DE1929260A1 - Piperidinderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Piperidinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

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acid addition
radicals
addition salts
mixture
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Todd Alexander Henry
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Description

MTIHTANWÄUl
1^rViSX - MÖNCHEN 5
.-IN G. H BOHR nniLEBS'Ttt 31
MQUERSTR 31
οίρ^ΝβΤίϊτΑ»» «OILERS«. 31
Beschreibung 1 0JUN| 198g zur Patentanmeldung der
Imperil Chemical Industries Limited, London, S.V0II, 9260
betreffend:
Piperidinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
Die Priorität der Anmeldung in Groesbritannien vom 10<>6<,68 ist in Anspruch genommen
Die Erfindung betrifft neue Piperidinderivate, die wertvolle therapeutische Eigenschaften haben«, Sie haben zoBo eine thymoleptische (errengende) Wirkung bei Warmblütlern, wie durch die Umkehrung von durch Reserpin hervorgerufener Hypothermie bei Mäusen gezeigt wird (eine Normalprüfung auf thymoleptische Aktivität), und diese Verbindungen sind daher für die Behandlung oder Prophylaxe von Depressionskrankheiten bei Menschen geeignet„ Auch haben einige der Verbindungen eine beruhigende Wirkung auf das Zentralnervensystem von Warmblütlern, wie Z9B0 durch die Verringerung von der autonomen Beweglichkeit von Mäusen und die Verhinderung von durch elektrische Schläge hervorgerufenen Krämpfen bei Mäusen gezeigt wird (beide sind Normalprüfungen auf Beruhigung des Zentralnervensystems), und sie sind deshalb für die Behandlung von Beklemmung, neurotischen Zuständen und Epilepsie bei Menschen geeignet» Auch können einige der Verbindungen Anorexie hervorrufeno
Gemäss der Erfindung werden neue Piperidinderivate der Formel:
009835/1984 -2-
X-OCHR
und die Säureadditionssalze davon geschaffen, wobei E ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl- oder Arylradikal darstellt und X ein Arylradikal darstellt, das ggf„ substituiert sein kann ο
Im Slime der Erfindung umfasst die obige Definition von Piperidinderivaten alle möglichen Stereoisomere davon und Mischungen davono
Stellt R ein Alky!radikal dar, so kann dieses ein solches mit bis zu 5 C-Atomen, Z0B0 das Methylradikal, sein«,
/I
Stellt R ein; Arylradikal dar, so kann dieses ein solches mit bis zu 10 C-Atomen, ZoB0 das Pheny!radikal, sein,,
X kann zweckmässig ein Phenyl- oder Kaphthy !radikal sein, das beispielsweise mit einem oder zwei oder auch mehr von den-folgenden Substituenten substituiert sein kann j Alkyl- und Alkoxyradikale, ZoB0 solche mit bis zu 5 C-Atomen, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Isopropyl·=, n-Butyl-, tert.-Butyl-, terto-Amyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und leobutoxyradikale; By dr oxy alky !radikale, ZoB» solche mit bis zu 5 C-Atomen, beispielsweise Bydroxymethyl- und 1-Hydro3(yäthylradikale; Ary!radikale, ZnB0 solche mit bis su 10 C-Atomen, beispielsweise Pheny!radikale; Acylamino·
Q09S35/1S84 '
'
radikale, ZoB« Alkanoylaminoradikale mit bis zu 6 G=-Atomen, beispielsweise Acetamido- und Hexanamidoradikale; Hydroxyradikale; Methylendioxyradikale; und Alkylenradikale, Z0B0 solche mit 3 oder 4 C-Atomen, beispielsweise Trimethylen- und Tetramethylenradikale (doho die Radikale, die zusammen mit dem Arylradikal X ein Indanyl- oder Tetrahydronaphthylradikal, zoBo das 4--Indanyl·=, 5°Indanyl=-s 5,6,7t8~Tetrahydro-1-naphthyl» oder 5,6,7,8~Tetrahydro==2==naphthylradikal bilden), Vorzugsweise hat das Phenyl«= oder Naphthy!radikal X keinen oder nur einen Substituenten, der von dedi 0oao Substituenten gewählt wirdο
