JPS61289087A - ピペリジリデンジヒドロ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン類およびそのアザ誘導体の製法、その製法によつて得られる化合物、ならびにその化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents
ピペリジリデンジヒドロ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン類およびそのアザ誘導体の製法、その製法によつて得られる化合物、ならびにその化合物を含有する医薬組成物Info
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- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式■：
【
〔式中ａ、ｂ％、ｃおよびｄはｃａ’２表わすか、また
はａ％ｂ、ｃおよびｄのうち１つがＮであってその他の
ものがＣＨであシ； Ｒ％Ｒ，ＲおよびＲは同一かまたは異なシ、各々独立し
て水素、炭素原子数１〜６のアルキル、フルオル、クロ
ル、フロム、ヨード、ニトロ、炭素原子数１〜６のアル
コキシまたはトリフルオルメチルを表わし； Ｒ５は低級アルキル、−Ｈまたは−Ｃ○ＯＲであり、こ
こでＲはＣ１−Ｃ工。アルキル、置換Ｃ１−Ｃ□２アル
キル、Ｃ２−ＣＯ２アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ工２アル
ケニル、フェニル、置換フェニル、Ｃ７−Ｃ□。フェニ
ルアルキルまたはフェニル部分が置換されたＣ７−０１
ｏフエニルアルキルを表わすか、またはＲは２−１３−
または４−ピペリジルもしくはＮ−置換ピ２リジルであ
り、上記の置換Ｃ□−０□２アルキルおよび置換Ｃ２−
Ｃ１□アルケニルに存在する置換基はアミンまたは置換
アミン（該置換基はＣ１−Ｃ６アルキルである）から選
択され、上記の置換フェニルおよびＣ７−Ｃ１ｏフエニ
ルアルキルの置換フェニル部分に存在する置換基はＣ□
−０４アルキルおよびハロゲンから選択され、そして上
記のＮ−置換ピーリジルに存在する置換基はＣニー０４
アルキルである〕 で表わされる化合物およびそれらの薬学的に受容される
塩の改良された製造方法に関し、その方法は一般式■： １゜ （式中ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ，Ｒ，ＲおよびＲは先に定５
′５ 義した通υであり、ＲはＲについて先に定義した通りで
あるかまたはＮ−保護基金表わす）で表わされる化合物
を分子内縮合に付し、その後必要に応じてまたは所望に
よシ１つまたはそれ以上の次の工程： ５′ ａ） Ｈによって表わされるＮ−保獲基を除去する； ｂ） Ｒが低級アルキルまたは一〇〇ＯＲである化合
物をＲが水素である化合物に転化する；、 ５ リ Ｒが水素である化合物ｉＲが一〇〇ＯＲ７または低
級アルキルである化合物に転化する；ｄ） Ｒが低級
アルキルである化合物をＲが−Ｃ０ＯＲである化合物に
転化する；またはｅ）上記の工程のいずれかによって得
られた式Ｉの化合物を薬学的に受容される塩に転化する
；を行うことから成り、その際式Ｈの化合物？・メット
の酸度関数（Ｈａｍｍｅｔｔ ａｃｉｄｉｔｙ ｆｕｎ
ｃｔｉｏｎ ）がマイナス１２またはそれ以下の酸で処
理することにより上記の分子内縮合全行うことを特徴と
している。
はａ％ｂ、ｃおよびｄのうち１つがＮであってその他の
ものがＣＨであシ； Ｒ％Ｒ，ＲおよびＲは同一かまたは異なシ、各々独立し
て水素、炭素原子数１〜６のアルキル、フルオル、クロ
ル、フロム、ヨード、ニトロ、炭素原子数１〜６のアル
コキシまたはトリフルオルメチルを表わし； Ｒ５は低級アルキル、−Ｈまたは−Ｃ○ＯＲであり、こ
こでＲはＣ１−Ｃ工。アルキル、置換Ｃ１−Ｃ□２アル
キル、Ｃ２−ＣＯ２アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ工２アル
ケニル、フェニル、置換フェニル、Ｃ７−Ｃ□。フェニ
ルアルキルまたはフェニル部分が置換されたＣ７−０１
ｏフエニルアルキルを表わすか、またはＲは２−１３−
または４−ピペリジルもしくはＮ−置換ピ２リジルであ
り、上記の置換Ｃ□−０□２アルキルおよび置換Ｃ２−
Ｃ１□アルケニルに存在する置換基はアミンまたは置換
アミン（該置換基はＣ１−Ｃ６アルキルである）から選
択され、上記の置換フェニルおよびＣ７−Ｃ１ｏフエニ
ルアルキルの置換フェニル部分に存在する置換基はＣ□
−０４アルキルおよびハロゲンから選択され、そして上
記のＮ−置換ピーリジルに存在する置換基はＣニー０４
アルキルである〕 で表わされる化合物およびそれらの薬学的に受容される
塩の改良された製造方法に関し、その方法は一般式■： １゜ （式中ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ，Ｒ，ＲおよびＲは先に定５
′５ 義した通υであり、ＲはＲについて先に定義した通りで
あるかまたはＮ−保護基金表わす）で表わされる化合物
を分子内縮合に付し、その後必要に応じてまたは所望に
よシ１つまたはそれ以上の次の工程： ５′ ａ） Ｈによって表わされるＮ−保獲基を除去する； ｂ） Ｒが低級アルキルまたは一〇〇ＯＲである化合
物をＲが水素である化合物に転化する；、 ５ リ Ｒが水素である化合物ｉＲが一〇〇ＯＲ７または低
級アルキルである化合物に転化する；ｄ） Ｒが低級
アルキルである化合物をＲが−Ｃ０ＯＲである化合物に
転化する；またはｅ）上記の工程のいずれかによって得
られた式Ｉの化合物を薬学的に受容される塩に転化する
；を行うことから成り、その際式Ｈの化合物？・メット
の酸度関数（Ｈａｍｍｅｔｔ ａｃｉｄｉｔｙ ｆｕｎ
ｃｔｉｏｎ ）がマイナス１２またはそれ以下の酸で処
理することにより上記の分子内縮合全行うことを特徴と
している。
式ｎの出発化合物は下記の方法により製造することがで
きる：すなわち式■： の化合物を式■： の化合物と塩基の存在下で反応源せて式■：の化合物を
製造し； 上記の式■の化合物を脱水剤と反応させて式■：の化合
物を製造し； 上記の式■の化合物を式■： の化合物と反応させ、そしてその生成物を加水分解する
（但し、上記各式中ａ、 ｂ、 ｃ、 ｄおよびＲ１−
ｓ／は先に定義した通りであり、７Ｊｌ、Ｃ９、Ｂｒま
たは工を表わす）。
きる：すなわち式■： の化合物を式■： の化合物と塩基の存在下で反応源せて式■：の化合物を
製造し； 上記の式■の化合物を脱水剤と反応させて式■：の化合
物を製造し； 上記の式■の化合物を式■： の化合物と反応させ、そしてその生成物を加水分解する
（但し、上記各式中ａ、 ｂ、 ｃ、 ｄおよびＲ１−
ｓ／は先に定義した通りであり、７Ｊｌ、Ｃ９、Ｂｒま
たは工を表わす）。
式■の化合物は新規化合物である。それらは本発明方法
のための式Ｈの出発化合物を製造するのに有用であるほ
かに、式Ｉの化合物の従来の製造方法（下記の式刈の化
合物の判決によシ例示される）のだめの出発物質である
式■の化合物へ高収率で容易に環化することができる： この閉環反応（■→■）は超酸（ｓｕｐｓｒ ａｃｉｄ
）を用いて有利に実施しうるが、他の強酸も使用可能で
ある。
のための式Ｈの出発化合物を製造するのに有用であるほ
かに、式Ｉの化合物の従来の製造方法（下記の式刈の化
合物の判決によシ例示される）のだめの出発物質である
式■の化合物へ高収率で容易に環化することができる： この閉環反応（■→■）は超酸（ｓｕｐｓｒ ａｃｉｄ
）を用いて有利に実施しうるが、他の強酸も使用可能で
ある。
式Ｉの化合物の製造方法は例えば米国特許第３３２６９
２４号および同第３７１７６４７号、ならびにビラニー
（Ｖｌｌｌａｎｔ）らのジャーナル・オフ・メディカル
・ケミストリー、１９７２年、１５巻７号、７５０〜７
５４頁に記載されて当分野ですでに知られている。さら
に、化合物■から化合物ｌへ直接に分子内縮合を行う可
能性についても示唆されている（例えばスイス特許第５
３５７６９号を参昭）。
２４号および同第３７１７６４７号、ならびにビラニー
（Ｖｌｌｌａｎｔ）らのジャーナル・オフ・メディカル
・ケミストリー、１９７２年、１５巻７号、７５０〜７
５４頁に記載されて当分野ですでに知られている。さら
に、化合物■から化合物ｌへ直接に分子内縮合を行う可
能性についても示唆されている（例えばスイス特許第５
３５７６９号を参昭）。
前記特許において提案された試薬はポリ燐酸である。こ
の方法はきわめて低い収率を与え、しがも目的生成物を
単離するのが困難な化合物類の混合物をもたらす。ここ
に記載の本発明方法はより高い収率を与え且つ生成され
る不純物が少量である。
の方法はきわめて低い収率を与え、しがも目的生成物を
単離するのが困難な化合物類の混合物をもたらす。ここ
に記載の本発明方法はより高い収率を与え且つ生成され
る不純物が少量である。
式１■の化合物は既知であるが、または第三ブチル化合
物をシアントルエンまたはシアノルメチル−ピリジン化
合物と反応させるリッター反応（Ｒｌｔｔｅｒ ｒｅａ
ｃｔｉｏｎ）、例えは下記の反応式：（Ｚ／はＯＨ，（
４、Ｂｒなどを表わす）により得ることができる。この
反応は一般に濃硫酸または氷酢酸中の濃硫酸のような酸
中で行われる。適当な第三ブチル化合物にはｔ−ブチル
アルコール、塩化ｔ−ブチル、臭化ｔ−フチル、ヨウ化
ｔ−ブチル、インフチレンまたは加水分解条件下でシア
ン化合物と共にｔ−ブチルカルボキサミド類を形成する
その他の化合物が含まれるが、これらに限定されない。
物をシアントルエンまたはシアノルメチル−ピリジン化
合物と反応させるリッター反応（Ｒｌｔｔｅｒ ｒｅａ
ｃｔｉｏｎ）、例えは下記の反応式：（Ｚ／はＯＨ，（
４、Ｂｒなどを表わす）により得ることができる。この
反応は一般に濃硫酸または氷酢酸中の濃硫酸のような酸
中で行われる。適当な第三ブチル化合物にはｔ−ブチル
アルコール、塩化ｔ−ブチル、臭化ｔ−フチル、ヨウ化
ｔ−ブチル、インフチレンまたは加水分解条件下でシア
ン化合物と共にｔ−ブチルカルボキサミド類を形成する
その他の化合物が含まれるが、これらに限定されない。
反応温度は反応剤に応じて変化するであろうが、一般に
ｔ−ブチルアルコールを用いる場合は約り０℃〜約１０
０℃の範囲で実施される。この反応は不活性溶剤を用い
てもよいが、通常溶剤の不在下で行われる。
ｔ−ブチルアルコールを用いる場合は約り０℃〜約１０
０℃の範囲で実施される。この反応は不活性溶剤を用い
てもよいが、通常溶剤の不在下で行われる。
式■の化合物は式■の適当なハロゲン化ベンジルと塩基
の存在下に反応して、上記の式■の化合物を形成する。
の存在下に反応して、上記の式■の化合物を形成する。
ハロゲン化ベンジルは希望する置換基Ｒ−Ｈに応じて選
択され、例えば塩化×ンジル、ｍ化３−クロルーベンジ
ル、塩化３−フルオル−ベンジル、塩化３．４−ジクロ
ルベンジル、［化４−ｙルオルーベｙジル、［化３−ニ
トロ−ベンジル、塩化３−メチル−ベンジルなどが含す
れるが、これらに限定されない。適当な塩基はどれも使
用でき、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨ１ｉ’）中の
ｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム化合物が
使用される。好ましくは塩基は２ｏよシネきいｐＫａを
有し、より好ましくは３ｏより大きいｐＫａを有する。
択され、例えば塩化×ンジル、ｍ化３−クロルーベンジ
ル、塩化３−フルオル−ベンジル、塩化３．４−ジクロ
ルベンジル、［化４−ｙルオルーベｙジル、［化３−ニ
トロ−ベンジル、塩化３−メチル−ベンジルなどが含す
れるが、これらに限定されない。適当な塩基はどれも使
用でき、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨ１ｉ’）中の
ｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム化合物が
使用される。好ましくは塩基は２ｏよシネきいｐＫａを
有し、より好ましくは３ｏより大きいｐＫａを有する。
この反応は適当な温度、例えば約−７８℃〜約３０℃、
好ましくは約−４０℃〜約−３０℃で、適当な不宿性溶
剤、例えばＴＨ１ｉ’またはジエチルエーテル中におい
て実施される。
好ましくは約−４０℃〜約−３０℃で、適当な不宿性溶
剤、例えばＴＨ１ｉ’またはジエチルエーテル中におい
て実施される。
式Ｖ （７） ７ ミ）’ｄ ＰＯＣＪ！３．５ｏＣｆ
１２、Ｐ２Ｏ３、ピリジン中の塩化トルエンスルホニル
、ピリジン中の塩化オキサリルのような適当な脱水剤の
使用によ９式Ｍのシアン化合物に転化されるうこの反応
はキシレンのような不活性補助溶剤の不在下または存在
下に行われる。ｐｏｃｐ、のような脱水剤は当量または
それ以上、好ましくは約２〜約１５尚量全使用する。こ
