KR900001853B1

KR900001853B1 - 피페리딜리덴 디하이드로-디벤조[a,d]사이클로헵텐 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR900001853B1
Application number: KR1019860003716A
Authority: KR
Inventors: 피클 슈마허 도리스; 제이. 빌라니 프랭크; 곽-귱왕 제시; 리 머피 브루스; 에드워드 클라크 존
Original assignee: 쉐링 코포레이션; 스타이너 브이.칸스타드
Priority date: 1985-05-13
Filing date: 1986-05-13
Publication date: 1990-03-24
Also published as: US4731447A; KR860009007A; PH23821A

Abstract

내용 없음.

Description

피페리딜리덴 디하이드로-디벤조[a,d]사이클로헵텐 및 이의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.

상기 식에서, a, b, c 및 d는 모두 CH이거나, 이중의 하나가 N이고 나머지가 CH이며; R¹, R², R³및 R⁴는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 또는 트리플루오로메틸이고; R⁵는 저급 알킬, 수소 또는 -COOR⁷[여기서, R⁷은 치환되거나 비치환된 C₁-C₁₂알킬, 치환되거나 비치환된 C₂-C₁₂알케닐, 치환되거나 비치환된 페닐, 페닐 잔기상에 치환되거나 비치환된 C₇-C₁₀페닐알킬이거나, 2-, 3- 또는 4-피페리딜, 또는 N-치환된 피페리딜이고; 상기한 치한된 C₁-C₁₂알킬 및 치환된 C₂-C₁₂알케닐상의 치환체는 아미노 또는 치환된 아미노(여기서, 아미노그룹상의 치환체는 C₁-C₆알킬이다)이고, 상기한 치환된 페닐 및 C₇-C₁₀페닐알킬의 치환된 페닐잔기상의 치환제는 C₁-C₄알킬 또는 할로겐이며, 상기한 N- 치환된 피페리딜 상기 치환체는 C₁-C₄알킬이다]이다.

본 발명에 따른 방법은, 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 분자내 축합시킨 다음, 경우에 따라서는 R^5'로 표시되는 N-보호그룹을 제거하거나; R⁵가 저급알킬 또는 -COOR⁷인 화합물을 R⁵가 수소인 화합물로 전환시키거나; R⁵가 수소인 화합물을 R⁵가 -COOR⁷또는 저급알킬인 화합물로 전환시키거나; R⁵가 저급알킬인 화합물을 R⁵가 -COOR⁷인 화합물로 전환시키거나; 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 이의 염으로 전환시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하멧(Hammett) 산성도가 -12이하인 산으로 처리하여 분자내 축합시킴을 특징으로 하는 방법이다.

상기 식에서, a, b, c, d, R¹, R², R³및 R⁴는 상기에서 정의한 바와 같고; R^5'는 R⁵에 대하여 정의한 바와 같거나 N-보호그룹이다.

일반식(Ⅱ)의 출발화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다; 일반식(Ⅲ)의 화합물을 염기의 존재하에 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅴ)의 화합물을 생성하고, 수득된 일반식(Ⅴ)의 화합물을 탈수제와 반응시켜 일반식(Ⅵ)의 화합물을 생성한 다음, 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시키고, 이어서 생성물을 가수분해한다.

상기 식에서 a, b, c, d 및 R¹내지 R^5'는 상기에서 정의한 바와 같으며; Z는 Cl, Br, 또는 I이다.

일반식(V)의 화합물은 신규한 화합물이다. 이러한 화합물은 본 발명에 따른 공정의 출발화합물인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는데 유용할 뿐만 아니라, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 통상적인 방법에서 출발화합물로, 사용되는 일반식(Ⅸ)의 화합물로 쉽게 폐환되고 또한 그 수율도 높다[일반식(XII)의 화합물을 제조하는 경로] :

폐환반응(V→Ⅸ)은 과도산을 사용하여 수행하는 것이 유리하며, 기타의 강산도 사용할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다[참조 : 미합중국 특허 제3,326,924호 및 제3,717,647호; 및 Villani et al., Journal of Medical Chemistry, 1972, Vol.15, NO.7, pp 750-754]. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 화합물로, 직접 분자내 축합시키는 방법의 가능성도 제안되었다[참조 : 스위스 연방 특허 제535,769호].

상기 특허에서 사용한 시약은 폴리인산이다. 상기 특허에 따른 방법은 수율이 매우 낮으며, 또한 목적하는 생성물을 분리하기가 매우 어려운 혼합물 형태로서 반응생성물을 수득하게 된다. 본 발명에 따른 방법을 이용하면 불순물이 적게 생성되며, 수율도 매우 높다.

일반식(Ⅲ)의 화합물은 공지되어 있거나, 예를 들어, 3급 부틸 화합물을 시아노톨루엔 또는 시아노-메틸-피리딘 화합물과 반응시키는 리터 반응(Ritter reaction)에 의해 수득할 수 있다 :

상기 식에서, Z'는 OH, Cl, Br 등이다.

상기 반응은 일반적으로 농황산, 또는 빙초산 중의 농황산 등의 산 중에서 수행한다. 적절한 3급 부틸 화합물의 예로는, 제한하는 것은 아니나, 3급 부틸 알콜, 3급 부틸 클로라이드, 3급 부틸 브로마이드, 3급 부틸 요오다이드, 이소부틸렌, 또는 가수분해 조건하에 시아노 화합물과 함께 3급 부틸 카복스아미드를 형성하는 기타 화합물이 있다. 반응온도는 반응물질에 따라 변화될 수 있으나, 일반적으로는 3급 부틸 알콜과 함께 약 50 내지 100℃에서 반응을 수행한다. 반응은 불활성 용매의 존재하에 수행할 수도 있으나, 대체로 용매를 가하지 않고서 수행한다.

일반식(Ⅲ)의 화합물을 염기의 존재하에 적절한 일반식(Ⅳ)의 벤질 할라이드와 반응시켜 일반식(Ⅴ)의 화합물을 생성한다. 벤질 할라이드의 선택은 목적하는 치환체 R¹내지 R⁴에 따라 좌우되며, 이의 예로는, 제한하는 것은 아니나, 벤질 클로라이드, 3-클로로-벤질 클로라이드, 3-플루오로-벤질 클로라이드, 3,4-디클로로-벤질 클로라이드, 4-플루오로-벤질 클로라이드, 3-니트로-벤질 클로라이드, 3-메틸-벤질 클로라이드 등이 있다. 적절한 염기는 어느 것이나 사용할 수 있으며, 테트라하이드로푸란(THF)중의 n-부틸리튬과 같은 알킬 리튬화합물을 사용할 수 있다. pKa 값이 20이상인 염기가 바람직하며, pKa 값이 30 이상인 염기가 더욱 바람직하다. 반응은 적절한 온도, 예를 들어, 약 -78 내지 30℃, 바람직하게는 약 -40 내지 -30℃에서 수행할 수 있다. 반응은 THF, 디에틸에테르 등의 적절한 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다.

일반식(V)의 아미드를 POCl₃, SOCl₂, P₂O₅, 피리딘중의 톨루엔설포닐 클로라이드, 피리딘중의 옥살릴 클로라이드 등과 같은 적절한 탈수제를 사용하여 일반식(Ⅵ)의 시아노 화합물로 전환시킨다. 이러한 반응은 용매의 부재하에 수행하거나, 크실렌 등과 같은 불활성 공-용매의 존재하에 수행할 수 있다. POCl₃등의 탈수제는 1당량 이상, 바람직하게는 약 2 내지 15당량 사용한다. 적절한 온도에서 적절한 시간 동안 반응시킬 수 있으나, 일반적으로 열을 가하여 반응을 촉진시킨다. 반응을 환류온도 또는 그 부근에서 수행하는 것이 바람직하다.