Als Beispiele für geeignete Säureadditionssalze der Piperidin= derivate nach der Erfindung kann man folgende erwähnen: Salze, die von einer anorganischen oder organischen Säure stammen, Z0B0 Hydrochloride, Bydrobromide, Phosphate, Sulfate, Oxalate, Lactate, Tartratet Acetate, Salicylate, Citrate, Benzpate, ß-Naphthoate, Adipate oder 1,1-Metbylenbi8-(2-bydroxy~3-aaphthoate), oder Säureadditionesalze, die Von acidischen synthetischen Harzen, zDBo sulfurierten Polystyrol harzen, beispieleweise "Zeo-Karb" 225 (e0Wz), stammenο
Bestimmte Beispiele fur die neuen Piperidinderivate nach der Erfindung sind: 3~Pheno3cymetbyl-, 3° (o-Xthoxy phenoxy methyl)-, 3-(m-Methoacyphenoxyme thy 1) -, 3- ( Naphth-1«*y loatyme thy I) -, J-Coi-Phenylphenoxymethyl)-, 3«(m-!rolyloxymethyl)-, 3-(o-Tolyloxymethyl)-, 3-(o~Kthylpheno3{ymethyl)->, 3-(o«Bydroxy«
009835/1984
methylphenoxymethyl)=, 3~(p~Phenylphenoxymethyl)=, 3-(4— Indanyloxymethyl)-, 3-(1»3-Benzodioxol-5°yloxymethyl)-, 3-(p-Acetamidophenoxymetbyl)~t J-a^Phenoxybenzyl« und 3<-=a-Pheno3iyäthylpiperidin und die Slureadditionssalze davon0 Von diesen sind J-PkenoiqnfletbyipiperiäiZfc imd dessen Eydrochlorid die bevorzugten Verbindungen„
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Piperidinderivate nach, der Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht, dass ein Fyridinderivat der Formel:
X-OCHR
oder ein Säureadditionssalz oder ein quartäres N~Benzylsalz davon, wobei R und X die o0a0 Bedeutungen haben, reduziert wird»
Als Beispiel für ein geeignetes Säureadditionssalz des Pyridinderivate kann man ein Hydrohalogenid, Z0B0 das Hydro chloride und als Beispiel für ein geeignetes N=Benzylpyridiniumsalz kann man ein Halogenid, Z0B0 das Chlorid, erwähnenο
Die Reduktion kann mittels Wasserstoff in Gegenwart von einem Katalysator5 z„Bo einem Platinkatalysatort oder mittels Natrium und Äthanol, oder Zinn und wässeriger Salzsäure, oder Natrium- oder Aluminiumamalgam und Wasser als Reduktionsmittel durchgeführt werden,,
009835/1984 β 5 _
BAD
Wird als Ausgangsstoff ein N-Benzylpyridiniumsalz verwendet, so kann die Reduktion in zwei Stufen bewirkt werden, indem das N=Benzylpyridiniumsalz zunächst mittels eines Komplex= metallhydride, Z0B0 eines Alkalime*allborhydrids, beispielsweise Natriumborhydrids, zu einem N<~Benzyltetrahydr<jpyridin~ derivat reduziert wird und dieses Derivat oder ein Säureadditionssalz davon dann zoB„ mittels Wasserstoff in Gegenwart von einem Katalysator, zoB« Platin, zum erwünschten Piperidinderivat weiter reduziert wird«
Das als Ausgangsstoff verwendete Pyridinderivat kann durch Reaktion eines Halogenpyridinderivats der Formel:
Z0CHR1
wobei R die o,a» Bedeutung hat und Z ein Halogenatom,
ZoBo das Chloratom, darstellt, mit einer Verbindung der Formel: X-OH, wobei X die 0oao Bedeutung hat, hergestellt werden, wobei ggf. ein Säureadditionssalz oder ein quartäres Salz gebildet wird«, Das Halogenpyridinderivat kann durch Halogenisierung eines ^Alkylpyridine, wie allgemein von Ärnall und Clark in der Zeitschrift "Manufacturing Chemist and Aerosol News", Juli 1966, S039 beschrieben, oder durch Reaktion eines Hydroxyalky!pyridinderivate der Formel:
NOCHR
wobei R die o„an Bedeutung hat, mit einem Halogenisierungsmittel, ZoBo Thionylchlorid, erzeugt werden.,
009835/1984 »6~
Gemass einem weiteren Merkmal der Erfindung werden pharmazeutische Massen geschaffen, 'die als Wirkstoff mindestens eins der Piperidinderivate nach der Erfindung oder ein Säureadditionssalz davon in Mischung mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten»
