DE2047937A1 - Hydroxyphenyl 2 pipendtnylcarbi nole und ihre Verwendung in Arzneimitteln - Google Patents
Hydroxyphenyl 2 pipendtnylcarbi nole und ihre Verwendung in ArzneimittelnInfo
- Publication number
- DE2047937A1 DE2047937A1 DE19702047937 DE2047937A DE2047937A1 DE 2047937 A1 DE2047937 A1 DE 2047937A1 DE 19702047937 DE19702047937 DE 19702047937 DE 2047937 A DE2047937 A DE 2047937A DE 2047937 A1 DE2047937 A1 DE 2047937A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- solution
- mol
- mixture
- melts
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSiUS
DIPL-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN PATENTANWÄLTE
u.Z.: F 562 C (Vo/we) KAISER-ROSS CASE 1
SMITH KLINE & PRENCH IABP^ATORIES
Philadelphia, Pa., V.St.A.
MÖNCHEN 23, CLEMENSSTRASSE 30
TELEGRAMMADRESSE: iNVENT/MONCHEN
TELEX 5-29686
'! Hydroxyphenyl~2-piperidinylcarbinole und ihre Verwendung
in Arzneimitteln " .
Priorität: 8. Oktober 1969, V.St.A., Nr. 864 865
Die Erfindung betrifft neue Hydroxypheny.l-2-piperidinylcarbinole
der allgemeinen Formel I
R1 OH
(I)
in der R. ein Wasserstoff- oder Chloratom, oder eine Methylgruppe
und Rp, R7 und R, jeweils Wasserstoffatome oder Hydroxylgruppen
bedeuten, wobei mindestens einer dieser Reste eine Hydroxylgruppe ist, und ihre Salze mit Säuren.
1098 17/2250 ,,_ Λ
BAD ORIGINAL
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche,
in denen R. ein Wasserstoffatom, R2 eine Hydroxylgruppe und
mindestens einer der Reste R, und R^ eine Hydroxylgruppe bedeuten.
·
Die Verbindungen der Erfindung können als Diastereoisomere
vorliegen und v/erden als erythro- und threo-Isomere. bezeichnet,
die in die d, 1-Isomeren aufgespalten werden können. Die
* Erfindung umfaßt sämtliche Isomeren und deren Gemische.
Die Salze der Verbindungen der Erfindung leiten sich von anil
organischen oder organischen Säuren ab, .wie Maleinsäure, Fumar-E
säure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamoinsäure, Bernsteinsäure, Bismethylehsalicylsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure,
Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure; Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, .Äpfelsäure,. Mandelsäure,
Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmi t insäur e", Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure,
" ; Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Cyclohexylsulfaminsäure., Phosphorsäure und Salpetersäure.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneimittel, insbesondere sind sie ß-Receptorblocker mit verhältnismäßig
größerer Aktivität auf die glatte Muskulator des Atmungstraktes
als auf den Herzmuskel. Die Verbindungen haben daher eine broncholytische Wirkung mit minimaler Wirkung auf den Herzmuskel,
was durch übliche pharmakologische Prüfmethdden nach-
109817/2250
gewiesen wurde.
Zur Prüfung auf Blockade der ß-Receptoren wurden zwei Methoden
angewandt: ...
(1) In vitro-Prüfung an der isolierten Trachealschraube von
Meerschweinchen;
(2) In vitro-Prüfung am isolierten rechten Vorhof von Meerschweinchen.
Man registriert die Kontraktionskraft; vergl. Ehrhart-Rüschig, Arzneimittel, Verlag Chemie, 1968,
S. U8-U9.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen selektive broncholytische
Wirkungen, da sie in der Methode (1) bei einer Dosis aktiv sind, die niedriger ist als die für die Methode (2) erforderliche
Dosis. Dies hat ein positives Trennungsverhältnis zur Folge.
Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung ist erythro-3,4-Dihydroxyphenyl-2-piperidinylcarbinol,
das den spontanen Tonus der Meerschweinchen-Tracheaischraube bei einer EDr-V» von
0,0036 x"/ml erschlafft, während es die Kontraktionskraft des
rechten Vorhofes bei einer ED2C von 0,035 r/ml erhöht. Diese
Aktivitäten geben ein absolutes Trennungsverhältnis von 10, d.h. eine 20-fache Verbesserung im Vergleich zur entsprechenden
Aktivität von d, 1-Isoproterenol (Aludrin), bei dem das
absolute Trennungsverhältnis unter den gleichen Versuchsbedingungen des Wert von 0,5 hat.