の反応を行うにあたりいずれの適当な温度および時間も
使用し得るが、一般に反応速度を高めるために加熱を要
する。好適には、還流温度寸たはその付近で行われる。
１２、Ｐ２Ｏ３、ピリジン中の塩化トルエンスルホニル
、ピリジン中の塩化オキサリルのような適当な脱水剤の
使用によ９式Ｍのシアン化合物に転化されるうこの反応
はキシレンのような不活性補助溶剤の不在下または存在
下に行われる。ｐｏｃｐ、のような脱水剤は当量または
それ以上、好ましくは約２〜約１５尚量全使用する。こ
の反応を行うにあたりいずれの適当な温度および時間も
使用し得るが、一般に反応速度を高めるために加熱を要
する。好適には、還流温度寸たはその付近で行われる。
式■のシアノ化合物は適当な１−（Ｎ−保護）−４−ハ
ロピペリジンから製造したグリニヤールする当分野で知
られた適当なＮ−保護基はどれも使用できる。Ｒ５′に
よって表わされるＮ−保護基は、望ましく危い副反応な
しに対応する４−ノ・ロピはリジンからグリニヤール試
薬■を製造しうるいずれの基であってもよい。適当なＮ
−保役基にはアルキル（例えばメチル）、アリール（例
えばフェニルまたは置換フェニル）、アルキルオキシア
ルキル（例えばメトキシメチル）、ベンジルオキシアル
キル（例えばベンジルオキシメチル）、［換ベンジルオ
キシアルキル（例えば（ジ−ｐ−メトキシフェニル）メ
チル）、トリフェニルメチル、テトラヒドロピラニル、
ジフェニルホスフィニル ベンゼンスルフェニルなどが
含まれる。Ｎ−保護基はあとで慣用手段により除かれる
。
ロピペリジンから製造したグリニヤールする当分野で知
られた適当なＮ−保護基はどれも使用できる。Ｒ５′に
よって表わされるＮ−保護基は、望ましく危い副反応な
しに対応する４−ノ・ロピはリジンからグリニヤール試
薬■を製造しうるいずれの基であってもよい。適当なＮ
−保役基にはアルキル（例えばメチル）、アリール（例
えばフェニルまたは置換フェニル）、アルキルオキシア
ルキル（例えばメトキシメチル）、ベンジルオキシアル
キル（例えばベンジルオキシメチル）、［換ベンジルオ
キシアルキル（例えば（ジ−ｐ−メトキシフェニル）メ
チル）、トリフェニルメチル、テトラヒドロピラニル、
ジフェニルホスフィニル ベンゼンスルフェニルなどが
含まれる。Ｎ−保護基はあとで慣用手段により除かれる
。
式■の化合物と式■の化合物との反応は一般にエーテル
、トルエン、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中
、グリニヤール反応のための一般条件下、例えば約り℃
〜約７５℃で行われる。得られる中間体は例えばＨＣＩ
水溶液のような酸水溶液で加水分解すると、式■の対応
するケトンを生成する。
、トルエン、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中
、グリニヤール反応のための一般条件下、例えば約り℃
〜約７５℃で行われる。得られる中間体は例えばＨＣＩ
水溶液のような酸水溶液で加水分解すると、式■の対応
するケトンを生成する。
本発明方法、すなわち式■の化合物の分子内縮合は、化
合物■をマイナス１２またはそれ以下（例えばマイナス
１３、マイナス１４など）の７１メット酸度関数を有す
る超酸で処理することにより実施される。この酸度測定
はノ・メツ） （Ｈａｎ皿θ１１゜Ｌｏｕｉｓ Ｐ、）
およびディラップ（Ｄｅｙｒｕｐ 、 Ａｌｄｅｎ Ｊ
、）のジャーナル・オズ・ザ・アメリカン・ケミカル・
ソサイエテイー、５４巻、１９３２年、２７２１頁に定
在されている。この目的に適する超酸には例えばＨＦ／
ＢＦ３、 ＣＩ’３Ｓｏ３Ｈ％ＣＨ３Ｓ０３Ｈ／ＢＦ３
、ＦＳＯ３Ｈなどが含まれる。この反応はＣＨ２Ｃｌ□
のような適当な不活性補助溶剤の不在下または存在下に
行われる。反応温度および時間は使用する酸に応じて変
化する。例えば超酸系としてＨＦ／ＢＦ３を用いるとき
の温度は副反応（例えば環の二重結合へのＨＦの付加）
を最小限に抑えるように制御され、一般に約＋５℃〜−
５０℃、好ましくは約−３０℃〜−３５℃の範囲である
。超酸系としてＣＦ’３Ｓｏ３Ｈ２用いるときは昇温（
例えば約り５℃〜約１５０℃）で行われ、これよシ低い
温度でも進行するが反応完了までによシ長い時間を要す
る。
合物■をマイナス１２またはそれ以下（例えばマイナス
１３、マイナス１４など）の７１メット酸度関数を有す
る超酸で処理することにより実施される。この酸度測定
はノ・メツ） （Ｈａｎ皿θ１１゜Ｌｏｕｉｓ Ｐ、）
およびディラップ（Ｄｅｙｒｕｐ 、 Ａｌｄｅｎ Ｊ
、）のジャーナル・オズ・ザ・アメリカン・ケミカル・
ソサイエテイー、５４巻、１９３２年、２７２１頁に定
在されている。この目的に適する超酸には例えばＨＦ／
ＢＦ３、 ＣＩ’３Ｓｏ３Ｈ％ＣＨ３Ｓ０３Ｈ／ＢＦ３
、ＦＳＯ３Ｈなどが含まれる。この反応はＣＨ２Ｃｌ□
のような適当な不活性補助溶剤の不在下または存在下に
行われる。反応温度および時間は使用する酸に応じて変
化する。例えば超酸系としてＨＦ／ＢＦ３を用いるとき
の温度は副反応（例えば環の二重結合へのＨＦの付加）
を最小限に抑えるように制御され、一般に約＋５℃〜−
５０℃、好ましくは約−３０℃〜−３５℃の範囲である
。超酸系としてＣＦ’３Ｓｏ３Ｈ２用いるときは昇温（
例えば約り５℃〜約１５０℃）で行われ、これよシ低い
温度でも進行するが反応完了までによシ長い時間を要す
る。
一般に、超酸は過剰量、好ましくは約１．５〜約３０当
量を使用する。例えば超酸系としてＨＦ／ＢＦ３を使用
する場合、反応混合物中のＨ１ｉ’対式■の化合物の容
量／重量比は好ましくは約３０〜約１．５、よシ好まし
くは２．５〜１．５である。この系において反応混合物
中のＢＦ３対式■の化合物の重量／重量比は好ましくは
約１５〜約０．７５、より好ましくは約１〜約０．７５
である。
量を使用する。例えば超酸系としてＨＦ／ＢＦ３を使用
する場合、反応混合物中のＨ１ｉ’対式■の化合物の容
量／重量比は好ましくは約３０〜約１．５、よシ好まし
くは２．５〜１．５である。この系において反応混合物
中のＢＦ３対式■の化合物の重量／重量比は好ましくは
約１５〜約０．７５、より好ましくは約１〜約０．７５
である。
５′
Ｒによって表わされるＮ−保護基は閉環戊応前または後
に慣用方法で−Ｈまたは一〇〇〇Ｈに転５′ 化される。例えば、Ｒメトキシメチル基は三フッ化ホウ
素エーテラート、無水酢酸およびＬｉＢｒで処理するこ
とによｆｉ−Ｈに転化され、一方Ｒ５′ベンジルオキシ
メチル基は接触還元、その後の塩基加水分解により−Ｈ
に転化される。Ｒが−Ｈである得られた化合物は式ＺＣ
ＯＯＲ（ここでＺはクロル、ブロムまたはヨードである
）の化合物と反応させて、Ｒが一〇〇ＯＲである化合物
に転化することができる。さらに、Ｒがアルキル基であ
る場合、この種の化合物は以下に述べるように化合物Ｚ
ＣＯＯＲと反応させることによｐ％Ｒが−ＣＯＯＲであ
る化合物に直接転化できる。後の２つの方法の例は米国
特許第４２８２２３３号に開示されている。
に慣用方法で−Ｈまたは一〇〇〇Ｈに転５′ 化される。例えば、Ｒメトキシメチル基は三フッ化ホウ
素エーテラート、無水酢酸およびＬｉＢｒで処理するこ
とによｆｉ−Ｈに転化され、一方Ｒ５′ベンジルオキシ
メチル基は接触還元、その後の塩基加水分解により−Ｈ
に転化される。Ｒが−Ｈである得られた化合物は式ＺＣ
ＯＯＲ（ここでＺはクロル、ブロムまたはヨードである
）の化合物と反応させて、Ｒが一〇〇ＯＲである化合物
に転化することができる。さらに、Ｒがアルキル基であ
る場合、この種の化合物は以下に述べるように化合物Ｚ
ＣＯＯＲと反応させることによｐ％Ｒが−ＣＯＯＲであ
る化合物に直接転化できる。後の２つの方法の例は米国
特許第４２８２２３３号に開示されている。
別の方法として、Ｒが水素である式ｌの化合物はＲがア
ルキル（好ましくはメチル）である式Ｉの化合物の脱ア
ルキル化により、例えば臭化シアンと反応させた後その
Ｎ−シアノ生成物を例えば酸水溶液で加水分解すること
により製造できる。
ルキル（好ましくはメチル）である式Ｉの化合物の脱ア
ルキル化により、例えば臭化シアンと反応させた後その
Ｎ−シアノ生成物を例えば酸水溶液で加水分解すること
により製造できる。
式ｌの化合物は塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、
マレイン酸、７マル酸、燐酸などの薬学的に受容される
酸と塩を形成する。塩は遊離塩基体と十分量の所望の酸
とを慣用方法で接触させることにより製造される。遊離
塩基体は塩体を塩基で処理することにより再生しうる。
マレイン酸、７マル酸、燐酸などの薬学的に受容される
酸と塩を形成する。塩は遊離塩基体と十分量の所望の酸
とを慣用方法で接触させることにより製造される。遊離
塩基体は塩体を塩基で処理することにより再生しうる。
例えば、希薄な塩基水溶液が使用される。水酸化す）
ＩＪウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナ
トリウムの希薄水溶液がこの目的に適している。遊離塩
基体はある種の物理的性質（例えば極性溶剤に対する溶
解度）がそれぞれの塩体とやや異なるが、その他の点で
は、塩体はそれぞれの遊離塩基体と本発明の目的におい
て均等である。
ＩＪウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナ
トリウムの希薄水溶液がこの目的に適している。遊離塩
基体はある種の物理的性質（例えば極性溶剤に対する溶
解度）がそれぞれの塩体とやや異なるが、その他の点で
は、塩体はそれぞれの遊離塩基体と本発明の目的におい
て均等である。
本発明化合物およびそれらの対応する塩は非溶媒和物お
よび水和物を含めた溶媒和物の形で存在しうる。一般に
、水やエタノールなどの薬学的に受容される溶媒との溶
媒和物は本発明の目的において非溶媒和物と均等である
。
よび水和物を含めた溶媒和物の形で存在しうる。一般に
、水やエタノールなどの薬学的に受容される溶媒との溶
媒和物は本発明の目的において非溶媒和物と均等である
。
式■の化合物のいくつかは抗ヒスタミン作用および／″
！、たは抗アレルギー作用を有する薬学的に活性な化合
物であるとして、例えば米国特許第３３２６９２４号、
同第３７１７６４７号、同第４２８２２３３号および同
第４０７２７５６号により当分野においてよく知られて
いる。
！、たは抗アレルギー作用を有する薬学的に活性な化合
物であるとして、例えば米国特許第３３２６９２４号、
同第３７１７６４７号、同第４２８２２３３号および同
第４０７２７５６号により当分野においてよく知られて
いる。
式Ｘ１ｌｌ：
（式中Ｒは水素またはＣ１であって、Ｒｉｌ″Ｉ。
ＣＦ３、Ｆ％Ｃｌ％Ｂｒまたは工であるか；あるいはＲ
はＣＦ３、Ｆ、ｆ３ｒまたは工であってＲは水素、ｃｂ
’３、Ｆ’、 ＣＩ、Ｂｒ ｉたは工である）で表わさ
れる化合物およびその塩は式Ｉによって定義される化合
物の範囲内であり、しかも新規化合物である。それらは
スイス特許第５３５７６９号に一般的概念として包含さ
れるが、上記文献に詳細に記載されておらず、当分野で
開示された特定化合物と比較してより帰れた性質を有す
ることが見出された。
はＣＦ３、Ｆ、ｆ３ｒまたは工であってＲは水素、ｃｂ
’３、Ｆ’、 ＣＩ、Ｂｒ ｉたは工である）で表わさ
れる化合物およびその塩は式Ｉによって定義される化合
物の範囲内であり、しかも新規化合物である。それらは
スイス特許第５３５７６９号に一般的概念として包含さ
れるが、上記文献に詳細に記載されておらず、当分野で
開示された特定化合物と比較してより帰れた性質を有す
ることが見出された。
本発明の医薬組成物は固体または液体でありうる。固体
製剤には粉剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ
剤および座剤が含まれる。通常活性成分は希釈剤、風味
剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤用
崩壊剤としても作用する１種またはそれ以上の適当なキ
ャリアーと混合される。それはまたカプセル材料であり
うる。
製剤には粉剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ
剤および座剤が含まれる。通常活性成分は希釈剤、風味
剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤用
崩壊剤としても作用する１種またはそれ以上の適当なキ
ャリアーと混合される。それはまたカプセル材料であり
うる。
適当な固体キャリアーは炭酸マグネシウム、ステアリン
酸マグネシウム、メルク、糖、乳糖、はクチ／、テキス
トリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点
ろう、カカオ脂などである。”製剤”という用語は活性
化合物とカプセル材料との配合物をも包含するものであ