Die pharmazeutischen Massen können ζ „B0 die Form von zur oralen oder parenteralen Verabreichung bestimmten Massen haben, die hierzu in an sich bekannter Weise als Tablett en s Kapseln, wässerige oder ölige Losungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässerige oder ölige Losungen oder Suspensionen oder dispergierbare Pulver hergestellt werden können«
Die pharmazeutischen Massen nach der Erfindung können ausser dem Piperidinderivat nach der Erfindung bzw« dessen Salz noch eine oder mehrere aus den folgenden gewählte Drogen enthalten: neuroleptische Mittel, Z0B0 Chlorpromazine, Prochlorperazine, Trifluorperazine und Haioperidol; andere Beruhigungsmittel, ZoB0 Chlordiazepoxide, Luminal und Amylobarbitone; krampfverhindernde Mittel, ZoB» Primidone und Fhenytoin; ß-adrenergische Blockierungsmittel, Z0B0 Propanolol; Mittel zur Behandlung von Parkinsonismus, z„Bo Benzhexol; und andere erregende Mittel, z.Bo Imipramine, Desipramine, Amitriptyline, Nortriptyline, Mittel der Amphetaminart und Monoaminoxydase-Inhibitoren, ZoB, Phenelzine und Mebazine»
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Die bevorzugten pharmazeutischen Hassen nach der Erfindung sind zur oralen Verabreichung in Doseneinheiten bestimmt, z.B. Tabletten und Kapseln mit jeweils 10 bis 100 mg Wirkstoff.
Die pharmazeutischen Kassen nach der Erfindung werden normalerweise bei Menschen sowohl zur Behandlung von Beklemmung und neurotischen Zustanden als auch zur Behänd» lung von Depressionskrankheiten in solchen Dosen verabreicht, dass jeder Patient insgesamt 5 bis 4-00 mg Wirkstoff pro Tag und bei Verwendung einer hochaktiven Verbindung vorzugsweise 10 bis 100 mg Wirkstoff pro Tag erhält, wobei die Hasse 3- bis 4-mal täglich verabreicht wird.
Die Erfindung ist im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen rein beispielsweise näher erläutert.
Beispiel 1
Eine Lösung von 1,0 g 3-Phenoxymethylpyridin-hydrochlorid in 50 ml Äthanol wird zusammen mit 0,1 g Platinoxyd als Katalysator in einer Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur und «druck so lange geschüttelt, bis die Auf» nähme von Wasserstoff aufhört. Die Mischung wird gefiltert, und das FiItrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Methanol/Kthylacetat-Gemisch umkristallisiert. Somit erhält man 3~Pheno:xymethylpiperidin~hydrochlorid, Smp. 184-, 5 bis i86t5eC.
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ο —
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Phenoxymethylpyridinhydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden: Es werden 4,7 g Phenol einer Lösung von 1,15 g Natrium in 25 ml Äthanol unter Rühren zugesetzt. Dann wird eine Lösung von 4,1 g 3-Chlormethylpyridin-hydrochlorid in 20 ml Äthanol hinzugegeben, und die Mischung wird 5 Stunden unter Bückfluss gekocht und gleichzeitig gerührt. Die Mischung wird abgekühlt und gefiltert, und das FiItrat wird zur Trockne eingedampft. Der Bückstand wird zwischen Wasser und Chloroform aufgeteilt, und die Chloroformschicht wird abgetrennt, 2mal mit einer 10%-igen Natriumhydroxydlösung und 1mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Bückstand wird in Äthylacetat gelöst, und eine ätherische Lösung von Chlorwasserstoff wird so lange hinzugegeben, bis kein Feststoff mehr niedergeschlagen wird. Die Mischung wird gefiltert, und der Feststoff wird aus einem Methanol/-Äther-Gemisch umkristallisiert. Somit erhält man 3-Phenoxymethylpyridin-hydrochlorid, Smp. 115-119°G.
