DE1470314B2 - 5-Substituierte 4-Azadibenzocyloheptene und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

5-Substituierte 4-Azadibenzocyloheptene und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1470314B2
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Description

(I)
und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze, wobei in der allgemeinen Formel I die punktierte Linie eine fakultative Doppelbindung, A ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und Z eine der Gruppierungen
bedeutet, in der wiederum U einen gegebenenfalls N-niedrigalkylsubstituierten 3- oder 4-Piperidylrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a)
R1
—X—N
(a)
R2
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in der A wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V = T2 umsetzt, wobei V wie oben definiert ist und von T1 und T2 eines ein Sauerstoffatom und das andere die Gruppierung
Me
worin Me den metallhaltigen Teil einer Organometallverbindung-bedeutet, wobei im Fall, wenn T1 = O und
T2 =
Me
bedeutet, der Kohlenwasserstoffrest zwischen
Stickstoffatom und der Gruppierung
H .
Me
mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten muß, oder eines rj
40
und das andere
ν einen gegebenenfalls N-niedrigalkylsubstituierten 3- oder 4-Piperidylidenrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (b).
=Y—N
R1
R2
und W entweder ein Wasserstoffatom öder eine Hy-" droxylgruppe bedeutet, ' wobei in den allgemeinen /Formeln (a) und (b) R1 und R2 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-"ödef 4-Niederaikyl, 4-Hydroxyniederalkyl-, 4-Niederalkanoyloxyalkyl-, 4 - Hydroxyniederalkoxyalkyl - piperazinorest und X und Y Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
: Die 5-sübstituierten 4-Azadibenzocycloheptene können hergestellt werden, indem man
Halogen
darstellen; den gegebenenfalls so gebildeten Organometallkomplex hydrolysiert und die dann so erhaltene Hydroxylverbindung gegebenenfalls entweder zur ent-■ 5° sprechenden 5(l')-ungesättigten Verbindung dehydratisiert oder zur entsprechenden 10(11)- und 5(l')-ge-(b) sättigten Verbindung reduziert; die durch solche Dehydratisierung erhaltene 5(l')-ungesättigte Verbindung gegebenenfalls zu der 10(11) und 5(l')-gesättigten Verbindung hydriert; oder daß man
:b) eine Verbindung der allgemeinen Formel ΧΧΙΙΓ
6o
ff
C—C—L
(ΧΧΙΙΓ)
in der A wie oben definiert ist, V gleich V oder
bedeutet (wobei U und V wie oben definiert sind), Q1 und Q2 je
oder O
H
aber mindestens eines von ihnen
20
35
(XXIH")
in der A, Q1, Q2 und V wie oben definiert sind, gegebenenfalls dargestellte Ketogruppe zu
45
reduziert; und eine über eine oder beide der voranstehenden Stufen erhaltene 5(l')-ungesättigte Verbindung gegebenenfalls zu der entsprechenden 5(l')-gesättigten Verbindung hydriert, oder daß man
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXl'
(ΧΧΧΓ)
55
(IB)
in der V' wie oben definiert ist, gegebenenfalls an ihrer 5(1 ^-Doppelbindung hydriert; oder daß man
d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel I"
/V=v/\
in der A wie oben definiert ist und Z' eine der Gruppierungen
CH2
C=O
darstellen undL eine freie Hydroxylgruppe, eine durch eine Carbonsäure oder Sulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, einer intramolekularen Kondensation unterwirft; daß man eine durch Q1 oder Q2 in der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XXIII"
CH
C = O
R1
R2
bedeutet, wobei R1 und R2 wie oben definiert sind, die Ketogruppe von Z' reduziert und die so erhaltene 5(l')-ungesättigte Verbindung gegebenenfalls zu der entsprechenden 10(11)- und 5(l')-gesättigten Verbindung hydriert, und daß man die schließlich so erhaltene Verbindung gegebenenfalls einer oder (in beliebiger Reihenfolge) mehreren der folgenden Umsetzungen unterwirft:
(i) Hydrierung oder Dehydrierung in Stellung 10(11); (ii) reduktive Abspaltung einer oder zweier gegebenenfalls an das Stickstoffatom der Aminogruppe von Z gebundener abspalt barer Gruppen;
(iii) Umwandlung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz durch Reaktion mit einer entsprechenden Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon.
In den oben beschriebenen Formeln bedeutet A ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom in den Stellungen 6,7,8 und/oder 9, vorzugsweise in den Stellungen 7 und/oder 8.
Wertvolle Zwischenprodukte, die sich besonders zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen, sind ebenfalls Azadibenzocyclo-Tieptenderivate und werden durch die folgende allgemeine Formel II charakterisiert
in der A und U wie oben definiert sind, einer intramolekularen Kondensation unterwirft; und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IB
in der die punktierte Linie und A die obenerwähnte Bedeutung haben und Q entweder (H,H) oder ein Sauerstoffatom bedeutet. Diese Zwischenprodukte
409 528/453
und ihre Herstellung sind in der Anmeldung P1695853. 5-44 beschrieben.
Die in dieser Beschreibung verwendete Nomenklatur basiert im wesentlichen auf der durch die »Chemical Abstracts« für Dibenzocycloheptene empfohlenen. Für die Bezifferung der Stellungen in dem tricyclischen System dient die folgende Formel I+ für 5 - (N - Methyl - 4 - piperidyliden) - 4 - aza -10,11 - dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, eines der bevorzugten erfindungsgemäßen Endprodukte, als Beispiel:
-X-N
R1
R2
R1
—N . -Gruppe
R2
bindung verknüpft ist. Typische Vertreter für V können der obigen Aufzählung von Beispielen für U entnommen werden.
20
Als weitere Definitionen werden solche Verbindungen nach der allgemeinen Formel I, bei denen W eine Hydroxylgruppe bedeutet, im weiteren gelegentlich als »Hydroxyverbindungen« oder als »Carbinole«, solche, bei denen W ein Wasserstoffatom bedeutet, gelegentlich als »gesättigte Verbindungen« und solche, die einen doppelt gebundenen Substituenten V enthalten, gelegentlich als »ungesättigte Verbindungen« oder als »Alkylidenverbindungen« bezeichnet.
Der Substituent U, wie oben definiert, umfaßt eine begrenzte Anzahl von Aminokohlenwasserstoffsubstituenten. Unter die Definition von U fallen 3-Piperidyl- und 4-Piperidylreste und substituierte Analoge wie N-niedrig-Alkyl- (vorzugsweise -Methyl-)-3-piperidyl- und N-niedrig-Alkyl- (vorzugsweise -Methyl-)-4-piperidylreste. Unter die Definition von U fällt ebenfalls die Gruppierung
40
45
wobei X einen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Typische Vertreter solcher Gruppierungen sind diejenigen, bei denen X ein gerad- oder verzweigtkettiges, zweiwertiges Kohlenwasserstoffradikal, wie eine Äthylen-, Propylen-, Butylengruppe bedeutet, dessen eine freie Bindung mit der 5-Stellung des tricyclischen Systems und dessen andere freie Bindung mit der
55
60
verbunden ist.
Der Substituent V bedeutet eine doppelt gebundene Gruppe, deren Definition genau der von U entspricht, ausgenommen, daß dasjenige Kohlenstoffatom, welches direkt mit der 5-Stellung des tricyclischen Systems verknüpft ist, ein Wasserstoffatom weniger hat und mit besagter Stellung durch eine Doppel-Der Substituent
-N
IO R1
R2
umfaßt NH2, einen niedrig-Alkylamino- (vorzugsweise Methylamino-) und Di-niedrig-alkylamino- (vorzugsweise Dimethylamine-), Hydroxyalkylamino- (z. B. /5-Hydroxyäthylamino-), Bis-(hydroxyalkyl)-amino-[z. B. Bis-(/?-hydroxyäthyl)-amino-], Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- und Piperazinorest [unter Einschluß substituierter Analoge, wie niedrig-Alkyl-, z. B. 4'-Methylpiperazino-, Hydroxy-niedrig-alkyl-, z. B. 4'-(yS-Hydroxyäthyl)-piperazino-, niedrig-Alkanoyloxyalkyl-, z. B. 4'-(/?-Acetoxyäthyl)-piperazino-, Hydroxy-niedrig-alkoxyalkyl-, z. B. 4'-(Hydroxy-niedrig-alkoxy)-piperazinoreste.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben basischen Charakter und bilden Additionssalze mit Säuren. Diese Salze zeigen zum Teil bessere Löslichkeit und eignen sich besser zur Verarbeitung als die freien Basen. Solche Salze können sich beispielsweise von der Malein-, Salicyl-, Bernstein-, Methylsulfon-, Wein-, Citronen-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- und Phosphorsäure ableiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I unter Einschluß der besagten Salze, sind durch ihre Antihistamin- und Antiserotoninwirkung sowie ihre antianaphylaktische Wirkung gekennzeichnet und sind bei der Behandlung von allergischen Krankheitserscheinungen wie Urticaria, Heuschnupfen und Pollenüberempfindlichkeit nützlich.
Innerhalb der Klasse von Verbindungen, die durch die allgemeine Formel I umfaßt werden (d. h. den »Carbinolen«, den »gesättigten Verbindungen« und den »Alkylidenverbindungen«), haben einige größere therapeutische Nützlichkeit als andere. Obgleich alle diese Verbindungen die oben · beschriebenen Eigenschaften besitzen, gibt es eine gewisse Strukturabhängigkeit von Wirksamkeit und Nützlichkeit. Die 4-aza-Verbindungen zeigen im allgemeinen stärkere Antihistaminwirksamkeit als die anderen Stellungsisomeren ; diejenigen Verbindungen, bei denen V einen Piperidylidenrest bedeutet, zeigen stärkere Antihistaminwirksamkeit als diejenigen, bei denen V einen Dimethylaminopropylidenrest bedeutet, wogegen die letztgenannte Gruppe im Hinblick auf ihre Wirkung auf das Zentralnervensystem von größerem Interesse zu sein scheint; die »Hydroxylverbindungen« und die »gesättigten Verbindungen« scheinen ähnliche. Eigenschaften wie die Alkylidenanalogen zu haben, aber in geringerem Ausmaß; diejenigen Verbindungen, die in den Stellungen 10 und 11 ungesättigt sind, scheinen etwas weniger wirksam zu sein als ihre gesättigten Analogen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in pharmazeutischen Zubereitungen, die die entsprechende Substanz in Mischung mit einem für enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Trägerstoff enthalten, verabreicht werden.