り、こうして活性成分（他のキャリアーを含んでいても
よい）がキャリアーとしてのカプセル材料によって包囲
されてそれと会合したカプセルが提供される。
酸マグネシウム、メルク、糖、乳糖、はクチ／、テキス
トリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点
ろう、カカオ脂などである。”製剤”という用語は活性
化合物とカプセル材料との配合物をも包含するものであ
り、こうして活性成分（他のキャリアーを含んでいても
よい）がキャリアーとしてのカプセル材料によって包囲
されてそれと会合したカプセルが提供される。
同様にカシェ剤も包含さハる。錠剤、粉剤、カシェ剤お
よびカプセル剤は経口投与に適する固体投与形体として
使用される。
よびカプセル剤は経口投与に適する固体投与形体として
使用される。
液体製剤には溶液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。−
例として、非経口注射用の水溶液剤または水−プロピレ
ングリコール溶液剤が挙げられる。
例として、非経口注射用の水溶液剤または水−プロピレ
ングリコール溶液剤が挙げられる。
液体製剤はさらに水性ポリエチレングリコール溶液剤と
しても配合される。経口使用に適する水溶液剤は活性成
分を水に添加することにより調製され、所望により適当
な着色剤、風味剤、安定化剤、甘味料、可溶化剤および
増粘剤を含有してもよい。
しても配合される。経口使用に適する水溶液剤は活性成
分を水に添加することにより調製され、所望により適当
な着色剤、風味剤、安定化剤、甘味料、可溶化剤および
増粘剤を含有してもよい。
経口使用に適する水性懸濁剤は、微細な活性成分を粘稠
な物質（すなわち、天然または合成ガム、樹脂、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
およびその他の公知の懸濁化剤）と共に水中に分散させ
ることにより調製でれる。
な物質（すなわち、天然または合成ガム、樹脂、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
およびその他の公知の懸濁化剤）と共に水中に分散させ
ることにより調製でれる。
本発明組成物はまた、例えば経皮的に受容されるキャリ
アーと共に、経皮的に投与することができる、経皮用組
成物はクリーム剤、ローション剤および／または乳剤の
形をとることができ、皮膚ヘの塗布に適する接着剤中に
配合されてもよく、またこの目的のために当分野で慣用
的なマトリックス型または貯蔵型の経皮用パッチ中へ含
浸させてもよい。
アーと共に、経皮的に投与することができる、経皮用組
成物はクリーム剤、ローション剤および／または乳剤の
形をとることができ、皮膚ヘの塗布に適する接着剤中に
配合されてもよく、またこの目的のために当分野で慣用
的なマトリックス型または貯蔵型の経皮用パッチ中へ含
浸させてもよい。
好適には、経皮的に受容される組成物は１貯蔵型”また
は１マトリツクス型”パッチを作るために利用され、こ
のパッチは皮膚へ適用され、そして皮膚から所望量の式
Ｉの化合物が浸透するように一定期間着用したままにし
ておく。より好適には、本発明パッチ全約２４時間着用
して、−日分の用量の約１ ｆｆ１ｓｌ〜約４０７７３
）７、好ましくは約５■〜約１０〜の本発明化合物を浸
透させる。その後、必要に応じてこのパッチを新しいパ
ッチと交換し、それによって式Ｉの化合物の一定血中濃
度がそれを必要としている患者において保たれる。
は１マトリツクス型”パッチを作るために利用され、こ
のパッチは皮膚へ適用され、そして皮膚から所望量の式
Ｉの化合物が浸透するように一定期間着用したままにし
ておく。より好適には、本発明パッチ全約２４時間着用
して、−日分の用量の約１ ｆｆ１ｓｌ〜約４０７７３
）７、好ましくは約５■〜約１０〜の本発明化合物を浸
透させる。その後、必要に応じてこのパッチを新しいパ
ッチと交換し、それによって式Ｉの化合物の一定血中濃
度がそれを必要としている患者において保たれる。
この新しい経皮投与形体およびその定められた療法の利
用は先に述べた利点を提供するであろう。
用は先に述べた利点を提供するであろう。
その他の投与回数、例えば３日ごとに１回または７日ご
とに１回の回数も予想される。１日１回の投与療法が好
適であるが、本発明はいかなる特定の療法にも限定され
ない。
とに１回の回数も予想される。１日１回の投与療法が好
適であるが、本発明はいかなる特定の療法にも限定され
ない。
製剤の単位用量中に含まれる活性化合物の量は、それぞ
れの適用に応じて１巧〜１０００７ｎ９の範囲で変化し
、調整することができる。本発明組成物は所望により他
の治療剤、例えば充血緩和剤を含有してもよい。
れの適用に応じて１巧〜１０００７ｎ９の範囲で変化し
、調整することができる。本発明組成物は所望により他
の治療剤、例えば充血緩和剤を含有してもよい。
投与量は患者の必要条件および治療しようとする症状の
程度によシ変化する。特定の場合における適切な投与量
の決定は当分野の技術の範囲内である。便宜上、−日分
の音用ｔｖ分割し、その日のうちに小分けして投与して
もよい。
程度によシ変化する。特定の場合における適切な投与量
の決定は当分野の技術の範囲内である。便宜上、−日分
の音用ｔｖ分割し、その日のうちに小分けして投与して
もよい。
本発明化合物は抗ヒスタミン作用を有する。これらの化
合物の抗ヒスタミン作用は標準薬理試験法の使用により
立証された。例えば、ヒスタミンによって誘発されるマ
ウスの足浮腫ヲ軽減する本発明化合物の効力が、次の方
法を使用して測定された。
合物の抗ヒスタミン作用は標準薬理試験法の使用により
立証された。例えば、ヒスタミンによって誘発されるマ
ウスの足浮腫ヲ軽減する本発明化合物の効力が、次の方
法を使用して測定された。
雄ＣＦ、マウス（体重２５〜３０９）’＆制御した温度
および湿匿の条件下に１２時間の明／暗周期でもって飼
育した。餌と水を自由に与えた。マウスはランダムに処
理群に割シ当てた。本発明化合物またはビヒクルでの処
理後１時間目に、マウスを軽くエーテル麻酔した。各マ
ウスの左後足を対照として使用し、これに等張索塩水２
５μ兎を注射した。右後足を実験足として使用し、これ
にヒスタミンニ塩酸塩１３μ９を含有する等侵食塩水２
５μＱｋ注射した。３０分後頚部転位によってマウスを
殺し、足根骨関節のところで切断して各マウスの両後足
を分離した。それぞれの足の重さを記録し、化合物処理
群とブラシーボ処理群との間の重さの差異全スチューテ
ント式”ｔ”テストを使って評価した。ＥＤ５ｏ値（ヒ
スタミン誘発浮腫の５０％阻止を生ずる用量）および９
５％信頼限界は線型最小自乗用量−反応法（Ｌｉｎｅａ
ｒ ＬθａｓｔＳｑｕａｒｅ Ｌｌｏｓｅ−Ｒｅｓｐｏ
ｎｓｅ Ｍｅｔｈｏｄ ：ブラウンリー（Ｂｒｏｗｎｌ
ｅｅ 、 Ｋ、Ａ、 ） 、 ”統計理論オヨび科学
と工学における方法論”、第２版、ジョンウィリー＆サ
ンズ、ニューヨーク、１９６５．３４６〜３４９頁を参
照〕を用いて測定した。先に述べたように、本発明の新
規化合物は眠気に催す通常のＣＮＳ活性を示さない強力
な抗ヒスタミン剤である。
および湿匿の条件下に１２時間の明／暗周期でもって飼
育した。餌と水を自由に与えた。マウスはランダムに処
理群に割シ当てた。本発明化合物またはビヒクルでの処
理後１時間目に、マウスを軽くエーテル麻酔した。各マ
ウスの左後足を対照として使用し、これに等張索塩水２
５μ兎を注射した。右後足を実験足として使用し、これ
にヒスタミンニ塩酸塩１３μ９を含有する等侵食塩水２
５μＱｋ注射した。３０分後頚部転位によってマウスを
殺し、足根骨関節のところで切断して各マウスの両後足
を分離した。それぞれの足の重さを記録し、化合物処理
群とブラシーボ処理群との間の重さの差異全スチューテ
ント式”ｔ”テストを使って評価した。ＥＤ５ｏ値（ヒ
スタミン誘発浮腫の５０％阻止を生ずる用量）および９
５％信頼限界は線型最小自乗用量−反応法（Ｌｉｎｅａ
ｒ ＬθａｓｔＳｑｕａｒｅ Ｌｌｏｓｅ−Ｒｅｓｐｏ
ｎｓｅ Ｍｅｔｈｏｄ ：ブラウンリー（Ｂｒｏｗｎｌ
ｅｅ 、 Ｋ、Ａ、 ） 、 ”統計理論オヨび科学
と工学における方法論”、第２版、ジョンウィリー＆サ
ンズ、ニューヨーク、１９６５．３４６〜３４９頁を参
照〕を用いて測定した。先に述べたように、本発明の新
規化合物は眠気に催す通常のＣＮＳ活性を示さない強力
な抗ヒスタミン剤である。
従って、本発明化合物はさらに下記のパラグラフＡで説
明する方法によって抗ヒスタミン活性を試験し、そして
下記のパラグラフＢ、ＣおよびＤで説明する方法によっ
てＣＮＳ活性を試験した。
明する方法によって抗ヒスタミン活性を試験し、そして
下記のパラグラフＢ、ＣおよびＤで説明する方法によっ
てＣＮＳ活性を試験した。
Ａ１モルモットにおけるヒスタミン誘発致死の防御：雌
白色モルモット（体重２５０〜３５０９）にヒスタミン
ニ塩酸塩１．１■／ｋｌｉ＋（この用量はＬＤ９９の約
２倍である）を静脈内注射することによシ誘発される死
を防御する能力について本発明組成物會評価した。拮抗
物質はヒスタミンでの対抗（ｃｈａｌｌθｎｇｅ ）の
１時間前に絶食動物の別々の群に経口投与し、そして死
からの防御をヒスタミン投与後３０分間記録した。各薬
物のｆ２Ｄ５ｏ値はプロヒビット分析によシ測定した。
白色モルモット（体重２５０〜３５０９）にヒスタミン
ニ塩酸塩１．１■／ｋｌｉ＋（この用量はＬＤ９９の約
２倍である）を静脈内注射することによシ誘発される死
を防御する能力について本発明組成物會評価した。拮抗
物質はヒスタミンでの対抗（ｃｈａｌｌθｎｇｅ ）の
１時間前に絶食動物の別々の群に経口投与し、そして死
からの防御をヒスタミン投与後３０分間記録した。各薬
物のｆ２Ｄ５ｏ値はプロヒビット分析によシ測定した。
拮抗作用：使用したフインステメミン誘発致死試験はコ
リア−（Ｃｏｌｌｉｅｒ ）らのＢｒ 、 Ｊ 、 Ｐ
ｈａｒｍａｃ 、 。
リア−（Ｃｏｌｌｉｅｒ ）らのＢｒ 、 Ｊ 、 Ｐ
ｈａｒｍａｃ 、 。
３２．２９５〜３）０（１９６８）によって報告された
技術の変法であった。フィンスチグミンサリチル酸塩（
１，０■／ゆ皮下）はプラスチック製ケージ（１１Ｘ２
６Ｘ１３需）に１０匹ずつ収容したマウスに投与したと
き、１００％の致死率音生ずる。試験薬剤はフィソスチ
グミン投与の３０分前に経口投与した。生存マウスの数
をフィソスチグミン投与の２０分後に記録した。
技術の変法であった。フィンスチグミンサリチル酸塩（
１，０■／ゆ皮下）はプラスチック製ケージ（１１Ｘ２
６Ｘ１３需）に１０匹ずつ収容したマウスに投与したと
き、１００％の致死率音生ずる。試験薬剤はフィソスチ
グミン投与の３０分前に経口投与した。生存マウスの数
をフィソスチグミン投与の２０分後に記録した。
使用した酢酸よじシ運動試験は本質的にヘングーショッ
ト（Ｈｅｎｄｓｒｓｈｏｔ）およびフォーサイス（Ｆｏ
ｒｓａｉｔｈ）のＪ、Ｐｈａｒｍａｃ、 Ｅｘｐ−Ｔｈ
ｅｒ、、 １ ’１５゜２３７〜２４０（１９５９）に
記載の方法であったが、ただしよじシ運動を引き起こす
ためにフェニルキノンの代わりに酢酸を用いた。試験薬
物を経口投与して１５分後、マウスに１０η／１Ｋｇの
０．６％酢酢酸水溶液全腹腔性注射た。各動物のよじシ
運動の回数を、酢酸処理の３分後から１０分間記録した
。よじシ運動は背部の弓なり、骨盤の回転および後肢の
伸展という一連の運動として定義された。
ト（Ｈｅｎｄｓｒｓｈｏｔ）およびフォーサイス（Ｆｏ
ｒｓａｉｔｈ）のＪ、Ｐｈａｒｍａｃ、 Ｅｘｐ−Ｔｈ
ｅｒ、、 １ ’１５゜２３７〜２４０（１９５９）に
記載の方法であったが、ただしよじシ運動を引き起こす
ためにフェニルキノンの代わりに酢酸を用いた。試験薬
物を経口投与して１５分後、マウスに１０η／１Ｋｇの
０．６％酢酢酸水溶液全腹腔性注射た。各動物のよじシ
運動の回数を、酢酸処理の３分後から１０分間記録した
。よじシ運動は背部の弓なり、骨盤の回転および後肢の
伸展という一連の運動として定義された。
Ｄ、電気的痙彎ショック（ｇｃｓ）の拮抗作用：ＥＣ８
試験のために、トーマ７ （Ｔｏｍａｎ） らのＮ、
Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ、、９．２３）〜２３９（１
９４６）に記載の方法の変法を使用した。試験薬物また
はビヒクルを経口投与して１時間後に、マウスに１３ｍ
Ａ。
試験のために、トーマ７ （Ｔｏｍａｎ） らのＮ、
Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ、、９．２３）〜２３９（１
９４６）に記載の方法の変法を使用した。試験薬物また
はビヒクルを経口投与して１時間後に、マウスに１３ｍ
Ａ。
５０サイクル交流の電気的痙彎ショック（ＥＣ３）を角
嘆電極を介して０．２秒間与えた。このショックの強度
は少なくとも９５％のビヒクル処理マウスにおいて強直
性症ＷＩ（後肢の伸展として定義される）を発生させる
