CS252491B2 - Způsob výroby fenothiazinů - Google Patents

Description

Tento vynález se týká způsobu výroby nových fenothiazinových sloučenin. Podle vynálezu vyrobitelné chemické sloučeniny mají antihistaminovou a antialergickou účinnost a vlastnosti které tyto sloučeniny předurčují pro použití ve farmaceutických přípravcích určených pro medicínu.

US patentový spis č. 2 530 451 uvádí skupinu 9-(dialkylaminoalkyl)fenothiazinů s antihistaminovým účinkem z nichž nejvýznačnější látka je uváděná generickým názvem jako promethazin, tedy jde o 10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin. Promethazin se osvědčil v klinickém použití jako trankvilizer a antihistaminikum.

x

Sloučeniny vyrobitelné způsobem podle tohoto vynálezu se strukturně nejvíce podobají derivátům fenothiazinů, které jsou popsány v US patentech č. 3 112 310, 2 905 668 a 2 789 978 a v publikaci Messera a kol., Arzneim. Forsch, 19, 1 193 až 1 198 (1969).

Antihistaminika nyní používaná, včetně difenylhydrazinu, feniraminu, pyrilaminu, prothazinu a triprolidinu mají obecně potenciální nevýhodu nebot všechna vyvolávají u některých pacientů sedativní účinky nebo ospalost. Promethazin má kromě toho ještě potenciální anticholinergický účinek.

Nyní byla nalezena nová skupina sloučenin a antialergickou aktivitou in vivo definovanou blokádou anafylaktoidního účinku. Některé z těchto sloučenin mají i dobrý antihistaminový účinek a jsou v podstatě prosté vedlejších účinků na centrální nervový systém (CNS) a mají zřetelně nižší anticholinergický účinek než promethazin.

Předmětem vynálezu je způsob výroby fenothiazinů obecného vzorce X r₁co₂h (I) kde

R₂ R₃

R značí skupinu vzorce -CH=CH(CH₂)_fa-, ve kterém b znamená celé číslo 0 až 5,

R₂ a R, jsou stejné nebo různé a jednotlivě značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo spolu s atomem dusíku tvoří dusíkatý heterocyklický kruh se 4 až 6 členy,

R₄ značí atom vodíku, atom halogenu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylo vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu nebo znamená skupinu vzorce R₄CO₂H vymezenou výše,

A značí alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo ANRjR^ tvoří skupinu vzorce

nebo jejich solí, esterů a amidů, s výjimkou esterů a amidů sloučenin obecného vzorce I, kde R₄ znamená atom vodíku a Kj představuje vazbu v poloze 2 fenothiazonového kruhového systému a s výjimkou sloučeniny, kde R^ znamená vazbu v poloze 2 fenothiazinového kruhu a i?₄ znamená atom vodíku a skupina vzorce ANR₂R₃ znamená dimetylaminopropylovou skupinu a sloučeniny, kde skupina vzorce ANR₂R₃ znamená dietylaminoetylovou skupinu a R₄ představuje atom vodíku a skupina vzorce R₄CO₂H znamená skupinu vzorce CH₂CO₂H v poloze 2.

Z těchto sloučenin obecného vzorce I vyrobitelných podle vynálezu jsou výhodné ty, které mají obecný vzorec II

(II) kde

Rj^ až R₄ a A jsou definovány u obecného vzorce I, nebo jejich sůl, ester nebo amid.

může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, a značí vždy nenasycenou uhlovodíkovou skupinu. R₄ je s výhodou skupina vzorce -CH=CH-.

R₂ a jsou vhodně stejné nebo odlišné a jednotlivě značí metylovou nebo etylovou skupinu nebo tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny čtyřčlenný až šestičlenný heterocyklický kruh, s výhodou nasycený heterocyklický kruh, například odvozený od pyrrolidinu, piperidinu nebo morfolinu.

je výhodně dimetylaminoskupina nebo dietylaminoskupina, nejvýhodněji dimetylaminoskupina.

značí výhodně atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormetylovou skupinu. R₄ je obzvláště výhodně atom vodíku, metylová, etylová skupina, atom chloru nebo fluoru. R^ značí nejvýhodněji atom vodíku. Když je R^ jiné než atom vodíku, je připojeno v poloze 7 nebo 8 fenothiazinového kruhového systému, s výhodou v poloze 7.

A je výhodně etylenová, n-propylenová nebo isopropylenová skupina nebo ANR₂ ^R3 výhodně tvoří skupinu vzorce ^CK2

Amidy sloučenin obecného vzorce I zahrnuté do rozsahu vynálezu jsou amidy vzniklé obvykle z karboxylových kyselin. Zejména vhodné jsou amidy vytvořené z amoniaku, primárních amidů nebo aminokyselin, například glycinu.

Do rozsahu tohoto vynálezu jsou zahrnuty rovněž solváty sloučenin obecného vzorce I. Výhodné solváty zahrnují hydráty a alkanoláty s obsahem 1 až 4 atomů uhlíku v alkanolátové části.

Estery a amidy sloučenin obecného vzorce I i když mají určitou vlastní antihistaminový účinek, mohou být použity jako meziprodukty při přípravě karboxylových sloučenin obecného vzorce I. Vhodné estery zahrnují obvyklé esterové skupiny, o nichž je známo, že jich lze použít k ochránění karboxylových skupin, například alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku, kde alkylová skupina má přímý nebo rozvětvený řetězec a je substituován atomem halogenu. Zejména výhodné jsou alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku. Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit bud adiční soli nebo vzniklé z karboxylové skupiny. Výhodné jsou adiční soli, avšak soli vzniklé na karboxylové skupině mohou být zejména použity při přípravě odpovídajících karboxylových sloučenin. Výhodné jsou farmaceuticky přijatelné soli.