일반식(Ⅵ)의 시아노 화합물을 적절한 1-(N-보호된)-4-할로피페리딘으로부터 제조한 그리나드 시약(일반식(Ⅶ))과 반응시킨다. 일반식(Ⅶ)의 그리나드 시약을 형성하는 도중에 피페리딘환의 질소원자를 반응으로부터 보호하기 위해 사용하는 당해 분야에 공지된 적절한 N-보호그룹을 사용할 수 있다. R^5'로 표시되는 N-보호그룹은 상응하는 4-할로피페리딘으로부터 바람직하지 못한 부반응을 일으키지 않고서 그리나드시약(Ⅷ)을 제조할 수 있는 어떠한 그룹이라도 무방하다. 적절한 N- 보호그룹의 예로는 알킬(예 : 메틸), 아릴(예 : 페닐 또는 치환된 페닐), 알킬옥시알킬(예 : 메톡시-메틸), 벤질옥시알킬(예 : 벤질옥시메틸), 치환된 벤질옥시-알킬(예 : (디-p-메톡시페닐)메틸), 트리페닐메틸, 테트라하이드로피라닐, 디페닐포스피닐, 벤젠설페닐 등이 있다. 반응 후에 통상적인 방법으로 N-보호그룹을 제거할 수 있다.

일반식(Ⅵ)의 화합물과 일반식(Ⅶ)의 화합물과의 반응은 일반적으로 에테르, 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란 등의 불활성 용매중에서 수행한다. 이러한 반응은 일반적인 그리나드 반응조건, 예를 들어, 약 0 내지 75℃에서 수행한다. 생성된 중간체를, 예를 들어, 수성 HCl과 같은 수성산으로 가수분해하여 일반식(Ⅱ)의 상응하는 케톤을 제조한다.

본 발명의 공정, 즉 일반식(Ⅱ)의 화합물을 분자내 축합시키는 반응은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하멧(Hammett) 산성도가 -12이하, 예를 들어, -13, -14 등인 과도산으로 처리하여 수행한다. 이러한 산성도의 기준은 하기 참조문헌에 정의되어 있다[참조 : Hammett, Louis P., 및 Deyrup, Alden J., Journal of the American Chemical SoClety, Vol. 54, 1932, P.2721]. 이러한 목적에 적절한 과도산에는 HF/BF₃, CF₃SO₃H, CH₃SO₃H/BF₃, FSO₃H 등이 있다. 반응은 용매의 부재하에 수행하거나, CH₂Cl₂와 같은 적절한 불활성 공-용매를 사용하여 수행할 수 있다. 반응온도 및 시간은 사용한 산에 따라 변화된다. 예를 들어, 과도산 시스템으로서 HF/BF₃를 사용하는 경우, 환의 이중결합에 HF가 부가되는 등의 부반응을 최소화시킬 수 있도록 반응온도를 조절할 수 있다. 이러한 경우, 반응온도는 일반적으로 약 5 내지 -50℃, 바람직하게는 약 -30 내지 -35℃이다. 과도산 시스템으로서 CF₃SO₃H를 사용하는 경우, 반응은 승온, 예를 들어, 약 25 내지 150℃에서 수행할 수 있으며, 보다 낮은 온도에서는 반응을 완결시키는데 더 많은 시간이 소요된다.

일반적으로 과도산은 과량, 바람직하게는 약 1.5 내지 30당량으로 사용한다. 예를 들어, 과도산 시스템으로서 HF/BF₃를 사용하는 경우, 반응혼합물 중 일반식(Ⅱ)의 화합물에 대한 HF의 부피/중량 비율은 약 30 내지 1.5인 것이 바람직하며, 2.5 내지 1.5인 것이 보다 바람직한다. 이러한 시스템에 있어서, 반응혼합물중 일반식(Ⅱ)의 화합물에 대한 BF₃의 중량/중량 비율은 약 15 내지 0.75인 것이 바람직하며, 약 1 내지 0.75인 것이 더욱 바람직한다.

R^5'로 표시되는 N-보호그룹 폐환반응 전후에 통상적인 방법으로 -H 또는 -COOR⁷로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, R^5'가 메톡시메틸 그룹인 경우, 보론 트리플루오라이드 에테레이트, 아세트산 무수물 및 LiBr로 처리하여 -H로 전환시킬 수 있으며, R^5'가 벤질옥시메틸 그룹인 경우, 촉매적으로 환원시킨 다음, 염기성 가수분해하여 -H로 전환시킬 수 있다. 생성된 R⁵가 -H인 화합물을 일반식 ZCOOR⁷(여기서, Z은 클로로, 브로모 또는 요오도이다)의 화합물과 반응시켜 R⁵가 -COOR⁷인 화합물로 전환시킬 수 있다. 또한 R⁵가 알킬인 화합물도 일반식 ZCOOR⁷(여기서, Z는 상기한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 R⁵가 -COOR⁷인 화합물로 직접 전환시킬 수 있다. 상기한 두가지 공정의 예는 미합중국 특허 제4,282,233호에 기술되어 있다.

또한, R⁵가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R⁵가 알킬(바람직하게는 메틸)인 일반식(Ⅰ)의 화합물을, 예를 들어 시아노겐 브로마이드와 반응시킨 다음, N-시아노 생성물을 산수용액으로 가수분해하는 탈알킬화 반응으로 제조할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 염산, 메탈설폰산, 황산, 아세트산, 말레산, 푸마르산, 인산 등의 약제학적으로 허용가능한 산과 염을 형성할 수 있다. 염은 유리염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 반응시켜 통상적으로 제조할 수 있다. 또한 염을 염기로 처리하여 유리염기 형태로 재생시킬 수 있다. 예를 들어, 희석된 염기 수용액을 사용할 수 있다. 이러한 목적에는 수산화나트륨, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨의 희석 수용액이 적절하다. 유리염기 형태는 극성 용매에 대한 용해도 등의 몇가지 물리적 특성이 상응하는 염 형태와 상이하지만, 본 발명의 목적에 있어서, 염은 상응하는 유리염기 형태와 대등하다.

본 발명의 화합물 및 이의 상응하는 염은 수화물을 포함하는 용매화된 형태 뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 목적에 있어서, 일반적으로 물, 에탈올등의 약제학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 대등하다.

일반식(Ⅰ)의 특정 화합물은 항히스타민 및/또는 항알레르기 특성이 있는 약제학적으로 활성인 화합물로서 미합중국 특허 제3,326,924호, 제3,717,647호, 제4,282,233호 및 제4,072,756호에 공지되어 있다.

일반식(Ⅰ)로 정의되는 화합물들 중에서 다음 일반식(ⅩⅢ)로 표시될 수 있는 화합물 및 이의 염이 신규한 화합물이다.

상기 식에서, R²가 수소 또는 염소이고, R³가 트리플루오로메틸, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이거나; R²가 트리플루오로메틸, 불소, 브롬 또는 요오드이고, R³가 수소, 트리플루오로메틸, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

상기한 화합물들은 스위스연방 특허 제535,769호에 통칭적으로 기술되어 있으나 문헌에 특별히 기술되어 있지는 않고, 공지된 특정 화합물과 비교할 때 활성이 월등한 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 약제학적 조성물은 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제로는 분제, 정제, 분산성 과립제, 캅셀제, 카세 및 좌제가 있다. 대체적으로는 활성성분을 희석제로서도 작용하는 1종 이상의 적절한 담체, 향미제, 안정화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제또는 정제 붕해제와 혼합하며, 또한 캅셀화 물질이 담체일 수도 있다. 적절한 고체 담체로는 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 당, 락토오즈, 팩틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가간스 메틸셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다.

