DE1695853C3 - 4-Azadlbenzocycloheptenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

N C-OH

Il ο

in der die punktierte Linie und A wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein funktionelles Derivat davon einer intramolekularen Cyclisierung unterwirft und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel HA

(HA)

in der die punktierte Linie und A die obengenannte Bedeutung haben, gegebenenfalls einer oder beiden der folgenden Umsetzungen unterworfen wird:

(i) Hydrierung bzw. Dehydrierung in Stellung 10(11),

(ii) Reduktion der 5-K.etogruppe zu (H, H).

Die Erfindung betrifft 4-Azadibenzocycloheptenderivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Zwischenprodukte für die Herstellung therapeutisch aktiver Stoffe von Bedeutung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 4-Azadibenzocyclclciptenderivate der folgenden allgemeinen Formel II:

(ID

in der die punktierte Linie eine fakultative Doppel

bindung und A ein Wasserstoffatom oder ein Chloroder Bromatom und Q entweder (H, H) oder ein Sauerstoffatom bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise eine Styrol- oder Phenyläthylpyridincarbonsäure der allgemeinen Formel VIII

in der die punktierte Linie eine fakultative Doppelbindung, A ein Wasserstoffatom oder ein Chloroder Bromatom und Q entweder (H, H) oder ein Sauerstoffatom bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Styryl- oder Phenyläthylpyridincarbonsäure der allgemeinen Formel VIII

CH^=CH

(VIII)

(VIII)

in der die punktierte Linie und A wie oben definiert sind, oder ein funktionelles Derivat davon, wie ein entsprechendes Säurehalogenid, ein entsprechender Ester, ein entsprechendes Amid oder Nitril, einer intramolekularen Cyclisierung unterworfen wird und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel HA

(HA)

in der die punktierte Linie und A die obengenannte Bedeutung haben, gegebenenfalls einer oder beiden der folgenden Umsetzungen unterworfen wird:

(i) Hydrierung bzw. Dehydrierung in Stellung 10

(ii) Reduktion der 5-Ketogruppe zu (H, H), wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel

(HB)

entsteht.

Die in dieser Beschreibung verwendete Nomenklatur basiert im wesentlichen auf der durch die »Chemical Abstracts« für Dibenzocycloheptene empfohlenen. Für die Bezifferung der Stellungen in dem tricyclischen System dient die folgende Formel für 4 - Aza -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo - [a,d] - cyclohepten-5-on, eine der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen, als Beispiel:

Zur einfacheren Identifizierung werden im folgenden diejenigen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine 5ständige Ketogruppe enthalten, mitunter als »Verbindungen der Formel I1A«, die 5-unsubsti-

tuierten dagegen als »Verbindungen der allgemeinen Formel I IB« bezeichnet.

Die Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung können zur Herstellung von gewissen 5-substituierten 4-AzadibenzocycIoheptenen verwendet werden, die in der Patentschrift 1470 314 beschrieben und beansprucht werden. Diese Endprodukte zeigen unerwartete vorteilhafte antianaphylaktische und Am ihistaminaktivitäL Die Endprodukte sind Verbindungen der allgemeinen Formel I

4-Niederalkyl, 4-HydroxyniederaIkyl-, 4-Niederalka noyloxyalkyl-, 4-Hydroxyniederalkoxyalkyl-piperazi norest und X und Y Kohlenwasserstoffreste mit 2 bi: 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Die obengenannten Endprodukte der allgemeiner Formel I können aus Zwischenprodukten (11) der Erfindung durch Umsetzen des Zwischenprodukts dei allgemeinen Formel II, in der Q ein Sauerstoffatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze, wobei iin der allgemeinen Formel I die punktierte Linie eine fakultative Doppelbindung. A ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und Z eine der Gruppierungen

Me

Il ν

bedeutet, in der wiederum U einen gegebenenfalls N-niedrigalkylsubstituierten 3- oder 4-Piperidylrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel a