Pro použití v lékařství by soli sloučenin obecného vzorce I měly být farmakologicky i farmaceuticky přijatelné, avšak farmaceuticky nepřijatelné soli lze výhodně použít při přípravě volné aktivní sloučeniny nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí a nejsou vyloučeny z rozsahu vynálezu. Takové farmakologicky a farmaceuticky přijatelné adiční soli zahrnují, aniž by na ne byly omezeny, soli odvozené od následujících kyselin: kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina maleinová, kyselina salicylová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina metansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina malonová, kyselina isothionová, kyselina jantarová, kyselina naftalen-2-sulfonová a kyselina benzensulfonová. Farmaceuticky přijatelné soli lze připravit rovněž jako soli alkalického kovu nebo soli alkalických zemin, například draselné, sodné nebo vápenaté soli, vzniklé na karboxylové skupině.

Když sloučeniny obecného vzorce I obsahují dvojnou vazbu v postranním řetězci končícím karboxylovou skupinu, existují bud v cis- nebo trans-isomerních formách (ve vztahu k aromatic kému kruhu). V rozsahu tohoto vynálezu jsou zahrnuty isomery a isomerní směsi těchto sloučenin. Když R^CO^H obsahuje dvojnou vazbu výhodnými isomery jsou ty, kde karboxylová skupina je v poloze trans k aromatickému kruhu.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou:

trans-beta-[l0-2-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin-2-yl]akrylová kyselina,

2-[l0-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin-2-yl]octová kyselina,

2-[l0- (2-dimetylaminopropyl) fenothiazin-2-yl] propionová kyselina,

10-(2-dimetylaminopropyl)ienothiazin-3-karboxylová kyselina, [e]-3(2-karboxyvinyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin,

3- (2-karboxyetyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin,

10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin-4 (nebo 1)karboxylová kyselina, (jEJ —4 (nebo 1) - (2-karboxylovinyl) -10 (2-dimetylaminopropyl) fenothiazin,

4- (nebo 1)-(2-karboxyetyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin, [7-chlor-10(2-dimetylaminopropyl)-8-fenethiazinyl]octová kyselina, βθ-(2-dimetylaminoetyl)-7-metyl-?-fenothiazinylJoctová kyselina, [l0-(2-dimetylamínoetyl)-7-fluor-2-fenothiazinylJoctová kyselina,

2-[JO-(2-dimetylaminopropyl)-2fenothiazinyl]-2-metylpropionová kyselina,

2-[_10- (3-dimetylaminopropyl)-2-fenothiazinylJ -2-metylpropionová kyselina,

2-metyl-2-[l0-/3-(N-pyrrolidino)propyl/-2-fenothiazínyljpropionová kyselina,

10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin-2-karboxylová kyselina, nebo jejich soli, estery a amidy.

Farmakokinetické studie srovnávající relativní distribuci v mozku a plazmě dvou sloučenin podle vynálezu a prometaninu ukazují, že na rozdíl od promethazinu, tyto sloučeniny (víz příklady sloučenin A a B) nepronikají snadno mozkem hlodavců.

Způsob výroby sloučenin sloučenina obecného vzorce V obecného vzorce X, spočívá podle vynálezu v tom, ze se

I

A

I

N /\

R₂ ^r3 (v) kde

R₂,R₃< R₄ a A mají výše ze souboru zahrnujícího sloučeniny obecného vzorce (R₈)₂POCH(CH₂)_bCO₂Rg a obecného vzorce (R₉)₃PCH(CH₂>_bCO₂R₆ v kterýchžto vzorcích

Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku#

Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 torny uhlíku nebo fenylovou skupinu, b má výše uvedený význam a

CORg značí skupinu kyseliny, esterovou nebo amidickou skupinou vymezené výše, s následujícím je-li to žádoucí, odstraněním chránící skupiny, a potom se případně převádí vzniklá sloučenina obecného vzorce I v jinou sloučeninu obecného vzorce I hydrogenací dvojné vazby v karboxyskupině bočního řetězce, a popřípadě se získaná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou, sůl tvořenou karboxylátem, ester nebo amid sloučeniny obecného vzorce 1 nebo se popřípadě, z takovéto látky uvolní jiná sloučenina spadající do rozsahu sloučenin obecného vzorce I.

uvedený význam, nechá reagovat s Wittigovým činidlem zvoleným

Wittigovo reakční činidlo se připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce <^R8’2^PO(CH2>d^CO2^R6' kde

Rg má výše uvedený význam,

Rg značí alkoxyskupxnu s 1 až 4 atomy uhlíku a d je 1 až 6, nebo se sloučeninou obecného vzorce (R₉)₃P(CH^)_dCO₂R₆, kde

Rg má výše uvedený význam,

Rg značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a d je 1 až 6, se silnou bází, například hydridem sodným v netečném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebo dimethoxyetanu při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti.

Reakce mezi Wittigovým činidlem a sloučeninou obecného vzorce V se provádí s výhodou přidáním sloučeniny obecného vzorce V k Wittigově činidlu při teplotě mezi 0 a 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti.