Beispiel 2
Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass jeweils das entsprechend substituierte Phenol oder Naphthol anstelle von dem nicht substituierten Phenol verwendet wird. Somit erhält man die nachstehenden 3-Aryloxyme thy !piperidinderivate:
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Arylosygruppe Smp. des Hydrochloride (®C)
o-iithoxyphenoxy 129-130
m-Tolyloxy 159-161 .
m-Me thoxyphenoxy 190-192
Naphth-1 -y loxy 240-242
o-Pheny !phenoxy 186-188
Die 3~Aryloxymethylpyridin-Zwischenprodukte werden in den meisten Fällen ohne Reinigung verwendet und sind nicht charakterisiert worden. Jedoch hat 3-(o~Äthoxyphenoxymethyl)- W pyridin-hydrochlorid einen Schmelzpunkt bei 152-155°C·
Beispiel 3
Die Verfahrensweise gemäss dem ersten Teil von Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass anstelle von 3-Fhenoxymethylpyridin-hydrochlorid jeweils das entsprechend substituierte 3-*i>henoxymethylpyridin=hydrochlorid verwendet wird. Somit erhält man die folgenrinn 3-Aryloxymethylpiperidinderivate:
Aryloxygruppe Smp. des Bydrochlorids (0C)
o-Tolyloxy 158-160
o-JCthylphenoxy 149-153
o-Bydroscymethylphenoxy IO5-IO8
4-Indanyloxy 199-201
1,3-Benzodioxol-5-yloxy 208-209
p-Pheny !phenoxy * 244-246
♦Der Ausgangsstoff 3-(p-Phenylpheno^methyl)pyridin wird in Form der freien Base und nicht ale Bydrochlorid
verwendet* 009835/198 4
- 10 ~
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Co-Tolyloxymethyl)-pyridin-hydroehlorid kann wie folgt hergestellt werden: Natriumhydrid (3,8 g einer 5Ö&-igent Dispersion in öl) wird allmählich einer gerührten Lösung von 4·,3 g o-Kresol in 25 ml trockenen Dimethylformamids zugegeben, wobei die Temperatur der Mischung zwischen 5 und 100C gehalten wird. Man lässt die Mischung auf Umgebungstemperatur aufwärmen, worauf eine Lösung von 6,6 g 3-Chlormethylpyridin-hydrochlorid in 25 ml. trockenen Dimethylformamids hinzugegeben wird, wobei man die Temperatur auf 55°G steigen lasst. Die Mischung wird dann 1 Stunde auf 1100G und eine weitere Stunde auf 1400C erhitzt and anschliessend abgekühlt und gefiltert. Das Filtrat wird unter vermindertem Brück zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser, dann mit einer 2n-Natriumhydroaydlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann, mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung im überschuss angesäuert. Das Gemisch wird gefiltert, und das feste Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Somit erhält man 3-(o-Tolyloxymethyl)-pyridin-hydrochlorid, Smp. 168-169°C.
Die anderen als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Aryioxymethy!pyridinderivate können entweder in der oben beschriebenen Weise oder gemäss dem 2. feil von Beispiel 1 dargestellt werden. Die folgenden 3-Aryloxyinethy!pyridinderivate sind charakterisiert worden:
009835/1984 " 11 "
Aryloxygruppe 3alz oder Base Smp. ('31O)
o-Äthylphenoxy Bydroehlorid 120 und
fSonohydrat 130-134-
4--Indanylöxy Bgrdroehlorid 192 - 194-
1»3-Benzodioxol-5-yloxy Hydroehlorid 186 -
p-Phenylphenoxy Base 116
Beispiel 5
Eine Losung von 3 g 3-(o-Benzylo3^phenoxymethyl)pyridin (wie beim 2. Teil von. Beispiel 1 dargestellt) in einer Mischung aus 40 ml Brennspiritus, 10 ml Wasser und 5 ml konzentrierter Salzsäure wird in einer Wasserstoff atmosphäre Ia Gegenwart von 0,5 g Platinoxyd als Katalysator so lang^ bei Umgebungstemperatur und unter Atmosphärendruck geschüttelt, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhört. Die Mischung wird gefiltert, und das Filtrat wird unter ver^- mindertem Brück zur Trockne eiag&fiiiapft» Ber Rückstand wird aus einem Methanol/lther-Gemiesh umkrietallisiert. Somit erhält man 3~(2-Hydroxyphenoxymethyl)piperidlnhydrochlorid, Smp. 20^-205°C. Das Benzyloxyradikal wird nämlich in -das Hydroxyradikal bei dieser Reaktion umgewandelt.