Die Verbindungen der Erfindung können anhand des folgenden Reaktionsschemas
zur Herstellung von 3>4-Dihydroxyphenyl-2-
109817/2250
piperidinylcarbinol hergestellt werden:
,CHO
CH3O
CH3O
2-Brompyridin^ Buty!lithium
1 .HBr
2.PtO21H2
CH
KMnO,
Wie aus der Reaktionsgleichung hervorgeht, wird ein Alkylather
eines geeignet substituierten Hydroxybenzaldehyls xit einem
2-Halogenpyridin, vorzugsweise 2-Brompyridin, in Gegenwart einer metallorganischen Verbindung, vorzugsweise Butyllithium, und in
einem organischen.inerten Lösungsmittel y wie Tetrahydrofuran
oder Diäthylather, kondensiert. Das erhaltene Phenyl-2-pyridyl-
• carbinol wird z.B. mit Kaliumpermanganat zum entsprechenden
Keton oxidiert und dieses wird mit 48-prozentiger Bromwasserstoff säure entalkyliert und anschließend z.B. mit Platinoxid
und Wasserstoff zum entsprechenden Hydroxyphenyl-2-piperidinylcarbinol
katalytisch hydriert. Man erhält ein Gemisch der erythro- und threo-Isomeren im Mengenverhältnis von etwa 4:1.
Die einzelnen Isomeren können durch fraktionierte Kristallisa-' tion des Produktes, vorzugsweise des Säureadditionssalzes, erhalten
werden.
Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Verbindungen der
Erfindung besteht in der Kondensation eines Benzylätherderivates eines geeignet substituierten Hydroxybenzaldehyds mit
einem 2-Halogenpyridin unter Bildung des entsprechenden sub-
1 0 9 8 1 7 / 2 2 B 0
stituierten Phenyl-2-pyridylcarbinols. Diese Verbindung wird anschließend
mit Platinoxid und Wasserstoff zum entsprechenden 2-Piperidinylcarbinol katalytisch hydriert und hierauf in Gegenwart
von Palladium-auf-Kohlenstoff mit .Wasserstoff ^katalytisch
entbenzyliert. Man erhält das entsprechende Hydroxyphenyl-2-piperidinylcarbinol,
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der Verbindungen der
Erfindung besteht in der Kondensation der Grignard-Verbindung
• eines Methylätherderivates eines entsprechend substituierten Hydroxyhalogenbenzols, vorzugsweise eines Hydroxy brombenzols^
mit 2-Cyanpyridin. Das erhaltene Keton wird anschließend entmethyliert
und auf die vorstehend·beschriebene Weise katalytisch
hydriert. ' ■ ■
Gegebenenfalls können die Diastereoisomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I z.B. nach folgender Methode voneinander getrennt
werden; Das Benzylätherderivat eines geeignet, substituierten
Hydroxybenzaldehyds wird auf die vorstehend beschriebene Weise mit 2-Pyridyllithium umgesetzt. Das erhaltene Pyridylcarbinol
wird als Hydrochlorid katalytisch hydriert. Man erhält ein Isomerengemisch von Benzyloxyphenyl-2-piperidinylcarbinolhydrochloriden,
aus dem ein einziges Hydrochlorid durch Umkristallisation isoliert wird. Dieses Hydrochlorid wird in sein
Diastereoisomeres durch Umsetzung mit Thionylchlorid unter Bildung
des entsprechenden Chlorids (Retention) und anschließende-Hydrolyse
des Chlorids mit wässriger Silbernitratlösung (Inversion) verwandelt. Die Stereochemie der Diastereoisomeren
109817/2250
wird durch Untersuchung der NMR-Spektren der entsprechenden eye-*
lischen Carbamate des Benzyloxyphenyl-2-piperidinylcarbinols
bestätigt, die durch Behandlung durch Phosgen erhalten werden. -A
Durch Entbenzylierung der getrennten Diast'ereoisomeren auf die vorstehend beschriebene Weise erhält man die erythro- und threo-Verbindungen
der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der Erfindung können als Arzneistoffe oral
oder parenteral, in üblichen Dosierungseinheiten, z.B. als Tab-
h letten, Kapseln oder Ir- jf '-^ionspräparate f zusammen mit üblichen
pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen verabfolgt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Eine gerührte Suspension von 5,0 g (0,21 Grammatome) Magnesiumspäne
in 15 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit 43,4 g (0,2 Mol) 4-Bromveratrol tropfenweise versetzt, wobei das Ge-"
,misch konstant unter Rückfluß siedet. Sodann werden weitere 40 ml Tetrahydrofuran zugegeben, und die erhaltene Grignard-Verbindung
wird auf einem Wasserbad 1 Stunde erhitzt. Hierauf wird die erhaltene Lösung tropfenweise zu einer Lösung von 20,8 g
(0,2 Mol) 2-Cyanpyridin in 300 ml Diäthyläther gegeben.. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach
durch Zusatz von 250 ml 10-prozentiger Salzsäure zersetzt
und die abgetrennte wässrige Lösung mit 40-prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Dieses Gemisch wird mit Methylenchlorid
109817/2250
-7- 20A7937
extrahiert, der Methylenchloridextrakt getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird destilliert. Die bei 190 bis 255°C/
12 Torr siedende Fraktion wird umkristallisiert. Das erhaltene 3,4-Dimethoxyphenyl-2-pyridylketon schmilzt bei 93 bis 94°C.
Eine Lösung von 0,5 g des erhaltenen Ketons in 15 ml 48-prozentiger
Bromwasserstoffsäure wird 90 Minuten unter Rückfluß gekocht und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. >
Der Rückstand wird in Äthanol gelöst, mit Toluol versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird nochmals mit Toluol versetzt
und eingedampft. Daa erhaltene 3^4-Dihydrßxyphenyl-2-pyridylr!L.
keton-hydrobromid schmilzt bei 246 bis 247°C unter Zersetzung.
Ein Gemisch aus 0,5 g Platinoxid und eine Lösung von 2,0 g (0,0067 Mol) 3,4-Dihydroxypheriyl-2-pyridylketon-hydrobromid
in 20 ml Wasser und 80 ml Äthanol wird bei einem anfängliehen
Wasserstoffdruck von 3,5 at"bei Raumtemperatur hydriert* Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch filtriert, das
Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Aceton angerieben.. Das erhaltene erythro-3,4-Dihydroxy—
phenyl-2-piperldinylcarbinol-hydrobromid schmilzt bei 210 bis
2110C unter Zersetzung.
Durch Behandlung des Hydrobromids mit wässriger ÜTatriumbicarbonatlösung
und anschließende Extraktion mit Äthylacetat wird die freie Base von F. 203 bis 2040C erhalten,, die mit anderen Säuren
zu den entsprechenden Säureadditionssalzen umgesetzt werden kann.
1098 17/2250
Eine gerührte Lösung von 187,5 ml einer 1,6 molaren Lösung von
Butyllithium in Hexan wird unter Stickstoff auf -4O0C abgekühlt
und tropfenweise mit einer Lösung von 39»5 g (0,25 Mol) 2-Brompyridin
in 100 ml Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten
bei -400C gerührt und dann mit einer Lösung von 41,5 g
(0,25 Mol) 3,4-Dimethoxybenzaldehyd in 200 ml Diäthyläther versetzt.
Nach 45-minütigem Rühren bei -15 C wird das Gemisch in
500 g Eis und 100 ml konzentrierte Salzsäure eingegossen. Die abgetrennte wässrige Lösung wird mit konzentrierter Ammoniaklösung
alkalisch gemacht, mit Methylenchlarid extrahiert und der
getrocknete Extrakt eingedampft. Der ölige Rückstand wird umkristallisiert. Das erhaltene 3,4-Dimethoxyphenyl-2-pyridylcarbinol
schmilzt bei 92 bis 94°C.
Eine gerührte Suspension von 12,3 g (0,05 Mol) des erhaltenen Carbinols in 150 ml Wasser wird auf 700C erwärmt und anteilsweise mit 11,9 g (0,075 Mol) Kaliumpermanganat versetzt. Danach ■
wird das Gemisch 40 Minuten auf einem Wasserbad erhitzt und gerührt, sodann auf 3O0C abgekühlt und mit 150 ml Äthylacetat verdünnt.