Sloučeniny, vyráběné podle tohoto vynálezu, s antialergickým účinkem lze používat v téže indikaci jako klinicky používaná antiasthmatika, tj. pomáhat kontrolovat bronchokonstrikci nebo bronchospasmy charakteristické pro alergické astma a indukované astma a symptomy bronchokonstrikce a bronchospasmů rezultujících při akutní nebo chronické bronchitidě. Předpokládá se, že sloučeniny inhibují uvolňování autocoidů (tj. histaminu, serotoninu a podobně) z žírných buněk a inhibují přímo produkci antigenem indukovaného histaminu. Lze je tudíž klasifikovat jako stabilizátory žírných buněk s antihistaminovou účinností.

Sloučeniny podle vynálezu s anthistaminovou účinností lze používat v téže indikaci jako klinicky používaná antihistaminika, totiž pro zmírňování nepříjemných příznaků, vyvolaných uvolňováním histaminu, ucpaného nosu při nachlazení a vasomotorické rýmě a k symptomatickému ovlivňování alergických podmínek, včetně nasální alergie, pereniální rhinitidy, urticaria, angioneurotického oedemu, alergické konjunktivity, půdní alergie, reakcí po seru a léčivech, kousnutí hmyzu a píchnutí a desensibilizačních reakcí. Sloučeniny mohou být rovněž použity za podmínek zodpovědných za antipruritickou aktivitu, včetně alergických dermatos, neurodermatitidy, anogenitální pruritus a pruritus nespecifického původu, například ekzemů a specifického případu například planých neštovic, fotosensitivity a spálenin sluncem. Vynález tudíž poskytuje způsob symptomatické léčby alergických stavů podáním účinného množství sloučeniny obecného vzorce I. Vynález přináší rovněž způsob k astagonismu endogenně uvolňovaného histaminu podáním účinného množství sloučeniny obecného vzorce I. Některé ze sloučenin podle vynálezu jsou v podstatě prosté sedativních účinků a mají nízkou nebo žádnou anticholinergickou účinnost.

Množství aktivní sloučeniny, které je požadováno k použití u výše uvedených stavů se mění podle vol^y látky, způsobu podání a stavu savce určeného k léčení a záleží na rozhodnutí lékaře. Vhodná orální dávka aktivní sloučeniny pro savce se pohybuje v rozmezí od 0,003 do 1,0 mg na kg tělesné hnotnosti za den s výhodou od 0,04 až 0,24 mg/kg. Například typickou dávkou sloučeniny (B) pro pacienta je mezi 0,03 a 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti na den.

Požadovaná denní dávka je s výhodou rozdělena od jedné do šesti dílčích dávek podaných v příslušných intervalech podle potřeby. Kde se použije tří dílčích dávek sloučenin obecného vzorce I, všechny se budou s výhodou pohybovat v rozmezí od 0,014 do 0,08 mg/kg

tělesné hmotnosti? například typická dílčí dávka takové sloučeniny pro pacienta je mezi a 20 mg, například 4 nebo 8 mg.

I když je možné, aby sloučenina obecného vzorce I byla podávána samotná v surové formě, je výhodné, aby sloučenina obecného vzorce I byla ve formě farmaceutického přípravku. Vynález umožňuje vyrobit rovněž farmaceutické přípravky pro veterinární i humánní medicínu, což zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a případně kteroukoliv jinou terapeutickou složkou. Účinnou sloučeninu lze například kombinovat se sympatomimetickým činidlem, například dekontestantem, pseudoefedrinem, antitussivem, například kodeinem, analgetikem, protizánětlivou látkou, antipyretikem nebo expektoranty. Nosič nebo nosiče musí být farmaceuticky přijatelné ve smyslu snášenlivosti s ostatními složkami přípravku.

Přípravky zahrnují formy, které jsou vhodné pro orální, nasální, eftalmickou nebo parenterální, včetně subkutánní, intramuskulární a intravenosní podání.

Přípravky jsou s výhodou v dávkovači formě a lze je připravit kterýmkoliv způsobem známým z oboru farmacie. Všechny způsoby zahrnují stupeň smísení aktivní sloučeniny s nosičem, který představuje jednu nebo více složek. Obecně přípravky se připravují jednotným dokonalým smísením aktivní sloučeniny s tekutým nosičem nebo jemně rozptýleným pevným nosičem nebo oběma a potom, je-li to nezbytné, se.produkt tvaruje do požadovaného přípravku.

Přípravky podle vynálezu vhodné k orálnímu použití mohou být podávány v podobě samostatných dávkových jednotek, jako oplatek, tobolek, tablet nebo pastilek, přičemž každá obsahuje předem určené množství aktivní sloučeniny (označované zde jako sloučenina obecného vzorce I), jako prášek nebo granule, nebo suspenze ve vodné tekutině nebo v nevodné tekutině například cukrovém nebo medovém sirupu (elixíru), emulze nebo kapek. Tablety lze zhotovit lisováním nebo odléváním, případně s jednou nebo více složkami. Lisované tablety lze připravit lisováním na vhodném zařízení, s aktivní sloučeninou, která je ve formě volně pohyblivé, například jako prášek nebo granule, které jsou případně smíseny s pojivém, rozvolňovadlem, mazadlem, inertním ředidlem, povrchově aktivní látkou'nebo disperzním činidlem. Odlévané tablety sestávající z práškovíté aktivní sloučeniny s kterýmkoli vhodným nosičem, mohou být odlévány na vhodném zařízení.

Sirup lze připravit přidáním účinné sloučeniny ke koncentrovanému vodnému roztoku cukru, například sacharózy, ke kterému mohou být přidány další přísady. Takové přísady mohou obsahovat zahutňovadla, činidla zamezující krystalizaci cukrů nebo činidla zvyšující rozpustnost kterékoliv další složky, například vícemocný alkohol, jako glycerin nebo sorbit a vhodné konservační látky.