R¹

—X —N

(a)

R²

V einen gegebenenfalls N-niedrig-alkylsubstituierten 3- oder 4-Piperidylidenrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel b

R¹

=·Ύ —N

(b)

und W entweder ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, wobei in den allgemeinen Formeln a und b R¹ und R² unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder worin Me den metallhaltigen Teil einer OrganometalJverbindung bedeutet, wobei der Kohlenwasserstoffrest zwischen dem Stickstoffatom und der Gruppierung

Me

mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten muß, umsetzt und den gegebenenfalls so gebildeten Organometallkomplex hydrolysiert, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der Q

H

bedeutet mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Hai

umsetzt.

Die so erhaltene Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel I kann, wenn gewünscht, zur entsprechenden 5(l')-ungesättigten Verbindung dehydra-

tisiert werden, die gewünschtenfalls zur entsprechenden 5(l')-gesättigten Verbindung hydriert werden kann. Alternativ kann eine Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel I, wenn gewünscht, zur entsprechenden 5(1')- und 10(11 )-gesättigten Verbindung

reduziert werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel MA können durch intramolekulare Friedel-Crafts-Cyclisierung einer ortho-Styryl- oder ortho-Phenyläthylpyridincarbonsäure der allgemeinen Formel VIM entsprechend dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

- CH

C C

C-OH

Il ο

(VIII)

Π!Α)

In dem vorstehenden Schema haben A und die punktierte Linie dieselbe Bedeutung wie oben beschrieben. Die Cyclisierung der oilho-substituierten Pyridincarbonsäure der allgemeinen Formel VI11 wird vorzugsweise durch Erhitzen mit Polyphosphorsiiure in einem Temperaturbereich von ungefähr 100 bis 160° C ausgeführt, wodurch das Keton der aligemeinen Formel IIA gebildet wird.

Die oben gezeigte Cyclisierung erfolgt an freien Pyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel VIII. Andere und gleichwertige Methoden sind für den Fachmann naheliegend. So kann die Säure durch emes ihrer funktioneilen Derivate ersetzt werden, wie einen entsprechenden Ester, ein Amid, Nitril,oder die Carbonsäure kann zuerst z. B. mit Hilfe eines Chlorierungsmittels wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Oxalylchlorid in ein Säurehalogenid, z. B. -chlorid, umgewandelt werden, das dann durch Behandlung mit einem Friedel-Crafts-Katalysator wie Aluminiumchlorid zur entsprechenden Verbindung gemäß der allgemeinen Formel MA cyclisiert wird. Die Cyclisierung wird im allgemeinen entsprechend den Standardmethoden der Friedel-Crafts-Reaktion ausgeführt, nämlich indem man die Mischung in einem inerten Lösungsmittel wie Schwefelkohlenstoff, Petroläther, Benzol (Benzol kann, genau genommen, in einer Friedel-Crafts-Reaktion nicht als »inert« bezeichnet werden; praktisch kann es jedoch in dem vorliegenden Fall als inert betrachtet werden) erhitzt und das cyclisierte Produkt daraus isoliert.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Phenyläthylpyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel VIII können nach bekannten Methoden, wie z. B. durch katalytische Hydrierung, aus den entsprechenden Styryipyridincarbonsäurcn erhalten werden oder durch unabhängige Synthesen, wie weiter unten auseinandergesetzt wird. Wie gezeigt wird, werden in gewissen Fällen die 10,11-ungesättigten cyclischen Ketone der allgemeinen Formel UA vorzugsweise aus den 10,11-Dihydroanalogen durch Dehydrierung mit Selendioxyd oder andere Methoden, die zum gleichen Ergebnis führen, wie z. B. Behandlung mit N-Bromsuccinimid oder Bromierung im Sonnenlicht, gefolgt von Dehydrohalogenierung mittels Triäthylamin, alkoholischem Kaliumhydroxyd oder anderen bekannten Dehydrohalogcnierungsmitteln, hergestellt.