Die Endprodukte der allgemeinen Formel I werden im wesentlichen nach Methoden hergestellt, wie sie für die Synthese ihrer Des-aza-analogen, d. h. entsprechender Verbindungen, die einen Benzolring an Stelle des Pyridinringes des tricyclischen Systems der allgemeinen Formel I enthalten, bekannt sind.
Vorzugsweise werden sie aus Zwischenprodukten nach der allgemeinen Formel II dadurch hergestellt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel ΙΓ
Me
und das andere
IO
(ΙΓ)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V = T2 umgesetzt wird, wobei in den Formeln die punktierte Linie, A und V wie oben definiert sind, außer daß ein gegebenenfalls am Stickstoff der Aminogruppe von V befindliches Wasserstoffatom erforderlichenfalls durch Substitution mit einer leicht abspaltbaren Gruppe, wie der Benzylgruppe, geschützt ist, und von T1 und T2 das eine ein Sauerstoffatom und das andere die Gruppierung
(iii) Umwandlung in ein pharmazeutisch anwendbares Salz durch Reaktion mit der entsprechenden Säure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon.
Eine gewöhnlich bevorzugte Ausführungsform der vorstehenden Herstellungsweise besteht im wesentlichen darin, ein 5-Keto-aza-dibenzocycloheptenderivat (IIA), bei dem A wie oben definiert ist, mit einer Organometallverbindung U-Me umzusetzen, worin U wie oben definiert ist und Me den metallhaltigen Teil einer Organometallverbindung (z. B. — Mg — Halogen, oder ein Alkalimetallatom wie Lithium, Natrium oder Kalium) darstellt; und den dadurch gegebenenfalls gebildeten Komplex zu hydrolysieren. (Bei Verbindungen vom Grignard-Typ, wie N-Methyl-4-piperidylmagnesiumhaliden, ist das Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom). Diese Reaktion kann im wesentlichen durch die folgende Reaktionsgleichung zusammengefaßt werden: ·■:■··■■
(IIA)
30
darstellen (worin Me den metallhaltigen Teil einer Organometallverbindung, wie z. B. —Mg—Halogen, ein Alkalimetallatom wie Lithium, Natrium oder Kalium bedeutet), oder das eine
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45
Halogen
ist; das ein so gegebenenfalls gebildeter Organometallkomplex hydrolysiert und eine so erhaltene Hydroxylverbindung entweder, falls zur Gewinnung einer Verbindung der allgemeinen Formel I erforderlich oder falls gewünscht, zur entsprechenden 5(l')-ungesättigten Verbindung dehydratisiert oder zur entsprechenden 10(11)- und 5(l')-gesättigten Verbindung reduziert wird, daß eine unmittelbar oder durch solche Dehydratisierung erhaltene 5(l')-ungesättigte Verbindung gewünschtenfalls zu der 10(11)- und 5(l')-gesättigten Verbindung hydriert wird und daß die durch eine oder mehrere der vorstehenden Stufen erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls einer oder (in beliebiger Reihenfolge) mehreren der folgenden Umsetzungen unterworfen wird:
(i) Hydrierung oder Dehydrierung in Stellung 10(11), (ii) Reduktive Abspaltung einer oder zweier gegebenenfalls an das Stickstoffatom der Aminogruppe von Z gebundener Benzylgruppen,
+ U-Me
A (IA)
HO
worin A, U, Me und die punktierte Linie wie oben definiert sind.
Diese Reaktion ist auf die Herstellung solcher Carbinole der allgemeinen Formel IA beschränkt, bei der der Substituent U mindestens drei Kohlenstoffatome zwischen der Aminogruppe und der 5-Stellung des tricyclischen Systems enthält. Bei dieser Reaktion muß eine freie primäre oder sekundäre Aminogruppe vor der Bildung der Organometallverbindung geschützt werden. Vorzugsweise erfolgt ein solcher Schutz durch Benzylierung. Das Carbinol (IA), das so gebildet wird, enthält demzufolge die Benzylblockierungsgruppe, welche, falls gewünscht, in bekannter Weise leicht abgespalten werden kann, wie z. B. durch katalytische Hydrierung an Pd/C, um die entsprechende primäre oder sekundäre Aminogruppe zurückzubilden. Um z. B. das 5-Hydroxy-5-(y-aminopropyl)-
4 - aza -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten herzustellen, verwendet man als-Organometallverbindung zweckmäßig Dibenzyläminopropylmägnesiumbromid, welches, wenn es mit dem geeigneten Keton kondensiert wird, das 5-Hydroxy-5-(y-dibenzylaminopropyl) - 4 - aza - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]-cyclohepten ergibt, das dann seinerseits zum 5-Hydroxy - 5 - (y - aminopropyl) - 4 - aza -10,11 - dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten debenzyliert wird. In ähnlicher Weise kann man zur Herstellung von 5-Hydroxy - 5 - (y - methylaminopropyl) -A- aza. -10,11 - dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten vom entsprechenden Keton und dem Benzylmethylaminopropylmagnesiumbromid ausgehen und das zunächst erhaltene
5 - Hydroxy - 5 - (y - benzylmethylaminopropyi) - 4 - aza-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten zu der gewünschten Verbindung debenzylieren.
Am besten wird das Zwischenprodukt (IIA) entweder in fester (vorzugsweise feingepulverter) Form
oder gelöst in einem inerten Lösungsmittel zu einer Lösung der Grignard-Verbindung U-Mg-Halogen in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Benzol, Tetrahydrofuran od. dgl., zugegeben. Typische Grignard-Verbindungen sind N-Methyl-4-piperidylmagnesiumchlorid, Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid u. dgl., die in bekannter Weise aus Magnesium und dem entsprechenden Aminoalkylhalogenid erhalten werden können. Das Reaktionsgemisch kann erhitzt werden, vorzugsweise unter Rückfluß. Nach Abschluß der Kondensation wird das Kondensationsprodukt der Hydrolyse unterworfen, vorzugsweise unter praktisch neutralen Bedingungen, wie z. B. durch Ammoniumchlorid. Das entstehende Carbinol j (IA) kann aus der Reaktionsmischung durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungs- j mittel, wie ζ. B. Äther, chlorierten Kohlenwasser- , stoffen od. dgl. isoliert werden. Es kann in eines seiner Salze übergeführt werden.
Die Carbinole (IA) können dehydratisiert werden, um die entsprechenden exocyclisch ungesättigten Verbindungen-(I B) — das sind solche Verbindungen, bei denen Z die Bedeutung C = V hat — zu ergeben. Die Dehydratisierung kann verhältnismäßig leicht dadurch erreicht werden, daß das Carbinol (IA) mit bekannten Dehydratisierungsmitteln, wie alkoholischer Chlorwasserstoffsäure, Phosphoroxychlorid, Phosphorsäuren wie der Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Zinkchlorid, Alkalipyrosulfaten oder anderen, ähnlich wirkenden Mitteln erhitzt wird. Die ungesättigten Produkte (I B) können als freie Basen oder in Form ihrer Salze isoliert werden. Die Piperidylidenverbindungen dieser Klasse sind bei der Behandlung von Allergien besonders nützlich. Die ungesättigten Verbindungen (IB) können z. B. katalytisch zu den entsprechenden gesättigten Verbindungen (IC) — d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Z gleich
-hydriert
werden. Vorzugsweise wird die katalytische Hydrier rung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium durchgeführt. Diese Reduktion ist nicht selektiv, und falls das gewünschte Endprodukt eine zusätzliche Äthylendoppelbindung, wie z.B. die 10,11-Doppelbindung, enthalten soll, wird eine andere Verfahrensweise angewendet, wie weiter unten beschrieben wird. Die gesättigten Verbindungen (IC) sind außerdem durch direkte »Alkylierung« der entsprechenden Verbindungen (HB) der allgemeinen Formel II, mit Q gleich (H,H) entsprechend dem folgenden Reaktionsschema erhältlich:
40
45
50 Bedeutung wie oben. Diese Reaktion besteht in der Kondensation eines organischen Halogenids (vorzugsweise Chlorids oder Bromids), welches den Substituenten U trägt, mit einem geeigneten aza-Dibenzocyclohepten (II B). Die Reaktion wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, wie flüssigem Ammoniak, Toluol oder Xylol, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur und in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Natrium- oder Kaliumamid, ausgeführt. Typische Vertreter der Halogenide welche in dieser Reaktion verwendet werden können, sind y-Dimethylaminopropylchlorid und /J-Dimethylaminoäthylchlorid. Das Reaktionsprodukt kann durch Neutralisation der Mischung mit Mineralsäure und anschließende Behandlung mit wäßrigem Alkali sowie Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel isoliert werden. .
Diese Methode ist von besonderem Wert, weil sie die Herstellung von »gesättigten Verbindungen« (I C), die eine 10,11-Doppelbindung haben, gestattet; aber sie kann ebenso zur Herstellung von ΙΟ,Ιί-Dihydro-5(l')-gesättigten Verbindung angewendet werden.