Přípravky vhodné pro rektální aplikaci mohou být ve formě čípků s obvyklým nosičem, například kakaovým máslem nebo hydrogenovanými tuky nebo hydrogenovanými mastnými karboxylovými kyselinami.

Přípravky vhodné pro parenterální aplikaci obsahují sterilní vodný přípravek aktivní sloučeniny, který je s výhodou isotonní s krví příjemce.

Nasální spray představuje čištěné vodné roztoky aktivní sloučeniny s ochrannými a isotonickými činidly. Takové přípravky jsou nastaveny na určitou hodnotu pH a isotonický stav kompatibilní s nasálními mukomembránami.

Oftalmické přípravky lze připravit podobným způsobem jako nasální spray s tím rozdílem, že hodnota pH a isotonické faktory se přizpůsobí oku.

Lokální přípravky obsahují aktivní složku rozpuštěnou nebo suspendovanou v jednom nebo více prostředcích, například minerálním oleji, petroleji, polyhydroxyalkoholech nebo dalších základech používaných pro lokální farmaceutické přípravky. Může být žádoucí přidání ještě dalších složek.

Kromě výše uvedených složek přípravky podle tohoto vynálezu mohou dále obsahovat jednu nebo více složek, jako ředidel, pufrů, příchutí, pojiv, desintegračních činidel, povrchově aktivních látek, zahuštovadel, mazadel, ochranných látek, včetně antioxidačních činidel a podobně.

Tento vynález poskytuje rovněž prvé použití látek obecného vzorce I v medicíně.

Očelem následujících příkladů je vynález toliko ilustrovat, nikoliv omezovat. Všechny uváděné teploty jsou ve stupních Celsia.

Příklad 1

Způsob výroby [e]3-(2-karboxyvinyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazinů (látka E)

a) Způsob výroby [e]-3-(2-methoxykarbonylvinyl)-10-(2-dimetyiaminopropyl)fenothiazinů

K míchanému roztoku 4,0 g 3-brom-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazinů ve v-sušenóm etheru při teplotě O °C se přikape 8,5 ml 1,55 molárního roztoku but\llithia v beranu Získaný žlutý roztok se míchá při teplotě O °C po dobu jedné hodiny a potom se během jedné hodiny přikape roztok 1,7 ml dimetylformamidu ve 20 ml vysušeného etheru. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom protřepe s vodou a etherem. Promytý a vysušený etherický roztok se odpaří za vzniku surového aldehydu ve formě žlutého oleje.

Roztok 4,0 g tohoto surového aldehydu ve 20 ml 1,2-dimethoxyetanu se přidá k míchanému roztoku fosfonátového karboniontu, získaného z 2,69 g dimetyl^met.hoxykarbonylmetylfosfonátuj a 385 mg hydridu sodného ve formě 80% disperze v oleji, ve 30 ml 1,2-dimethoxyetanu za teploty místnosti. Reakční směs se po 4 hodinách odpaří do sucha a přidá, voda a ether. Etherická fáze se oddělí, promyje, suší a odpaří za vzniku surového [eJ-3-(2-dimetylaminopropyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazinů ve formě fluoreskujícího žlutého oleje.

b) Způsob výroby £e]-3-(2-karboxyvinyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazinů (látka E) g tohoto esteru se hydrolýzuji v·· roztoku 22 ml etanolu a 8,8 ml 2N roztoku hydroxidu sodného při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Produkt se izoluje způsobem popsaným dále v příkladu 5 za vzniku 3 g surové kyseliny karboxylové ve formě oranžově zbarvené gumovité hmoty. Ta se rozpustí v horké 0,4 N kyselině chlorovodíkové a přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková, aby se vyvolala krystalizece ve formě oranžově zbarvených destiček. Překrystalováním ze směsi etanolu a etheru se získají žluté jehličky hydrochloridu Qe]-3-(2-karboxyvinyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazinů ve formě hemihydrátu, teplota tání asi 170 °C (rozklad). Po sušení při teplotě 150 °C se získá bezvodá sůl o teplotě tání 220 až 225 °C (rozklad).

Příklad 2

Způsob výroby 3-(2-karboxyetyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazinů

Roztok 1 g hydrochloridu [e]-3-(2-karboxyvinyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazinů ve 20 ml metanolu obsahující 100 mg 10% paladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se míchá ve vodíkové atmosféře, dokud jeho pohlcování není úplné (9 hodin). Katalyzátor -;e odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, aby se získal hydrochlorid nasycené karboxylové kyseliny. Malé množství nečistot se odstraní esterifikací a provede se chromatografie esteru na sloupci oxidu křemičitého (siliky) ve směsi chloroformu a metanolu v poměru 50:1 a hydrolýza čistého esteru. 3-(2-Karboxyetyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin takto získaný se krystaluje ze směsi etanolu a etheru. Získá se krémově zbarvená pevná látka o teplotě tání 170 až 173 °C (sloučenina F) .

Příklad 3

Způsob výroby ^É]-4(nebo 1)-( 2-karboxyvinyl)-10-(2-dimetylamiriopropy 1) fenothiazunu

a) Způsob výroby [e]-4 (nebo i)-(2-methoxykarbonylviny1)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazinů

5,7 g 10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazihu se nechá reagovat s butyllíthíem za podmínek uvedených v dále popsaném příkladu 6. K získanému roztoku se přidá postupně 3,1 ml diemetylformamidu a směs nechá stát při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Surový aldehyd se izoluje extrakcí do etheru a použije bez dalšího čistění.