。
嘆電極を介して０．２秒間与えた。このショックの強度
は少なくとも９５％のビヒクル処理マウスにおいて強直
性症ＷＩ（後肢の伸展として定義される）を発生させる
。
抗ヒスタミン剤のＣＮＳ活性を測定する上記の試験方法
のうち、フィンスチグミン誘発致死は非＠静特性の主な
指標であると考えられる。なぜなら、それは鎮静作用に
寄与すると思われる中枢の抗コリン作働の力に主として
影響を及ばすからである。
のうち、フィンスチグミン誘発致死は非＠静特性の主な
指標であると考えられる。なぜなら、それは鎮静作用に
寄与すると思われる中枢の抗コリン作働の力に主として
影響を及ばすからである。
上記の試験方法から得られた結果を下記の表に示す。試
験に用いた化合物は次のものであった：化合物Ｅは本発
明の好適化合物である。化合物Ａ〜Ｄは既知化合物であ
シ、そして化合物Ａは比較的非鎮静性であることがすで
に知られている。
験に用いた化合物は次のものであった：化合物Ｅは本発
明の好適化合物である。化合物Ａ〜Ｄは既知化合物であ
シ、そして化合物Ａは比較的非鎮静性であることがすで
に知られている。
（欧州特許出願第８５１０１４８６号を参照されたい。
）上記結果は、本発明化合物が非鎮静作用を示す低ＣＮ
Ｓ活性の強力な抗ヒスタミン剤であることを立証してい
る。
Ｓ活性の強力な抗ヒスタミン剤であることを立証してい
る。
上記試験結果から、本発明化合物は臨床上有効な抗ヒス
タミン用量で本質的に非鎮静性であることが推定される
。化合物Ｅ（すなわち、８−フルオル化合物）はきわめ
て低い毒性を示すので特に有用である。
タミン用量で本質的に非鎮静性であることが推定される
。化合物Ｅ（すなわち、８−フルオル化合物）はきわめ
て低い毒性を示すので特に有用である。
本発明化合物およびその薬学的に受容される塩の投与量
および投与回数は患者の年齢、状態およびサイズ、なら
びに治療しようとする症状の程度などの諸要因を考慮し
ながら医師の判断に従って調整されるだろう。一般的な
投与療法は症状の軽減を達成するために２〜４回に分割
した用量で５〜１００■／日、好ましくは１０〜２０■
／日を経口投与することである。
および投与回数は患者の年齢、状態およびサイズ、なら
びに治療しようとする症状の程度などの諸要因を考慮し
ながら医師の判断に従って調整されるだろう。一般的な
投与療法は症状の軽減を達成するために２〜４回に分割
した用量で５〜１００■／日、好ましくは１０〜２０■
／日を経口投与することである。
次の実施例は本発明を例示するためのものであって、本
発明を限定するものではない。
発明を限定するものではない。
ピリジ／カルボキサミド９
２−シアノ−３−メチルピリジン４００９ｔ−ｔ−Ｂｕ
ＯＨ８００ｍｌ中に懸濁し、この混合物を７０℃に加熱
した。濃硫酸４００ｄ？４５分かけて滴下した。反応は
７５℃でさらに３０分加熱した後に完了した。次に、こ
の混合物を水４００ゴで希釈し、トルエン６００ｄ？加
え、そして濃アンモニア水でｐＨ１０とした。この処理
の量温度を５０〜５５℃に保った。トルエン相を分離し
、水相を再抽出し、合わせたトルエン相を水で洗った。
ＯＨ８００ｍｌ中に懸濁し、この混合物を７０℃に加熱
した。濃硫酸４００ｄ？４５分かけて滴下した。反応は
７５℃でさらに３０分加熱した後に完了した。次に、こ
の混合物を水４００ゴで希釈し、トルエン６００ｄ？加
え、そして濃アンモニア水でｐＨ１０とした。この処理
の量温度を５０〜５５℃に保った。トルエン相を分離し
、水相を再抽出し、合わせたトルエン相を水で洗った。
トルエンを除去して油状のＮ−（Ｌｌ−ジメチルエチル
）−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミドを得、こ
れを結晶化させて固体生成物を得た。
）−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミドを得、こ
れを結晶化させて固体生成物を得た。
生成物の収率はガスクロマトグラフでの内部標準検定に
よシ９７％であった。
よシ９７％であった。
キサミド
テトラヒドロフラン１２５ｄおよびＮ−（Ｌｌ−ジメチ
ルエチル）−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド
４１当量を装填し、窒素下で一４０℃に冷却した。次に
、ｎ−ブチルリチウム２当量金４０分かけて加えた。ｎ
−メチルリチウムの半量を加えたとき、混合物は紫色に
なった。臭化ナトリウム１．３９ ’ｆｒ：加え、その
後臭化３−フルオル−ベンジル１．０５当量を４０〜５
０分かけて滴下しく１：１のテトラヒト９０フラン溶液
）、この間１度を一４０℃に保った。−４０℃で３０分
後、混合物を水２５０−で希釈し、有機相全分離した。
ルエチル）−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド
４１当量を装填し、窒素下で一４０℃に冷却した。次に
、ｎ−ブチルリチウム２当量金４０分かけて加えた。ｎ
−メチルリチウムの半量を加えたとき、混合物は紫色に
なった。臭化ナトリウム１．３９ ’ｆｒ：加え、その
後臭化３−フルオル−ベンジル１．０５当量を４０〜５
０分かけて滴下しく１：１のテトラヒト９０フラン溶液
）、この間１度を一４０℃に保った。−４０℃で３０分
後、混合物を水２５０−で希釈し、有機相全分離した。
この相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して油状
物を得、これを結晶化させて固体生成物の３−（２−（
３−フルオルフェニル）エチル〕−Ｎ−（１，１−ジメ
チルエチル）−２−ピリジンカルボキサミドを得た。
物を得、これを結晶化させて固体生成物の３−（２−（
３−フルオルフェニル）エチル〕−Ｎ−（１，１−ジメ
チルエチル）−２−ピリジンカルボキサミドを得た。
オキシ塩化リン１２３ゴ（２０ｕ３９ 、１．３２モル
）中（７）３−（２−（３−フルオルフェニル）エチル
〕−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−ビリジンカ
ルボキｆミド３６．４９ （０，１２１モル） （Ｄ溶
ｉ’１１１０℃で３．５時間加熱し、室温でさらに１５
時間撹拌した。氷水を加えて反応を停止させ、飽和炭酸
カリウム水溶液を添加することによシこの溶液のｐＨｔ
８とした。生成物を酢酸エチルに抽出し、この溶液を濃
縮して残留物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー
で棺製し、インタンで細かくすりつぶした後１６．２９
（０，０７２モル）の生成物を得た（収率６０％）。
）中（７）３−（２−（３−フルオルフェニル）エチル
〕−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−ビリジンカ
ルボキｆミド３６．４９ （０，１２１モル） （Ｄ溶
ｉ’１１１０℃で３．５時間加熱し、室温でさらに１５
時間撹拌した。氷水を加えて反応を停止させ、飽和炭酸
カリウム水溶液を添加することによシこの溶液のｐＨｔ
８とした。生成物を酢酸エチルに抽出し、この溶液を濃
縮して残留物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー
で棺製し、インタンで細かくすりつぶした後１６．２９
（０，０７２モル）の生成物を得た（収率６０％）。
メタノン
乾燥ＴＨ１’１５０罰中の３−［：２−（３−フルオル
フェニル）エチル） −２−ヒ＋） ｙンカルボニトリ
ル２８．０９ （、０，１２３モル）の溶液に、温度を
４５〜５０℃に保ちながら、塩化Ｎ−メチルピペリジニ
ルマグネシウム９２ｍｅ（１，４８モル／旦、０．１３
６モル）を１０分かけて加えた。この反応混合物を４０
〜５０℃でさらに１０分間、室温で４５分間保った。塩
酸水溶液でｐＨ２以下にすることによ逆反応全停止させ
、得られた溶液ヲ２５℃で１時間撹拌した。溶液のｐＨ
ｋ約８に調整し、酢酸エチルで生成物を抽出し、溶液全
濃縮して残留物金得た。シリカゲルのクロマトグラフィ
ーで精製後、３８．３９の生成物を褐色油状物として得
た。
フェニル）エチル） −２−ヒ＋） ｙンカルボニトリ
ル２８．０９ （、０，１２３モル）の溶液に、温度を
４５〜５０℃に保ちながら、塩化Ｎ−メチルピペリジニ
ルマグネシウム９２ｍｅ（１，４８モル／旦、０．１３
６モル）を１０分かけて加えた。この反応混合物を４０
〜５０℃でさらに１０分間、室温で４５分間保った。塩
酸水溶液でｐＨ２以下にすることによ逆反応全停止させ
、得られた溶液ヲ２５℃で１時間撹拌した。溶液のｐＨ
ｋ約８に調整し、酢酸エチルで生成物を抽出し、溶液全
濃縮して残留物金得た。シリカゲルのクロマトグラフィ
ーで精製後、３８．３９の生成物を褐色油状物として得
た。
トリフルオルメタンスルホン酸７４ｍｌ （１２５，５
９，０，８３７モル）中の（１−メチル−４−ピペリジ
ニル）（３−（２−（３−フルオルフェニル）エチルク
ー２−ピリジニル〕メタノン１５．０９（０，０４６モ
ル）の溶液を室温で１８時間撹拌した。
９，０，８３７モル）中の（１−メチル−４−ピペリジ
ニル）（３−（２−（３−フルオルフェニル）エチルク
ー２−ピリジニル〕メタノン１５．０９（０，０４６モ
ル）の溶液を室温で１８時間撹拌した。
この反応全氷水で停止させ、水酸化カリウムで塩基性と
した。生成物を酢酸エチルに抽出した。この酢酸エチル
溶液’ｋ濾過して不溶解物を除き、Ｆ液を濃縮して残留
物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィーで精製後、
５．４９ （０，０１７５モル）の生成物を３８％の収
率で得た。
した。生成物を酢酸エチルに抽出した。この酢酸エチル
溶液’ｋ濾過して不溶解物を除き、Ｆ液を濃縮して残留
物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィーで精製後、
５．４９ （０，０１７５モル）の生成物を３８％の収
率で得た。
４−ピベリジリデン）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−乾
燥トルエン１２ＯＷＬｌ中の８−フルオル−１１−（１
−メチル−４−ピベリジリデン）−６，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ベンゾ〔５１６〕シクロヘプタ（Ｌｚ−ｂ）ピ
リジン１０．５９（３４ミリモル）およびトリエチルア
ミン５．２９（５２ミリモル）の撹拌溶液に、アルゴン
雰囲気下８０℃で、シリンジからクロル蟻酸エチル１８
．５９（１７０ミリモル）を添加した。この反応混合物
を８０℃で３０分、室温で１時間撹拌した後濾過し、溶
媒を除去した。残留物ヲハンタンで細かくすシつぶして
１０．１９（収率８１％）の表題化合物を得た。
燥トルエン１２ＯＷＬｌ中の８−フルオル−１１−（１
−メチル−４−ピベリジリデン）−６，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ベンゾ〔５１６〕シクロヘプタ（Ｌｚ−ｂ）ピ
リジン１０．５９（３４ミリモル）およびトリエチルア
ミン５．２９（５２ミリモル）の撹拌溶液に、アルゴン
雰囲気下８０℃で、シリンジからクロル蟻酸エチル１８
．５９（１７０ミリモル）を添加した。この反応混合物
を８０℃で３０分、室温で１時間撹拌した後濾過し、溶
媒を除去した。残留物ヲハンタンで細かくすシつぶして
１０．１９（収率８１％）の表題化合物を得た。
融点１１６〜１１８℃。
８−フルオル−１１−（１−エトキシカルボニル−４−
ピＲリジリデン）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
〔へ６〕シクロヘプタ［：ｔｚ−ｂ）ピリジン３．６９
（９，８ミリモル）をエタノール／水（１：１）５０ｍ
／中ＫＯＨと共に７ ／ｌ／ ＝ｉ’ ｙ雰囲気下で６
６時間還流した。この反応混合物を塩溶液中に注ぎ、酢
酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥して濾過した。溶媒を除去して表題化合物２．
７６９（収率９５％）を得た。融点１３３．５〜１３４
．５℃ ピコリンアミド９ 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ） ７５０罰中の２−
シアノ−３−ピコリン１４２ｇ（１，２モル）および３
−フルオルフェニルデヒ）”ｊ６４９（１，３２モル）
の溶液を調製した。この溶液を乾燥ＴＨＦ７５０ｍ／！
中に溶解したカリウムｔ−ブトキシド１６２．０９（１
，４４モル）の溶液に一１５℃〜−２０℃で滴下した。
ピＲリジリデン）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
〔へ６〕シクロヘプタ［：ｔｚ−ｂ）ピリジン３．６９
（９，８ミリモル）をエタノール／水（１：１）５０ｍ