Beispiel 5
Eine Lösung von 1,7 g 3"(p-Acetamidopheno3iymethyl)pyridinhydrochlorid (Smp. 23O-232°C; wie beim 2. Teil von Beispiel 1 dargestellt) in einem Gemisch aus 83,3 ml Äthanol und 16,7 al Wasser wird in einer Wasserstoff atmosphäre in Gegenwart von 0,5 g Platinoxyd als Katalysator so lange
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bei Umgebungstemperatur unter Atmosphärendruck geschüttelt, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhört. Die Mischung wird gefiltert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, und die Lösung wird mit einer wässerigen Natriumhydroxydlösung alkalisiert. Der dabei niedergeschlagene Feststoff wird abgefiltert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Somit erhalt man 3-(p-Acetamidophenoxymethyl)piperidin, Smp. 162-164°C.
Beispiel 6
Eine Lösung von 29 »8 g (±)-5=a-Phenoxybenzylpyridinhydrochlorid-halbhydrat in einem Gemisch aus 400 ml Äthanol und 4,6 ml wässeriger Hn-Salzsäurelösung wird in einer Wasserstoff atmosphäre in Gegenwart von 2,0 g Platinoaryd als Katalysator so lange bei Umgebungstemperatur unter Atmosphärendruck geschüttelt, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhört. Die Mischung wird gefiltert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, und die Lösung wird mit einer wässerigen Netriumhydroxydlösung alkalisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wird mit verdünnter., wässeriger Salzsäure geschüttelt, und die wässerige Phase wird abgetrennt, alkalisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Erfcrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird einer fraktionierten Destillation unterworfen, wobei die fraktion mit Sdp. 15O-1630C/0,01 mm gesammelt wird. Dieses öl wird mit Petroläther behandelt, und der ausscheidende Feststoff
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wird abgefiltert und aus Petroläther (Sdp.60-80°C) umkristal lisiert. Somit erhält man (±) HJ-oc-Fhenoxybenzylpiperidin als Mischung aus zwei Racematen, Smp.
Das als Ausgangsstoff verwendete (±)-3-a-Fheno3qybenzylpyridinhydrochlorid-halbhydrat kann wie folgt dargestellt werden: Eine Lösung von 200 g 3=Benzoylpyridin in 1 200 ml Äthanol wird bei 5 bis 10°C gerührtj wahrend 15,3 S Natriumborhydrid portionsweise innerhalb 30 Hinuten hinzugegeben werden. Die Mischung wird 1 Stunde bei 100C und dann 22 Stunden bei ^ Umgebungstemperatur gerührt. Dann werden 200 ml Eisessig 'säure bei 5 bis 100C vorsichtig zugegeben, und die Mischung wird unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingedickt. Es werden 750 ml Wasser und 750 ml Chloroform hinzugegeben, und das gerührte Gemisch wird bei 100C mit einer 40 vol/gew%-igen wässerigen Kaliumhydroxydlösung behandelt, bis der pH-V/ert der Mischung 12 beträgt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft, worauf der χ Rückstand aus Äther umkristallisiert wird. Somit erhält man (±)-3-a-Hydroaybenzylpyridin, Smp.64-66°C. Das entsprechende Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt bei 15Q~151°C·
Eine Mischung aus 124 g Thionylchlorid und 450 ml Chloroform wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 161,0 g (±)-3-fc~BörtoojQrbenzylpyridin in 1 750 ml trockenen Chloroform· mit O0O zugegeben. Nach erfolgter Zugabe wird die Mischung 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen eingedickt. Dann
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wird Äther zugegeben, bis kein Feststoff mehr niedergeschlagen wird, und die Mischung wird gefiltert. Das feste Produkt wird aus einem Gemisch' aus Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert. Somit erhält man (±)-3-a-0hlorbenzylpyridin-hydrochlorid, Smp. 145-146°C.