Surový aldehyd se nechá reagovat s fosfonátovým karbaniontem, připraveným z dietyl [methoxykarbonylmetylfosfonátu], jak je to popsáno v příkladu 1 za vzniku 4(nebo 1)-(2-methoxykarbonylvinyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazinů, který se krystaluje z etanolu. Teplota tání: 129 až 130 °C.

b) Způsob výroby E-4(nebo 1)-(2-karboxyvinyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazinů

Tento ester se hydrolyzuje zředěným roztokem hydroxidu sodného jak je to psáno v příkladu 1, za vzniku |E]-4(nebo 1) - (2-karb-.·' o/iny 1)-10-(2-dimetylami nopropylufenothiezinu, krystalujícího ze směsi isopropylalkoholu s petroletherem (teplota varu 60 až 80 °C) ve formě drobných žlutých jehliček, o teplotě tání mezi 120 až 125 °C (sloučenina H).

Příklad 4

Způsob výroby 4 (nebo 1)-(2-karboxyetyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazinů

Roztok 500 mg [E]-4(nebo 1)-(2-methoxykarbonylvinyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazinů ve 20 ml etylacetátu se míchá v atmosféře vodíku v přítomnosti Raeyova niklu až ustane spotřeba vodíku. Zfiltrovaný roztok se odpaří za vzniku 4(nebo 1)-(2-metoxykarbonyletyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazinů, který se podrobí hydrolýze ve vodně etanolickém roztoku hydroxidu sodného, jak je to popsáno v příkladu 1. Takto vyrobený 4(nebo 1)-(2-karboxyetyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin krystaluje z isopropylalkoholu ve formě bezbarvých jehlic. Teplota tání: 155 až 157 °C (sloučenina I).

Přiklad 5

Způsob výroby kyseliny trans-beta-flO-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazinu-2-yí3 akrylové a) Způsob výroby 2-brom-10-(2-metylaminopropyl)fenothiazinů (sloučeniny ex-la) i

5,0 g 2-bromfenothiazinu a 2,4 g terč.butoxídu draselného se smísi ve 25 ml suchého xylenu v atmosféře dusíku a zahřívají po dobu 10 minut na teplotu 65 °C. Ke směsi se přikape během 10 minut roztok 2,8 g 2-dimetylaminopropylchloridu ve 2 ml xylenu. V míchání pod dusíkem a zahřívání na teplotu 60 až 70 °C se pokračuje po dobu 3 hodin. Reakční směs se vylije do 100 ml etylacetátu a extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Kyselý extrakt se alkalizuje nadbytečným vodným amoniakem a extrahuje metylenchlorídem, který byl vysušen síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá viskózní olej o hmotnosti 6,35 g.

Olej představuje směs požadované látky a jejího isomeru 2-brom-10-(2-dimetylamino-l-metyl-etyl)fenothiazinů, od něhož se oddělí ve formě bezbarvého oleje pomoci preparativní vysokotlaké kapalinové chromáiografie na sloupci silikagelu, elucí směsí etylacetátu s metylenchlorídem v .měr 4:1.

Sloučenina ex-la nekrystaluje a nebyl proveden žádný pokus o získání krystalické soli. Sloučenina se charakterizuje pomocí NMR-spektra, které odpovídá udávané struktuře a liší se od jejího isomeru.

b) Způsob výroby 10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin-2-yl-karboxaldehydu (sloučeniny ex lb)

S použitím stříkačky a dusíkové atmosféry se přidá do baňky obsahující 2,8 g sloučeniny ex la a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok se míchá a chladí lázní se suchým ledem v acetonu a během 5 minut se přikape roztok 5,2 ml 1,5 molárního roztoku n-butyllithia v hexanu. Po míchání při teplotě -78 °C po dobu 30 minut se přidá 0,8 ml destilovaného dimetylformamidu a reakční směs se ponechá po dobu 25 minut pomalu zahřát na teplotu místnosti. Potom se vylije do zředěné kyseliny chlorovodíkové, promyje benzenem a potom alkalizuje amoniakem. Produkt se extrahuje metylenchloridem, který byl vysušen síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá velice viskózní žlutý olej sloučeniny ex lb. Sloučenina ex lb nezkrystalovala a nebyl proveden pokus připravit krystalickou sůl.

Látka byla charakterizována pomocí NMR-spekter, které odpovídaly předpokládané struktuře. Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu ve směsi chloroformu a metanolu v poměru 9:1 ukazuje na přítomnost jediné látky, která je méně pohyblivá než výchozí materiál, tj. sloučeniny ex la.

c) Způsob výroby kyseliny trans-beta-[l0-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin-2-yl]akrylové (sloučeniny A)

2,4 g sloučeniny ex-lb, 1,1 g kyseliny malonové a 0,120 g morfolinu se rozpustí v 8 ml pyridinu a zahřívají na vroucí vodní lázni. Okamžitě se uvolňuje oxid uhličitý.

Po uplynutí doby 2 hodin se pyridin odpaří za sníženého tlaku. Zbytek byl trituruje 25 ml vroucího etanolu po ochlazení a míchání získá žlutá pevná hmota. Ta se překrystaluje z etanolu za vzniku látky A, ve formě krystalické hmoty o teplotě tání 214 až 218 °C.

NMR a analýza potvrzují předpokládanou strukturu.