Ein Weg, der diejenigen ungesättigten Verbindungen (IB) leicht zugänglich macht, bei denen die Gruppe V nur zwei Kohlenstoffatome zwischen dem Aminorest und der 5-Stellung des tricyclischen Systems hat, der aber ebenso für die Herstellung der entsprechenden gesättigten Verbindungen (IC) mit entsprechend beschränkten U anwendbar ist, besteht darin, daß zuerst ein 5-Keto-aza-dibenzocyclohepten (II A) mit einem Bromessigsäureester (vorzugsweise Bromessigsäureäthylester) in Gegenwart von Zink kondensiert wird (Reformatsky-Kondensation) wobei man folgendermaßen zu einem Carbalkoxymethyl-Zwischenprodukt (III) gelangt:
A (HA)
BrCH2COOR
Zn
(III)
HO
CH7COOR
U—Halogen
basische
Kondensationsmittel
A (II B)
(IC)
In dem.voranstehenden Reaktionsschema haben die Substituenten A, U und die punktierte Linie dieselbe In dem vorstehenden Reaktionsschema haben A und die punktierte Linie dieselbe Bedeutung wie oben. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol oder Xylol unter Rückfluß ausgeführt, und das Produkt (III) wird daraus nach bekannten Methoden isoliert. Der Ester (III) wird dann einer Dehydratisierung, ζ. B. durch Erhitzen mit Thionylchlorid, unterworfen und das so erhaltene exocyclischungesättigte Analoge (IV) durch Behandlung mit Säure oder Alkali zur entsprechenden Carbonsäure (V) verseift. Diese wird in ein Amid (VI) übergeführt, indem man zuerst mittels Thionylchlorid das Säurechlorid bildet und anschließend mit einem Amin HNR1R2 umsetzt, bei dem R1 und R2 wie oben definiert, aber vorzugsweise keine Wasserstoffatome bedeuten. Diese Folge von Reaktionen ist in dem folgenden Schema
dargestellt; der Einfachheit halber wird nur die 5-Stellung des tricyclischen Systems gezeigt:
OH CH2COOR (III)
(IV)
IO
Dehydratisierung C
Il
Verseifung CHCOOR
V/
C
1. +SOCl2 CHCOOH
\ /
- c
2. +HNR1R2 CHCONR1R2
(V)
:
(VI)
Selektive Reduktion der Amidgruppe von (VI), z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, ergibt die »ungesättigte Verbindung« (IBa), die zu der »gesättigten Verbindung« (ICa) hydriert werden kann, z. B. durch katalytische Hydrierung an Palladium.
LiAlH4
CH-CH7NR1R
1tj2
(VI)
(IBa)
H2[Pd]
(ICa)
CH2CH2NR1R2
35
40
45
Das wesentliche Merkmal dieses Verfahrens ist demgemäß die Reduktion der Ketogruppe der oben abgebildeten Teilformel VI.
(I B a) und (I C a) sind typische Vertreter solcher Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen zwei Kohlenstoffatome die Aminogruppe — NR1R2 von der 5-Stellung des tricyclischen Systems trennen. Die letzte Stufe, d. h. die katalytische Hydrierung ist nicht selektiv, und außer der Sättigung der exocyclischen Doppelbindung werden dabei auch eventuelle weitere Äthylendoppelbindungen, wie z. B. eine 10,11-Doppelbindung, hydriert.
Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln IB und IC beruht darauf, ein Zwischenprodukt der allgemeinen FormelllB, z. B. 4-aza-10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten und dessen 10,11-Dehydroanalogen zunächst in ein reaktionsfähiges Derivat, wie das 5-Lithiumderivat umzuwandeln [z. B. durch Reaktion mit Butyllithium in Äther bei niedrigen Temperaturen (-400C)]. Umsetzung eines solchen Derivates mit einer Verbindung des Typs O = V, bei dem V wie oben definiert ist, z. B. mit N-Methyl-4-piperidon in
Äther, ergibt ein Kondensationsprodukt des durch die allgemeine Formel VII veranschaulichten Typs:
(VII)
OH
CH,
Dehydratisierung von (VII) oder des entsprechenden Analogen, vorzugsweise durch Umwandlung in den Essigsäureester (z. B. mit Essigsäureanhydrid) und anschließende Pyrolyse, führt zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IB, welche zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IC reduziert werden kann.
- Die bisherige Beschreibung der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigte lauter Verfahren, in denen als maßgebliches Zwischenprodukt ein solches der allgemeinen Formel II auftritt, und zwar als unmittelbarer oder fast unmittelbarer Vorläufer des Endproduktes, wobei im wesentlichen die Substituenten U, V und W in das vorgebildete tricyclische System des Zwischenproduktes II durch Reaktion an dessen 5-Stellung eingeführt werden. Die Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II wird in der Anmeldung P 16 95 853.5-44 beschrieben.
Die Herstellung der aza-Dibenzocycloheptene (II B) kann nach beliebigen bekannten Methoden für die Umwandlung einer Ketogruppe in eine Methylgruppe erfolgen. Die Wolff-Kishner-Reduktion, nach der "fein Keton (HA) mit Hydrazin und einem Alkalihydroxyd, wie Kaliumhydroxyd, behandelt wird, ist die bevorzugte Methode. Andererseits kann die Ketogruppe von (HA) zuerst zur Hydroxylgruppe reduziert und das so erhaltene Carbinol zu der entsprechenden Verbindung (II B) weiter reduziert werden. Die erste Stufe dieser Reaktionsfolge kann z. B. durch Umsetzung des Ketons (II A) mit Lithiumaluminiumhydrid, mit Zinkstaub in Ammoniak oder durch katalytische Reduktion an Platinoxyd oder Raney-Nickel ausgeführt werden. Die so erhaltenen Carbinole können dann durch Chlorierung mit Thionylchlorid und Ersatz des Chloratoms durch Wasserstoff (z. B. durch Rückfließenlassen des chlorierten Zwischenproduktes in Gegenwart von Zinkstaub, Kaliumjodid und Essigsäure) in die Methylenverbindungen (II B) umgewandelt werden; oder die Carbinole können direkt, z. B. mit Jod und Phosphor in Eisessig reduziert werden. Andere Methoden können natürlich ebenfalls angewendet werden. In den Fällen, in denen das aza-Dibenzocyclohepten-S-on-Zwischenprodukt (IIA) ein Halogenatom als Substituent im Benzolring enthält, ist es besonders vorzuziehen, die Wolff-Kishner Reduktionsmethode anzuwenden.
Eine Ausführungsform einer weiteren Herstellungsvariante besteht darin, daß gegen Ende der Synthese, nach dem im wesentlichen alle charakterischen Gruppen des gewünschten Produktes mit Ausnahme der Zwei-Kohlenstoff-Brücke (Stellungen 10 und 11), die die zwei 6-gliedrigen Ringe des tricyclischen Systems verknüpft, bereits in das Molekül eingebaut sind, diese Verknüpfung ausgeführt wird. Um z. B. die Ver-
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bindung 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,l 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (I+) auf diesem Weg herzustellen, wird a-Phenyl-a-(N-methyl-4-piperidyliden) - α - (3 - carboxymethyl - 2 - pyridyl) - methan (XXIII) zu einem Keton-Zwischenprodukt (XXIV) cyclisiert, welches bei der Reduktion z. B. mit Hydrazinhydrat und Alkalihydroxyd in (I+) umgewandelt wird:
Polyphosphorsäure
(XXIII)
IO
20
I+
(XXIV)
Die Cyclisierung kann z. B. durch Dehydratisierungsverfahren, wie mit Polyphosphorsäure, oder durch intramolekulare Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung von Katalysatoren wie Aluminiumchlorid erreicht werden. — Das Voranstehende ist lediglich als ein typisches Beispiel erwähnt, denn es ist klar, daß andere bekannte chemische Äquivalente der
— CH2COOH-GrUpPe in gleicher Weise angewendet werden können: An Stelle von Carboxyl eignet sich z. B. ein Nitril oder ein Säurechlorid von (XXIII) sehr gut zu dieser Art intramolekularer Kondensationen; weiterhin können an Stelle der CH2COOH-Gruppe Gruppen wie -CH2CH2OH, -CH2CH2Br,
— CH2CH2O-Tosyl, — CH2CH2 — O-Mesyl u.dgl. vorhanden sein, bei welchen die Cyclisierung mit oder ohne Katalysatoren wie Aluminiumchlorid direkt zu (I+) erfolgt. So kann z.B. a-Phenyl-a-(N-methyl-4 - piperidyliden) - α - [3 - (β - hydroxyäthyl) - 2 - pyridyl]-methan direkt zu (I+) cyclisiert werden.
Die in den beiden voranstehenden Abschnitten beschriebenen Reaktionen dienen lediglich der Erläuterung. Wie es einem Chemiker klar ist, können andere Verbindungen der allgemeinen Formel IB in analoger Weise erhalten werden. Die Erwähnung einer N-Methyl-4-piperidylidengruppe ist nicht als Einschränkung auszulegen, da jede Gruppe V (wie oben definiert) in ähnlicher Weise verwendet werden kann. Analoge Verbindungen, die einen Substituenten A in dem benzoiden Teil tragen, können natürlich in ähnlicher Weise erhalten werden.