Um die 4-Azaketone der allgemeinen Formel HA herzustellen, kann die folgende Reaktionsfolgc angewendet werden:

50

O CN

-OR H₇C

HBr

(XIX)

Wolff-Kishner /\

CH,-CH

(XX)

CH₇-CH₁

H₁O

■2'-»2

Essigsäure

I
O

pod)

(CHj)₂SO₄

NaCN

CH₇-CH

CN

(XXII)

alkoholische
Kalilauge

(VIII)

(HA)

Ό-

(XVlII)

In dieser Reaktionsfolge wird ein Nicotinsäurecstcr (XVII) z. B. Nicotinsäureäthylester mit einem Phenylacetonitril (Xl 11) kondensiert, wobei das entsprechende Kelonitril (XVIlI) erhalten wird. Die Kondensation wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators wie eines Alkalimctallalkoxyds z. B. Natriumäthoxyd in Äthanol durchgeführt. Es können jedoch auch andere Kondensationsmittel verwendet werden wie z. B. Natriumamid oder Natriumhydroxyd in Benzol oder Toluol als Lösungsmitte!. Die Umwandlung zum Keton (XIX) wird durch Erhitzen der Verbindung (XVIIl) mit einer starken Mineralsäure vorzugsweise mit konzentrierter Bromwasscrstoffsäure durchgeführt [alternativ kann diese Stufe durch Erhitzen der Verbindung (XVIlI) mit konzentrierter Schwefelsäure durchgeführt werden, wobei sie in das entsprechende Säureamid übergeführt wird, das hydro-

lysicrt werden kann, wonach das erhaltene Produkt dccarboxyliert wird, indem man Wassser zu der Reaktionsmischung gibt und die Erhitzung fortsetzt]. Die Reduktion des Ketons (XIX) wird vorzugsweise nach der wohlbekannten Wolff-Kishner-Reaktion durchgerührt, wobei die Verbindung (XlX) mil Hydraz.inhydrat in einem hochsiedenden polaren Lösungsmittel wie Trimethylenglykol in Gegenwart von Alkali z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd erhitzt wird. An Stelle der Wolff-Kishner-Reduktion kann die Reduktion auch mit Wasserstoff in Gegenwart von Kupferchromil in Dioxan bei ungefähr 160"C unter einem Druck von etwa 100 Atm. vorgenommen werden. Diese Reduktion ergibt ein 3-Phenäthyl-pyridin der allgemeinen Formel XX. is

Das Phenyläthylpyridin der allgemeinen Formel XX wird mittels einer Peroxysäure. wie Wasscrstoffpcroxyd und Essigsäure in sein N-Oxyd der allgemeinen Formel XXI übergeführt. Die Reaktion von (XXI) mit Dimethylsulfat und anschließend mit wäßriger Natriumcyanidlösung ergibt ein 2-Cyano-3-phcnyläthyl-pyridin der allgemeinen Formel XXII. Dieses kann durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure direkt zu dem entsprechenden 4-Azakcton der allgemeinen Formel Ha cyclisiert werden, oder es kann zuerst zu der entsprechenden Carbonsäure der allgemeinen Formel VIII hydrolysiert werden und diese dann cyclisiert werden. Die 10.11-Dehydroanalogen der allgemeinen Formel HA können durch dessen direkte Dehydrierung z. B. mit Selendioxyd in Pyridin oder nach einer der in den folgenden Beispielen beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Die N-Oxyde XXl sind für die Herstellung der 4-Azakctone (II A) deswegen besonders wertvoll, weil sie auch noch anderen Umwandlungen unterworfen werden können, die schließlich ebenfalls zu solchen Ketonen (ΠΑ) führen. Im besonderen ergibt die Reaktion eines N-Oxyds (XXI) mit Essigsäureanhydrid das entsprechende 2-Acetoxy-3-phenyläthylpyridin, welches mit wäßriger Mineralsäure, ζ. Β. mit Chlorwasserstoffsäure, zu seinem Analogen mit einer freien Hydroxylgruppe in 2-Stellung hydrolysiert werden kann. Dessen Hydroxylgruppe kann (mit Phosphoroxybromid) durch Brom ersetzt und das so gebildete 2-Brom-3-phenyläthyl-pyridin durch Umsetzung mit Butyllithium und dann mit Kohlendioxyd in eine Carbonsäure (VIII) übergeführt werden, welche zu HA cyclisiert werden kann.