／中ＫＯＨと共に７ ／ｌ／ ＝ｉ’ ｙ雰囲気下で６
６時間還流した。この反応混合物を塩溶液中に注ぎ、酢
酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥して濾過した。溶媒を除去して表題化合物２．
７６９（収率９５％）を得た。融点１３３．５〜１３４
．５℃ ピコリンアミド９ 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ） ７５０罰中の２−
シアノ−３−ピコリン１４２ｇ（１，２モル）および３
−フルオルフェニルデヒ）”ｊ６４９（１，３２モル）
の溶液を調製した。この溶液を乾燥ＴＨＦ７５０ｍ／！
中に溶解したカリウムｔ−ブトキシド１６２．０９（１
，４４モル）の溶液に一１５℃〜−２０℃で滴下した。
滴下は３０分を要し、温度を一１５℃以下に保った。こ
の混合物を−１５〜−２０℃で１時間、次に０〜５℃で
２時間撹拌した。
の混合物を−１５〜−２０℃で１時間、次に０〜５℃で
２時間撹拌した。
この混合物に飽和ＮＨ４Ｃ４溶液４００ｒｎｅ、次にＨ
２Ｏ２５０ｙｔｌを加えた。混合物を３．０分撹拌し、
水相を分離してＣＨ２（ｆｉ□３００ｄで抽出し、この
抽出物ＩＴＨＦ’相と合わせた。この有機溶液全飽和Ｎ
Ｈ４Ｃｆ１溶液４００ｍ／で洗い、Ｎａ２ＳＯ４テ乾燥
シ、活性炭で処理し、そして珪藻土を通して濾過した。
２Ｏ２５０ｙｔｌを加えた。混合物を３．０分撹拌し、
水相を分離してＣＨ２（ｆｉ□３００ｄで抽出し、この
抽出物ＩＴＨＦ’相と合わせた。この有機溶液全飽和Ｎ
Ｈ４Ｃｆ１溶液４００ｍ／で洗い、Ｎａ２ＳＯ４テ乾燥
シ、活性炭で処理し、そして珪藻土を通して濾過した。
溶媒を回転蒸発器で除去し、油状残留物を沸騰トルエン
３５０ｍＡ！に溶解した。この混合物を熱いうちに濾過
して不純物を除き、０〜５℃で一晩冷却した。析出した
灰白色固体ｅＦ取し、冷トルエン１００−で２回洗い、
６０℃で６時間乾燥して１２２、１９ （４２，１％）
の表題化合物を得た。融点１５３〜１５５℃。
３５０ｍＡ！に溶解した。この混合物を熱いうちに濾過
して不純物を除き、０〜５℃で一晩冷却した。析出した
灰白色固体ｅＦ取し、冷トルエン１００−で２回洗い、
６０℃で６時間乾燥して１２２、１９ （４２，１％）
の表題化合物を得た。融点１５３〜１５５℃。
Ｂ、３−（，２−（３−フルオルフェニル）エチル〕−
ピコリンアミド 酢酸５００だｇ中に３−（２−（３−フルオルフェニル
）エチニル〕−ヒコリンアミ）”１２１９ｔ−溶解する
ことにより溶液を調製した。この溶液に５％Ｐａ／Ｃ８
，０９’Ｆｒ加え、パー（Ｐａｒｒ）水素添加装置上で
一晩かけて理論量のＨ２２吸収させた。
ピコリンアミド 酢酸５００だｇ中に３−（２−（３−フルオルフェニル
）エチニル〕−ヒコリンアミ）”１２１９ｔ−溶解する
ことにより溶液を調製した。この溶液に５％Ｐａ／Ｃ８
，０９’Ｆｒ加え、パー（Ｐａｒｒ）水素添加装置上で
一晩かけて理論量のＨ２２吸収させた。
この混合物は珪藻土を通して濾過し、Ｈ２Ｏ４ｆ１．中
に注いだ。この灰白色懸濁物を２時間撹拌し、０〜５℃
で２０時間冷却した。
に注いだ。この灰白色懸濁物を２時間撹拌し、０〜５℃
で２０時間冷却した。
固体生成物の３−［２−（３−フルオルフェニル）エチ
ル〕−−コリンアミド’ｔＰ取し、Ｈ２０Ｌｏｏｍｌで
３回洗い、６０℃で２０時間乾燥して１０８ｇ（収率８
８．６％）の表題化合物を得た。
ル〕−−コリンアミド’ｔＰ取し、Ｈ２０Ｌｏｏｍｌで
３回洗い、６０℃で２０時間乾燥して１０８ｇ（収率８
８．６％）の表題化合物を得た。
融点１０２〜１０４℃。
Ｃ，３−（２−（３−フルオルフェニル）エチルツーピ
コリン酸 エタノール５００耐中の３−［２−（３−フルオルフェ
ニル）エチルシーピコリンアミド’７３．２９ （ｏ３
モ＃）および４５％ＫＯＨ１２５９（１，０モル）の懸
濁液を調製した。Ｈ２Ｏ２００ｒｔｔｌを加え、この混
合物を２０時間還流した。ＴＬＣは酸への完全な転化を
示した。
コリン酸 エタノール５００耐中の３−［２−（３−フルオルフェ
ニル）エチルシーピコリンアミド’７３．２９ （ｏ３
モ＃）および４５％ＫＯＨ１２５９（１，０モル）の懸
濁液を調製した。Ｈ２Ｏ２００ｒｔｔｌを加え、この混
合物を２０時間還流した。ＴＬＣは酸への完全な転化を
示した。
蒸気温度が１００℃に達するまで蒸留してアルコールを
除いた。この懸濁液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ１００ｄ
’を加え、１２ Ｎ ＨＣｆｉ １１０ｗＬｅｆｐＨ４
〜４．５とした。この懸濁液を１時間撹拌して一晩冷却
させた一固体を戸数し、Ｈ２０１００ｍｌ！で３回洗い
、６５℃で２４時間乾燥して６９．６９（収率９４．
ｓ ％ ）の表題化合物を得た。融点１１８〜１２２℃
。
除いた。この懸濁液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ１００ｄ
’を加え、１２ Ｎ ＨＣｆｉ １１０ｗＬｅｆｐＨ４
〜４．５とした。この懸濁液を１時間撹拌して一晩冷却
させた一固体を戸数し、Ｈ２０１００ｍｌ！で３回洗い
、６５℃で２４時間乾燥して６９．６９（収率９４．
ｓ ％ ）の表題化合物を得た。融点１１８〜１２２℃
。
二！に
テトラクロルエタン９００ｄ中の３−（２−（３−フル
オルフェニル）エチルツーピコリン酸６１．３９（０，
２５モル）の溶液？調製した。この溶液に無水ＨＣ４ガ
スを室温で１時間半吹き込んだ。塩化オキサリル４８．
３９（０，３８モル）を注意深く加え、室温で２４〜２
６時間棺拌した（暗色溶液を得るためには３５〜４０℃
で４時間の加熱が必要であった）。この溶液ｔＯ〜５℃
に冷却し、ＡｆｉＣＱ３６７９ （０，５モ＃）’を徐
々に３０分かけて加えた。この混合物？０〜５℃で１８
時間撹拌した。追加ノＡρＣ４ａ １７ ｇ（０，１
２５モル）を加えてさらに２時間撹拌した。
オルフェニル）エチルツーピコリン酸６１．３９（０，
２５モル）の溶液？調製した。この溶液に無水ＨＣ４ガ
スを室温で１時間半吹き込んだ。塩化オキサリル４８．
３９（０，３８モル）を注意深く加え、室温で２４〜２
６時間棺拌した（暗色溶液を得るためには３５〜４０℃
で４時間の加熱が必要であった）。この溶液ｔＯ〜５℃
に冷却し、ＡｆｉＣＱ３６７９ （０，５モ＃）’を徐
々に３０分かけて加えた。この混合物？０〜５℃で１８
時間撹拌した。追加ノＡρＣ４ａ １７ ｇ（０，１
２５モル）を加えてさらに２時間撹拌した。
次ニ、３．７ ％ Ｈ（４５００ｖｔｌ’ｆｒ：加え、
この混合物全１５分撹拌し、珪藻土を通して濾過した。
この混合物全１５分撹拌し、珪藻土を通して濾過した。
上部水相を分離し、有機相を３．７ Ｎ Ｈ（４５００
罰で２回洗った。合わせた水相ｔエーテル５００ｔ／で
２回洗った。
罰で２回洗った。合わせた水相ｔエーテル５００ｔ／で
２回洗った。
ｋンゼン１旦を加えた。この混合物を５〜１０’ＣＫ冷
却し、５０％ＮａＯＨ３９０９’に徐々に添加してｐＨ
＞９とした。この混合物全３０分撹拌し珪藻土を通して
濾過した。水相を分離し、ベンゼン３００ｄで２回洗っ
て最初のベンゼン相と合わせた。
却し、５０％ＮａＯＨ３９０９’に徐々に添加してｐＨ
＞９とした。この混合物全３０分撹拌し珪藻土を通して
濾過した。水相を分離し、ベンゼン３００ｄで２回洗っ
て最初のベンゼン相と合わせた。
合わせた有機相ｔ５％ＮａＨＣＯａ ２５０−および飽
和ＮａＣ１溶液２５０−で洗った。この有機和音Ｎａ２
５ｏ、で乾燥し、溶媒を除去して黄色の固体４９、６
ｇ’に得た。この固体を酢酸ブチル（加熱）Ｌｏｏｍ／
に溶解し、０〜５℃で２４〜４８時間冷却した。固体’
１ｉ−Ｆ取し、冷酢酸エチル３０ｒｎｌで２回洗い、６
０℃で２０時間乾燥して３８．８９（収率６８５％）の
表題化合物を得た。融点１１６〜１１９℃。
和ＮａＣ１溶液２５０−で洗った。この有機和音Ｎａ２
５ｏ、で乾燥し、溶媒を除去して黄色の固体４９、６
ｇ’に得た。この固体を酢酸ブチル（加熱）Ｌｏｏｍ／
に溶解し、０〜５℃で２４〜４８時間冷却した。固体’
１ｉ−Ｆ取し、冷酢酸エチル３０ｒｎｌで２回洗い、６
０℃で２０時間乾燥して３８．８９（収率６８５％）の
表題化合物を得た。融点１１６〜１１９℃。
ロー５Ｈ−ベンゾ〔へ６〕シクロヘプタ（１，２−１）
：］］１１−オキンー８−フルオル−６１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ベンゾ〔へ６〕シクロヘプタ〔Ｌ２−ｂ〕ピリ
ジン２２．７９（０，１モル）を液体ＮＨ３５００ｄと
混合することによシ懸濁液を調製し、これにＮａ ５
．１９ （０，２２モル）を加えた。生成した青色混合
物を４５分撹拌した。乾燥ＴＨＥ’４００ｄ中の４−ク
ロル−Ｎ−メチルーピヘ０リジン１５．９９ （０，１
２モル）含有溶液を３０分かけて徐々に加え、−２５℃
で２時間撹拌した。
：］］１１−オキンー８−フルオル−６１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ベンゾ〔へ６〕シクロヘプタ〔Ｌ２−ｂ〕ピリ
ジン２２．７９（０，１モル）を液体ＮＨ３５００ｄと
混合することによシ懸濁液を調製し、これにＮａ ５
．１９ （０，２２モル）を加えた。生成した青色混合
物を４５分撹拌した。乾燥ＴＨＥ’４００ｄ中の４−ク
ロル−Ｎ−メチルーピヘ０リジン１５．９９ （０，１
２モル）含有溶液を３０分かけて徐々に加え、−２５℃
で２時間撹拌した。
ＮＨ４Ｃ見１７．５９ （０，３３モル）を加え、この
混合物が０℃に暖まるまで３０分撹拌した。飽和ＮＨ４
ＣＱ溶液２００尻ｊ１続いてＨ２Ｏ５０−を加えてこの
混合物を１５分撹拌した。
混合物が０℃に暖まるまで３０分撹拌した。飽和ＮＨ４
ＣＱ溶液２００尻ｊ１続いてＨ２Ｏ５０−を加えてこの
混合物を１５分撹拌した。
水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２２００ｄで抽出し、これＩ
ＴＨＦ相と合わせた。合わせた有機相全飽和ＮＨ４Ｃｕ
溶液２５０ｄ”ｔ’洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒
を除去して油状物３４．７９に得、これを冷却して結晶
化した。
ＴＨＦ相と合わせた。合わせた有機相全飽和ＮＨ４Ｃｕ
溶液２５０ｄ”ｔ’洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒
を除去して油状物３４．７９に得、これを冷却して結晶
化した。
この固体を熱酢酸ｎ−ブチル６５ｄに溶解して一晩冷却
した。得られた固体ｔＦ取し、冷酢酸エチル１５プで２
回洗い、７５℃で６時間乾燥して１５．８９の表題化合
物を得た。融点１２３．５〜１２５℃。
した。得られた固体ｔＦ取し、冷酢酸エチル１５プで２
回洗い、７５℃で６時間乾燥して１５．８９の表題化合
物を得た。融点１２３．５〜１２５℃。
涙液から溶媒を除去して黄色の固体１１．０９ｅ得、こ
れ？沸騰酢酸エチル２０−に溶解し、熱いうちに濾過し
、０〜５℃で４時間冷却した。得られた固体を戸数し、
酢酸エチ７Ｉ＋１５ ｄで２回洗い、６０℃で５時間乾
燥して４．３９（全収率６１．７％）を得た。
れ？沸騰酢酸エチル２０−に溶解し、熱いうちに濾過し
、０〜５℃で４時間冷却した。得られた固体を戸数し、
酢酸エチ７Ｉ＋１５ ｄで２回洗い、６０℃で５時間乾
燥して４．３９（全収率６１．７％）を得た。
９３ ％ Ｈ２ＳＯ４４Ｏｍｌ 中ノ１− メｆ ”
−４−（８−フルオル−６，１１−ジヒドロ、１１−ヒ
ドロキシ−５Ｈ−ベンゾ〔へ６〕シクロヘプタ〔Ｌ２−
ｂ〕ピリジン−１１−イルコピにリジン１３．１９（０
，０４モル）の溶液を調製した。この溶液全室温で一晩
撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ１□２００ｍｔ加え、外部冷却し
ながら５０％ＮａＯＨ７’ｚ用いてこの混合物をｐＨ＞
９とした。この間温度を３０℃以下に保った。水相全分
離し、ＣＨ２ＣＱ２１５０ｍで２回抽出し、最初のＣＨ
２ＣＱ２相と合わせた。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣ
Ｏａ溶液１５０ｄおよび飽和ＮａＣ旦溶液１５０ｍ／で
洗い、Ｎａ２５ｏ４で乾燥し、活性炭で処理して珪藻土
を通して濾過した。溶媒を回転蒸発器で除去して黄色の
油状物１２．９９を得、これ１す放置した際に固化した
。
−４−（８−フルオル−６，１１−ジヒドロ、１１−ヒ
ドロキシ−５Ｈ−ベンゾ〔へ６〕シクロヘプタ〔Ｌ２−
ｂ〕ピリジン−１１−イルコピにリジン１３．１９（０
，０４モル）の溶液を調製した。この溶液全室温で一晩
撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ１□２００ｍｔ加え、外部冷却し
ながら５０％ＮａＯＨ７’ｚ用いてこの混合物をｐＨ＞
９とした。この間温度を３０℃以下に保った。水相全分