Zwischenprodukte, für die (XXIII) ein typisches Beispiel ist, sind entweder bekannt oder werden durch gewöhnliche organische Umwandlungen leicht synthetisiert. Man kann z. B. mit a-Phenyl-a-(N-methyl-4-piperidyliden)-a-(3-methyl-2-pyiidyl)-methan (XXV) beginnen, welches seinerseits durch Grignard-Reaktion von 2-Benzoyl-3-methyl-pyridin mit N-Methyl-4-piperidyl-magnesiumchlorid, gefolgt von Dehydratisierung des so gebildeten Carbinols (XXVI) erhältlich ist. (Es ist offensichtlich, daß andere Grignard-Verbindungen oder gleichwertige Agentien, wie z. B. Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid gleichfalls verwendet werden können, um die entsprechenden »offenkettigen« Analogen von (XXV) zu erhalten.) — Halogenierung der Methylgruppe von (XXV), z. B. mit N-Bromsuccinimid oder einem Äquivalent davon, und anschließende Umsetzung mit einem Alkalicyanid (NaCN) führt zur Umwandlung in eine Acetonitrilgruppe; die so erhaltene Nitrilverbindung (XXVII) kann zu ihrer Carbonsäure (XXIII) hydrolysiert werden [oder (XXVII) kann direkt als Ausgangsverbindung für eine Cyclisierungs-Reduktions-Reaktionsfolge, die zu (I+) führt, eingesetzt werden, analog zu der oben abgebildeten Reaktionsfolge
(XXVII -> XXIV -+1+)]. —
Wahlweise kann man das in ähnlicher Weise erhältliche 3-Carboxyanaloge (XXVIII) von (XXV) mit Lithiumhydroxyd und Methyllithium zu a-Phenyla - (N - methyl - 4 - piperidyliden) - a - (3 - acetyl - 2 - pyridyl)-methan (XXIX) umsetzen, welches sich, wenn es der bekannten Willgerodt-Reaktion (Schwefel und Morpholin) unterworfen wird, ebenfalls zu (XXIII) umlagert. [Andererseits kann (XXIX) zu einem Bromacetylanalogen bromiert werden, welches durch intramolekulare Cyclisierung mittels Schwefelsäure oder Aluminiumchlorid unter Friedel-Crafts-Bedingungen das 11-Ketoisomere von (XXIV) bildet. Dieses Isomere ist unter ähnlichen Bedingungen wie (XXIV) selbst in (I+) umwandelbar]. Ein anderes gleichwertiges Verfahren besteht darin, das Säurechlorid von (XXVIII) zu bilden und dieses Säurechlorid mit Diazomethan zu (XXIII) umzusetzen. Andere Zwischenprodukte aus der durch (XXIII) repräsentierten Verbindungsklasse können durch analoge Methoden erhalten werden.
Alle die voranstehenden Ausführungen betreffen die Bildung von »Yliden«, das heißt solchen Verbindungen, die am C-5 den Substituenten V, wie weiter oben definiert, enthalten. Es ist offensichtlich, daß die entsprechenden gesättigten Verbindungen
U\
Z = C
entweder aus den »Yliden« durch Reduktion der exocyclischen Doppelbindung oder aus den gesättigten Analogen der in den voranstehenden Reaktionen verwendeten Zwischenprodukte, für welche die Zwischenprodukte (XXIII), (XXVII) und (XXIX) typische Beispiele sind, hergestellt werden können. Solche gesättigten Analogen von (XXIII), (XXVII) und (XXIX) sind z. B. durch Reduktion des Carbinols (XXVI) mit Phosphor und Jod in Essigsäure zugänglich.
Im wesentlichen kann das oben diskutierte Ver-
fahren dadurch charakterisiert werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel ΧΧΙΙΓ
Q1 Q2
C—C—L
(ΧΧΙΙΓ)
A (XXIII")
IO
worin A wie oben definiert ist, V gleich V oder
20
(worin A, Q1, Q2 und V wie oben definiert sind) gegebenenfalls dargestellte Ketogruppe zu
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reduziert wird; daß eine durch eine oder beide der voranstehenden Stufen gegebenenfalls erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IB gewünschtenfalls zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IC hydriert wird; und/oder daß die durch eine oder mehrere der voranstehenden Stufen erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IB oder IC gewünschtenfalls einer oder (in beliebiger Reihenfolge) mehreren der folgenden Umsetzungen unterworfen wird:
(i) Dehydrierung in Stellung 10(11), (ii) reduktive Abspaltung einer oder zweier gegebenenfalls an das Stickstoffatom der Aminogruppe von Z gebundener Benzylgruppen, (iii) Umwandlung in ein pharmazeutisch anwendbares Salz durch Reaktion mit der entsprechenden Säure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon.
5°
55
6o Ein weiterer Weg besteht darin, daß im wesentlichen alle Gruppen vorhanden sind mit Ausnahme der Verknüpfung der 5-Stellung mit dem Benzolring. Zum Beispiel führt die Reaktion von 3-Phenyläthyl-2-cyanpyridin mit N-Methyl-4-piperidylmagnesiumchlorid zu dem intermediären Keton 3-Phenyläthyl-2-(N-methylisonipecotiuoyl)-pyridin (XXXI), welches bei der Cyclisierung (I+) bildet. Dieses kann in Stellung 10(11), wie oben beschrieben, dehydriert werden. Hier sind wiederum (I+) und das 10,11-Dehydroanaloge ledig-1 lieh typische Vertreter für alle die Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel I, deren Herstellung für einen Chemiker im Lichte des oben Gesagten auf der Hand liegt. — Das wesentliche Merkmal des; letztgenannten Weges besteht darin, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXI'
(ΧΧΧΓ)
(U und V sind wie oben definiert) ist, Q1 und Q2 je (H,H) oder O [aber mindestens eines von ihnen (H,H)] und L eine freie Hydroxylgruppe, eine durch eine Carbonsäure oder Sulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, einer intramole- ι kularen Kondensation unterworfen wird; daß eine durch = Q1 oder = Q2 in der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XXIII"
35
40 C = O
u ■
worin die punktierte Linie, A und U wie oben definiert sind, einer intramolekularen Kondensation unterworfen wird, um die entsprechende Verbindung der Formel IB zu erhalten.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. Im besonderen erläutern die Beispiele 1 und 2 die Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II, die bevorzugt für die Herstellung der erfindungsgemäßen Endprodukte der allgemeinen Formel I dienen; die Beispiele 3 bis 9 erläutern die Herstellung der Endprodukte und die Beispiele A bis C zeigen typische pharmazeutische Zubereitungen die einen typischen Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.
I. Herstellung bevorzugter Zwischenprodukte
als Ausgangsverbindungen
B eis piel 1
4-aza-10,11 -Dihydro-5 H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-on und 4-aza-5H-Dibenzö[a,d]cyclohepten-5-on
A. 2-Cyan-3-phenyläthyl-pyridin über a-Niko-
tinoyl-phenyl-acetonitril, Benzyl-(3-pyridyl)-keton,
3-Phenyläthyl-pyridin-N-oxyd
(1) Zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 34 g metallischem Natrium in 500 ml absolutem Äthanol wird tropfenweise eine Mischung von 260 g Nicotinsäureäthylester und 133 g Phenylacetonitril gegeben. Nach 4 Stunden wird die Mischung auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäure neutralisiert, und man läßt das Produkt kristallisieren. Es wird filtriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das so erhaltene α-Nicotinoyl-phenylacetonitril (Fp. = 137 bis 141°C) wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe (2) verwendet.
.(2) Das nach dem Verfahren des voranstehenden Absatzes (1) erhaltene Nitril wird 16 Stunden lang mit 1,4 1 konzentrierter Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird über Eis gegossen, und man läßt kristallisieren. Das bromwasserstoffsaure Salz wird abfiltriert, in Wasser suspendiert und
mit Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Man läßt kristallisieren, filtriert und trocknet an der Luft, um 126 g Benzyl-(3-pyridyl)-keton, Fp. = 53 bis 560C, 56° C, zu erhalten.
(3) 26 g des nach dem Verfahren des vorangehenden Absatzes (2) erhaltenen Ketons, 11g Natriumhydroxyd, 11ml 85%iges Hydrazinhydrat und 175 ml Diäthylenglykol werden gemischt. Die Mischung wird in eine Destillationsapparatur eingefüllt und 3 bis 4 Stunden auf 235 bis 2400C erhitzt, wobei nach Belieben Destillation erfolgen kann. Dann wird abgekühlt und die Mischung und das Destillat mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum destilliert, wobei die Fraktion mit einem Siedepunkt von 120 bis 128°C/1 Torr aufgefangen wird; Ausbeute 21g.
(4) Eine Mischung von 183 g 3-Phenyläthyl-pyridin [das Produkt des voranstehenden Absatzes (3)], 120 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd und 300 ml Eisessig werden 20 bis 24 Stunden lang auf 60 bis 65° C erhitzt. Dann wird in Eiswasser gegössen und mit wäßrigem Ammoniak auf einen pH-Wert von 8 bis 9 eingestellt. Es wird abfiltriert und der Niederschlag in Hexan aufgelöst; man erhält 150 bis 158 g 3-Phenyläthylpyridin-N-oxyd, Fp. = 82 bis 89° C.
(5) (a) 2-Cyan-3-phenyläthyl-pyridin wird vorzugsweise aus dem N-Oxyd des voranstehenden Abschnitts (4) wie folgt hergestellt: Unter Rühren werden 75,6 g Dimethylsulfat tropfenweise zu 118,8 g 3-Phenyläthyl-pyridin-N-oxyd gegeben. Die Mischung wird 3 Stunden lang auf 85° C erhitzt. Es wird abgekühlt und in 180 ml Wasser aufgelöst. Die wäßrige Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 88,2 g Natriumcyanid in 250 ml Wasser gegeben; es wird unter einer Schutzgasatmosphäre von Stickstoff gearbeitet und die Reaktionstemperatur im Bereich von 0 bis 5° C gehalten. Es wird 6 Stunden lang bei 0° C gerührt. Dann läßt man die Mischung über Nacht stehen, wobei sie sich auf Zimmertemperatur erwärmt. " Es wird mit Chloroform extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum destilliert, wobei die Fraktion, die zwischen 160 und 167° C bei 0,8 Torr destilliert, aufgefangen wird.