Das Gemisch wird filtriert, die organische Lösung getrock-.net und eingedampft. Das erhaltene 3,4-Dimethoxyphenyl-2-pyridylketon
schmilzt bei 93 bis 94°C.
Durch Behandlung des Ketons mit Bromwasserstoffsäure und anschließende
Hydrierung gemäß Beispiel 1 erhält man ein Isomerengemisch,
aus dem identisches erythro-3,4-Dihydroxyphenyl-2-
10 9 8 17/2250
piperidinylcarbinol-hydrobromid isoliert wird.
Eine Lösung von 1 Mol n-Butyllithium in Hexan wird unter Stickstoff
auf -4O0C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von
131,6 g (0,823 Mol) 2-Brompyridin in 34Q ml wasserfreiem Äther versetzt. Das Gemisch wird bei dieser Temperatur 15 Minuten gerührt
und anschließend tropfenweise mit .einer Lösung von 112g
! (0,823 Mol) p-Anisaldehyd in 760 ml wasserfreiem Äther versetzt.
Dieses Gemisch wird 1 Stunde bei -150C gerührt und anschließend
in 1700 ml Eiswasser eingegossen, das 333 ml konzentrierte Salzsäure
enthält. Die abgeschiedene saure Lösung wird alkalisch geiöacht,
mit Methylenchlorid extrahiert und der getrocknete Extrakt unter vermindertem Druck .eingedampft. Das erhaltene A-Methoxyphenyl-2-pyridylcarbinol
schmilzt bei 129 bis 131 C.
Ein Gemisch aus 50 g (0,233 Mol) des erhaltenen Carbinols in 700 ml Wasser wird bei 700C gerührt und anteilsweise mit 55,4 g
(O,~349 Mol) Kaliumpermanganat versetzt» .Das Gemisch wird auf
dem Wasserbad 40 Minuten erhitzt und gerührt, ' .dann abgekühlt
und mit 700 ml Äthylacetat verdünnt. Dieses Gemisch wird filtriert, die abgetrennte Äthylacetatlösung mit Wasser gewaschen,
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene 4-Methoxyphenyl-2-pyridylketon schmilzt bei 95»5
bis 970C. Das Hydrochloric! schmilzt bei 177 bis 1790Q.
Eine Lösung von 5,0 g (0,0234 Mol) des erhaltenen Ke-tons in 50 ml
48-prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 90 Minuten unter Rück-
109817/225 0
fluß gekocht und gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit Toluol verdünnt und erneut eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit
-•■!-I
Toluol angerieben und sodann eingedampft. Das erhaltene 4-Hydroxyphenyl-2-pyridylketon-hydrobromid
schmilzt bei 230 bis 233,50C.
.Ein Gemisch aus 5,0 g (0,0178 Mol) des erhaltenen Hydrobromids
und 1,0 g Platinoxid in 200 ml Äthanol wird 30 Minuten bei einem
> Druck von 3,5 at mit Wasserstoff hydriert. Sodann wird das Reaktionsgemisch
abfiltriert und das FiItrat unter vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst, filtriert und mit Äther verdünnt. Das erhaltene 4-Hydroxyphenyl-2-piperidinylcarbinol-hydrobromid
schmilzt bei 203 bis 204 C unter Zersetzung.
ι ' ■»'
Gemäß Beispiel 2 werden 20,8 g (0,125 Mol) 3,5-Dimethoxybenzaldehyd
mit Pyridyllithium (hergestellt aus 19,8 g 2-Brompyridin
P und 94 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan) zum 3,5-Dimethoxyphenyl-2-pyridylcarbinal kondensiert. Durch Oxidation
von 5 g (0,02 Mol) dieser Verbindung mit Kaliumpermanganat wird das 3,5-Dimethoxyphenyl-2-pyridylketon vom P. 62 bis 650C
erhalten. Eine Lösung von 7,5 g des erhaltenen Ketons in 65 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß
gekocht, anschließend unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand umkristallisiert. Das erhaltene 3,5-Dihydroxyphenyl-2-pyridylketon-hydrobromid
schmilzt bei 2120C unter Zersetzung. 3,8 g des erhaltenen Hydrobromids in 100 ml Methanol
109817/2250
v/erden in Gegenwart von 0,9 g Platinoxid bei 25°C und einem anfänglichen
Wasserstoffdruck von4 at katalytisch hydriert. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Piltrat eingedampft.