Die Herstellung der Azadibenzocycloheptene (HB) kann nach beliebigen bekannten Methoden für die Umwandlung einer Ketogruppe in eine Methylengruppe erfolgen- Die Wolff-Kishner-Reduktion, nach der ein Keton (ITA) mit Hydrazin und einem Alkali, wie Kaliumhydroxyd, behandelt -wird, ist die bevorzugte Methode. Andererseits kann die Ketogruppe von HA zuerst zur Hydroxylgruppe reduziert und das so erhaltene Carbinol zu der entsprechenden Verbindung Π B weiter reduziert werden. Die erste Stufe dieser Reaktionsfolge kann z.B. durch Umsetzung des Ketons (Il A) mit Lithiumaluminium- hydrid, mit Zinkstaub in Ammoniak oder durch katalytische Reduktion an Platinoxyd oder Raney-Nickel ausgeführt werden. Die so erhaltenen Carbinole können dann durch Chlorierung mit Thionylchlorid und Ersatz des Chloratoms durch Wasserstoff (z. B. durch Ruckfließenlassen des chlorierten Zwischenproduktes in Gegenwart von Zinkstaub, Kaliumjodid und Essigsäure) in die Methylenverbin dungen (I I B) umgewandelt werden; oder die Carbinolc können direkt, z. B. mit Jod und Phosphor, in Eisessig reduziert werden. Andere Methoden können natürlich ebenfalls angewendet werden. In den Fällen, in denen das Azadibenzocyclohepten-S-on-Zwischenprodukt (II A) Chlor oder Brom als Substituenten im Benzolring enthält, ist es besonders vorzuziehen, die Wolff-Kishner-Reduktionsmethode anzuwenden.

Beispiel 1

4 - Aza - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo - [a.d] - cyclo-

hepten-5-on und 4-Aza-5H-dibenzo-[a.d]-cyclohepten-5-on

A. 2-Cyan-3-phenyläthyl-pyridin über «-Nicotinoyl-phenyl-acetonitril.

Benzyl-(3-pyridyl !-keton. 3-Phenylälhyl-pyridin-N-oxyd

(1) Zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 34 g metallischem Natrium in 500 ml absolutem Äthanol wird tropfenweise eine Mischung von 260 g Nicotinsäureäthylester und 133 g Phenylacetonitril gegeben. Nach 4 Stunden wird die Mischung auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäure neutralisiert, und man läßt das Produkt kristallisieren. Es wird filtriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das so erhaltene «-Nicotinoyl-phenylacctonitril (Fp. = 137 bis 141° C) wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe 2 verwendet.

(2) Das nach dem Verfahren des voranstellenden Absatzes (1) erhaltene Nitril wird 16 Stunden lang mit 1,4 1 konzentrierter Bromwasserstoffsäurc unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird über Eis gegossen, und man läßt kristallisieren. Das bromwasserstoffsaure SaI? wird abfiltriert. in Wasser suspendiert und mit Katriumcarbonatlösunü neutralisiert. Man läßt kristallisieren, filtriert und trocknet an der Luft, um 126 g Benzyl-(3-pyridyl)-keton. Fp. 53 bis 56° C. zu erhalten

(3) 26 g des nach dem Verfahren des vorangehenden Absatzes 2 erhaltenen Ketons. 11 g Natriumhydroxyd. 11 ml 85%iges Hydrazinhydrat und 175 ml Diäthylenglykol werden gemischt. Die Mischung wird in eine Destillationsapparatur eingefüllt und 3 bis 4 Stunden auf 235 bis 240C erhitzt, wobei nach Belieben Destillation erfolgen kann. Dann wird abgekühli und die Mischung und das Destillat mit Bcn/o extrahiert. Die vereinigten Bcnzolextrakte werden mi' Wasser gewaschen und im Vakuum destilliert, wöbe die Fraktion mit einem Siedepunkt von 120 bis 128° C 1 Torr aufgefangen wird: Ausbeute 21 g.