Příklad 6

Způsob výroby kyseliny 10-(2-dimetylamínoproeyl}fenothiazin-4(nebo 1)-karboxylové

K míchanému roztoku 5,7 g 10-[2-dimetylaminopropyjQ fenothiazinu ve 150 ml vysušeného etheru se přikape za teploty 20 °C ml 1,55 molárního roztoku butyllithia v hexanu. Roztok se chá při této teplotě po dobu 30 hodin, potom se ochladí na teplotu -15 °C s přidá nq · rovného oxidu uhličitého. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a ponechá stát sobu 16 hodin. Ke směsi se přidá voda, směs se dobře protřepe a etherická vrstva oddělí. Odpaření '. '.omytého a suchého extraktu poskytne 4,5 g nezreagovaného výchozího materiálu. Vodný roztok se neutralizuje přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové a odpaří do sucha. Odparek se extrahuje etanolem a filtrovaný ex^xakt sc odpaří do sucha. 2,5 g odparku se čistí pomocí chromatografie na sloupci silika·;·. ' > i-/stému směsi chloroformu a metanolu, jako eluentu, za vzniku kyseliny 10-(2-dimetylaminoproí. . .· ) ťenothiazin-4 (nebo 1)-karboxylové, ve formě bezbarvých jehlic o teplotě tání 220 až 222 °C (rozklad) (z metanolu) (sloučenina G).

Obdobným způsobem lze vyrobit další sloučeniny spadající pod obecný vzorce I:

2-[l0-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin-2-yl]octová kyselina, (látka Β) , ve formě hydrogenmaleinátu má teplotu tání 115 až 120 °C,

2-^10-(2-dímetylaminopropyl)fenothiazin-2-yl]propionová kyselina (látka C), teplota táni 156 až 162 °C (rozklad),

0-(2-d i mely I dimnopropy l) fc-noth i azin-3-karboxyIová kyselina (látka D) , teplota tání 18 5 až 18 8 ^tJC ,

3- -( 2-karpoxyet y 1) - I 0-(2-dimetyiaininopropyl) fenothiazin, teplota tání 170 až 173 °C,

4- (nebo 1)-(2-karboxyetyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin (látka I), teplota tání 3 55 až .15 7 °C, |7-chlor-10-(2-dimetylaminopropyl)-2-fenothiazinyl]octová kyeslina (lákta Κ), teplota Láni 108 až ] 1 3 °C, etyl-[7-chlor-10- (2-dimethoxylaminopropyl) -2-fenothiaminyl] acetátu, teplota tání

358 aŽ 160 °C (rozklad), etyl-[10-(2-dimetylaminoetyl)-7~metyl-2-fenothiazinyl acetátj(látka L), ve formě hydrogenmaleinanu má teplotu tání 146 až 148 °C, £l0~(2-dimetylaminoetyl)-7-metyl-2-fenothiazinyl] octová kyselina (látka Μ), teplota tání 127 až 132 °C, (rozklad),

Q0-(2-dietylaminoety1)-7-fluor-2-fenothiaziny1]octová kyselina (látka N) , teplota tání 141 až 143 °C, etyl-f2-/10-(2-dimetylaminopropyl)-2-fenothiazinyl/-2-metylpropionátJ (látka O), olej,

2-[l0-(2-dimetylaminopropyl)-2-fenothiazinyl}-2-metylpropionová kyselina (látka P) , teplota tání 192 až 196 °C (rozklad),

2-[l0-(2-dimetylaminopropyl)-2-fenothiazinyl]-2-metylpropionová kyselina (látka Q), teplota tání 128 °C (rozklad), etyl-f2-metyl-2-[10-/3-(N-pyrrolidino)propyl/~2-fenothiazinyl]propionát] (látka R), olej ,

10-(2-dimetylaminopropyl)fenothiazin-2-yl-karboxylová kyselina (látka S), teplota tání 257 až 261 °C (rozklad).

Příklad 7

Antihistaminový účinek

A. Antihistaminová účinnost in vitro c

Podélný svalový proužek byl izolován z nedotčeného ilea morčat (Hartley, samci 250 až 400 g) a umístěn v lázni při zatížení 300 mg. Po jednohodinové ekvilibraci byly získány kumultitivní křivky koncentrace-reakce (Van Roseum, J. Μ., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 143, 299 až 330 (1963) na histamin. Po promytí byly tkáně inkubovány po dobu _% hodiny hodnocenou látkou a byla hodnocena další agonistová křivka sledující vliv koncentrace histaminu na reakci. Posuny doprava u aginistové křivky koncentrace-reakce produkovaná antogonisty byly použity ke konstrukci Schildových grafů (O. Arunlaksbana a H. O. Schild Br. J. Pharmacol. 14, 48 až 58 (1959). Regrese log (dr-1) na log (Β) , kde dr. je ekviaktivní reakce v přítomnosti i nepřitomnosti anatagonisty a (B) je molární koncentrace antagonisty, umožnila stanovení pA^, tj. negativní logaritmické koncentrace antagonisty, který posunuje kontrolní histaminovou křivku koncentrace-reakce dvojnásobně doprava.

Tabulka	I
Látka		pA2
Promethazin		8,9'
A		8,2
B		9,4
C		8,1
D		6,2
E		6,2
F		5,2
G		6,8
H		7,8
I		7,2
J		9,0
K		8,8
L		9,1
M		8,9
N		8,6
0		8,5
P		8,8
Q		8,7
S ,		9,9

^XR. B. Barlow, Introduction to Chemical Pharmacology, 2. vydání, str. 373, vyd.