Eine Lösung von 56,4 g Phenol in 300 ml trockenen Dimethyl-=· formamide wird tropfenweise zu einem gründlich gerührten Gemisch aus 500 ml Dimethylformamid und 28,8 g einer 50%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl mit 00C zugegeben. Die Mischung wird 30 Minuten bei 0°C gerührt, worauf eine Suspension von 72,0 g (±)-3-a-Chlorbenzylpyridin-hydrochlorid in 300 ml Dimethylformamid tropfenweise hinzugegeben wird. Die Mischung wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt und dann auf Umgebungstemperatur gebracht. Es werden dann 30 ml einer wässerigen Hn-Salzsäurelösung hinzugegeben, und die Mischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 400 ml
gemischt,
Wasser/und 30 ml einer wässerigen 11n-Salzsäurelösung werden hinzugegeben. Die aus zwei Phasen bestehende Mischung wird dann 3mal mit Äther geschüttelt, und die ätherischen Extrakte werden ausser Acht gelassen. Nach der 3· Extraktion scheidet ein Feststoff aus der wässerigen Phase aus. Der Feetetoff wird abgefiltert und aus Aceton umkristallisiert. Soait erhält man (±)-3-a-Phenoxybenzylpyridiii-bydrochlorid- halbhydrat, Sap. 98-iO5°C
Beispiel 7
Eine gerührte Lösung von 49,0 Teilen (±)-1-Benzyl~3-ot-
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phenoxyäthylpyridiniumehlorid in 500 ml Methanol wird auf eine zwischen -10 und -5°G liegende Temperatur gekühlt und mit 15»2 g Natriumborhydrid portionsweise behandelt. Die Mischung wird 1 Stunde auf 0°0 und dann 18 Stunden auf Umgebungstemperatur gehalten und dann unter vermindertem Brück zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Eiswasser behandelt, und die Mischung wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft, worauf der Ölige Rückstand einer fraktionierten Destillation unterworfen wird. Die niedrigsiedenden Fraktionen werden ausser Acht gelassen, und die Fraktion mit Sdp. 126-158°0/O,O7-O,09 mm wird gesammelt.
Eine Losung von der gesammelten Fraktion (11,8 gv in einem Gemisch aus 120 ml Äthanol und 5*0 ml einer wässerigen 1In-SaIzsäurelösung wird mit 6,0 g von 5%-igen Palladiumauf-Kohle in einer Wasserstoffatmosphäre so lange bei Umgebungstemperatur und unter Atmosphärendruck geschüttelt, bis die Aufnahme- von Wasserstoff aufhört. Der Katalysator wird abgefiltert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft* Der Rückstand wird mit Wasser gemischt, und die Mischung wird mit einer wässerigen Hn-Salzsäurelösung ange säuert und mit Äther gewaschen. Bis wässerige Phase wird bei 00C mit einer 50 gew/vol%~igen Kaliumbydroxydlöeung in Wasser alkalisiert, und die entstandene Emulsion wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrak wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft, worauf der ölige Rückstand einer fraktionierten
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Destillation in einer Vigreuxsäule unterworfen. Die ersten Fraktionen enthalten 5-Äthy!piperidin, Sdp. 39-42°C/20 mm und werden ausser Acht gelassen. Somit erhält man (±)-3-a-Phenoxyäthylpiperidin, Sdp» 82-85°G/O,003 mm als Mischung aus zwei Hacematen.
Das entsprechende Monooxalat hat Smp.100-103°C, und das entsprechende 3,5-Dinitrobenzoat hat Smp.i39~142°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete (±)-1-Benzyl-3-a-phenoxyäthylpyridiniumchlorid kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 100 g 3-Acetylpyridin in 600 ml Äthanol wird auf 100C gekühlt, und dazu werden 12,0 g Natriumborhydrid portionsweise innerhalb 1 Stunde zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde auf 0°C und dann 20 Stunden auf Umgebungstemperatur gehalten und dann auf 100C gekühlt. Dann werden 25 ml Eisessigsäure tropfenweise hinzugegeben, und die Mischung wird mit 200 ml Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft. Dann werden 200 ml Wasser dem Rückstand zugesetzt, und die Mischung wird bei 15°C auf einen pH-Wert von 12 mit einer 40 gew/vol%-igen wässerigen Kaliumhydroxydlösung alkalisiert. Die entstandene Emulsion wird mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert Somit erhält man (±)-3-a-Hydroxyäthylpyridin, Sdp.100,5 bis 102°C/1,0-1,4 mm.