＂제제＂란 용어에는 활성성분을(다른 담체와 함께 또는 단독으로) 둘러싸고 있으며, 또한 활성성분이 그것에 결합되어 캅셀을 형성하는 캅셀화 물질과 활성 화합물로 이루어지는 제형이 포함된다. 마찬가지로, 카세도 포함된다. 경구투여에 적절한 고체용량 형태로서 정제, 분제, 카세 및 캅셀제를 사용할 수 있다.

액체 형태 제제에는 용액제, 현탁제및 유제가 포함된다. 그 예로서 비경구적 주사에 적절한 물, 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 언급할 수 있다. 액체 제제는 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액중의 용액제로 제형화할 수 있다. 경구투여에 적절한 수용액제는 활성성분을 물에 가하고, 목적하는 바에 따라서 적절한 착색제, 향미제, 안정화제, 감미제, 용해제및 농화제를 가하여 제조할 수 있다. 경구투여에 적절한 수성 현탁제는 미분쇄된 활성성분을 점성물질, 예를 들어, 천연 또는 합성고무, 수지, 메틸셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈 및 기타 공지된 현탁화제와 함께 물중에 분산시켜 제조할 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 경피적 제제에 적절한 담체를 이용하여 경피적으로 투여할 수 있다. 경피적 조성물은 크림, 로숀 및/또는 유제로 제형화할 수 있으며, 피부에 적용하기에 적절한 접착제내에 함유시키거나 매트릭스 또는 레저버(reservoir) 형태의 경피적 패치(patch)에 함유시킬 수도 있다.

경피적 투여 조성물은 피부에 적용하여 특정기간 동안 놓아둠으로써 목적하는 양의 일반식(Ⅰ)의 화합물이 피부에 스며들도록 하는 ＂레저버형＂ 또는 ＂매트릭스형＂ 패치로 제조하는 것이 바람직하다. 본 발명의 패치는 약 24시간 동안 적용시켜 본 발명의 화합물이 1일 총용량 약 1 내지 10mg, 바람직하게는 약 5 내지 100mg 투여되도록 하는 것이 바람직하다. 필요에 따라서는 새로운 패치로 교환하여 일반식(Ⅰ)의 화합물의 혈중 농도를 일정하게 유지시킬 수있다.

이러한 새로운 경피적 용량형태와 상기한 요법을 이용하여 상기한 바와 같은 효과를 볼 수 있다. 예를 들어, 3일에 1회 또는 7일에 1회 적용하는 방법들도 가능하다. 1일 1회 적용하는 방법이 바람직하나, 본 발명이 특정 요법으로 제한되는 것은 아니다.

제제의 단위 용량중 활성 화합물의 양은 특정한 적용방법에 따라 약 1mg 내지 1000mg 범위내에서 변화되거나 조정될 수 있다. 조성물은, 경우에 따라서, 다른 치료제, 예를 들어, 충혈제거제를 함유할 수도 있다.

용량은 환자의 요건 및 상태의 정도에 따라 변화될 수 있다. 특정 상태에 적절한 용량을 결정하는 것은 당해 분야에 속한다. 편의상, 경우에 따라서는 1일 총용량을 분할하여 조금씩 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물은 항히스타민 활성이 있다. 이러한 화합물의 항히스타민 활성은 표준 약물학적 시험 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 마우스에 있어서 히스타민-유발된 발의 부종을 감소시키는 능력을 다음과 같은 방법으로 측정할 수 있다.

수컷 CF₁마우스(25 내지 30g)를 12시간 암흑/광 사이클과 조절된 온도 및 습도 조건하에 둔다. 음식물과 물은 충분히 공급한다. 마우스를 무작위로 처리한다. 본 발명의 화합물이나 비히클로 처리한지 1시간 후, 에테르로 약하게 마취시킨다. 각각의 마우스의 왼쪽 뒷발을 대조로 삼아 25㎕의 생리식염수를 주사한다. 오른쪽 뒷발을 실험용으로 이용하여 13㎕의 히스타민 디하이드로 클로라이드를 함유하는 25㎕의 생리식염수를 주사한다. 30분 후, 경부 탈구하여 마우스를 죽이고, 양쪽 뒷발을 족관절에서 절단한다. 각각의 발의 중량을 측정하고, 스튜던트(student)의 t＂테스트를 이용하여 화합물로 처리한 그룹과 위약으로 처리한 그룹의 중량 차이를 측정한다. ED₅₀(히스타민-유발된 부종을 50% 억제하는 용량)과 95% 신뢰한계를 하기 참조문헌의 방법에 따라 결정한다[참조 : Linear Least Square Dose-Response Method, Brownlee, K.A., ＂ Statistical Theory and Methodology in SClence and Engineering＂, 2nd Ed., J.Wiley and Sons, New York, 1965, pp.346-349]. 상기한 바와 같이 본 발명의 신규한 화합물은 졸음을 수반하는 통상적인 CNS 활성을 나타내지 않는 강력한 항히스타민제이다.

따라서, 하기 방법 A에 따라 본 발명 화합물의 항히스타민 활성을 시험하고, 방법 B, C 및 D에 따라 CNS활성을 측정한다.

A. 기니아 피그에 있어서의 히스타민-유발된 치사방지

/LD₉₉의 거의 2배인 1.1mg/kg의 히스타민 디하이드로클로라이드를 정맥 주사하였을 때 야기되는 치사작용으로부터 암컷 알비노 기니아 피그(250 내지 350g)를 보호하는 화합물의 효능을 측정한다. 히스타민에 도전시키기 1시간 전에 분리된 그룹의 공복의 동물에 항제를 경구 투여하고, 히스타민을 투여한지 30분 후에 치사로부터의 보호작용을 측정한다. 프로비트 분석(probit analysis)하여 각각의 약물이 ED₅₀을 측정한다.

B. 파이소스티그민 치사작용의 길항작용

이용된 파이소스티그민-유발된 치사율 시험은 하기 참조문헌에 기술된 방법을 변형한 방법이다[참조 : collier et al., Br.J. pharmac., 32, 295-310(1968)] 파이소스티그민 살리실레이트(1.0mg/kg, 피하주사)는 플라스틱 우리(11×26×13cm)당 10마리씩 그룹을 지은 마우스에 투여하는 경우, 100% 치사율을 나타낸다. 시험 약물은 파이소스티그민을 투여하기 30분 전에 경구적으로 투여한다. 피어소스티그민을 투여한지 20분 후, 생존하는 마우스의 수를 측정한다.

C. 아세트산에 의한 뒤틀림의 길항작용

아세트산 뒤틀림 시험은 페닐퀴논 대신에 아세트산을 사용하는 것을 제외하고는 하기 문헌에 기술된 방법과 동일하다[참조 : Hendershot and Forsaith, J.Pharmac. Exp. Ther., 125, 237-240(1959)].

시험약물을 경구 투여한지 15분 후, 0.6% 수성 아세트산을 10mg/kg으로 복강내 주사한다. 아세트산으로 처리한지 3분 후부터 시작하여 각각의 동물이 10분 동안 몸을 뒤트는 횟수를 측정한다. 뒤틀림이란 연속적인 등의 만곡, 요부 회전 및 뒷다리의 신장으로서 정의된다.