(b) Wahlweise werden 98 g 3-PhenyläthyI-pyridin-N-oxydzul 1 Essigsäureanhydrid gegeben und 20 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die überschüssigen Lösungsmittel werden abgedampft und der Rückstand, in Wasser gegossen. Die Mischung wird mit einer Base neutralisiert und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird abgedampft, dann werden · zu dem Rückstand 200 ml 20%iger Natronlauge gegeben, und die entstandene Lösung wird 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und kristallisieren gelassen. Das so erhaltene 2-Hydroxy-3-phenyläthyl-pyridin wird durch 6stündiges Erhitzen auf 160 bis 165° C mit der dreifachen Menge seines Gewichtes an Phosphoroxybromid in einem mit Glas ausgekleideten Autoklav in sein 4-Bromanaloges umgewandelt, welches isoliert wird, indem man die Reaktionsmischung in Eiswasser gießt, mit Natriumcarbonat neutralisiert, mit Chloroform extrahiert und den Extrakt durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Die so erhaltene 4-Bromverbindung wird weiter umgewandelt, indem sie in der vierfachen Menge ihres Gewichtes an wasserfreiem Pyridin aufgelöst, mit einer äquivalenten Menge Kupfer(I)-cyanid versetzt, vorsichtig auf 110 bis 115° C erhitzt wird, bis die anfänglich exotherme Reaktion vorüber ist, und schließlich im Vakuum bei einer Badtemperatur von 200 bis 2200C erhitzt wird, wobei das 3-Phenyläthyl-4-cyan-pyridin abdestilliert, so wie es sich bildet.
B. 4-aza-l0,11 -Dihydro-5 H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on
(1) 99 g 2-Cyan-3-phenyläthyl-pyridin und 5 kg Polyphosphorsäure werden unter Rühren 20 bis 24 Stunden lang auf 18O0C erhitzt. Es wird auf Eis gegossen, mit 50%iger wäßriger Natronlauge neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Es wird zu einem Rückstand eingedampft, der in Hexan verrieben und dann filtriert wird, man erhält so das gewünschte Keton, Fp. = 68 bis 730C.
(2) Wahlweise kann die Cyclisierung in zwei Stufen wie folgt erreicht werden:
(a) Eine Mischung, die 25 g 2-Cyan-3-phenyläthylpyridin, 25 g Kaliumhydroxyd (in 50 ml Wasser gelöst) und 100 ml Äthanol enthält, wird 24 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Hälfte des Volumens wird abgedampft und der Rückstand in Wasser gegossen. Die entstandene Lösung wird abgekühlt und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung wird sorgfältig mit Essigsäure neutralisiert, um die 3-Phenyläthyl-nicotinsäure zur Kristallisation zu bringen, welche dann abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert wird.
(b) Eine Mischung von 20 g 3-Phenyläthyl-picolinsäure und 200 g Polyphosphorsäure wird 6 Stunden lang unter Rühren auf 105 bis 110° C erhitzt. Dann wird abgekühlt und die Mischung in Eiswasser gegossen und mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert.
Es wird mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit 10%iger Natronlauge gewaschen. Die ätherische Phase wird getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, der aus Hexan kristallisiert wird, um das gewünschte Keton zu ergeben.
C. 4-aza-5 H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
(1) Eine Mischung von 15 g des nach Teil B dieses Beispiels erhaltenen Ketons, 15 g Selendioxyd und 60 ml Pyridin wird 4 Stunden lang unter Stickstoff unter Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt, filtriert, und der Niederschlag wird mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Äthanol-Waschflüssigkeiten werden vereinigt und im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, die erhaltene Mischung mit wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und zu einem Rückstand eingedampft. Es wird aus Isopropyläther oder Benzol — Hexan umkristallisiert; Fp. = 118 bis 1190C.
(2) Wahlweise kann die Dehydrierung in folgender Weise ausgeführt werden: Zu einer Lösung von 50 g 4 - aza -10,11 - Dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 150 ml wasserfreiem Cymol werden 30 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators gegeben und 24 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die entstandene Mischung wird abgekühlt und vom Palladium und von der Kohle abfiltriert. Das Filtrat wird in 250 ml 10%ige Salzsäure gegossen. Die Cymolphase wird abgetrennt und verworfen. Die zurückbleibende saure Lösung wird mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert, und das entstandene öl wird mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird entfernt
und das Produkt aus verdünntem Alkohol umkristallisiert.
Das voranstehende Beispiel zeigt Methoden zur Synthetisierung von Ketonen der allgemeinen Formel IIA, die wichtige Zwischenprodukte bei der Herstellung der Endprodukte der allgemeinen Formel I sind.
Alle diese Methoden ergeben 4-aza-Dibenzocycloheptenone, die im Benzolring unsubstituiert sind. Wie weiter oben festgestellt, braucht man, um Ketone herzustellen, die einen Substituenten in einer oder mehreren der 6-, 7-, 8- und 9-Stellungen haben, nur die entsprechend substituierten Reaktanten zu verwenden. Im Beispiel 1 wird 4-Phenylacetonitril als Ausgangsstoff verwendet. Falls dieser Reaktant substituiert ist, bleibt der Substituent bis zu dem entsprechenden 4-aza-Dibenzocycloheptenon erhalten, wobei die Stellung von seiner Stellung in dem Ausgangsstoff abhängt. Zum Beispiel ergibt ein p-Substituent in dem Ausgangsstoff schließlich ein 7-substituiertes 4-aza-Dibenzocycloheptenon; ein o-Substituent erscheint in der 9-Stellung; während ein m-Substituent ein Gemisch aus einem 6-substituierten und einem 8-substituierten 4 - aza - Dibenzocycloheptenon ergibt. (Zur Trennung eines Gemisches von 6- und 8-substituierten 4-aza-Dibenzocycloheptenonen wird vorzugsweise die Säulenchromatographie verwendet, wobei die Mischung an Tonerde adsorbiert und mit Benzol/Hexan-Gemischen wechselnder Mengenverhältnisse eluiert wird; die Vereinigung gleicher Eluate, die durch Infrarot-, Ultraviolett- und Dünnschichtchromatographie-Methoden festgestellt werden, ermöglicht die Trennung und Isolierung der entsprechenden Isomeren.) Der Ausgangsstoff, d. h. das Benzaldehyd oder das Phenylacetonitril, kann also einen o-, m- oder p-Substituenten, wie z. B. Chlor oder Brom enthalten, der dann in die entsprechende Stellung des sich bildenden aza-Dibenzocycloheptenons gelangt. Die substituierten Ausgangsstoffe, wie z. B. p-Chlor-phenylacetonitril, sind entweder bekannte Verbindungen oder sind nach bekannten Methoden leicht erhältlich.
Beispiel 2
4-aza-10,l l-Dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Eine Mischung von 40 g 4-aza-10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, 50 g Kaliumhydroxyd, 100 g Hydrazinhydrat und 350 ml Trimethylenglykol wird 24 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Es wird im Vakuum auf 30% des Ausgangsvolumens eingeengt und der Rückstand in Eiswasser gegossen. Es wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und zu einem Rückstand eingedampft. Es wird aus wäßrigem Methanol kristallisiert. Schmelzpunkt 77 bis 78° C.
In ähnlicher Weise können durch Verwendung substituierter Ketone nach Beispiel 1 und durch Umsetzung solcher Ketone, wie im Beispiel 2 beschrieben, die entsprechenden 4-aza-Dibenzocycloheptene erhalten werden.
II. Herstellung von »Carbinolen«
Beispiel 3
5-Hydroxy-5-(N-methyl-4-piperidyl)-4-aza-10,1 l-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten
17,4 g N-Methyl-4-chlor-piperidin werden zu einer gerührten Mischung aus 3,2 g Magnesium, 20 ml
60
65 wasserfreiem Tetrahydrofuran, 1 ml Äthylbromid und einem Kristall Jod hinzugefügt. Es wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, auf 30 bis 35° C abgekühlt und eine Lösung von 13 g 4-aza-10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 25 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Es wird 5 Stunden lang gerührt, das Lösungsmittel wird durch Destillation im Vakuum entfernt, und es werden 250 ml Äther dazugegeben. Dann werden 100 ml 10%ige Ammoniumchloridlösüng zugegeben und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird zu einem Rückstand eingeengt, und aus Isopropyläther umkristallisiert, man erhält 20 g des Carbinols dieses Beispiels, Fp. = 173 bis 174°C.
B e i s ρ i e 1 4
5-Hydroxy-5-(y-dimethylaminopropyl]-4-aza-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Zu einer gerührten Mischung von 6,8 g Magnesium, 150 ml wasserfreiem Äther und 1 ml Äthylbromid werden 39 g y-Dimethylaminopropylchlorid gegeben. Während unter Rückfluß erhitzt wird, wird eine Lösung von 20,9 g 4-aza-10,11 -Dihydro-5 H-dibenzo [a,d]-cyclohepten-5-on in 100 ml Äther zugegeben und die Reaktionsmischung 3 Stunden lang unter ständigem Rühren unter Rückfluß gekocht. Dann werden 200 ml 10%ige Ammoniumchloridlösung hinzugegeben und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Es wird zu einem Rückstand eingeengt und aus Äther umkristallisiert, und man erhält das Carbinol dieses Beispiels; Siedepunkt 167°C/0,7 mm Hg.
Die Methoden der Beispiele 3 und 4 sind anwendbar für die Herstellung der Carbinole der allgemeinen Formel I und besonders für die Synthese derjenigen Carbinole, bei denen U den N-Methyl-4-piperidylrest bedeutet. Tetrahydrofuran hat als Lösungsmittel bei diesen Grignard-Reaktionen einen größeren Anwendungsbereich und gestattet die Anwendung höherer Konzentrationen als andere Lösungsmittel, die gewöhnlich bei solchen Reaktionen angewendet werden. Diese Reaktionen sind zur Herstellung solcher Carbinole der allgemeinen Formel I, bei denen weniger als 3 Kohlenstoffatome die Aminogruppe des Restes U vom C-5 des tricyclischen Systems trennen, nicht in zufriedenstellender Weise anwendbar.