(4) Eine.Mischung von 183 g 3-Phenyläthyl-pyridii [das Produkt des voranstehenden Absatzes (3)] 120 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd und 300 m Eisessig werden 20 bis 24 Stunden lang auf 60 bi 65° C erhitzt. Dann wird in Eiswasser gegossen um mit wäßrigem Ammoniak auf einen pH von 8 bis eingestellt. Es wird abfiltriert und der Niederschla in Hexan aufgelöst; man erhält 150 bis 158 g 3-Phenyl äihyl-pyridin-N-oxyd: Fp. = 82 bis 89° C

(5a) 3-Phenyläthyl-2-cyano-pyridin wird Vorzugs weise aus dem N-Oxyd des voranstehenden At Schnitts (4) wie folgt hergestellt: Unter Rühren werde 75,6 g Dimethylsulfat tropfenweise zu 118.8 g 3-Phe nyläthyl-pyridin-N-oxyd gegeben. Die Mischung wir 3 Stunden lang auf 85" C~ erhitzt. Es wird abgekuh und in 180 ml Wasser aufgelöst. Die wäßrige Lösun

VS09685A

wird tropfenweise unter Rühren /u einer Lösung von 88,2 g Natriumcyanid in 250 ml Wasser gegeben: es wird unter einer Schutzgasatmosphäre von Stickstoff gearbeitet und die Reaktionstemperatur im Bereich von 0 bis 5 C gehalten. Es wird 6 Stunden lang bei O¹C gerührt. Dann läßt man die Mischung über Nacht stehen, wobei sie sich auf Zimmertemperatur erwärmt. Es wird mit Chloroform extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum destilliert, wobei die Fraktion, die zwischen 160 und 167 C bei 0,8 Torr destilliert, aufgefangen wird.

(b) Eine Mischung von 20 g 3-Phenyläthyl-picolinsaure und 200 g Polyphosphorsäure wird 6 Stunden lang auf 105 bi^ 110°C erhitzt. Dann wird die Mischung gekühlt, in Eiswasser gegossen und mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert. Es wird mit Äther extrahiert und der ätherische Extrakt mit 10%iger Natriumhydroxydlösung gewaschen. Die ätherische Schicht wird getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, der aus Hexan kristallisiert wird, urn das gewünschte Keton zu ergeben.

20 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die über- ,₅

STJi's^{abgedampft und} Mischung von 15 g des nach Teil B dieses

Die Mischung wird mVriner Base neutralisier, und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird abgedampft, dann werden zu dem ao Rückstand 200 ml 20%igcr Natriumhydroxydlösune gegeben, und die entstandene Lösung wird 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und kristallisieren gelassen Das so erhaltene 2-Hydroxy-3-phenyläthyl-pyridin wird in einem emaillierten Autoklav mit der drei fachen Menge seines Gewichts von Phosphoroxybromid bei 160 bis 165'C während 6 Stunden erhitzt. wobei das 2-Brom-Analoge erhalten wird. Dieses wird isoliert, indem man die Reaktionsmischung auf Eiswasser gießt, mit Natriumcarbonat neutral, siert. mit Chloroform extrahiert und eindampft um das Lösungsmittel vom Extrakt zu entfernen. De Z erhaltene 2-Bromverbindung wird weiter umuewan" delt. indem man sie in wasserfreiem Pyridin in der „ 4fachen Menge ihres Gewichts auflöst eine äquivalentc Menge Kupfcr-1-cyanid zugibt, vorsichtig auf 110 bis 115« C erhitzt, bis die anfängliche exotherm! Reaktion beendet ist, und schließlich unter Vakuum bei einer Badtemperatur von 200 bis 220X erhitzt wobei das 3-Phenäthyl-2-cyano-pyridm wie es ae- * bildet wird abdestilliert "