Das erhaltene 3,5-Dihydroxyphenyl-2-piperidinylcarbinol-»hydrobromid
schmilzt bei 217°C unter Zersetzung.
Eine gerührte Lösung von 25 g (0,134 Mol) 2-Chlorisovanillin in
80 ml Methylenchlorid wird bei O0C tropfenweise mit 19 ml (0,2
Mol) Bortribromid versetzt und das Gemisch 3 Stunden bei 25 G
gerührt. Sodann werden 100 ml Methanol zugegeben, und die Lösung wird eingedampft. Der erhaltene 2-ChIOr-J,^-dioxybenzaldehyd
schmilzt bei 193 bis 1950C
15,2 g des erhaltenen Aldehyds, 24 g Kaliumcarbonat und 1,0 g
Natriumiodid in 300 ml Äthanol werden tropfenweise mit einer Lösung von 22g Benzylchlorid in 70 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch
wird gerührt und 17 Stunden unter .Rückfluß gekocht, sodann eingedampft und mit Wasser verdünnt. Hierbei fällt der 2-Chlor-3,4-dibenzyloxybenzaldehyd
aus.
Durch Kondensation von 6,65 g (0,0189 Mol) des erhaltenen Aldehyds
mit Pyridyllithium (hergestellt aus 3,0 g 2-Brompyridin
und 16,8 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan) wird das 2-Chlor-3,4-dibenzyloxyphenyl-2-pyridylcarbinol erhalten.
Das Hydrochlorid-hydrat schmilzt bei 1000C unter Zersetzung
.
1098 17/2250
Eine Lösung von 0,285 g (O,OO61 Mol) des erhaltenen Hydrochlorids
in 100 ml Methanol wird in Gegenwart von 0,7 g Platinoxid bei 25°C und einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 4 at katalytisch
hydriert. Nach 45 Minuten wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat eingedampft und der .Rückstand umkristallisiert.
Das erhaltene 2-ChIor-3,4-dibenzyloxyphenyl-2-piperidinylcarbinol-hydrochlorid
schmilzt bei 212 bis 213 C.
2,3 g des erhaltenen Dibenzyloxyderivats in 100 ml Methanol wer-P
den in Gegenwart von 0.6? 10-prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff
bei 25°C und eähem anfänglichen Wasserstoffdruck von 4 at
katalyti-sch hydriert. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch
filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Aceton angerieben. Das erhaltene.2-Chlor-3,4-dihydroxyphenyl-2-piperidinylcarbinol-hydrochlorid
schm'ilzt bei .2O9°C unter Zersetzung.
Eine 1,6 molare Lösung von Butyllithium .in 89 ml Hexan wird un-™
ter Stickstoff bei -400C mit einer Lösung von 15,8 g (0,1 Mol)
2-Brompyridin in 40 ml Äther unter Rühren versetzt. Nach 15-minütigem
Rühren wird eine Lösung von 21,2g 3-Benzyloxybenzaldehyd
in 100 ml Äther zugegeben und das Gemisch weitere 45 Minuten bei -150C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 250 g Eis eingegossen,
das ausgeschiedene öl mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt getrocknet, eingedampft und der .ölige Rückstand in das
Hydrochlorid verwandelt. Das erhaltene 3-Benzyloxyphenyl-2-pyridylcarbinol-hydrochlorid
schmilzt bei 179 bis 18O0C.
109817/2250
Eine Lösung von 5,6 g (0,0193 Mol) des erhaltenen HydroChlorids
in 200 ml-Methanol wird in Gegenwart von 1,25 g Platinoxid bei
250C und einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 4 at katalytisch
hydriert. Sodann wird das Reaktionsgemisch· filtriert und das trat eingedampft. Das erhaltene erythro-3~Benzyloxyphenyl-2-piperidinylcarbinol-hydrochlorld
schmilzt bei 150 bis 1520C un
ter Zersetzung.