Es ist offenbar, daß jedes Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel U — Mg — Halogen, mit der voranstehenden Einschränkung, in der üblichen hier beschriebenen Weise hergestellt werden kann und daß es in analoger Weise wie in den Beispielen 3 und 4 verwendet werden kann, um die entsprechenden Carbinole zu erhalten. Typische Vertreter solcher Reagenzien sind außer den bereits genannten solche, bei denen U einen N-Äthyl-4-piperidyl-, N-Methyl-3-piperidyl-, 4-Piperidyl-, Di-(niedrig-alkylamino)-niedrig-alkylwie z. B. y-Dimethylaminopropyl-, ä-Dimethylaminobutyl-, y-(N-Methyl-N-äthylamino)-propyl-, y-Pyrrolidinopropyl-, y-Piperidinopropyl-, y-Morpholinopropyl-, y-(4-Methylpiperazino)-propyl-, y-[4-^-Hydroxyläthyl)-piperazino]-propyl-, oder einen y-Diäthylaminobutylrest bedeutet.
Um solche Carbinole der allgemeinen Formel I herzustellen, bei denen U eine primäre oder sekundäre Aminogruppe, wie z. B. die y-Methylaminopropyl- oder y-Aminopropylgruppe, enthält, muß die Aminogruppe vor der Bildung der Grignard-Verbindung geschützt werden, z. B. durch Benzylierung. Demgemäß
409 528/453
würde man ζ. B. unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 4 y-(N-Methyl-N-benzylamino)-propylmagnesiumchlorid mit dem geeigneten Keton umsetzen. Die Debenzylierung des so gebildeten Carbinols nach bekannten Methoden, wie z. B. katalytische Hydrierung, liefert die entsprechenden primären oder sekundären Aminoderivate. In ähnlicher Weise ist für die Herstellung der Carbinole der allgemeinen Formel I, bei denen U den 4-Piperidylrest darstellt, das Grignard-Reagenz der Wahl das N-Benzyl-4-piperidylmagnesiumchlorid.
Es ist erwähnt worden, daß der Substituent U z. B. eine [4-(/3-Hydroxyäthyl)-piperazino]-niedrig-alkylgruppe od. dgl. sein kann. Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Substituenten U dieses Typs werden vorzugsweise aus einer Grignard-Verbindung nach Art des y-Piperazinopropylmagnesiumchlorids oder y-(4-Benzylpiperazino)-propylmagnesiumchlorids hergestellt.
Folgt man der Anweisung der Beispiele 3 und 4 im Lichte des Standes der Technik, so kann man Carbinole wie die in der folgenden Tabelle I beschriebenen, in gleicher Weise durch Reaktion des geeigneten Ketons und der geeigneten Organometall-Verbindung (wie z. B. einer Grignard-Verbindung) herstellen [in der folgenden Aufzählung wird der Ausdruck »5-Hydroxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten« zu »Dihydrocarbinol« abgekürzt, der Name des 10,11-ungesättigten Analogen zu »Carbinol«; in dieser abgekürzten Nomenklatur würde die Verbindung des Beispiels 3 z. B. als »4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyl)-dihydrocarbinol« geschrieben].
Tabelle I
4-aza-»CarbinoIe«
1 4-aza-5-(4-PiperidyI)-dihydro-
carbinol (0,5H2O)
2 4-aza-5-(N-Methyl-4-pipe-
ridyl)-dihydrocarbinol
3 4-aza-5-(N-Methyl-4-pi-
peridyl)-7-brom-dihydrocarbinol
4 4-aza-5-(N-Methyl-4-pi-
peridyl)-7-chlor-dihydrocarbinol
5 4-aza-5-(N-Methyl-4-pi-
peridyl)-8-chlor-dihydrocarbinol
6 4-aza-5-(y-Dimethylamino-
propyl)-dihydrocarbinol
7 4-aza-5-(y-Dimethylamino-
propyl)-8-chlor-dihydrocarbinol
8 4-aza-5-(y-Dimethylaminoiso-
butyl)-dihydrocarbinol
9 4-aza-5-(N-Methyl-4-pi-
peridyl)-carbinol
10 4-aza-5-(y-Dimethylaminopropyl)-carbinol
Schmelzpunkt °C
(wenn nicht anders
angegeben)
freie Base 172 bis 174
(Maleat) 174 bis 178
167 bis 170
133 bis 134
26 4-aza-»Carbinole« Schmelzpunkt C
(wenn nicht anders
angegeben)
4-aza-5-(N-Äthyl-4-piperidyl)-
dihydrocarbinol		 93 bis 95
5 11 4-aza-5-(/9-Dimethylamino-
äthyl)-dihydrocarbinol		 66,5 bis 68
12 4-aza-5-(y-Dimethylamino-
propyl)-9-chlor-dihydro-
carbinol (Oxalat)		 201 bis 203
ίο 13 4-aza-5-(N-Methyl-4-pi-
peridyl)-6-chlor-dihydro-
carbinol		 121 bis 124
14
•5
III. »ungesättigte Verbindungen«
durch Dehydratisierung von »Carbinolen«
Beispiel 5
5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,1 l-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten
5,4 g des Carbinols des Beispiels 3 und 270 g PoIyphosphorsäure werden 12 Stunden lang auf 140 bis 170° C erhitzt. Es wird in Eis wasser gegossen und mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Es wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft. Es wird aus Isopropyläther kristallisiert; Fp. = 124 bis 126° C.
35
97 bis 101
173 bis 174
45
Siedepunkt 167/0,7 mm Hg
Siedepunkt 203°C/2mmHg
Siedepunkt 173°C/0,15mmHg
172 bis 174 6j
Siedepunkt 180°C/l mm Hg IV. »ungesättigte Verbindungen«
mit einer zweigliedrigen Kohlenstoffkette
Beispiel 6
5-(/?-Dimethylaminoäthyliden)-4-aza-10,1 l-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten
A. Zu einer gerührten Mischung von 13 g Zink (20 mesh) und 33,4 g Bromessigsäureäthylester in 400 ml Benzol/Toluol (1:1) wird tropfenweise eine Lösung von 41,4 g 4-aza-10,ll-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-on gegeben. Es wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, dann werden 13 g Zink zugesetzt, und das Erhitzen wird 4 Stunden lang fortgesetzt. Dann wird abgekühlt, 10%ige Essigsäure dazugegeben, und die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Benzol extrahiert, und die Benzolfraktionen werden vereinigt. Es wird zu einem Rückstand eingedampft und im Vakuum destilliert, wobei man das 5 - Hydroxy - 5 - carbäthoxymethyl - 4 - aza-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten erhält.
B. Das Produkt der Stufe A wird dehydratisiert, indem 20 g davon mit 100 ml Essigsäureanhydrid, das 1 bis 2% Schwefelsäure enthält, auf 90 bis 100° C erhitzt werden. Nach 3 Stunden wird im Vakuum eingedampft, mit Wasser verdünnt, neutralisiert und mit Äther extrahiert. Es wird zu einem Rückstand eingedampft und im Vakuum destilliert, man erhält das 5 - Carbäthoxymethyliden - 4 - aza - 10,11 - dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten.
C. 15 g des Produktes von Stufe B werden mit einer Mischung aus 15 g Kaliumhydroxyd, 50 ml Wasser und 150 ml Äthanol 6 Stunden lang auf einem Dampfbad unter Rückfluß gekocht. Es wird zu einem Rückstand eingedampft, Wasser hinzugefügt und mit Äther
extrahiert. Man neutralisiert die wäßrige Phase mit Essigsäure und läßt das Produkt kristallisieren. Es wird filtriert und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, und man erhält das 5-Carboxymethyliden-4-aza-10,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten.
D. 12 g der durch Stufe C erhaltenen Säure werden mit 50 ml Thionylchlorid unter Rückfluß erhitzt. Es wird im Vakuum eingeengt, dann werden 50 ml Benzol zugegeben und zu einem Rückstand eingedampft. Dieser wird in 150 ml Benzol aufgenommen, und unter Rühren wird eine Lösung von 9 g Dimethylamin in Benzol zugegeben. Es wird 4 Stunden lang unter Rückflußkühlung und Rühren gekocht und dann in Wasser gegossen. Es wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Es wird im Vakuum eingedampft, und man erhält das 5-Dimethylcarboxamidomethyliden - 4 - aza -10,11 - dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten. Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Methanol.
E. Eine ätherische Lösung von 10 g des Amids von Stufe D wird zu einer Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 250~ml Äther gegeben. Es wird 2 Stunden lang gerührt, dann wird Wasser dazugegeben; die Phasen werden getrennt, die ätherische Phase wird zu einem Rückstand eingedampft, und man erhält 5-Dimethylaminoäthyliden-4-aza-10,l 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten. Reinigung erfolgt durch Destillation im Vakuum. Schmelzpunkt 75 bis 77°C.