離し、ＣＨ２ＣＱ２１５０ｍで２回抽出し、最初のＣＨ
２ＣＱ２相と合わせた。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣ
Ｏａ溶液１５０ｄおよび飽和ＮａＣ旦溶液１５０ｍ／で
洗い、Ｎａ２５ｏ４で乾燥し、活性炭で処理して珪藻土
を通して濾過した。溶媒を回転蒸発器で除去して黄色の
油状物１２．９９を得、これ１す放置した際に固化した
。
この油状物を熱ジインプロピルエーテル７０ゴ（６部）
に溶解し、ジイソプロピルエーテル６０ｄに溶解したマ
レイン酸９．５９ （０，０８２モル）の熱溶液中に注
いだ。この溶液を撹拌しなから０〜５℃に冷却すると黄
色の油状物が生成した。この混合物ｔ−０〜５℃で一晩
冷却し、なから黄色の固体を形成させた。この固体を戸
数し、冷ジインプロピルエーテル２０罰で２回洗い、６
０’Ｃで４時間乾燥して１８．２９を得た。
に溶解し、ジイソプロピルエーテル６０ｄに溶解したマ
レイン酸９．５９ （０，０８２モル）の熱溶液中に注
いだ。この溶液を撹拌しなから０〜５℃に冷却すると黄
色の油状物が生成した。この混合物ｔ−０〜５℃で一晩
冷却し、なから黄色の固体を形成させた。この固体を戸
数し、冷ジインプロピルエーテル２０罰で２回洗い、６
０’Ｃで４時間乾燥して１８．２９を得た。
この固体を沸騰ジインプロピルエーテル２部に溶解し、
熱いうちに濾過した。この涙液を撹拌しながら０〜５℃
で１時間冷却し、この間に多量の白色沈殿物が形成され
た９゜このＳ濁液を０〜５℃で６時間冷却し、形成され
た固体を戸数し、冷ジイソプロピルエーテル１５ｍＪで
３回洗い、７５〜８０℃で４８時間乾燥して１５．６９
（収率７２．２％）の表題化合物を得た。融点１５１〜
１５２℃。
熱いうちに濾過した。この涙液を撹拌しながら０〜５℃
で１時間冷却し、この間に多量の白色沈殿物が形成され
た９゜このＳ濁液を０〜５℃で６時間冷却し、形成され
た固体を戸数し、冷ジイソプロピルエーテル１５ｍＪで
３回洗い、７５〜８０℃で４８時間乾燥して１５．６９
（収率７２．２％）の表題化合物を得た。融点１５１〜
１５２℃。
その後、上部工程Ｆの生成物を実施例１（Ｆ’ｌおよび
１（Ｇ）に記載の方法において使用して、それぞれ８−
フルオル−１１−（１−エトキシカルボニル−４−ピに
リジリデン）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔５
６〕シクロヘズタ（Ｌ２−ｂ）ピリジンおよび８−フル
オル−１１−（４−ピベリジリデン）−６，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾ１”５．６）シクロヘプタ（１，２
−１，１ピリジンが得られた。
１（Ｇ）に記載の方法において使用して、それぞれ８−
フルオル−１１−（１−エトキシカルボニル−４−ピに
リジリデン）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔５
６〕シクロヘズタ（Ｌ２−ｂ）ピリジンおよび８−フル
オル−１１−（４−ピベリジリデン）−６，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾ１”５．６）シクロヘプタ（１，２
−１，１ピリジンが得られた。
エチルアルコール（７０％）３０ｍｌ中の水酸化ナトリ
ウム１２９に８−クロル−６，１１−ジヒド。−１１−
（１−エ、ヤッヵヤＭ＝ｙｖ−４−１ンシＩＪ ７’ン
）−５Ｈ−−＜ンソ〔５，６〕シクロヘプタ（Ｌ２−ｂ
）ピリジン（米国特許第４２８２２３３号に記載の方法
によシ製造したもの）６ｇを加え、撹拌しながら２４時
間還流した。最初の約６〜８時間後に追加の７０％エチ
ルアルコール３０ｍＡ！ヲ加えた。
ウム１２９に８−クロル−６，１１−ジヒド。−１１−
（１−エ、ヤッヵヤＭ＝ｙｖ−４−１ンシＩＪ ７’ン
）−５Ｈ−−＜ンソ〔５，６〕シクロヘプタ（Ｌ２−ｂ
）ピリジン（米国特許第４２８２２３３号に記載の方法
によシ製造したもの）６ｇを加え、撹拌しながら２４時
間還流した。最初の約６〜８時間後に追加の７０％エチ
ルアルコール３０ｍＡ！ヲ加えた。
約５０％の溶媒を真空蒸留により除去した。少量の氷水
を加えて氷酢酸で酸性化した。
を加えて氷酢酸で酸性化した。
生成物は濾過できない粘稠な乳濁液として酢酸溶液から
析出したので、クロロホルム（６〜８回）で抽出した。
析出したので、クロロホルム（６〜８回）で抽出した。
このクロロホルム抽出物を濃縮し、ヘキサンを用いて生
成物を沈殿させた。粗生成物の融点１９７〜２００℃。
成物を沈殿させた。粗生成物の融点１９７〜２００℃。
ベンゼン−ヘキサンから再結晶して融点１９９〜２００
℃の生成物を得た。収量４．０〜４．５９゜ サミド Ｎ −（１，１−ジメチルエチル）−３−メチル−２−
ピリジンカルボキサミ）”３）．５９を乾燥テトラヒド
ロフラン６００ｍＪに溶解し、得られた溶液を一４０℃
に冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム２当量を
一４０℃に保ちながら加えた。
℃の生成物を得た。収量４．０〜４．５９゜ サミド Ｎ −（１，１−ジメチルエチル）−３−メチル−２−
ピリジンカルボキサミ）”３）．５９を乾燥テトラヒド
ロフラン６００ｍＪに溶解し、得られた溶液を一４０℃
に冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム２当量を
一４０℃に保ちながら加えた。
この溶液は濃い赤紫色になった。臭化ナトリウム１．６
９を加えて撹拌した。テトラヒドロフラン１２５ｄ中の
塩化ｍ−クロルベンジル２６．５９（０，１７４モル）
の溶液を、温度を一４０℃に保ちながら加えた。この反
応混合物は薄層クロマトグラフィーで測定して反応が完
了するまで撹拌した。これに水を加えて反応混合物の色
を消失させた後、酢酸エチルで抽出し、水で洗い、濃縮
して残留物を得た。生成物の収率は９２チであることが
クロマトグラフィーによシ判明した。
９を加えて撹拌した。テトラヒドロフラン１２５ｄ中の
塩化ｍ−クロルベンジル２６．５９（０，１７４モル）
の溶液を、温度を一４０℃に保ちながら加えた。この反
応混合物は薄層クロマトグラフィーで測定して反応が完
了するまで撹拌した。これに水を加えて反応混合物の色
を消失させた後、酢酸エチルで抽出し、水で洗い、濃縮
して残留物を得た。生成物の収率は９２チであることが
クロマトグラフィーによシ判明した。
オキシ塩化リン５２５＋＋ｔＪ（８６３９ｔ ５．６
３干ル）中の３−（２−（３−クロルフェニル）エチル
）−Ｎ−（ＬＬ−ジメチルエチル）−２−ピリジンカル
ボキサミド”１７５９（０，５・５４モル）の溶液を還
流下に３時間加熱した。反応の完了を薄層クロマトグラ
フィーで確かめた。過剰のオキシ塩化リンを減圧蒸留に
よシ除き、残留物を水とイソプロパツールの混合物中に
加えた。５０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ５
〜７とし、この間温度を３０℃以下に保った。粗生成物
の結晶質スラＩＪ−を濾過し、水で洗った。この粗生成
物は湿ったケークを熱インプロパツール中にスラリー化
し、続いて０〜５℃に冷却することにより精製した。生
成物を炉取し、ヘキサンで洗い、５０℃以下で乾燥した
。収量１１８９ （ＨＰＬＣ純度９５．７％）、融点７
２〜７３℃、理論の８９．４％。
３干ル）中の３−（２−（３−クロルフェニル）エチル
）−Ｎ−（ＬＬ−ジメチルエチル）−２−ピリジンカル
ボキサミド”１７５９（０，５・５４モル）の溶液を還
流下に３時間加熱した。反応の完了を薄層クロマトグラ
フィーで確かめた。過剰のオキシ塩化リンを減圧蒸留に
よシ除き、残留物を水とイソプロパツールの混合物中に
加えた。５０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ５
〜７とし、この間温度を３０℃以下に保った。粗生成物
の結晶質スラＩＪ−を濾過し、水で洗った。この粗生成
物は湿ったケークを熱インプロパツール中にスラリー化
し、続いて０〜５℃に冷却することにより精製した。生
成物を炉取し、ヘキサンで洗い、５０℃以下で乾燥した
。収量１１８９ （ＨＰＬＣ純度９５．７％）、融点７
２〜７３℃、理論の８９．４％。
タノン塩酸塩
乾燥テトラヒドロフラン１．２ρ中の上記工程Ｂの生成
物１１８９（０，４８７モル）の溶液に、必要に応じて
水で冷やすことによシ温度を４５〜５０℃に保ちながら
、塩化Ｎ−メチルービはリジルマグネシウム３９５ｒＩ
ｌ（！（２，４８モル／Ｉｌ。
物１１８９（０，４８７モル）の溶液に、必要に応じて
水で冷やすことによシ温度を４５〜５０℃に保ちながら
、塩化Ｎ−メチルービはリジルマグネシウム３９５ｒＩ
ｌ（！（２，４８モル／Ｉｌ。
０、５８５モル、１．２当ｊＩｋ）を約１５分かけて加
えた。この反応混合物をさらに約３０分間４０〜５０℃
に保った。反応の完了は薄層クロマトグラフィーにより
確かめた。２Ｎ塩酸でｐＨ２以下として反応を止め、生
じた溶液を約２５℃で１時間撹拌した。大部分のテトラ
ヒドロフランを蒸留により除き、得られた溶液は、水酸
化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ３，５に調整した
。、０〜５℃に冷却後、結晶質の塩酸塩生成物を戸数し
、氷水で洗い、６０℃で一定重量になるまで乾燥した。
えた。この反応混合物をさらに約３０分間４０〜５０℃
に保った。反応の完了は薄層クロマトグラフィーにより
確かめた。２Ｎ塩酸でｐＨ２以下として反応を止め、生
じた溶液を約２５℃で１時間撹拌した。大部分のテトラ
ヒドロフランを蒸留により除き、得られた溶液は、水酸
化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ３，５に調整した
。、０〜５℃に冷却後、結晶質の塩酸塩生成物を戸数し
、氷水で洗い、６０℃で一定重量になるまで乾燥した。
収量１６８．２９ （ｆ（ｐＩ、ｃ９４％）、融点１８
３〜１８５℃、理論の８９％。
３〜１８５℃、理論の８９％。
フッ化水素酸１２０ゴ（１２０９，６，０モル）中の上
記工程Ｃの生成物５９９（０，１５モル）の溶液に一３
５℃で三フッ化ホウ素４４．３９ （０，６６モル）を
１時間かけて加えた。反応の完了を薄層クロマトグラフ
ィーで確かめた。この反応を氷、水および水酸化カリウ
ムを用いて最終ｐＨを１０とすることにより停止させた
。生成物をトルエンに抽出し、トルエン溶液は水とズラ
インで洗った。
記工程Ｃの生成物５９９（０，１５モル）の溶液に一３
５℃で三フッ化ホウ素４４．３９ （０，６６モル）を
１時間かけて加えた。反応の完了を薄層クロマトグラフ
ィーで確かめた。この反応を氷、水および水酸化カリウ
ムを用いて最終ｐＨを１０とすることにより停止させた
。生成物をトルエンに抽出し、トルエン溶液は水とズラ
インで洗った。
トルエン溶液を濃縮して残留物を得、これを熱ヘキサン
に溶解した。不溶解物を戸去し、Ｅ液を濃縮して灰白色
粉末を得た。収量４５．７９ （ＨＰＬＣ純度９６％）
、埋漏の９２％。
に溶解した。不溶解物を戸去し、Ｅ液を濃縮して灰白色
粉末を得た。収量４５．７９ （ＨＰＬＣ純度９６％）
、埋漏の９２％。
リジン
トリフルオルメタンスルホン酸４８０ ｍｌ（８１４，
１９，５，３ｉモル）中の上記工程Ｃの生成物１７７９
（ｏ、４９−ｅル）の溶液を窒素下に９０〜９５℃で１
８時間加熱した。反応の完了は薄層クロマトグラフィー
で確かめた。冷却した反応を氷水で停止させ、炭酸バリ
ウムを加えてｐＨ５に調整した。
１９，５，３ｉモル）中の上記工程Ｃの生成物１７７９
（ｏ、４９−ｅル）の溶液を窒素下に９０〜９５℃で１
８時間加熱した。反応の完了は薄層クロマトグラフィー
で確かめた。冷却した反応を氷水で停止させ、炭酸バリ
ウムを加えてｐＨ５に調整した。
生成物を塩化メチレンに抽出し、これを約１旦になるま
で減圧下に濃縮して水で洗った。生成物をＩＮ塩酸に抽
出し、ダＡ／ ：２ （Ｄａｒｃｏ）３０９で処理し、
セライトを通して濾過した。涙液のｐＨを５０％水酸化
す） ＩＪウム水溶液で１０に調整し、生成物を塩化メ
チレンに抽出し、これを減圧除去した。残留物を熱ヘキ
サンに溶解し、不溶解物を炉去した。涙液を濃縮して淡
褐色の残留粉末を得た。収量１２６９ （ＨＰＬＣ純度
８０％）、理論の６５％。
で減圧下に濃縮して水で洗った。生成物をＩＮ塩酸に抽
出し、ダＡ／ ：２ （Ｄａｒｃｏ）３０９で処理し、
セライトを通して濾過した。涙液のｐＨを５０％水酸化
す） ＩＪウム水溶液で１０に調整し、生成物を塩化メ
チレンに抽出し、これを減圧除去した。残留物を熱ヘキ
サンに溶解し、不溶解物を炉去した。涙液を濃縮して淡
褐色の残留粉末を得た。収量１２６９ （ＨＰＬＣ純度
８０％）、理論の６５％。
ｂ〕ピリジン
実施例■で製造した酢酸塩を最少量の水に溶解し、この
溶液を希炭酸カリウム水溶液で塩基性とした。ピンク色
の油状物が分離した。