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Eine Lösung von 93,Og Thionylchlorid in 500 ml trockenen Äthers wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 87,3 g (±)-3-a-Hydroxyäthylpyridin in 500 ml trockenen Xthers mit 0°C innerhalb 3,5 Stunden zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden auf 0°C und dann 18 Stunden auf Umgebungstemperatur gehalten und anschliessend 20 Hinuten unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird auf 00C gekühlt und gefiltert, und der feste !Rückstand wird in 400 ml Eiswasser gelöst. Die Lösung wird mit Äther gewaschen, auf 0-5°C gekühlt und portionsweise mit festem Kaliumcarbonat behandelt, bis der pH-Wert der Lösung zwischen 10 und 11 liegt. Die entstandene Emulsion wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck unter 300C zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert. Somit erhält man (±)-3-a-Chlor- äthylpyridin, Sdp. 46-48°C/0,4- mm. Dieses Material ist bei Umgebungstemperatur unstabil, kann jedoch in einem Kühlschrank vorzugsweise bei -200C aufbewahrt werden·
Eine gerührte Mischung aus 500 ml trockenen Dimethylformamide und 46,4 g einer 50%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl wird bei 00C unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten, während eine Lösung von 91,1 g Phenol in 500 ml trockenen Dimethylformamids tropfenweise hinzugegeben wird· Nach erfolgter Zugabe wird die Mischung 30 Minuten bei 600C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt« Sine Lösung von 137,0 g (±)-3-a-Chloräthylpyridin in 500 ml trockenen Dimethylformamids wird hinzugegeben, und die
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Mischung wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und gefiltert. Der feste Rückstand wird mit Benzol gewaschen,
und das Filtrat wird zusammen mit den Waschabgängen unter 1O°O mit 300 ml einer wässerigen 5- "bis 6n-ßal2säurelösung behandelt. Holzkohle wird hinzugegeben, und die Mischung wird gefiltert, worauf das FiItrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird; Ein Gemisch aus dem Öligen Rückstand und 600 ml Wasser wird mit Itber gewaschen und dann mit einer 40 gew/vol#-igen wässerigen Kaliumhydroxydlösung unter 150C alkalisiert. Die entstandene Emulsion wird mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und zur !Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird einer fraktionierten Destillation unterworfen, und nach einem niedrigsiedenden Vorlauf wird (±)-3-a-Phenoaqyäthylpyridin, Sdp. 106-108*0/0,003 mm erhalten. Das entsprechende dimorphe Ficrat hat zwei Schmelzpunkte, nämlich 93-94°0 und 117-118°C.
Eine lösung von 19 f 9 g (±)-3-a-Bienoayäthylpyridin,und 12,6 g Benzylchlorid in 40 ml Acetonitril wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und dann in 400 ml Äther unter Rühren eingegossen· Die ätherische Lösung wird von niedergeschlagenen Ol abgegossen, und das Ol wird mit Xther durch Abgiessen gewaschen und dann unttr, vermindertem Druck eingedampft . Der Ölige Rückstand erstarrt und wird aus einem n-Propanol/Xther-Gemisch umkristallisiert. Somit erhält man (±)-1-Benzyl-J-aphenoxyäthylpyridiniumchlorid, Smp. 149-1510C.
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Claims (1)

  1. Pa tentansprüche
    X-OCHR1 —f^\
    wobei R ein Wasserstoff atom oder ein Alkyl- oder Arylradikal darstellt und X ein ggf. substituiertes Arylradikal darstellt, sowie die Säureadditionssalze davon.
    2. Piperidinderivate und deren Säureadditionssalze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass R1 ein Wasserstoffe atom oder ein AJcylradikal mit bis zu 5 C-Atomen oder ein Arylradikal mit bis zu 10 C-Atomen, und dass X ein Phenyl- oder Naphthylradikal darstellt, das ggf. mit einem oder mehreren aus den folgenden gewählten Substituenten substituiert ist: Alkyl-, Alkoxy- und Hydroxyalkylradikale mit bis zu 5 C-Atomen, Arylradikale mit bis zu 10 C-Atomen, Alkanoylaminoradikale mit bis zu 6 C-Atomen, Hydroxy- und Methylendioxyradikale sowie Alkylenradikale mit bis z3 oder 4-C-Atomen.
    3* Piperidinderivate und deren Säureadditionssalze nach
    1 Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoff«; atom oder das Methyl- oder Phenylradikal darstellt, und dass X ein Phenyl- oder Naphthylradikal darstellt, das nicht substituiert ist oder einen oder zwei von den folgenden Substituenten trägt: Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,
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    tert.-Butyl-, tert.-Amyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Xsoproposy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, Hydroxymethyl-, 1»Bydroxyäthyl-, Phenyl-, Acetamido-, Hexanamido-, Hydroxy-, Hethylendioxy-, Trimethylen- und Tetramethylenradikale.