D. 전기-경련 쇼크의 길항작용

전기-경련 쇼크 시험은 하기 참조문헌에 기술된 방법의 변형된 방법을 이용하여 행한다[참조 : Toman 등, J.Neurophysiol., 9, 231-239(1946)]. 시험약물 또는 비히클을 경구투여한지 1시간 후, 각막 전극을 통하여 13mA 50사이클의 교류 전기경련 쇼크를 0.2초 동안 준다. 이러한 쇼크는 적어도 95%의 비히클로 처리한 마우스에 있어서 뒷다리의 신장으로 정의되는 강직성 경련을 일으키게 한다.

항히스타민제의 CNS 활성을 측정하기 위한 상기 시험에서, 파이소스티그민-유발된 치사율 시험은 비-진정 특성을 나타내는 주된 시험으로 간주되며, 이는 그것이 진정작용을 나타내는데 기여하는 중추성 항콜린성 효능에 주로 영향을 미치기 때문이다. 상기한 시험의 결과는 하기표에 나타나 있다 :

화합물 E는 본 발명에서 청구된 화합물중 바람직한 화합물이다. 화합물 A 내지 D는 공지된 화합물이며, 화합물 A는 비교적 진정작용이 없는 것으로 알려져 있다[참조 : 유럽 특허원 제85 101486호].

[표 1]

상기한 결과에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 진정작용이 없는, CNS 활성이 낮은 강력한 항히스타민제이다.

상기 결과로부터, 본 발명의 화합물은 임상적으로 유용한 항히스타민 용량에서 진정작용이 거의 없는 것으로 볼 수 있다. 화합물 E(즉, 8-플루오로 화합물)는 독성이 매우 낮으므로 특히 바람직하다.

본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 투여하는 양 및 빈도는 증세의 심각도 뿐만 아니라 환자의 연령, 상태 및 체중을 고려하여 담당의사의 판단에 따라 변화된다. 대표적으로 권장되는 치료법은 1일 5 내지 100mg, 바람직하게는 1일 10 내지 20mg을 2 내지 4회로 분할하여 경구투여하는 것이다.

다음의 실시예는 본 발명을 제한하려는 것이 아니라 더욱 설명하기 위한 것이다.

[실시예 1]

A. N-(1,1-디메틸에틸)-3-메틸-2-피리딘 카복스아미드

2-시아노-3-메틸 피리딘(400g)을 3급 부탄올에 현탁시키고, 혼합물을 70℃로 가열한다. 농황산(400ml)을 45분에 걸쳐 적가한다. 75℃에서 30분 동안 방치한 후 반응이 완결된다. 혼합물을 물(400ml)로 희석하고, 톨루엔(600ml)을 가한 다음, 농암모니아 수용액을 가하여 pH 10으로 조정한다. 후처리 과정중 온도를 50 내지 55℃로 유지시킨다. 톨루엔상을 분리하고, 수층을 재추출한 다음, 합한 톨루엔상을 물로 세척한다. 톨루엔을 제거하여 N-(1,1-디메틸에틸)-3-메틸-2-피리딘 카복스아미드를 오일로서 수득하며, 이로부터 고체 생성물이 결정화된다. 가스 크로마토그래피상에서 내부표준 검정한 결과, 생성물의 수율은 97%이다.

B. 3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-N-(1,1-디메틸에틸)-2-피리딘 카복소아미드

테트라하이드로푸란(125ml)과 N-(1,1-디메틸에틸)-3-메틸-2-피리딘 카복스아미드(1당량)를 가하고, 질소하에 -40℃로 냉각시킨다. 이어서 2당량의 n-부틸리튬을 40분에 걸쳐 가한다. 반정도의 n-부틸리튬을 가하였을 때 반응혼합물이 자색으로 변한다. 브롬화나트륨(1.3g)을 가한 다음, 이어서 3-플루오로-벤질 브로마이드(1.05당량)를 40 내지 50분에 걸쳐 적가(테트라하이드로푸란중의 1 : 1용액)하며, 이때 온도를 -40℃로 유지시킨다. -40℃에서 30분 동안 방치한 후, 혼합물을 물(250ml)로 세척하고, 유기상을 분리한다. 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 용매를 제거하여 오일을 수득하며, 이로부터 고체 생성물인 3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-N-(1,1-디메틸에틸)-2-피리딘 카복스아미드가 결정화된다.

C. 3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-2-피리딘-카보니트릴

123ml(202.3g, 1.32몰)의 포스포러스 옥시-클로라이드중의 3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-N-(1,1-디메틸에틸)-2-피리딘 카복스아미드(36.4g, 0.121몰) 용액을 110℃에서 3.5시간 동안 가열하고, 주위온도에서 15시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 얼음과 물로 퀸칭하고, 탄산칼륨 포화수용액을 가하여 용액의 pH를 8로 조정한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용액을 농축시켜 잔사를 수득한다. 실리카겔 크로마토그래피하여 정제하고, 펜탄으로 연마하여 16.2g(0.072몰)의 생성물을 60%수율로 수득한다.

D. (1-메탈-4-피페리디닐)[3-[2-(3-플루오로페닐)-에틸]-2-피리디닐]메탄온

150ml의 무수 THF중의 3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-2-피리딘 카보니트릴(28.0g, 0.123몰) 용액에 92ml(1.48몰/1, 0.136몰)의 N-메틸피페리딜 마그네슘 클로라이드를 10분에 걸쳐 가하고, 이때 온도를 45 내지 50℃로 유지시킨다. 40 내지 50℃에서 10분 동안 반응시킨 다음, 주위온도에서 45분 동안 반응시킨다. 반응을 수성염산을 사용하여 pH 2 이하로 퀸칭시킨 다음 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 용액의 pH를 대략 8로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 용액을 농축시켜 잔사를 수득한다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 38.3g의 생성물을 갈색 오일로서 수득한다.

E. 8-플루오로-11-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘

74ml(125.5g, 0.837몰)의 트리플루오로메탄-설폰산중의 (1-메틸-4-피페리디닐)[3-[2-(3-플루오로페닐)-에틸]-2-피리디닐]메탄온(15.0g,0.046몰)용액을 주위온도에서 18시간 동안 교반한다. 얼음-물로 반응을 퀸칭하고, 수산화칼륨을 가하여 용액을 염기성으로 만든다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여액을 농축시켜 잔사를 수득한다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5.4g(0.0175몰)의 생성물을 38% 수율로 수득한다.

F. 8-플루오로-11-(1-에톡시카보닐-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘

무수 톨루엔(120ml) 중의 8-플루오로-11-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이크라로헵타[1,2-b]피리딘(10.5g,34밀리몰)과 트리에틸아민(5.2g,52밀리몰)의 교반된 용액에 80℃에서 아르곤 대기하에 에틸클로로포르메이트(18.5g,170밀리몰)를 시린지를 통하여 가한다. 반응혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 반응혼합물을 여과하고, 용매를 제거한다. 잔사를 펜탄으로 연마하여 10.1g(수율 : 81%)의 표제화합물을 수득한다(융점 : 116 내지 118℃)

G. 8-플루오로-11-(4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘

8-플루오로-11-(1-에톡시카보닐-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(3.6g, 9.8밀리몰)을 아르곤 대기하에 66시간 동안 50ml의 에탄올/물(1 : 1)중에서 수산화칼륨과 환류시킨다. 반응혼합물을 염수에 따르고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 추출물을 합하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 여과한다. 용매를 제거하여 2.76g(수율 : 95%)의 표제화합물을 수득한다(융점 : 133.5 내지 134.5℃).

[실시예 2]

A. 3-[2-(3-플루오로페닐)에테닐]-피콜린아미드

750ml의 무수 테트라하이드로푸란중의 2-시아노-3-피콜린(142g,1.2몰)과 3-플루오로벤즈알데하이드(164g,1.32몰)의 용액을 제조한다. 이 용액을 750ml의 무수 THF에 162.0g의 칼륨 3급 부톡사이드(1.44몰)가 용해되어 있는 용액에 -15 내지 -20℃에서 적가한다.