溶液を希炭酸カリウム水溶液で塩基性とした。ピンク色
の油状物が分離した。
有機物質をクロロホルムで抽出し、水で洗って溶媒を除
去した。残留物をヘキサンで細かくすりつぶした。活性
炭で脱色した後大量のヘキサンから再結晶して表題生成
物を得た。融点１５１〜１５２℃。
去した。残留物をヘキサンで細かくすりつぶした。活性
炭で脱色した後大量のヘキサンから再結晶して表題生成
物を得た。融点１５１〜１５２℃。
ｂ〕ピリジン
乾燥ベンゼン３００ｍ／中に８−クロル−６，１１−ジ
ヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピベリジリデン）−
５Ｈ−ベンツＣ５，６）シクロヘプタ（Ｌ２−ｂ）ピリ
ジン（米国特許第３３２６９２４号に記載の方法により
製造したもの）１６．２９（０，０５モル）を溶解した
。この溶液に、ベンゼン７５ｍ１に溶解した臭化シアン
６．４ｇの溶液を窒素下で徐々に加えた。この混合物を
室温で一晩（約２０時間）撹拌した。
ヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピベリジリデン）−
５Ｈ−ベンツＣ５，６）シクロヘプタ（Ｌ２−ｂ）ピリ
ジン（米国特許第３３２６９２４号に記載の方法により
製造したもの）１６．２９（０，０５モル）を溶解した
。この溶液に、ベンゼン７５ｍ１に溶解した臭化シアン
６．４ｇの溶液を窒素下で徐々に加えた。この混合物を
室温で一晩（約２０時間）撹拌した。
この溶液を濾過し、Ｆ液を少量になるまで真空濃縮し、
石油エーテルまたはヘキサンを析出が完了するまで加え
て生成物を析出させた。生成物を戸数し、エタノール／
水から再結晶して生成物１’５ｇ（８９％）を得た。融
点１４０〜１４２℃。
石油エーテルまたはヘキサンを析出が完了するまで加え
て生成物を析出させた。生成物を戸数し、エタノール／
水から再結晶して生成物１’５ｇ（８９％）を得た。融
点１４０〜１４２℃。
元素分析（Ｃ２０Ｈ１８Ｎ３”’として）計算値：Ｃ，
７１，５３； Ｈ，５，４０； Ｎ、１２．５１実
測値：Ｃ，７１，７３； Ｈ，５，４３； Ｎ、１
２．２７濃塩酸６０ｍ／、氷酢酸６００ｄおよび水４０
０反中の工程ＡのＮ−シアノ化合物１４９の溶液を撹拌
しながら２０時間還流した。溶媒を真空除去し、残留物
を水に溶解して水酸化アンモニウムで中和した。この物
質をクロロホルムで数回抽出し、クロロホルム抽出物を
水で洗い、濃縮乾固し、残留物を石油エーテルまたはヘ
キサンで細かくすりつぶして１１．５９（９３％）を得
た。融点１４９〜１５１℃。ヘキサンから再結晶後の生
成物の融点は１５０〜１５１℃であった。
７１，５３； Ｈ，５，４０； Ｎ、１２．５１実
測値：Ｃ，７１，７３； Ｈ，５，４３； Ｎ、１
２．２７濃塩酸６０ｍ／、氷酢酸６００ｄおよび水４０
０反中の工程ＡのＮ−シアノ化合物１４９の溶液を撹拌
しながら２０時間還流した。溶媒を真空除去し、残留物
を水に溶解して水酸化アンモニウムで中和した。この物
質をクロロホルムで数回抽出し、クロロホルム抽出物を
水で洗い、濃縮乾固し、残留物を石油エーテルまたはヘ
キサンで細かくすりつぶして１１．５９（９３％）を得
た。融点１４９〜１５１℃。ヘキサンから再結晶後の生
成物の融点は１５０〜１５１℃であった。
元素分析（Ｃ１，Ｈ工、Ｎ２ＣＲとして）計算値：Ｃ，
７３，４２； Ｈ，６，１６； Ｎ、９．０１実測
値： Ｃ，７３，１９； Ｈ，６，１４； Ｎ、８
．９１２−シアノ−３−メチル−リジン４００９をｔ−
ブチルアルコール８００ｍ１に懸濁し、この混合物を７
０℃に加熱し九濃硫酸４００ｄを４５分かけて滴下した
。この反応は７５℃でさらに３０分加熱することによυ
完了した。次に、この混合物を水４００ｍ１で希釈し、
トルエン６００ｍ１ｆ加え、濃アンモニア水でｐＨ１ｏ
とした。この処理の間中温度を５０〜５５℃に保った。
７３，４２； Ｈ，６，１６； Ｎ、９．０１実測
値： Ｃ，７３，１９； Ｈ，６，１４； Ｎ、８
．９１２−シアノ−３−メチル−リジン４００９をｔ−
ブチルアルコール８００ｍ１に懸濁し、この混合物を７
０℃に加熱し九濃硫酸４００ｄを４５分かけて滴下した
。この反応は７５℃でさらに３０分加熱することによυ
完了した。次に、この混合物を水４００ｍ１で希釈し、
トルエン６００ｍ１ｆ加え、濃アンモニア水でｐＨ１ｏ
とした。この処理の間中温度を５０〜５５℃に保った。
トルエン相を分離し、水相をトルエンで再抽出し、合わ
せたトルエン相を水で洗った。トルエンを除去して油状
物を得、これから固体生成物を結晶化でせた。
せたトルエン相を水で洗った。トルエンを除去して油状
物を得、これから固体生成物を結晶化でせた。
生成物の収率はガスクロマトグラフでの内部標準検定で
測定して９７襲であった。
測定して９７襲であった。
ミド
テトラヒドロフラｙ１２５ｍ／％Ｎ−（Ｌｌ−ジメチル
エチル）−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド１
当量および臭化ナトリウム１．３９ ｉ装填して窒素下
で一４０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム２当量を４
０分かけて加え、ｎ−ブチルリチウムの半ｔ’を添加し
たとき混合物が紫色になつ之。その後、塩化ぺ／：）ル
１．０５当量を４０〜５０分かけて滴下しく１：１のテ
トラヒドロフラン溶液）、この間温度を一４０℃に保っ
た。
エチル）−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド１
当量および臭化ナトリウム１．３９ ｉ装填して窒素下
で一４０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム２当量を４
０分かけて加え、ｎ−ブチルリチウムの半ｔ’を添加し
たとき混合物が紫色になつ之。その後、塩化ぺ／：）ル
１．０５当量を４０〜５０分かけて滴下しく１：１のテ
トラヒドロフラン溶液）、この間温度を一４０℃に保っ
た。
−４０℃で３０分後、この混合物を水２５０ｄで希釈し
、有機相を分離した。この相を硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶媒を除去して油状物を得、これから固体生成物を結
晶化した。生成物の収率はガスクロマトグラフでの内部
標準検定で測定して９４％であった。
、有機相を分離した。この相を硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶媒を除去して油状物を得、これから固体生成物を結
晶化した。生成物の収率はガスクロマトグラフでの内部
標準検定で測定して９４％であった。
／への環化
ポリ墳酸１２３．７５９および水１．２ｒｄを２００℃
に加熱し、３− （２−（フェニル）エチル〕−Ｎ−（
１，１−シ）ｌチルエチル）−２−２リジンカルボキサ
ミドを加えた。２００℃で３０分後この混合物を冷却し
た。次に、この混合物を水で希釈し、トルエンを加え、
４０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０とした。ガスクロマト
グラフでの内部標準検定は５．６−ジヒト９０−１１Ｈ
−ベンゾ（５，６）シクロヘプタＣＬ２−１））＆リジ
ンー１１−オンの収率が５８％であることを示した。ト
ルエン−ヘキサンからの再結晶後の表題化合物の融点は
１１８．５〜１１９．７℃であった。
に加熱し、３− （２−（フェニル）エチル〕−Ｎ−（
１，１−シ）ｌチルエチル）−２−２リジンカルボキサ
ミドを加えた。２００℃で３０分後この混合物を冷却し
た。次に、この混合物を水で希釈し、トルエンを加え、
４０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０とした。ガスクロマト
グラフでの内部標準検定は５．６−ジヒト９０−１１Ｈ
−ベンゾ（５，６）シクロヘプタＣＬ２−１））＆リジ
ンー１１−オンの収率が５８％であることを示した。ト
ルエン−ヘキサンからの再結晶後の表題化合物の融点は
１１８．５〜１１９．７℃であった。
実施例■
トルエン６０−中の８−フルオル−１１−（１−メチル
−４−ビにリジリデン）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ベンゾ〔５６〕シクロヘプタＣＬ２−ｂ）ピリジン５．
４９ ＣＯ，０１７５モ／Ｉ／）およびトリエチルアミ
ン３．６ｄ（２，６１９，０，０２６モル）の溶液に、
クロル蟻酸エチル８．５ＷＬｌ！（９，６５９，００８
９モル）を８０℃で徐々に加えた。添加完了後、温度を
８０℃に１時間保った。この反応混合物を活性炭で処理
し、濾過し、濃縮して残留物を得た。シリカゲルのクロ
マトグラフィーによる精製およびはンタンからの結晶化
後、４．１０９（０，０１１モル）の８−フルオル−６
，１１−ジヒドロ−１１−（１−エトキシカルボニル−
４＋＋ ヒｄリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ〔５６〕シク
ロヘプタ［１，２−１））ピリジンが６３％の収率で得
られた。
−４−ビにリジリデン）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ベンゾ〔５６〕シクロヘプタＣＬ２−ｂ）ピリジン５．
４９ ＣＯ，０１７５モ／Ｉ／）およびトリエチルアミ
ン３．６ｄ（２，６１９，０，０２６モル）の溶液に、
クロル蟻酸エチル８．５ＷＬｌ！（９，６５９，００８
９モル）を８０℃で徐々に加えた。添加完了後、温度を
８０℃に１時間保った。この反応混合物を活性炭で処理
し、濾過し、濃縮して残留物を得た。シリカゲルのクロ
マトグラフィーによる精製およびはンタンからの結晶化
後、４．１０９（０，０１１モル）の８−フルオル−６
，１１−ジヒドロ−１１−（１−エトキシカルボニル−
４＋＋ ヒｄリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ〔５６〕シク
ロヘプタ［１，２−１））ピリジンが６３％の収率で得
られた。
類似の方法を使って、この８−フルオル−１１−（１−
エトキシカルボニル−４−ピペリジリチン）化合物の対
応する８−クロル、８−ブロム、ａ９−ジクロル、９−
クロルおよび９−フルオル類似体を製造することができ
る。
エトキシカルボニル−４−ピペリジリチン）化合物の対
応する８−クロル、８−ブロム、ａ９−ジクロル、９−
クロルおよび９−フルオル類似体を製造することができ
る。
実施例■
エタノール／水（１：１）５０罰中の８−フルオル−６
，１１−ジヒドロ−１１−（１−エトキシカルボニル−
４−ピにリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ（５，６）シクロ
ヘプタ［：１．２−ｂ）ピリジ／３、６９ （０，００
９８モル）および水酸化カリウム４．５９ （０，０９
４モ、Ａ／）の溶液’ｉ６６時間還流下に加熱した。こ
の反応混合物をプラインで希釈し、生成物を酢酸エチル
に抽出した。この溶液を濃縮し、残留固体をアセトン／
酢酸エチルで洗い、２、７６９ （０，００９４モル）
の８−フルオル−１１−（４−ピペリジリチン）−６，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ（５，６）シクロヘプタ
ＣＬ２−ｂ）ピリジンを得た。
，１１−ジヒドロ−１１−（１−エトキシカルボニル−
４−ピにリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ（５，６）シクロ
ヘプタ［：１．２−ｂ）ピリジ／３、６９ （０，００
９８モル）および水酸化カリウム４．５９ （０，０９
４モ、Ａ／）の溶液’ｉ６６時間還流下に加熱した。こ
の反応混合物をプラインで希釈し、生成物を酢酸エチル
に抽出した。この溶液を濃縮し、残留固体をアセトン／
酢酸エチルで洗い、２、７６９ （０，００９４モル）
の８−フルオル−１１−（４−ピペリジリチン）−６，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ（５，６）シクロヘプタ
ＣＬ２−ｂ）ピリジンを得た。
類似の方法を使って、この８−フルオル−１１−（４−
ピペリジリチン）化合物の対応する８−クロル、８−ブ
ロム、ａ９−ジクロル、９−クロルおよび９−フルオル
類似体を製造することができる。
ピペリジリチン）化合物の対応する８−クロル、８−ブ
ロム、ａ９−ジクロル、９−クロルおよび９−フルオル
類似体を製造することができる。
トリフルオルメタンスルホン酸１．５ ｔｔｔｔ中の（
１−エトキシカルボニル−４−ピはリジニル）［３〜Ｃ
２−Ｃ３−クロルフェニル）エチルツー２−ピリジニル
〕メタノン塩酸塩（対応する１−メチル−４−ピはリジ
ニル化合物をクロル蟻酸エチルと反応させることにより
製造したもの） ０．５ ｇ（１，２５ミＩＪモル）の