Eine Lösung von 2,4 g des erhaltenen Benzyloxypiperldinylcarbinols
in 100 ml Methanol wird in Gegenwart von 1,0 g 10-prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff in ähnlicher Welse katalytisch
hydriert. Das erhaltene erythro-^-Hydroxyphenyl^-piperidinylcarbinol-hydrochlorid-hemihydrat
fällt als amorpher Peststoff an.
45 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan werden
unter Stickstoff bei -400C mit einer Lösung von 7,9 g (0,05 Mol)
2-Brompyridin in 25 ml Tetrahydrofuran unter Rühren, versetzt .und
sodann weitere 15 Minuten gerührt. Danach wird innerhalb 20 Mi- ,
nuten eine Lösung von 15,9 g (0,05 Mol) .3,4-Dibenzyloxybenzaldehyd
in 100 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Das Gemisch wird 20 Minuten bei -400C gerührt und anschließend innerhalb 1 Stunde
auf 200C erwärmen gelassen. Sodann wird-das Reaktionsgemisch in
300 ml Eis eingegossen, das ausgeschiedene Öl mit Äther extrahiert,
der Ätherextrakt getrocknet und eing'edampft. Es hinter- ■
bleibt das 3|4-Di'benzylöxyphenyl-2-pyridylcarbinol.
Eine Lösung von 6,55 g (0,0165 Mol) des erhaltenen Carbinols in
109817/2250
200 ml Methanol wird mit Chlorwasserstoff auf pH 4 eingestellt,
mit 1,2 g Platinoxid versetzt und bei 25°C und einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 4 at katalytisch hydriert. Nach 1 Stunde
wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird umkristallisiert.
Das erhaltene Gemisch von erythro- und threo-3,4-Dibenzyloxyphenyl-2-piperidinylcarbinol-hydrochlorid
schmilzt bei 169 bis 1760G, Nach mehrmaliger Umkristallisation aus einer Mischung aus
Äthanol und Äther wird das erythro-Isomer vom F. 189 bis 194 C
erhalten.
Eine Lösung von 5,0 g erythro-3»4-Di "benzyloxyphenyl-2-piperidinylcarbinol-hydrochlorid
und 1,0 ml Thionylchlorid in 26,5 ml Chloroform wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und anschließend unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in"100 ml einer 3 η Silbernitratlösung, gelöst und ..das Gemisch 1 Stunde unter
Rückfluß gekocht und gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit 2 η Natronlauge alkalisch gemacht,
Die ausgeschiedene Base wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand
wird in Äthanol aufgenommen und mit Chlorwasserstoff behandelt» Das erhaltene threo-3,4-Dibenzyloxyphenyl-2-piperidinylcarbinolhydrochlorid
schmilzt bei 152 bis 153°C
Eine Lösung von 2,0g der erhaltenen threo-Verbindung in 100 ml.
Methanol wird in Gegenwart von 0,5 g 10-prozentigem Palladiumauf-Kohlenstoff
bei 250C und einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 4 at katalytisch hydriert. Nach 30 Minuten wird das Reaktions-
• gemisch
109817/2250
filtriert und das Filtrat eingedampft. Das erhaltene threo-3,4--Dihydroxyphenyl-2~piperidinylcarbinol-hydrochlorid
schmilzt bei 21O0C unter Zersetzung.
Gemäß Beispiel 1 wird eine Lösung von 8,27 g (0,0523 Mol) 2-Brompyridin
in 45 ml Äther tropfenweise .und unter Rühren bei -40 C zu einer Lösung von 40 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium
in.Hexan gegeben. Danach wird eine Lösung von 9,42 g (0,0523 j
Mol) 2-Methyl-3,4-dimethoxybenzaldehyd in 45 ml Äther zugesetzt.
Nach 45-minütigem Rühren bei -15°C wird .das Reaktionsgemisch in
ein Gemisch aus Eis und konzentrierter Salzsäure eingegossen. Nach dem Aufarbeiten wird das 3,4-Dimethoxy-2-methylphenyl-2-pyridylcarbinol
vom F. 106. bis -114°C erhalten. Durch Oxidation
von 7,3 g (0,0282 Mol)<ler erhaltenen Verbindung mit 1,5 Äquivalenten
Kaliumpermanganat in 85 ml Wasser wird das 3,4-Dimethoxy-2-methylphenyl-2-pyridylketon
vom F. 93 bis 960C erhalten.