B. 4-Aza-10.H-dihydro-3H-dibenzo-[a.d> «

cyclohepten-S-on

(1) 99 s S-Phenylathyl-I-^ano-pyridm und 5 kg Pclyphosphorsäure werden unter Rühren 20 Ks Stunden lang auf 180⁰C erhitzt. Es wird auf Eis gegossen, mit 50%iger wäßriger Natriumhydroxvd lösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert Es wird zu einem Rückstand eingedampft, der mit Hexan verrieben und filtriert wird, und man erhält « das gewünschte Keton, Fp. = 68 bis 73°C

(2) Wahlweise kann die Cyclisierung in zwei Stufen wie folgt erreicht werden:

(a) Eine Mischung, die 25 g 3-Phenyläthyl-2-cvano pyridin, 25 g Kalmmhydroxyd (in 50 ml Wasser ^ gelöst) und 100 ml Äthanol enthält, wird 24 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt Das Volumen wird zur Hälfte eingedampft und der Rückstand in Wasser gegossen. Die erhaltene Lösung wird gekühlt

und mit Äther extrahiert Die wäßrige Lösung wird _6s vorsichtig mit Essigsäure neutralisiert, wobei die 3-Phenäthyl-pIcolmsäure auskristallisiert, die abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert wird am Rückflußkühler gekocht. Es wird at filtriert, und der Niederschlag wird mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Äthanol-Waschflüssigkeiten werden vereinigt und im Vakuum zu einem Ruckstand eingedampft. Das Filtrat wird mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und zu einem Rückstand eingedampft, hs wird aus Isopropyläther oder Benzol/Hexan kristallisiert: Fp. = 118 bis 119⁰C.

(2) Wahlweise kann die Dehydrierung in foleender Weise ausgeführt werden: Zu einer Lösung von 50g 4 - Aza -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo - [a,d] - cyclohepten-5-on in 150 ml wasserfreiem Cymol werden 30 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators gegeben und 24 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die entstandene Mischung wird abeekühlt und vom Palladium und von der Kohle abfiltriert. Das Filtrat wird in 250 ml 10%ige Chlorwasserstoffsäure eegossen. D.e Cymolphase wird abgetrennt und verworfen. Die zurückbleibende saure Lösung wird mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert, und das entstandene Ul wird mit Chloroform extrahiert. Das Chlorolorm wird entfernt und das Produkt aus verdünntem Alkohol umkristallisiert.

Das vorstehende Beispiel zeigt Methoden zur fcynthetisierung von Ketonen aer Formel 11A, die im Benzolring unsubstituiert sind. Wie weiter oben testgestellt, braucht man, um Ketone der allgemeinen formel HA herzustellen, die einen Substituenten '"♦ Ζ'' h ⁸- ^oder ^Stellung haben, nur das. entsprechend substituierte raenyläcelönirjil zu^ srapi

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Beispiel 2
4-Aza-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cycloheptcn

Eine Mischung von 40 g 4-Aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on, 50 g Kaliunihydroxyd, 100 g Hydrazinhydrat und 350 ml Trimethylenglykol wird 24 Stunden lang unter Rückfluß

gekocht. Es wird im Vakuum auf 30% des gangsvolumens eingeengt und der Rückstai Eiswasser gegossen. Es wird mit Äther extr; die Ätherlösung wird mil Wasser gewaschen u einem Rückstand eingedan.pft. Es wird aus rigem Methanol kristallisiert. Schmelzpunkt
78^CC.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 4-Azadibenzocycloheptenderivate der allgemeinen Formel II

(H)

C C