Alle oben beschriebenen Carbinole der allgemeinen Formel IA ergeben, wenn sie der Dehydratisierung z. B. nach der Methode des Beispiels 5 unterworfen werden, die entsprechenden exocyclisch ungesättigten Produkte (IB). Das Verfahren des Beispiels 6 wird angewendet, um Verbindungen der allgemeinen Formel IBa herzustellen. Typische Vertreter der ungesättigten Verbindungen (IB), die nach diesen Methoden und ihren Äquivalenten erhältlich sind, sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt [dabei wird der Ausdruck »10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten« zu »Dihydrohepten« abgekürzt, der Name des 10,11-ungesättigten Analogen davon zu »Hepten«, derart, würde z. B. die Verbindung des Beispiels 5 als »4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-dihydrohepten« bezeichnet]:
Tabelle 2
4-aza-»ungesättigte« Verbindungen Schmelzpunkt 0C
(wenn nicht anders
angegeben)
1 4-aza-5-Piperidyliden)-
dihydrohepten		 136 bis 137
2 4-aza-5-(N-Methyl-4-pi-
peridyliden)-dihydrohepten		 120 bis 124
3 4-aza-5-(N-Methyl-4-pi-
peridyliden)-7-bromo-
dihydrohepten		 172 bis 174
4 4-aza-5-(N-Methyl-4-pi-
peridyliden)-7-chlor-
dihydrohepten		 134 bis 137
5 4-aza-5-(N-Methyl-4-pi-
peridyliden)-8-chlor-
dihydrohepten		 118,5 bis 121
45
5°
55
60
4-aza-»ungesättigte« Verbindungen Schmelzpunkt ''C
(wenn nicht anders
angegeben) ·■
6 4-aza-5-[>"(4-Methyl-l-pi-- -
perazinyl)-propyliden]-
dihydrohepten		 192 bis 193
7 4-aza-5-(y-Dimethylamino-
propyliden)-dihydrohepten		 Siedepunkt
164 bis 168°C/
0,5 mm Hg
8 4-aza-5-(y-Dimethylamino-
butyliden)-dihydrohepten		 Siedepunkt
140°C/0,02mmHg
9 4-aza-5-(ß-Dimethylamino-
äthyliden)-dihydrohepten		 75 bis 77
10 4-aza-5-(y-Dimethylamino-
propyliden)-hepten		 Siedepunkt
169°C/0,02mmHg
11 4-aza-5-(N-Methyl-4-pi-
peridyliden)-hepten ——
(Dimaleat)		 144 bis 148
12 4-aza-5-(N-Isopropyl-4-pi-
peridyliden)-dihydrohepten		 123 bis 126
13 4-aza-5-(N-Äthyl-3-pi-
peridyliden)-dihydrohepten		 79 bis 80
14 4-aza-5-(N-Äthyl-4-pi-
peridyliden)-dihydrohepten		 88 bis 91
15 4-aza-5-(y-Dimethylamino-
propyliden)-9-chlor-
dihydrohepten (Dioxalat)		 158 bis 162
V. Herstellung von »gesättigten Verbindungen«
B ei s ρ ie I 7
5-(y-Dimethylaminopropyl)-4-aza-10,1 l-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten
In einer Parr-Schüttel-Apparatur wird eine Lösung von 6,8 g 5-(y-Dimethylaminopropyliden)-4-aza-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in 100 ml Äthanol in Gegenwart von 0,5 g Platinoxyd mit Wasserstoff unter einem Druck von ungefähr 3,6 Atmosphären hydriert, bis eine äquivalente Menge Wasserstoffaufgenommen worden ist, d. h. ungefähr 1 Stunde. Es wird filtriert, das Filtrat wird zu einem Rückstand eingeengt und destilliert, wobei die Fraktion, die bis 157°C/2mmHg übergeht, aufgefangen wird.
B e i s ρ i e 1 8
5-(/?-Dimethylaminoäthyl)-4-aza-10,11 -dihydr o-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten
18,2 g 4-aza-10,l l-dihydro-5 H-Dibenzo[a,d]cyclohepten (erhältlich nach Beispiel 2) werden zu einer Lösung von Natriumamid (aus 2,5 g metallischem Natrium) in 200 ml wasserfreiem Ammoniak gegeben. Es wird 2 Stunden lang gerührt, dann werden langsam 10,7 g Dimethylaminoäthylchlorid zugegeben. Nach einer Stunde wird das Ammoniak durch Äther ersetzt. Es wird zu einem Rückstand eingedampft und im Vakuum destilliert, um die Verbindung dieses Beispiels zu erhalten. Schmelzpunkt 85 bis 86,5°C.
Diese Methode ist zur Herstellung aller »gesättigten Verbindungen« der allgemeinen Formel IC anwendbar, sowohl der 10,11-Dihydro- als auch der 10,11-un-
gesättigten Analogen. Typische Verbindungen, die in gleicher Weise nach den Methoden der Beispiele 7 und 8 oder äquivalenten Verfahren hergestellt werden können, sind in der folgenden Tabelle III unter Anwendung der oben verwendeten abgekürzten Nomenklatur aufgeführt:
Tabelle 3
4-aza-»ungesättigte« Verbindungen Schmelzpunkt 0C
(wenn nicht anders
angegeben)
1 4-aza-5-(4-Piperidyl)-dihydro-
hepten		 112 bis 113
2 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperi-
dyl)-dihydrohepten		 102 bis 103
3 4-aza-5-(y-Dimethylamino-
propyl)-dihydrohepten		 Siedepunkt
157°C/2mmHg
.4 4-aza-5-(j8-Dimethylamino-
äthyl)-dihydrohepten		 85 bis 86,5
5 4-aza-5-(|S-Methyl-y-dimethyl-
aminopropyl)-dihydro-
hepten		 Siedepunkt
140°C/0,01mmHg
6 4-aza-5-(/S-Pyrrolidino-äthyl)-
dihydrohepten (Maleat)		 139 bis 141
7 4-aza-5-[y-(4-Methyl-piper-
azino)-propyl]-dihydro-'
hepten (Dimaleat)		 188 bis 189
8 4-aza-5-(jS-Dimethylamino-
äthyl)-hepten (Dimaleat)		 143 bis 144
9 4-aza-5-(/?-Piperidinoäthyl)-
dihydrohepten (Maleat)		 172 bis 176
10 4-aza-5-[/3-(Morpholino)-
äthyl] -dihydr ohepten
(Maleat)		 148 bis 150
11 4-aza-5-(jS-Dimethylamino-
äthyl)-8-chlor-dihydro-
hepten (Maleat)		 114 bis 116
Beispiel 10
Lithium reagiert hat, wird bei — 30° C eine ätherische Lösung von 19,5 g 4-Aza-l 0,11-dihydro-5 H-dibenzo-[a,d]cyclohepten in 100 ml Äther zugegeben und die erhaltene Mischung 30 Minuten bei —30° C gerührt. Eine Lösung von 11,3 g N-Methyl-4-piperidon in 20 ml Äther wird tropfenweise zugegeben, und die sich auf Raumtemperatur erwärmende erhaltene Mischung während 6 Stunden gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden vorsichtig 100 ml Eis wasser gegeben, die
ιό Schichten getrennt und die wäßrigen Schichten mit mehreren Ätherportionen extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über ' Natriumsulfat getrocknet und destilliert, wobei man 4 - Aza - 5 - [4 - (4 - hydroxy -1 - methyl) - piperidyl] -
15; 5H-10,ll-dihydrodibenzo[a,d]cyclohepten erhält. Zu einer Lösung von 15 g des so hergestellten Carbinols : in 150 ml Benzol und 50 ml Pyridin wird eine Lösung von Thionylchlorid (20 in 50 ml Benzol) tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur bei 5 bis 10° C gehalten wird. Die Mischung wird 2 Stunden bei dieser Temperatuf gerührt, dann wird eine 10%ige Kalilauge hinzugegeben, bis die Lösung stark basisch ist. Die Mischung wird 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt, dann auf Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert.
Das Chloroform wird im Vakuum abgezogen, und der Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei man 5-(N-Methyl-piperidyliden)-4-aza-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten erhält.
Beispielll
5-(N-Methy l-4-piperidyliden)-4-aza-10,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten
35
40
B e i s ρ i e 1 9
5-(N^Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11 -dihydr o-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-dimaleat
Zu einer Lösung von 4,3 g 5-(N-Methyl-4-piperidyliden) - 4 - aza - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo-[a,d]cyclohepten in 55 ml Essigsäureäthylester wird eine Lösung von 3,45 g Maleinsäure in Essigsäureäthylester zugegeben. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das gewünschte Produkt aus einer Essigsäureäthylester-Methanol-Mischung umkristallisiert, man erhält das 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4 - aza-10,11 - dihydro - 5 H - dibenzoCa^cycloheptendimaleat; Fp. = 152 bis 154°C.
>6o
_ 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11 -dihydro- : 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten :
Zu einer heftig gerührten Suspension von 2,1 g feinkörnigem Lithiumgranulat in 150 ml -wasserfreiem! Äther bei —10 bis —15° C wird unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise eine Lösung von n-Butylbromid in 50 ml Äther gegeben. Nachdem das ganze A.
Man erhitzt eine Mischung von 10 g a-Phenyla-(N-methyl-4-piperidyliden)-a-(3-carboxymethyl-2-pyridyl)-methan und 35Og Poly phosphorsäure 3 Stunden auf 120 bis 130° C, kühlt dann auf Zimmertemperatur ab, gießt die kalte Mischung in Eiswasser und macht mit 50%iger Natronlauge stark basisch. Das 5-(N-Methel-4-piperidyliden)-4-aza-10,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-on wird mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, der Äther abgezogen und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert.
B.
Alternative: die voranstehend beschriebene Ringschlußreaktion kann unter den folgenden abgeänderten Bedingungen erzielt werden: Man fügt langsam 10 g a-Phenyl-a-(N-methyl-4-piperidyliden)-2-(3-carboxymethyl-2-pyridyl)-methan zu 50 ml Thionylchlorid und erhitzt die Mischung 1 Stunde auf einem Dampfbad. Dann entfernt man im Vakuum das überschüssige Thionylchlorid, fügt 250 ml trockenen Schwefelkohlenstoff hinzu und kühlt die Mischung auf 0 bis 5° C ab. Unter heftigem Rühren werden unter wasserfreien Bedingungen langsam 22 g Aluminiumchlorid hinzugefügt. Man rührt die erhaltene Mischung 3 Stunden und läßt sie über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Man fügt vorsichtig Eiswasser hinzu, trennt die Phasen und .entfernt, den ..Schwefelkohlenstoff durch Vakuumdestillation. Der Rohrückstand wird in Petroläther digeriert, filtriert und das Produkt aus Hexan umkristallisiert.