30분 동안 적가하고, 온도는 -15℃ 이하로 유지시킨다. 혼합물을 -15 내지 -20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 0 내지 50℃에서 2시간 동안 교반한다.

NH₄Cl 포화용액(400ml)을 혼합물에 가하고, 이어서 250ml의 물을 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 수층을 분리한 다음, 300ml의 CH₂Cl₂로 추출하고, 이것을 THF층과 합한다. 유기용액을 400ml의 NH₄Cl포화용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 목탄으로 처리하고 규조토상에서 여과시킨다.

용매를 회전증발기상에서 제거하고, 오일상 잔사를 350ml의 비등 톨루엔에 용해시킨다. 혼합물을 뜨거운 상태로 여과하여 불순물을 제거하고, 0 내지 5℃로 밤새 냉각시킨다. 침전된 회백색 고체를 여과하고, 100ml의 차거운 톨루엔으로 2회 세척한 다음 60℃에서 6시간 동안 건조시켜 122.1g(42.1%)의 표제화합물을 수득한다.(융점 : 153 내지 155℃).

B. 3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-피콜린아미드

121g의 3-[2-(3-플루오로페닐)에테닐]-피콜린아미드(0.5몰)를 500ml의 아세트산에 용해시켜 용액을 제조한다. 이 용액에 8.0g의 5%Pd/c를 가하고, 혼합물을 파르 수소화반응기(Parr Hydrogenator)중에 밤새 방치한다. 이론적 양의 H₂가 흡수되며, 혼합물을 규조토 상에서 여과하고 4l의 물에 따른다. 회백색 현탁액을 2시간 동안 교반하고, 0 내지 5℃에서 20시간 동안 냉각시킨다.

고체생성물인 3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-피콜린아미드를 여과하고, 100 ml의 물로 3회 세척한 다음, 60℃에서 20시간 동안 건조시켜 108g(수율 : 88.6%)의 표제화합물을 수득한다(융점 : 102 내지104℃).

C. 3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-피콜린산

500ml의 에탄올과 125g의 45% KOH(0.1몰)중의 3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-피콜린아미드(73.2g,0.3몰)현탁액을 제조한다. 200ml의 물을 가하고, 혼합물을 20시간 동안 환류시킨다. TLC에 의해 산으로 완전히 전환되었음을 확인한다.

증기 온도가 100℃에 이를 때까지 증류시켜 알콜을 제거한다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 100ml의 물을 가한 다음, 12N HCl 100ml)을 사용하여 용액의 pH를 4 내지 4.5로 조정한다. 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 밤새 냉각시킨다. 고체를 여과하고, 100ml의 물로 3회 세척한 다음, 65℃에서 24시간 동안 건조시켜 69.6g, 수율 : 94.8%)의 표제화합물을 수득한다(융점 : 118 내지122℃).

D. 8-플루오로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2,b]피리딘-11-온

900ml의 테트라클로로에탄중의 61.3g의 3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-피콜린산(0.25몰)용액을 제조한다. 실온에서 1시간 30분에 걸쳐 무수 HCl가스를 용액내로 통과시킨다. 옥살릴클로라이드(48.3g,0.38몰)를 조심스럽게 가하고, 실온에서 24 내지 26시간 동안 교반한다(암갈색 용액을 수득하기 위해서는 35 내지 40℃에서 4시간 동안 약하게 가열할 필요가 있다). 용액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 67g의 AlCl₃(0.5몰)를 30분에 걸쳐 서서히 가한다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 18시간 동안 교반한다. 추가로 17g의 AlCl₃(0.125몰)를 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다.

이어서, 500ml의 3.7% HCl을 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 규조토상에서 여과한다. 상부 수층을 분리하고, 유기층을 500ml의 3.7N HCL로 2회 세척한다. 합한 수층을 500ml의 에테르로 2회 세척한다.

1l의 벤젠을 가한다. 혼합물을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 390g의 50% NaOH를 서서히 가하고 pH 9 이상으로 조정한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 규조토상에서 여과시킨다. 수층을 분리하고, 300ml의 벤젠으로 2회 세척한 다음, 첫번째 벤젠층과 합한다.

합한 유기층을 250ml의 5% NaHCO₃와 250ml의 염화나트륨 포화수용액으로 세척한다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 49.6g의 황색고체를 수득한다. 고체를 100ml의 뜨거운 부틸아세테이트에 용해시키고, 0 내지 5℃에서 24 내지 48시간 동안 냉각시킨다. 고체를 여과하고, 300ml의 차가운 에틸아세테이트로 2회 세척한 다음, 60℃에서 20시간 동안 건조시켜 38.8g(수율 : 68.5%)의 표제화합물을 수득한다(융점 : 116 내지 119℃).

E. 1-메틸-4-[8-플루오로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일]피페리딘-11-올

22.7g의 11-옥소-8-플루오로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(0.1몰)과 500ml의 액체 NH₃를 혼합하여 현탁액을 제조하고, 여기에 5.1g의 Na(0.22몰)을 가한다. 생성된 청색 혼합물을 45분 동안 교반한다. 400ml의 무수THF중에 15.9g의 4-클로로-N-메틸-피페리딘(O.12몰)이 용해되어 있는 용액을 30분에 걸쳐 서서히 가한 다음, -25℃에서 2시간 동안 교반한다. NH₄Cl(17.5g,0.33몰)을 가한 다음, 혼합물이 0℃로 가온될 때까지 혼합물을 30분 동안 교반한다. 포화 NH₄Cl용액(200ml)을 가하고, 이어서, 50ml의 물을 가한 다음, 혼합물을 15분 동안 교반한다.

수층을 분리하고, 200ml의 CH₂Cl₂로 추출한 다음, 이것을 THF층과 합한다. 합한 유기층을 250ml의 포화 NH₄Cl용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 34.7g의 오일을 수득하며, 이것은 냉각시 결정화된다.

고체물질을 65ml의 뜨거운 n-부틸 아세테이트에 용해시키고, 밤새 냉각시킨다. 수득된 고체를 여과하고, 15ml의 차거운 에틸 아세테이트로 2회 세척한 다음, 75℃에서 6시간 동안 건조시켜 15.8g의 표제화합물을 수득한다(융점 : 123.5 내지 125℃).

여액으로부터 용매를 제거하여 11.0g의 황색고체를 수득한다. 이것을 200ml의 비등하는 에틸아세테이트에 용해시키고, 뜨거운 상태로 여과한 다음, 0 내지 5℃로 4시간 동안 냉각시킨다. 수득된 고체를 여과하고, 5ml의 에틸아세테이트로 2회 세척한 다음, 60℃에서 5시간 동안 건조시켜 4.3g(총수율 : 61.7%)의 생성물을 수득한다.

F. 8-플루오로-11-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘

40ml의 93% H₂SO₄중의 1-메틸-4-[8-플루오로-6,11-디하이드로-11-하이드록시-5H-벤조-[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일]피페리딘(13.1g, 0.04몰)용액을 제조한다. 용액을 실온에서 밤새 교반한다. CH₂Cl₂(200ml)를 가하고, 외부에서 냉각시키면서 50% NaOH를 가하여 혼합물의 pH를 9이상으로 조정하고, 이때 온도를 30℃ 이하로 유지시킨다, 수층을 분리하고 150ml의 CH₂Cl₂로 2회 재추출한 다음, 첫 번째 층과 합한다.