Wiley, New York 1964

B. Antihistaminová aktivita in vivo

Morčata (Hartley, samci, 300 až 350 g) byla ponechána bez potravy po dobu 20 hodin, potom jim byly podány p.o. nebo i.p. hodnocené látky. Hodinu po podání na individuální bázi, byla morčata umístěna v průhledné plastické komůrce, která byla nasycena a kontinuálně doplňována 0,25% aerosolovým histaminem. Morčata byla hodnocena na příznaky histaminové anafylaxie (například kašel, dýchání, význačné abdominální pohyby, cyanosy nebo ztrátu vzpřimovacího reflexu). Za těchto zkušebních podmínek kontrolní zvířata kolabovala v průměru 33 sekund. Εϋ,-θ pro ochranu před histaminem byly vypočteno pomocí probitové analýzy. V tomto testu ED^_q ukazuje, že jednotlivá dávka dokonale chrání 50 % zvířat protu účinkům histaminu po dobu hodnocení (1 hodinu po dávce). Dokonalá ochrana byla definována jako řádné histaminové symptomy v aerosolové komůrce (asi desateronásobek doby potřebné ke kolapsu kontrolních zvířat).

Tabulka II

Výsledky antihistaminových zkoušek

Látka ED^Q/mg/kg,p.o/

Tripolidin , 5,77

A 1,70

B 0,3 (4 hodiny po dávce)

Kromě těchto výsledků bylo zjištěno, že látka A by mohla poskytovat velmi dlouhotrvající antihistaminový účinek (například 11 mg/kg p.o. značí Εϋ^θ pro 24 hodin ochrany).

Způsob anafylaktoidního hodnocení e

Sytým Wistor krysám (180 až 300 g) byly podány zkoušené látky (i.p. nebo p.o.) hodiny před vystavením anafylaktoidnímu indikačnímu činidlu (látce 4‘8/80). Jednu hodinu před vystavením bylo podáno 5 mg/kg i.p. propranololu. Anafylaktoidní indukční.činidlo, byla podána intravenosně v množství 2 mg/kg a u zvířat byly sledovány symptomy dýchacích obtíží.

Výsledky byly analyzovány probitovou analýzou. Reakce byla kvantifikována hodnocením množství látky, která chránila 50 % zvířat před smrtí v daném čase.

Výše uvedené pokusné uspořádání neposkytuje pozitivní výsledek pro selektivní antihista miniku. Také krysy nereagují na histamin (i.v.) symptomy anafylaxie. Prostředky, které blokují účinky použité látky jsou obvykle klasifikovány jako inhibitory anafylaktických mediátorů.

Tabulka III

Inhibice anafylaktoidní reakce

Látka

Ketotifen

A

B

C

E

Astemizol ^ED50

0,87

2,64

0,89 (1,2)³

1,43

3,11

1,08 ^XDávka látky (i.p.) poskytující 50% ochranu proti smrti indukované látkou 48/80. Látka byla podána 2 hodiny před zkouškou.

^xxED,_o p.o. cestou

Látka B měla u krys LD_5Q 210 mg/kg (i.p.) a větší než 500 mg/kg (p.o.).

Příklad 8

Látkové formy (A) -injekce

Složka

Látka vzorce I

Voda pro injekce q.s.

Jemně rozptýlená aktivní látka byla filtrován a sterilizován v autoklávu.

(B) -Cípky

Složka

Látka vzorce I

Kakaové máslo TM nebo Wecobee základ q.s.

Wecobee™ je obchodní název a jedná

Jemně rozptýlená aktivní látka byla TM kakaovým máslem nebo Wecobee základ), za vzniku žádaných čípků.

Množství v ampuli 1,0 mg

1,0 mg t

rozpuštěna ve vodě pro injekce. Roztok byl

Množství v čípku 1,0 mg 2,0 mg se o hydrogenovanou mastnou karboxylovou kyselinu.

smíchána s roztaveným čípkovým základem (bud oztavené čípky byly odlity a ponechány ochladnout

Severografia, n. p., MOST

Cena 2,40 Kčs

(C>-Sirup

Složká	Množství v ml
Látka obecného vzorce I	1,0 mg
Etanol	0,3 mg
Sacharóza	2,0 mg
Metylparaven	0,5 mg
Benzoát sodný	0,5 mg
Višňová příchuť	q.s.
Barvivo	q.s.
Voda	q.s. ad 5,0 ni

Etanol, sacharóza, benzoát sodný, metylparaben a příchuť byly spojeny v 70% celkové množství vody. Příchuť a aktivní látka byly rozpouštěny ve zbylé vodě, potom byly roztoky smíchány a vyčerpány filtrací.

(D)-Tablety

Složky Množství v tabletě

Látka obecného vzorce I	1,0 mg
Laktóza	110,0 mg
Kukuřičný škrob, předželatinovaný	2,5 mg
Bramborový škrob	12,0 mg
Stearát hořečnatý	0,5 mg

Očinná látka byla jemně rozptýlena a smíchána s práškovanou laktózou, kukuřičným škrobem, bramborovým Škrobem a stearátem hořečnatým. Směs byla potom lisována za vzniku tablet o hmotnosti 126 mg.

(E)-Oplatky

Složka Množství v oplatce

Látka obecného vzorce I 1,0 mg

Laktóza 440,0 mg

Stearát hořečnatý 5,0 mg

Jemně rozptýlená účinná látka byla smíchána s práškovanou laktózou, kukuřičným škrobem a kyselinou'stearovou a balena do želatinových oplatek.

(F)-Tablety

Množství v tabletě

Složka

Látka obecného vzorce I	1,0	mg
Hydrochlord pseudoefedrinu	60,0	mg
Laktóza	62,5	mg
Bramborový škrob	14,0	mg
Stearát hořečnatý	1,0	mg
Želatina	2,8	mg

Tablety byly připraveny z výše uvedené směsi způsobem popsaným výše v příkladu 8 (D).