Eine Lösung von 5 g (0,0194 Mol) des erhaltenen Ketons in 50 ml
48-prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 90 Minuten unter Rückfluß gekocht und gerührt, sodann unter vermindertem Druck eingedampft
und der Rückstand umkristallisiert. Das erhaltene 4-Hydroxy-3-methoxy-2-methylphenyl-2-pyridylketon-hydrobromid
schmilzt bei 218 bis 2200C. 2,67 g der erhaltenen Verbindung
werden 2 Stunden in 100 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure
unter Rückfluß gekocht und in ähnlicher V/eise aufgearbeitet. Das erhaltene 3,4-Dihydroxy~2-methjylphenyl-2-pyridylketon~hydro-
1098 17/22 50 ■ "
bromid schmilzt bei 269 bis 2720O unter Zersetzung.
Eine Lösung von 2,2 g (0,0071 Mol) des erhaltenen 3,4-Dihydroxy-2-methylphenyl-2-pyridylketon-hydrobromlds'
in 20 ml Wasser und 80 ml Methanol wird in Gegenwart von 0,3 g Platinoxid bei 25°C
und einem· anfänglichen Wasserstoffdruck .von 4 at katalytisch
hydriert. Innerhalb etwa 15 Minuten ist .die Wasserstoffaufnähme
beendet, und das Reaktionsgemisch wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Schwefeldioxid behandelt, unter vermindertem Druck eingedampft
und der Rückstand umkristallisiert. Das erhaltene 3,4-Dihydroxy-2-methylphenyl-2-piperidinylcarbinol-hydrobromid
schmilzt bei 193 bis 194°C unter Zersetzung. 0,8 g des erhaltenen Hydrobromids in etwa 5 ml Wasser werden mit Kaliumcarbonat
neutralisiert. Die erhaltene freie Base wird in Methanol, suspendiert
und mit einer Ätherlösurig' von Chlorwasserstoff versetzt.
Das erhaltene 3,4-Dihydroxy-2-methylphenyl-2-piperidinylcarbinolhydrochlorid
schmilzt bei 142 bis 144°C unter Zersetzung.
10981 7/2250
Claims (10)
- PatentansprücheHydroxyphenyl-2-piperidinylcarbinole der allgemeinen FormelR1 OH .in der R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe und Rp, R, und R. jeweils Wasserstoffatome oder Hydroxylgruppen * bedeuten, wobei mindestens einer dieser Reste eine Hydroxylgruppe ist, und ihre Salze mit Säuren.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein Wasserstoffatom ist. . . ■ ■
- 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Rp eine Hydroxylgruppe ist.
- 4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß " mindestens einer der Reste R-, und R. eine Hydroxylgruppe ist.
- 5. 3f ^--Bihydroxyphenyl-^-piperidinylcarbinol.
- 6. Das erythro-Diastereoisomere der Verbindung von Anspruch 5.
- 7. Das threo-Diastereoisomere der Verbindung von Anspruch 5.
- 8. 3, iJ-Dihydroxyphenyl-^-piperidinylcarbinol.1098 1.7/22 5 0
- 9. 2-Chlor-3,4-Dihydroxyphenyl-2-piperidinylcarbinol.