합한 유기층을 150ml의 포화 NaHCO₃용액과 150ml의 포화 NaCl용액으로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 목탄으로 처리하고 규조토상에서 여과시킨다. 회전증발기 상에서 용매를 제거하여 12.9g의 황색오일을 수득하며, 이는 방치시 고체화한다.

오일을 70ml의 뜨거운 디이소프로필 에테르(6부)에 용해시키고, 60ml의 디이소프로필 에테르에 9.5g의 말레산(0.082몰)이 용해되어 있는 뜨거운 용액에 따른다. 용액을 교반하면서 0 내지 5℃로 냉각시키면, 황색오일이 형성된다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 밤새 냉각시키면 황색 고체가 형성된다. 고체를 여과하고, 20ml의 차거운 디이소프로필 에테르로 2회 세척한 다음, 60℃에서 4시간 동안 건조시켜 18.2g의 생성물을 수득한다.

고체를 2부의 비등하는 디이소프로필 에테르에 용해시키고, 뜨거운 상태로 여과시킨다. 여액을 0 내지 5℃에서 교반하면서 1시간 동안 냉각시키면 무거운 백색 침전물이 형성된다. 현탁액을 0 내지 5℃에서 6시간 동안 냉각시킨다. 생성된 고체를 여과하고, 15ml의 차가운 디이소프로필 에테르로 세척한 다음, 75 내지 80℃에서 48시간 동안 건조시켜 15.6g(수율 : 72.2%)의 표제화합물(융점 : 151 내지 152℃)을 수득한다.

상기 단계 F의 생성물을 실시예 1ㆍF 및 1ㆍG에 기술된 공정에 사용하여 각각 8-플루오로-11(1-에톡시카보닐-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘 및 8-플루오로-11-(4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘을 생성한다.

[실시예 3]

8-클로로-6,11-디하이드로-11-(4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘 아세트산 염

30ml의 에틸 알콜(70%)중의 12g의 수산화나트륨에 6g의 8-클로로-6,11-디하이드로-11-(1-에톡시카보닐-4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(미합중국 특허 제4,282,233호에 기술된 바와 같이 제조함)을 가하고, 24시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 약 6 내지 8시간이 지난 후, 추가로 30ml의 70% 에틸알콜을 가할 수 있다. 약 50%의 용매를 진공하에 증류시켜 제거한다. 소량의 빙수를 가하고, 빙초산으로 산성화시킨다.

생성물이 아세트산 용액으로부터 여과할 수 없는 조밀한 유화액으로 침전되므로 클로로포름으로 6 내지 8회 추출한다.

클로로포름 추출물을 농축시켜 소부피로 만들고, 생성물을 헥산으로 침전시킨다(조생성물, 융점 : 197 내지 200℃).

벤젠-헥산으로부터 재결정화시켜 4.0 내지 4.5g의 생성물을 수득한다(융점 : 199 내지 200℃).

[실시예 4]

A. 3-[2-(3-클로로페닐)에틸]-N-(1,1-디메틸에틸)-2-피리딘 카복스아미드

31.5g의 N-(1,1-디메틸에틸)-3-메틸-2-피리딘 카복스아미드를 600ml의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 생성된 용액을 -40℃로 냉각시킨다. 헥산중의 2당량의 n-부틸리튬을 가하고, 이때 온도를 -40℃로 유지시킨다. 용액이 짙은 적자색으로 변한다. 1.6g의 나트륨 브로마이드를 가하고, 혼합물을 교반한다. 125ml의 테트라하이드로벤젠중의 m-클로로벤질클로라이드(26.5g,0.174몰)용액을 가하고, 이때 온도를 -40℃로 유지시킨다. 박층 크로마토그래피에 의해 반응이 완결되었음이 확인될 때까지 반응혼합물을 교반한다. 색이 사라질 때까지 반응혼합물에 물을 가한다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 후, 농축시켜 잔사를 수득한다. 크로마토그래피에 의한 결과 수율은 92%이다.

B. 3-[2-(3-클로로페닐)에틸]-2-피리딘 카보니트릴

525ml(863g,5.63몰)의 포스포러스 옥시-클로라이드중의 3-[2-(3-클로로페닐)에틸]-N-(1,1-디메틸에틸)-2-피리딘 카복스아미드(175g,0.554몰) 용액을 3시간 동안 환류온도에서 가열한다. TLC에 의해 반응이 완결되었음을 확인한다. 감압하에서 증류시켜 과량의 포스포러스 옥시클로라이드를 제거하고, 잔사를 물과 이소프로판올에 혼합물중에서 퀸칭한다. 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 50% 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 5내지 7로 조정한다. 조생성물의 결정성 슬러리를 여과하고, 물로 세척한다. 젖은 케이크를 뜨거운 이소프로판올에 슬러리화한 다음, 0 내지 5℃에서 냉각시켜 조생성물을 정제한다. 생성물을 여과하고, 헥산으로 세척한 다음, 50℃ 이하에서 건조시킨다.

수득량 : 118g(HPLC 순도 95.7%, 이론치의 89.4%)

융점 : 72 내지 73℃

C. (1-메틸-4-피페리디닐)[3-[2-(3-클로로페닐)에틸]-2-피리디닐]메탄온 하이드로클로라이드

1.21의 무수 테트라하이드로푸란중의 상기 단계 B의 생성물(118g,0.487몰)의 용액에 395ml(2.48몰/l, 0.585몰, 1.2당량)의 N-메틸-피페리딜 마그네슘 클로라이드를 약 15분에 걸쳐 가하며, 이때 필요에 따라서는 물로 냉각시켜 45 내지 50℃로 유지시킨다. 반응을 40 내지 50℃에서 추가로 약 30분 동안 진행시킨다. 박층 크로마토그래피에 의해 반응이 완결되었음을 확인한다. 반응혼합물에 2N 염산을 가하여 pH 2 이하가 되도록 하여 퀸칭하고, 생성된 용액을 약 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란을 증류제거시키고, 수산화나트륨 용액을 가하여 생성된 용액의 pH를 3.5로 조정한다. 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 결정성 염산염 생성물을 여과해 내고, 빙수로 세척한 다음, 60℃에서 일정한 중량이 될 때까지 건조시킨다.

수득량 : 168.2g(HPLC순도 94%, 이론치의 89%)

융점 : 183 내지 185℃

D. 8-클로로-6,11-디히이드로-11-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘

120ml(120g,6.0몰)의 불화수소산중의 상기 단계 C의 생성물(59g,0.15몰)용액에 -35℃에서 보론 트리플루오리딘(44.3g,0.66몰)을 1시간에 걸쳐 가한다. TLC에 의해 반응이 완결되었음을 확인한다. 얼음, 물 및 수산화칼륨을 사용하여 반응을 퀸칭하고, 최종 pH가 10이 되도록 조정한다. 생성물을 톨루엔으로 추출하고, 톨루엔 용액을 물과 염수로 세척한다.

톨루엔 용액을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이것을 뜨거운 헥산에 용해시킨다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 농축시켜 회백색 분말을 수득한다.

수득량 : 45.7g(HPLC순도 : 96%, 이론치의 92%)

E. 8-클로로-6,11-디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘

480ml(814.1g,5.31몰)의 트리플루오로메탄-설폰산중의 상기 단계C의 생성물(177g,0.49몰)용액을 질소대기하에 90 내지 95℃에서 18시간 동안 가열한다. 박층 크로마토그래피에 의해 반응이 완결되었음을 확인한다. 냉각된 반응혼합물을 빙수로 팍칭하고, 탄산바륨을 가하여 pH6으로 조정한다. 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 이것을 감압하에 농축시켜 약 1l로 만든 다음, 물로 세척한다. 생성물을 1N 염산으로 추출하고, 30g의 다르코(Darco)로 처리한 다음, 셀라이트상에서 여과한다.