    4·. Piperidinderivate und deren Säureadditionssalze nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass Σ ein Phenylradikal darstellt, das einen aus den folgenden Substituenten gewählten Substituenten trägt: Methyl-, Äthyl-, Methoay-, Äthoxy-, Bydroxymethyl-, Phenyl-, Acetamido-, Hydroxy-, Methylendioxy- und Trimethylenradikale.
    5· Die Verbindung 3-Phenoxymethylpiperidin und das Säureadditionssalz davon.
    6. Die Verbindungen 3-(o-Äthoxyphenoxymethyl)piperiäin, 3-(m-Methoa?yphenoxymethyl)piperidin, 3-(Naphth-1-yloxymethyl)-piperidin, 3-(o-Phenylphenoxymethyl)piperidin und 3-(ni-Tolyloxymethyl)piperidin und die Säureadditionssalze davon.
    7. Die Verbindungen 5-(o-Tolyloxymethyl)piperidin, 3-(o-J£thylphenoatymethyl)piperidin, 3-( o-HydroxymethyIphenoxymethyl) piperidin, 3-(p-Phenylphenox3rmethyl)piperidin, 3-(o-BydroxyphenoxymethyDpiperidin, 3-(4—Indanyloxymethyl)piperidin, 3-(1,3-Benzodioxol-5-yloxymethyl)piperidin, 3""(p~Acetamidophenoxymethyl)piperidin, 3-a-Phenoxybenzylpiperidin und 3-a-Phenoxyäthylpiperidin und die Säureadditionssaiss® davon«
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    8. Säureadditionssalze nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie Hydrochloride, Eydrobromide, Phosphate, Sulfate, Oxalate, Laetate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ß-Naphthoate, Adipate oder 1,1-Methylen-bis-(2-hydroxy-5-naphthoate) oder Salze, die von sulfurierten Polystyrolharzen stammen, sind.
    9* Säureadditionssalze nach ein em der Ansprüche 5 bis 7» dadurch gekennzeichnet, dass sie Hydrochloride sind.
    10. Verfahren zur Herstellung von Piperidinderivaten und deren Säureadditionssalzen nach einem der Ansprüche 1 bis 9« dadurch gekennzeichnet, dass ein Fyridinderivat der Formel:
    wobei R und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Säureadditionssalz davon oder ein quartäres N-Benzylsalz davon, reduziert wird.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Säureadditionssalz das Hydrochlorid ist oder dass das quartäre N-Benzylsalz das JHBenzylpyridiniumchlorid ist.
    12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mittels Wasserstoff in Gegenwart von einem Katalysator bewirkt wird.
    0 0 9 8 3 5/1984 „ >p „
    13· Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass zunächst ein N-Benzylpyridiniumsalz mittels eines Komplexmetallhydrids zu einem N-Benzyltetrahydropyridinderivat reduziert wird, worauf das N-Benzyltetrahydropyridinderivat oder ein Säureadditionssalz davon mittels Wasserstoff in Gegenwart von einem Katalysator weiter reduziert wird.
    .Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass als Komplexmetallhydrid Natriumborhydrid gewählt wird.
    15· Verfahren nach Anspruch 12, 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator ein Platinkatalysator gewählt wird.
    16. Pharmazeutische Hassen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff mindestens ein Fiperidinderivat oder ein Säureadditionssalz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in Mischung mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungs mittel oder !Träger enthalten.
    17· Hassen nach Anspruch ^g, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet sind und die Form von !Tabletten, Kapseln, wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wässerigen oder Öligen Lösungen oder Suspensionen oder von dispergierbaren Pulvern haben.
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    18. Hassen nach Anspruch 16 oder 17» dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich eine oder mehrere aus den folgenden gewählten bekannte Drogen enthalten: neuroleptische Mittel, Beruhigungsmittel, krampfverhindernde Mittel, . ß-adrenergische Blockierungsmittel, Mittel zur Behandlung von Parkinsonismus und erregende Mittel.
    19· Massen nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form von Tabletten oder Kapseln mit Qe 10 bis 100 mg Wirkstoff haben.
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