- 10. 2-Me thyl-3., 4-dihydroxyph.enyl-2-piperidinylcarb.inol.11. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1-10 zur Herstellung von Arzneimitteln.10 9817/2250
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86486569A | 1969-10-08 | 1969-10-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2047937A1 true DE2047937A1 (de) | 1971-04-22 |
Family
ID=25344244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19702047937 Pending DE2047937A1 (de) | 1969-10-08 | 1970-09-29 | Hydroxyphenyl 2 pipendtnylcarbi nole und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS4811101B1 (de) |
| BE (1) | BE756973A (de) |
| CA (1) | CA958718A (de) |
| DE (1) | DE2047937A1 (de) |
| FR (1) | FR2070113B1 (de) |
| GB (1) | GB1278368A (de) |
| KE (1) | KE2564A (de) |
| LU (1) | LU61827A1 (de) |
| MY (1) | MY7500242A (de) |
| ZA (1) | ZA706324B (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA960676A (en) * | 1970-05-21 | 1975-01-07 | Smith Kline And French Canada Ltd. | 3-sulfonamido-4-hydroxyphenyl-2-piperidinylcarbinols |
| ZA994264B (en) | 1998-07-01 | 2000-01-25 | Warner Lambert Co | Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors. |
| US7232837B2 (en) | 1999-06-29 | 2007-06-19 | Mcneil-Ppc, Inc. | Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors |
| GB0604826D0 (en) * | 2006-03-09 | 2006-04-19 | Arakis Ltd | The treatment of inflammatory disorders and pain |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE569836A (de) * |
-
0
- BE BE756973D patent/BE756973A/xx not_active IP Right Cessation
-
1970
- 1970-09-11 CA CA092,916A patent/CA958718A/en not_active Expired
- 1970-09-16 ZA ZA706324A patent/ZA706324B/xx unknown
- 1970-09-29 DE DE19702047937 patent/DE2047937A1/de active Pending
- 1970-10-06 GB GB47372/70A patent/GB1278368A/en not_active Expired
- 1970-10-06 FR FR7036075A patent/FR2070113B1/fr not_active Expired
- 1970-10-07 LU LU61827D patent/LU61827A1/xx unknown
- 1970-10-08 JP JP45089235A patent/JPS4811101B1/ja active Pending
-
1975
- 1975-09-09 KE KE2564*UA patent/KE2564A/xx unknown
- 1975-12-30 MY MY242/75A patent/MY7500242A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS4811101B1 (de) | 1973-04-10 |
| CA958718A (en) | 1974-12-03 |
| FR2070113B1 (de) | 1974-05-24 |
| BE756973A (fr) | 1971-04-02 |
| LU61827A1 (de) | 1971-04-29 |
| FR2070113A1 (de) | 1971-09-10 |
| GB1278368A (en) | 1972-06-21 |
| KE2564A (en) | 1975-09-19 |
| MY7500242A (en) | 1975-12-31 |
| ZA706324B (en) | 1971-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2403138A1 (de) | Benzylaminderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1929260A1 (de) | Piperidinderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2047937A1 (de) | Hydroxyphenyl 2 pipendtnylcarbi nole und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE1793383C3 (de) | 4-Cyan-4-phenyl-aminocyclohexane und deren wasserlösliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2016707A1 (de) | Neue basische Äther | |
| DE2225332A1 (de) | 1 eckige Klammer auf 4 Hydroxy 3 (hydroxymethyl) phenyl eckige Klammer zu 1 hydroxy 2 aralkylaminoathane | |
| DE1620105C3 (de) | alpha-(Aminoäthoxyphenyl)-alphanitrost übe n- Derivate | |
| DE3128117A1 (de) | Neue phenyl-aethylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2101415A1 (de) | alpha (Aminoalkyl) benzylalkohol ihre Saureaddirionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraparate | |
| DE2122259A1 (de) | alpha-Aminoalkyl-4-hydroxy-3-carboalkoxyaminobenzylalkohole, ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate | |
| DE1021859B (de) | Verfahren zur Herstellung von spasmolytisch wirksamen N-substituierten Aminoalkylbenzhydrylaethern und -thioaethern, ihren Salzen und quartaeren Ammoniumverbindungen | |
| DE1645952A1 (de) | Naphthalinderivate und Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen | |
| DE2123319A1 (de) | S-Sulfonamido^-hydroxyphenyl^piperidylcarbinole, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzeneipräparate | |
| DE2506355C2 (de) | Aryloxyaminobutanole, deren nicht toxische Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE2806654C2 (de) | ||
| DE2421165A1 (de) | N-substituierte dihydroxyphenylaethylamine | |
| DD148720A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-amino-2-piperidinochinazolin-derivaten | |
| DE966534C (de) | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pyridinverbindungen | |
| DE3027338C2 (de) | Isochinolinderivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Zubereitung | |
| DE2515548A1 (de) | Quaternaere ammoniumsalze von n-dialkylaminoalkyl-n-(2-indanyl)-anilinen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1468088C (de) | Triphenylalkenaminoäther und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE3146373A1 (de) | 2-aminoaethanolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten | |
| DE1595870A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-(o-Methoxyphenoxy)-1,2-propandiolnicotinaten und deren Salzen | |
| DE1923620A1 (de) | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Cyclohexene | |
| DE1795099A1 (de) | Neue Piperidinderivate und Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OHW | Rejection |