50%수산화나트륨 수용액을 가하여 여액의 pH를 10으로 조정하고, 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 뜨거운 헥산에 용해시키고, 이것을 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액을 농축시켜 베이지색 분말 잔사를 수득한다.

수득량 : 126g(HPLC순도 : 80%, 이론치의 65%)

[실시예 5]

8-클로로-6,11-디하이드로-11-(4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘

실시예 3에서 제조된 아세트산염을 최소량의 물에 용해시키고, 탄산칼륨 희석 수용액을 가하여 용액을 염기성으로 만든다. 분홍색 오일이 분리된다.

유기물질을 클로로포름으로 추출하고, 물로 세척한 다음 용매를 제거한다. 잔사를 헥산으로 연마한다. 목탄으로 탈색시킨 후에 대량의 헥산으로부터 재결정화시켜 생성물(융점 : 151 내지152℃)을 수득한다.

[실시예 6]

A. 8-클로로-6,11-디하이드로-11-(1-시아노-4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘

300ml의 무수 벤젠에 16.2g(0.05몰)의 8-클로로-6,11-디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(미합중국 특허 제3,326,924호에 기술된 방법에 따라 제조함)을 용해시킨다. 이 용액에 75ml의 벤젠중의 브롬화시안(6.4g)용액을 질소기류하에 서서히 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 (대략 20시간)교반한다.

용액을 여과하고, 진공하에 여액을 농축시켜 소부피로 만든 다음, 침번이 완결될 때까지 석유 에테르 또는 헥산을 가하여 생성물을 침전시킨다. 여과하고, 에탄올/물로부터 재결정화하여 15g(89%)의 생성물을 수득한다(융점 : 140 내지 142℃)

C₂₀H₁₈N₃Cl에 대한 원소분석(%) :

계산치 : C; 71.53, H; 5.40, N; 12.51

설측치 : C; 71.73, H; 5.43, N; 12.27

B. 8-클로로-6,11-디하이드로-11-(4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘

60ml의 농염산, 600ml의 빙초산 및 400ml의 물중의 14g의 N-시아노 화합물(A에서 제조됨)이 용해되어 있는 용액을 20시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔사를 물에 용해시킨 다음, 수산화암모늄으로 중화시킨다. 물질을 클로로포름으로 수회 추출하고, 클로로포름 추출물을 물로 세척한 다음, 농축건조시킨다. 잔사를 석유 에테르 또는 헥산으로 연마하여 11.5g(93%)의 생성물을 수득한다(융점 : 149 내지 151℃). 헥산으로부터 재결정화한다(융점 : 150 내지 151℃).

C₁₉H₁₉N₂Cl에 대한 원소분석(%) :

계산치 : C; 73.42, H; 6.16, N; 9.01

실측치 : C; 73.19, H; 6.14, N; 8.91

[실시예 7]

단계 A : N-(1,1-디메틸에틸)-3-메틸-2-피리딘 카복스아미드

2-시아노-3-메틸 피리딘(400g)을 3급 부틸알콜(800ml)에 현탁시키고, 혼합물을 70℃로 가열한다. 농황산(40ml)을 45분에 걸쳐 적가한다. 75℃에서 30분간 방치하여 반응을 완결시킨다. 혼합물을 물(400ml)로 희석하고 톨루엔(600ml)을 가한 다음, 농 수성 암모니아를 가하여 pH 10으로 조정한다. 후처리 과정중 온도를 50 내지 55℃로 유지시킨다. 톨루엔상을 분리하고, 수층을 재추출한 다음, 합한 톨루엔상을 물로 세척한다. 톨루엔을 제거하여 오일을 수득하며, 이로부터 고체생성물이 결정화된다. 가스 크로마토그래피상에서 내부표준 검정한 결과, 생성물의 수율은 97%이다.

단계 B : 3-[2-(페닐)에틸]-N-(1,1-디메틸에틸)-2-피리딘 카복스아미드

테트라하이드로푸란(125ml), N-(1,1-디메틸에틸)-3-메틸-2-피리딘 카복스아미드(1당량) 및 브롬화나트륨(1.3g)을 가하고, 질소하에 -40℃로 냉각시킨다. 2당량의 n-부틸리튬을 40분에 걸쳐 가한다. n-부틸리튬의 반을 가하였을 때 혼합물이 보라색으로 변한다. 벤질 클로라이드(1.05당량)를 40 내지 50분에 걸쳐 적가(테트라하이드로푸란중 1:1 용액)하며, 이때 온도를 -40℃로 유지시킨다. -40℃에서 30분동안 방치한 후, 혼합물을 물(250ml)로 희석하고, 유기상을 분리한다. 상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 오일을 수득하며, 오일로부터 고체 생성물을 결정화시킨다. 가스 크로마토그래피상에서 내부표준 검정한 결과, 생성물의 수율은 99%이다.

단계 C : 5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-온으로의 폐환반응

폴리인산(123.75g)과 물(1.25ml)을 200℃로 가열한다. 이어서 3-[2-(페닐)에틸]-N-(1,1-디메틸에틸)-2-피리딘 카복스아미드를 가한다. 200℃에서 30분 동안 방치시킨 후, 혼합물을 냉각시킨다. 혼합물을 물로 희석하고, 톨루엔을 가한다. 40% 수성 NaOH를 가하여 혼합물의 pH를 10으로 조정한다. 가스 크로마토그래피 상에서 내부표준 검정한 결과, 5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-온의 수율은 58%이다. 표제생성물을 톨루엔-헥산으로부터 결정화한다(융점 : 118.5 내지 119.7℃).

[실시예 8]

60ml의 톨루엔중의 8-플루오로-11-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(5.4g, 0.0175몰)과 트리에틸아민(3.6ml, 2.61g, 0.026몰)용액에 에틸 클로로포르메이트(8.5ml, 9.65g, 0.089몰)를 80℃에서 서서히 가한다. 첨가가 완결된 후, 80℃에서 1시간 동안 방치한다. 반응혼합물을 목탄으로 처리하고, 여과한 다음, 농축시켜 잔사를 수득한다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 펜탄으로부터 결정화하여 4.10g(0.011몰)의 8-플루오로-6,11-디하이드로-11-(1-에톡시카보닐-4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘을 수득한다 (수율 : 63%).

유사한 방법으로, 상기한 8-플루오로-11-(1-에톡시카보닐-4-피페리딜리덴)화합물의 상응하는 8-클로로, 8-브로모, 8,9-디클로로, 9-클로로 및 9-플루오로 동족체를 제조할 수 있다.

[실시예 9]

50ml의 에탄올 : 물(1 : 1)중의 8-플루오로-6,11-디하이드로-11-(1-에톡시카보닐-4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(3.6g,0.0098몰)과 수산화칼륨(4.5g, 0.094몰)용액을 66시간 동안 환류온도에서 가열한다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 용액을 농축시켜 고체 잔사를 수득하고, 이것을 아세톤/에틸 아세테이트로 세척하여 2.76g(0.0094몰)의 8-플루오로-11-(4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘을 수득한다.

유사한 방법으로, 상기한 8-플루오로-11-(4-피페리딜리덴)화합물의 상응하는 8-클로로, 8-브로모, 8,9-디클로로, 9-클로로 및 9-플루오로 동족체를 제조할 수 있다.