溶液を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を氷と
水で希釈し、炭酸メリウムで中和し、生成物を酢酸エチ
ルに抽出した。
１−エトキシカルボニル−４−ピはリジニル）［３〜Ｃ
２−Ｃ３−クロルフェニル）エチルツー２−ピリジニル
〕メタノン塩酸塩（対応する１−メチル−４−ピはリジ
ニル化合物をクロル蟻酸エチルと反応させることにより
製造したもの） ０．５ ｇ（１，２５ミＩＪモル）の
溶液を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を氷と
水で希釈し、炭酸メリウムで中和し、生成物を酢酸エチ
ルに抽出した。
溶媒を除去し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより
残留物を精製後、８−クロル−６，１１−ジヒドロ−１
１−（１−エトキシカルボニル−４−一ベリジリデン）
−５Ｈ−ベンゾ（５，６）シクロヘプタ（１，２−ｂ）
ピリジンを得た。
残留物を精製後、８−クロル−６，１１−ジヒドロ−１
１−（１−エトキシカルボニル−４−一ベリジリデン）
−５Ｈ−ベンゾ（５，６）シクロヘプタ（１，２−ｂ）
ピリジンを得た。
上記方法を使って、（１−エトキシカルボニル−４−ピ
ペリジニル）（３−（２−（３−クロルフェニル）エチ
ル）−２−ピリジニル〕メタノン塩酸塩の代わシに（４
−ピペリジニル）〔３−Ｃ２−Ｃ３−クロルフェニル）
エチルツー２−ピリジニル〕メタノンを使用することに
よシ、８−クロル−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−
ビペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ〔５６〕シクロヘプタ
（Ｌ２−ｂ）ピリジンを製造することができる。
ペリジニル）（３−（２−（３−クロルフェニル）エチ
ル）−２−ピリジニル〕メタノン塩酸塩の代わシに（４
−ピペリジニル）〔３−Ｃ２−Ｃ３−クロルフェニル）
エチルツー２−ピリジニル〕メタノンを使用することに
よシ、８−クロル−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−
ビペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ〔５６〕シクロヘプタ
（Ｌ２−ｂ）ピリジンを製造することができる。
上述の特定の実施態様に関連して本発明を説明してきた
が、当分野で通常の知識を有する者には多くの変法、修
飾および変更が明らかであるだろう。このような変法、
修飾および変更はすべて本発明の精神および範囲に包含
されるものである。
が、当分野で通常の知識を有する者には多くの変法、修
飾および変更が明らかであるだろう。このような変法、
修飾および変更はすべて本発明の精神および範囲に包含
されるものである。
実施例Ｘ
トリフルオルメタンスルホン酸３ｄ中のｔ−ブナルアミ
ド０．５０９（１，５７ミリモル）の溶液を窒素下に９
５℃で３日間加熱した。この反応混合物物を氷水に注ぎ
、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整した
。この生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮して
０．８５９の残留物を得た。シリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーによシ淡褐色固体のアザケトン０．２８９
（７３％）を得た。
ド０．５０９（１，５７ミリモル）の溶液を窒素下に９
５℃で３日間加熱した。この反応混合物物を氷水に注ぎ
、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整した
。この生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮して
０．８５９の残留物を得た。シリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーによシ淡褐色固体のアザケトン０．２８９
（７３％）を得た。
本発明方法によって得ることができ且つ本明細書におい
て請求された式Ｘ■の化合物の一般例は次の通シである
： ｌ ＨＣ旦 ２ ＨＢｒ ３ Ｈ工 ４ ＨＣＦ３ ５ Ｂｒ Ｈ６工
Ｈ ７ＣＦ３Ｈ ８Ｆ’ Ｈ ９Ｂｒ Ｂｒ １０ 工 工１１０Ｆ３
０Ｆ３ １２ Ｆ Ｃ旦％許出ａ
人 シエリング・コーポレーション（外５名）
て請求された式Ｘ■の化合物の一般例は次の通シである
： ｌ ＨＣ旦 ２ ＨＢｒ ３ Ｈ工 ４ ＨＣＦ３ ５ Ｂｒ Ｈ６工
Ｈ ７ＣＦ３Ｈ ８Ｆ’ Ｈ ９Ｂｒ Ｂｒ １０ 工 工１１０Ｆ３
０Ｆ３ １２ Ｆ Ｃ旦％許出ａ
人 シエリング・コーポレーション（外５名）
Claims (9)
- （１）一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ａ、ｂ、ｃおよびｄはＣＨを表わすか、またはａ
、ｂ、ｃおよびｄのうち１つがＮであつてその他のもの
がＣＨであり； Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は同一かまたは異
なり、各々独立して水素、炭素原子数１〜６のアルキル
、フルオル、クロル、ブロム、ヨード、ニトロ、炭素原
子数１〜６のアルコキシまたはトリフルオルメチルを表
わし； Ｒ＾５は低級アルキル、−Ｈまたは−ＣＯＯＲ＾７であ
り、ここでＲ＾７はＣ＿１−Ｃ＿１＿２アルキル、置換
Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿１＿２アル
ケニル、置換Ｃ＿２−Ｃ＿１＿２アルケニル、フェニル
、置換フェニル、Ｃ＿７−Ｃ＿１＿０フェニルアルキル
またはフェニル部分が置換されたＣ＿７−Ｃ＿１＿０フ
ェニルアルキルを表わすか、またはＲ＾７は２−、３−
、または４−ピペリジルもしくはＮ−置換ピペリジルで
あり、この場合上記の置換Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２アルキル
および置換Ｃ＿２−Ｃ＿１＿２アルケニルに存在する置
換基はアミノまたは置換アミノ（置換基はＣ＿１−Ｃ＿
６アルキルから選択される）から選択され、上記の置換
フェニルおよびＣ＿７−Ｃ＿１＿０フェニルアルキルの
置換フェニル部分に存在する置換基はＣ＿１−Ｃ＿４ア
ルキルおよびハロゲンから選択され、そして上記のＮ−
置換ピペリジルに存在する置換基はＣ＿１−Ｃ＿４アル
キルである〕 で表わされる化合物およびそれらの薬学的に受容される
塩の製造方法であつて、 一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３および
Ｒ＾４は先に定義した通りであり、Ｒ＾５′はＲ＾５に
ついて先に定義した通りであるか、またはＮ−保護基を
表わす）で表わされる化合物を分子内縮合に付し、その
後必要に応じてまたは所望により１つまたはそれ以上の
次の工程： ａ）Ｒ＾５′によつて表わされるＮ−保護基の除去；ｂ
）Ｒ＾５が低級アルキルまたは−ＣＯＯＲ＾７である化
合物のＲ＾５が水素である化合物への転化；ｃ）Ｒ＾５
が水素である化合物のＲ＾５が−ＣＯＯＲ＾７または低
級アルキルである化合物への転化；ｄ）Ｒ＾５が低級ア
ルキルである化合物のＲ＾５が−ＣＯＯＲ＾７である化
合物への転化；またはｅ）上記の工程のいずれかによつ
て得られる式 I の化合物の薬学的に受容される塩への
転化；を行うことから成り、その際ハメツトの酸度関数
がマイナス１２またはそれ以下の酸で式IIの化合物を処
理することにより分子内縮合を行うことを特徴とする上
記製造方法。 - （２）酸がマイナス１３またはマイナス１４のハメツト
酸度関数を有する特許請求の範囲第１項記載の方法。 - （３）使用する酸がＨＦ／ＢＦ＿３、ＣＦ＿３ＳＯ＿３
Ｈ、ＣＨ＿３ＳＯ＿３Ｈ／ＢＦ＿３およびＦＳＯ＿３Ｈ
から選択される特許請求の範囲第１項または第２項に記
載の方法。 - （４）一般式ＸIII： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIII （式中Ｒ＾２は水素またはＣｌであり且つＲ＾３はＣＦ
＿３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；あるいはＲ＾２
はＣＦ＿３、Ｆ、ＢｒまたはＩであり且つＲ＾３は水素
、ＣＦ＿３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである） で表わされる化合物およびそれらの薬学的に受容される
塩。 - （５）Ｒ＾２およびＲ＾３が独立してＣＦ＿３、Ｃｌま
たはＦから選択される特許請求の範囲第４項記載の化合
物。 - （６）Ｒ＾２およびＲ＾３が同一であつて、共にＣｌま
たはＦである特許請求の範囲第５項記載の化合物。 - （７）Ｒ＾２がＦであり且つＲ＾３が水素である；また
はＲ＾２がＨであり且つＲ＾３がＦである；またはＲ＾
２がＣＦ＿３であり且つＲ＾３が水素である；またはＲ
＾２がＣＦ＿３であり且つＲ＾３がＣＦ＿３である；特
許請求の範囲第４項記載の化合物。 - （８）一般式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３および
Ｒ＾４は特許請求の範囲第１項に定義した通りである） で表わされる化合物。 - （９）特許請求の範囲第４〜７項のいずれか１項に記載
の化合物を含有してなる抗アレルギー活性を有する医薬
組成物。
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| US06/838,974 US4659716A (en) | 1984-02-15 | 1986-03-12 | Antihistaminic 8-(halo)-substituted 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridines |
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| JP7220838A Expired - Lifetime JP2519880B2 (ja) | 1985-05-13 | 1995-08-29 | ピペリジデンジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｂ］シクロヘプテン類およびこれを含有する医薬組成物 |
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| JP (2) | JP2511412B2 (ja) |
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| ES (1) | ES8800679A1 (ja) |
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| PT (1) | PT82570B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| JP2002507991A (ja) * | 1997-07-02 | 2002-03-12 | シェーリング コーポレイション | ８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンの多形物 |
| JP2002530307A (ja) * | 1998-11-20 | 2002-09-17 | シェーリング コーポレイション | 三環式化合物の調製において有用な中間体の合成 |
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| ES2080700B1 (es) * | 1994-07-27 | 1996-10-16 | Farmihispania S A | Nuevo procedimiento para la obtencion de loratadina. |
| CN1047774C (zh) * | 1996-09-10 | 1999-12-29 | 上海华联制药有限公司 | 氮杂二苯并环庚烯酮类化合物的制备方法 |
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-
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998048803A1 (fr) * | 1997-04-25 | 1998-11-05 | Schering-Plough Kabushiki Kaisha | Collyres |
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