alzheimer&#39;s disease
US4621094A (en) Anti-histaminic pyridyl compounds
CS235349B2 (en) Method of new aminocompounds production
US4584382A (en) Pyridyl acrylate compound
US4690933A (en) Pyridylvinyl-1H tetrazole having antihistamine activity
US4610995A (en) Certain 1,1-diaryl-propenyl-3-(1-pyrrolidino-2-carboxylic acids, derivatives thereof and their anti-histaminic properties
JPS6396187A (en) Indolo-pyradino-benzodiazepine derivative
EP0133534B1 (en) Pyridyl compounds
US4639459A (en) Use of trifluoromethyl compounds
EP0090275A2 (en) Isoxazole (5,4-b) pyridines
US4564685A (en) Diphenylmethane compounds
JPH01121274A (en) 2-substituted cycloheptimidazole derivative, antiulcer agent and production thereof
NO781891L (en) PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF NEW THERAPEUTICALLY ACTIVE ESTERS
GB2145081A (en) Anti-histamine compounds
CS252491B2 (en) Method of phenthiazines production
CS252490B2 (en) Method of phenthiazines production