[실시예 10]

1.5ml의 트리플루오로메탄 설폰산중의 (1-에톡시카보닐-4-피페리디닐)[3-[2-(3-클로로페닐)에틸]-2-피리디닐]메탄온 하이드로클로라이드(0.5g, 1.25밀리몰)(상응하는 1-메틸-H-피페리디닐 화합물을 에틸클로로포르메이트와 반응시켜 제조함)용액을 주위온도에서 24시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 얼음과 물로 희석하고, 탄산바륨으로 중화시킨 다음, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 다음, 8-클로로-6,11-디하이드로-11-(1-에톡시카보닐-4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘을 수득한다.

상기한 방법에 따르고(1-에톡시카보닐-4-피페리딜리덴)[3-[2-(3-클로로페닐)에틸]-2-피리디닐]메탄온 하이드로-클로라이드 대신에 (4-피페리디닐)[3-[2-(3-클로로페닐)에틸]-2-피리디닐]메탄온을 사용하여 8-클로로-6,11-디하이드로-11-(4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘을 제조할 수 있다.

본 발명이 상기한 특정 태양에 관련하여 설명되고 있지만, 여러가지 변형 및 수정된 방법이 가능하다는 것은 당해 분야의 숙련가에게 자명한 일이다. 이러한 모든 변형 수정된 방법은 본 발명의 요지 및 범주내에 속한다.

[실시예 11]

5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-온

3ml의 트리플루오로메탄설폰산중의 3급 부틸아미드(0.50g, 1.57밀리몰)용액을 질소하에 3일 동안 95℃에서 가열한다. 반응혼합물을 빙수에 붓고, 50% 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH 10으로 조정한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 농축시켜 0.85g의 잔사를 수득한다. 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 0.28g(73%)의 아자케톤을 밝은 갈색고체로서 수득한다.

본 발명의 공정에 따라 제조할 수 있는 일반식(XIII)의 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다.

[표 2]

Claims

일반식(II)의 화합물을 하멧(Hammett)산성도가 -12 이하인 산으로 처리하여 분자내 축합시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.

상기 식에서, a, b, c 및 d는 모두 CH이거나, a, b, c 및 d중의 하나는 N이고 나머지가 CH이며; R¹, R², R³및 R⁴는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 또는 트리플루오로메틸이고; R⁵는 저급 알킬, 수소 또는 -COOR⁷[여기서, R⁷은 치환되거나 비치환된 C₁-C₁₂알킬, 치환되거나 비치환된 C₂-C₁₂알케닐, 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 페닐 잔기상에 치환되거나 비치환된 C₇-C₁₀페닐알킬이거나, 2-, 3- 또는 4-피페리딜, 또는 N-치환된 피페리딜이고, 여기서 상기에서 언급한 치환된 C₁-C₁₂알킬 및 치환된 C₂-C₁₂알케닐상의 치환체는 아미노 또는 치환된 아미노[여기서, 치환된 아미노 그룹상의 치환체는 C₁-C₆알킬이다)이고, 언급된 치환된 페닐 및 C₇-C₁₀페닐알킬의 치환된 페닐 잔기상의 치환체는 C₁-C₄알킬 및 할로겐으로부터 선택되며, 언급된 N- 치환된 피페리딜상의 치환체는 C₁-C₄알킬이다]이며; R^5'는 R⁵에 대하여 상기에 정의한 바와 같거나 N-보호그룹이다.
제1항에 있어서, 산의 하멧 산성도가 -13 또는 - 14임을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, HF/BF₃, CF₃SO₃H, CH₃SO₃H/BH₃및 FSO₃H로부터 선택된 산을 이용함을 특징으로 하는 방법.
일반식(Ⅱ')의 화합물을 분자내 축합시킴을 특징으로 하여 일반식(XIII)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.

상기 식에서, R²은 수소 또는 클로로이고, R³은 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이거나; R²는 트리플루오로메틸, 플루오로, 브로모 또는 요오도이고, R³은 수소, 트리플루오로메틸, 클로로, 브로모 또는 요오도이며; R은 수소 또는 N-보호그룹이다.
제4항에 있어서, 분자내 축합반응을 산을 사용하여 수행하는 방법.
제5항에 있어서, 사용되는 산이 황산인 방법.
제5항에 있어서, 사용되는 산이 제1항에서 정의한 바와 같은 과산인 방법.
제1항에 있어서, R로 표시되는 N-보호그룹이 저급 알킬, 바람직하게는 메틸인 방법.
제4항에 있어서, R²및 R³이 각각 독립적으로 트리플루오로메틸, 클로로 또는 플루오로인 화합물을 제조하는 방법.
제9항에 있어서, R²와 R³이 동일하며, 모두 클로로 또는 플루오로인 화합물을 제조하는 방법.
제4항에 있어서, R²가 플루오로이고 R³이 수소이거나; R²가 수소이고 R³이 플루오로이거나; R²가 트리플루오로메틸이고 R³이 수소이거나; R²가 트리플루오로메틸이고 R³도 트리플루오로메틸인 화합물을 제조하는 방법.
하기 일반식(XⅢ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.

상기 식에서, R²는 수소 또는 클로로이고, R³은 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이거나, R²는 트리플루오로메틸, 플루오로, 브로모 또는 요오도이고, R³은 수소, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
제12항에 있어서, R²및 R³이 독립적으로 트리플루오로메틸, 클로로 및 플루오로로부터 선택되는 화합물.
제13항에 있어서, R²및 R³이 동일하고 모두 클로로 또는 플루오로인 화합물.
제12항에 있어서, R²가 플루오로이고 R³이 수소이거나; R²가 수소이고 R³이 플루오로이거나; R²가 트리플루오로메틸이고 R³이 수소이거나; R²가 트리플루오로메틸이고 R³도 트리플루오로메틸인 화합물.
하기 일반식(Ⅴ)의 화합물.

상기 식에서 a, b, c, d, R¹, R², R³및 R⁴는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
제1항에 있어서 R^5'로 표시되는 N-보호그룹이 제거되는 방법.
제1항에 있어서, R⁵가 저급 알킬 또는 -COOR⁷인 화합물이 R⁵가 수소인 화합물로 전환되는 방법.
제1항에 있어서, R⁵가 수소인 화합물이 R⁵가 -COOR⁷또는 저급 알킬인 화합물로 전환되는 방법.
제1항에 있어서, R⁵가 저급 알킬인 화합물이 R⁵가 -COOR⁷인 화합물로 전환되는 방법.
일반식(X)의 화합물을 탈수시켜 트리사이클릭 핵의 11-위치와 피페리디닐 잔기 사이에 이중결합을 도입시킴을 특징으로 하여 일반식(ⅩⅢ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.

상기 식에서, R²는 수소 또는 클로로이고, R³은 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이거나, R²는 트리플루오로메틸, 플루오로, 브로모 또는 요오도이고, R³은 수소, 트리플루오로메틸, 클로로, 브로모 또는 요오도이며, R은 수소 또는 N-보호그룹이다.
제4항에 있어서, R로 표시되는 N-보호그룹이 저급 알킬, 바람직하게는 메틸인 방법.
제21항에 있어서, R로 표시되는 N-보호그룹이 저급 알킬, 바람직하게는 메틸인 방법.
제21항에 있어서, R²및 R³이 각각 독립적으로 트리플루오로메틸, 클로로 또는 플루오로인 화합물을 제조하는 방법.
제24항에 있어서, R²와 R³이 동일하며, 모두 클로로 또는 플루오로인 화합물을 제조하는 방법.
제21항에 있어서, R²가 플루오로이고 R³이 수소이거나; R²가 수소이고 R³이 플루오로이거나; R²가 트리플루오로메틸이고 R³이 수소이거나; R²가 트리플루오로메틸이고 R³도 트리플루오로메틸인 화합물을 제조하는 방법.