Složka

Látka obecného vzorce I Hydrochlorid pseudoefedrinu Fosforečnan kodeinu Guaifenesin

Metylparaben

Benzoát sodný

Příchuť

Barvivo

Glycerin

Sacharóza

Čištěná voda (G)-Sirup

Množství v 5 ml

1,0	mg
30,0	mg
10,0	mg
100 mg
0,5	mg
0,5	mg

q·. s. q.s.

00 mg 2 000 mg

q.s. ad 5,0 ml

Sirup obsahující jiné aktivní složky kromě látky obecného vzorce I byl připraven -z výše uvedených složek analogickým způsobem výše popsaným pro příklad 8 (C)..

Složka

Látka obecného vzorce I Chlorid sodný Ochranná látka Čištěná voda (H)-spray do nosu

Množství na 100,0 ml 1 g

0,8 g 0,5 g

q.s. 100,0 ml

Ochranná látka byla rozpuštěna v teplé čištěné vodě a po ochlazení na teplotu 25 až 30 °C byl přidán chlorid sodný a látka obecného vzorce I. Hodnota pH byla potom upravena na 5,5 až 6,5 a čištěná voda byla přidána k upravení konečného objemu na 100,0 ml.

(I)-Oftalmický roztok

Složka Látka obecného vzorce I Chlorid sodný Ochranná látka Voda pro injekce	Množství v 100,0 ml 0,1 g 0,8 g 0,5 g q.s. 100,0 ml
Přípravek byl připraven	podobně jako spray do nosu.
	(J)-Lokální krém
Složka	Množství na 100,0 ml
Látka obecného vzorce I	0,1 g
Emulgační vosk N.F.	15,0 g
Minerální olej	5,0 g
	PftEDMĚT V Y N A L EZU

1. Způsob výroby fenothiazinu obecného vzorce I

Claims (5)

1. Způsob výroby fenothiazinu obecného vzorce I kde ^R2 ^R3 značí skupinu vzorce -CH=CHve kterém b znamená celé číslo O až 5,

R^ a R₃ jsou stejné anebo různé a jednotlivě značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo spolu s atomem dusíku tvoří dusíkatý heterocyklický kruh se 4 až 6 členy,

R^ značí atom vodíku, atom halogenu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu nebo znamená skupinu vzorce R^CC^H vymezenou výše,

A značí alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo ANR2R3 tvoří skupinu vzorce

- CH nebo nebo jejich solí, esterů a amidů, s výjimkou esterů a amidů sloučenin obecného vzorce I, kde R^ znamená atom vodíku a představuje vazbu v poloze 2 fenothiazinového kruhového systéritu a s výjimkou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená vazbu v poloze 2 fenothiazinového kruhu a R^ znamená atom vodíku a skupina vzorce ANR2R3 znamená dimetylaminopropyloVou skupinu a sloučeniny, obecného vzorce I kde skupina vzorce ANR₂R₂ znamená dietylaminoetylovou skupinu a představuje atom vodíku a skupina vzorce R^CC^H znamená skupinu vzorce CI^CC^H v poloze vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce V (V) kde

R_2> Rj, R4 a A mají výše uvedený význam, nechá reagovat s Wittigovým činidlem zvoleným ze souboru zahrnujícího sloučeniny obecného vzorce (Rg)₂POCH(CH₂)_bCO₂R₆ a obecného vzorce (R₉)₃PCH(CH₂)_bCO₂R₆, ve kterýchžto vzorcích

R_o znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, o

Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, b má výše uvedený význam a

CORg značí skupinu kyseliny esterovou nebo amidickou skupinu vymezené výše, s následují cím je-li to žádoucí, odstraněním chránící skupiny, a potom se případně převádí vzniklá sloučenina obecného vzorce I v jinou sloučeninu obecného vzorce I hydrogenací dvojné vazby v herboxyskupině bočního řetězce, a popřípadě se zíksaná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou, sůl tvořenou karboxylátem, ester nebo amid sloučeniny obecného vzorce 1 nebo se popřípadě z takovéto látky uvolní jiná sloučenina spadající rozsahu sloučenin obecného vzorce I.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích sloučenin připravují sloučeniny obecného vzorce II kde (II)

R^ až a A mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo její sůl, ester nebo amid, s výjimkou esterů a amidů sloučenin obecného vzorce II, kde znamená atom vodíku a R^ před stavuje vazbu a s výjimkou sloučeniny obecného vzorce II, kde R^ znamená vazbu, R^ znamená atom vodíku a skupina vzorce ANR₂R₃ představuje dimetylaminopropylovou skupinu a sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená skupinu CH₂, R^ představuje atom vodíku a skupinu vzorce ANR₂R₃ ..představuje dietylaminometylovou skupinu.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích sloučenin připravují sloučeniny podle některého z bodů 1 až 3, kde NR₂R^ značí dimetylaminoskupinu nebo dietylaminoskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v bodu 1 nebo 3.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích sloučenin připravují sloučeniny podle některého z bodů 1 až 4, kde R. značí atom vodíku, / ⁴ metylovou skupinu, atom chloru nebo fluoru a ostatní symboly mají význam uvedený v bodu 1, 3 nebo 4.

5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích sloučenin připravují sloučeniny podle .některého z bodů 1 až 3, kde A je etylenová, n-propylová nebo isopropylenová skupina a ostatní symboly mají význam uvedený v bodu 1 rtebo 3 až 5.