C.
Eine Mischung von 200 ml Diäthylenglykol, 20 g
Natriumhydroxyd, 20 g Hydrazinhydrat und 15g 5 - (N - Methyl - 4 - piperidyliden) -A- aza -10,11 - dihydro - 5 - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten -10 - on (gemäß Stufe A oder B dieses Beispiels erhalten) wird vorsichtig auf 200° C erhitzt, wobei jegliches Destillat verworfen wird. Man kocht die erhaltene Mischung 3 Stunden bei 210 bis 220° C unter Rückfluß, kühlt die erhaltene Mischung, gießt sie in Eiswasser und extrahiert das Produkt mit Äther. Der Äther wird langsam gewaschen, mit Wasser ausgezogen und über Natriumsulfat getrocknet. Man destilliert den Äther ab und kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther um.
Beispiel 12
5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,l 1-dihydro- '5 5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten
A.
Man fügt bei 0 bis 5° C unter heftigem Rühren 15 g a-Phenyl-a-(N-methyL-4-piperidyliden)-a-[3-(0-hydroxyäthyl)-2-pyridyl]-methan zu 300 ml 85%iger Schwefelsäure, rührt die erhaltene Mischung 6 bis 8 Stunden bei 00C, gießt dann die erhaltene Mischung vorsichtig auf Eis, neutralisiert mit Natronlauge, extrahiert das Produkt mit Chloroform, wäscht den Chloroformauszug mit Wasser, zieht das Chloroform ab, digeriert den erhaltenen Rückstand in Petroläther und kristallisiert ihn aus Isopropyläther um.
B.
Alternative: die Ausgangsverbindung der obigen Stufe A kann zuerst in die entsprechende 3-(/3-Bromäthyl)-Verbindung übergeführt und diese als Ausgangsverbindung für eine abgeänderte Ringschlußreaktion wie folgt verwendet werden: Man rührt eine Lösung von 35 g a-Phenyl-a-(N-methyl-4-piperidyliden)-a-[3-(/3-bromäthyl)-2-pyridyl]-methan in 200 ml Benzol und 150 ml 48%iger Brom wasserstoffsäure 3 Stunden bei O0C. Dqnn trennt man die Schichten, wäscht die Benzollösung mit Wasser, zieht das Benzol bei 35 bis 40° C im Vakuum ab, löst den Rückstand in 300 ml Schwefelkohlenstoff, fügt vorsichtig 25 g gepulvertes Aluminiumchlorid hinzu, rührt 4 Stunden bei 00C, fügt Eiswasser hinzu, entfernt den Schwefelkohlenstoff durch Wasserdampfdestillation, kühlt ab, macht mit Natronlauge alkalisch, extrahiert das Produkt mit Äther, zieht den Äther ab und destilliert das gewünschte Produkt.
Beispiel 13
5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,ll-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Man erhitzt eine Mischung von 5 g 2-(N-Methylpiperidin-4-carbonyl)-3-phenyläthyl-pyridin und 250 g Polyphosphorsäure 6 Stunden unter ständigem Rühren auf 1600C, gießt die so erhaltene Mischung in Eiswasser, neutralisiert mit wäßrigem Ammoniak und extrahiert mit Chloroform. Dann entfernt man das überschüssige Lösungsmittel, läßt den Rest von 200 g Aluminiumoxid absorbieren und eluiert die Säule mit Benzol und schließlich mit Chloroform. Man dampft die Chloroformeluate ein und kristallisiert aus Hexan um, Schmelzpunkt = 119 bis 121°C.
B e i s ρ i e 1 14
5-(/3-Dimethylaminoäthyl)-4-aza-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-dimaleat
10 g 5-Dimethylcarboxamidomethyl-4-aza-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden in Äther gelöst und zu einer Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Äther gegeben. Nachdem 2 Stunden gerührt worden ist, wird Wasser hinzugegeben und die Schichten getrennt. Die ätherische Schicht wird zu einem Rückstand konzentriert, der rohes 5-(/?-Dimethylaminoäthyl) - 4 - aza - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten ist. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und eine Lösung von Maleinsäure in Äthylacetat zugegeben. Das Dimaleat von 5-(/?-Dimethylaminoäthyl)-4-aza-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten fällt aus und wird aus einer Äthylacetat-Methanol-Mischung umkristallisiert. Schmelzpunkt = 143 bis 144° C.
409 528/453

Claims (3)

Patentansprüche:
1. In 5-Stellung substituierte 4-Azadibenzocycloheptenverbindungen der allgemeinen Formel I
(I)
R1
—X—N
(a)
=Y—N
Ϊ \
R1
R2
IO
und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze, wobei in der allgemeinen Formel I die punktierte Linie eine fakultative Doppelbindung; A ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und Z eine der Gruppierungen ^
U W
20
bedeutet, in der wiederum U einen gegebenenfalls N-niedrigalkylsubstituierten 3- oder 4-Piperidylrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a)
35
V einen gegebenenfalls N-niedrigalkylsubstituierten 3- oder 4-Piperidylidenrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (b)
40
45
und W entweder ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, wobei in den allgemeinen Formeln (a) und (b) R1 und R2 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder 4-Niederalkyl, 4-Hydroxyniederalkyl-, 4 - Niederalkanoyloxyalkyl-, 4-Hydroxyniederalkoxyalkyl-piperazinorest und X und Y Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. 5 - (N - Methyl - 4 - piperidyliden) - 4 - aza-10,11-dihydr 0-5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in der A wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V = T2 um-. setzt, wobei V wie oben definiert ist und von T1 und T2 eines ein Sauerstoffatom und das andere die Gruppierung
Me
worin Me den metallhaltigen Teil einer Organometallverbindung bedeutet, wobei im Fall, wenn T1= O und
Me
bedeutet, der Kohlenwasserstoffrest zwischen dem Stickstoffatom und der Gruppierung
Me
mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten, muß, oder eines
und das andere
H
H
Halogen
darstellen; der gegebenenfalls so gebildeten Organometallkomplex hydrolysiert und die dann so erhaltene Hydroxylverbindung gegebenenfalls entweder zur entsprechenden 5(l')-ungesättigten Verbindung dehydratisiert oder zur entsprechenden 10(11)- und 5(l')-gesättigten Verbindung reduziert; die durch solche Dehydratisierung erhaltene 5(l')-ungesättigte Verbindung gegebenenfalls zu der 10(11) und 5(l')-gesättigten Verbindung hydriert; oder daß man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
xxiir
ff
C—C—L
10
c ■■. .-...-. ■■II·-·
V (ΧΧΠΓ)
in der A wie oben definiert ist, V gleich V oder '5
20
■'} bedeutet (wobei U und V wie im Anspruch 1 definiert sind) Q1 und Q2 je
oder O
H
aber mindestens eines von ihnen
darstellen und L eine freie Hydroxylgruppe, eine durch eine Carbonsäure oder Sulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe oder ein Halogenatotn bedeutet, einer intramolekularen Kondensation unterwirft; daß man eine durch Q1 oder Q2 in der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XXIII"
45
(XXIII")
in der A, Q1, Q2 und V wie oben definiert sind, gegebenenfalls dargestellte Ketogruppe zu
55
60
reduziert, und eine über eine oder beide der voranstehenden Stufen erhaltene 5(l')-ungesättigte Verbindung gegebenenfalls zu der entsprechenden f Verbindung hydriert oder daß
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel ΧΧΧΓ
A (ΧΧΧΓ)
C=O
in der A und U wie oben definiert sind, einer intramolekularen Kondensation unterwirft; und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IB
(IB)
in der V wie oben definiert ist, gegebenenfalls an ihrer 5(1'^Doppelbindung hydriert; oder daß man
d) in einer Verbindung der allgemeinen Formell"?,
in der A wie oben definiert ist und Z' eine der Gruppierungen
R1
/
C-H
CH2 ,,
,Il
CH =
man
bedeutet, Wobei R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, die Ketogruppe von Z' reduziert und die so erhaltene 5(l')-ungesättigte Verbindung gegebenenfalls zu der entsprechenden 10(11)- und 5(1 ')-gesättigten Verbindung hydriert, Und daß man schließlich so erhaltene Verbindung gegebenenfalls einer oder (in beliebiger Reihenfolge) mehreren der folgenden Umsetzungen unterwirft: (i) Hydrierung oder Dehydrierung in Stellung 10(11);
(ü) reduktive Abspaltung einer oder zweier gegebenenfalls an das Stickstoffatom der Aminogruppe von Z gebundener abspaltbarer Gruppen;
(iii) Umwandlung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz durch Reaktion mit einer entsprechenden Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon.
■Die Erfindung betrifft" in 5-Stellüng substituierte 4-Azadibenzocycloheptenverbindungen der allgemeinen Formell
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0288640A1 (de) * 1987-04-28 1988-11-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]-pyrridine und Zusammensetzungen sowie Verfahren zur Verwendung

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4731447A (en) * 1985-05-13 1988-03-15 Schering Corporation Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes or aza-derivatives thereof
US4873335A (en) * 1986-03-12 1989-10-10 Schering Corporation 3-phenethyl-2-benzene-amides or aza-derivatives thereof
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US5665726A (en) * 1986-10-31 1997-09-09 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0288640A1 (de) * 1987-04-28 1988-11-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]-pyrridine und Zusammensetzungen sowie Verfahren zur Verwendung
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C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977