PL79996B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL79996B1
PL79996B1 PL1969133681A PL13368169A PL79996B1 PL 79996 B1 PL79996 B1 PL 79996B1 PL 1969133681 A PL1969133681 A PL 1969133681A PL 13368169 A PL13368169 A PL 13368169A PL 79996 B1 PL79996 B1 PL 79996B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
radical
salt
hydrogen
carbon atoms
solution
Prior art date
Application number
PL1969133681A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Imperial Chemical Industries Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Imperial Chemical Industries Limited filed Critical Imperial Chemical Industries Limited
Publication of PL79996B1 publication Critical patent/PL79996B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Farming Of Fish And Shellfish (AREA)

Description

Uprawniony z patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny o wlasciwosciach terapeutycznych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych piperydyny o cennych wlasciwosciach terapeutycznych, wykazujacych np. aktywnosc antydepresyjna fltymoleptyczna) u zwie¬ rzat cieploterwistych. Zwiazki te zgodnie ze stan- 5 dardowym testem aktywnosci tyimoleptycznej, zno¬ sza np. u myszy hypotermie wywolana rezerpina i dlatego sa stosowane w zapobieganiu luib lecze¬ niu schorzen depresyjnych u ludzi. Niektóre z tych zwiazków wykazuja równiez dzialanie 10 uspokajajace na osrodkowy uklad nerwowy zwie¬ rzat cieplokrwistych i moga byc równiez stoso¬ wane do leczenia stanów nerwicowych oraz ataku drgawkowego u ludzi, jak wykazaly standardowe testy na myszach powodujac zmniejszenie u nich 15 spontanicznej ruchliwosci oraz przeciwdzialanie atakom drgawkowym wywolanym elektroszofciem.Niektóre z tych zwiazków obnizaja równiez lak¬ nienie.Zgodnie z wynalazkiem nowe pochodne pipery- 20 dyny stanowia zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, rodnik alki¬ lowy o 1—5 atomach wejgla, korzystnie rodnik metylowy lufo rodnik arylowy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, a X oznacza rodnik arylowy 25 ewentualnie podstawiony, oraz sole addycyjne tych zwiazków. Jeist okazywiiste, ze powyzsza defi¬ nicja pochodnych piperydyny obejmuje równiez wszystkie mozliwe stereoizomery tych zwiazków, jak i ich mieszaniny. 30 Jako korzystny rodnik o symbolu R1 wymienia sie rodnik metylowy oraz rodnik fenylowy. Jako rodnik arylowy ewentualnie podstawiony, ozna¬ czony symbolem X, wymienia sie rodnik fenylowy lub naftylowy, ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami alkilowymi lub alko- ksylowymi, kazdy o 1—5 atomach wegla, takfflmi jak rodnik metylowy, etylowy, izopropylowy, n- -butyilowy, Hl-rzed. -^Dutyiowy, Hl-rzed. -amylowy, metoksylowy, etoksylowy, izopropoksylowy, n-ibu- toksylowy i izobutoksylowy, rodnikami hydroksy- alkilowytml o 1—'5 atomach wegla, takimi jak rodnik hydroksymetylowy i 1-hydrdksyetylowy, rodnikami arylowymi o nie wiecej niz 10 atomach wegla, takimi jak rodnik fenylowy, rodnikami acy- loaminowymi o nie wiecej niz 6 atomach wegla, takimi jak rodnik aoetamidowy i heksanoamido- wy, rodnikami hydroksylowymi, rodnikami mety- lenodwuoksylowymi lub rodnikami alkilenowymi o 3 lub 4 atomach wegla, takimi jak rodnik trój- meftytlowy luib rodnik c^erometytanowy* 'to jest taki rodnik, który razem z rodnikiem arylowym two¬ rzy rodnik indianylowy, lub czterowodoronaftylo- wy, taki jak rodnik 4^indanylowy, 5-imdanylowy, 5,6,7,8K^erofwodoro-l-natftylowy lulb 5,6,7,8-cztero- wodoro-2-naftylowy. Symbol X korzystnie oznacza rodnik fenylowy lub raafitylowy niepodstawiony, ewentualnie zawierajacy pojedynczy podstawnik sposród wyzej podanych. 79 9967» Odpowiednimi solami addycyjnymi pochodnych piperydyny wedlug wynalazku sa sole kwasów nieorganicznych lub organicznych, np. chlorowo¬ dorki, bromowodorki, fosforany, siarczany,. szcza¬ wiany, mleczany, winiany, ootany, salicylany, cy- t^^anyTtienWisany, p^naffloasany lub adypdniany.Nowe pochodne piperyidyny wedlug wynalazku obejmuja zwlaszcza zwiazki takie, jak 3-fenoksy- me^tyOo-a^o^ltotósyfenoa^ynTeityilo)-, 3-(imHmetoksy- fenoksylmetylo)-, 3-nafltyloik|symetylo-l-3-)-o-feny- ldfenolksymeltylb)-, 3- lilcksymel^oh, 3^o-etylofenoksytmetylo)-, 3-(o-hy- drotas^m^ylofenoii^ 3-(jp-:fienyiloienoksy- meitylo)-^ ^3^o^hy|draksyfenoiklsyimeJtylo)-, 3-(4-inda- nyOo-ikByimetyao)-, 3n(il,3^benzodwaioksylH!lo-5-oksyr motylo)-, 3^(p-acetiamiidofenl0lksynTieitylo)-, 3-a-feno- ksybenzylo- i 3-w-fenoksyetylo-piperydyna oraz ad¬ dycyjne sole kwasowe tych zwiazków. Z wymie¬ nionych zwiazków szczególnie korzystnym jest 3-fenoksymetylopiperydyna oraz jej chlorowodo¬ rek.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych piperydyny o. ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R1 i X maja wyzej podane znaczenie, polega na tym, ze pochodna pirydyny o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i X maja wyzej podane znaczenie lub addycyjna sól kwasowa albo czwartorzedowa sól N-benizyilowa tego zwiazku, poddaje sie reduk¬ cji za pomoca wottopuliulb;: innych srodków re¬ dukujacych. Jako addycyjna sól kwasowa pochod¬ nej pirydyny korzysitnie stosuje sie chilorowcowo- dioinek, zwlaszcza chlorowodorek, a jako odpowlie- dnia sól N4)enzyIo-pirydyniowa — halogenek, zwlaszcza chlorek.Redukcje mozna prowadzic za .pomoca wodoru w obecnosci Katalizatora, np. katalizatora platy¬ nowego liib innymi srodkami redukujacymi, np. sodem w metanolu, cyna i woldnym roztworem kwasu solnego, lub amalgamatem sodowym lub glinowym i woda.Mozna równiez, jezeli stosuje sie jako produkt wyjsciowy sól N-benizylopirydyriiowa, prowadzic redukcje w dwóch etapach. W pierwszym etapie sójT NHbejnzylopirydyniowa redukuje sie za pomoca ^konipieksowegó Wodoru metali, np. borowodorku metalu alkalicznego, takiego jak borowodorek so¬ du i uzyskuje pochodna N-benzyloczterowodorópi- ryidyny, po czym otrzymana pochodna lub jej sól addycyjna z kwasem, poddaje sie dalszej redukcji za pomoca wodoru ,w obecnosci katalizatora, np. platyny.Pochojdne pirydyny stosowane jako produkt wyjsciowy, mozna wytworzyc z pochodnych halo¬ genowych pirydyny o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R1 ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca, np. chloru, przez poddanie re¬ akcji ze. "zwiazkiem "o. ogólnym wzorze"J Xr-OH, 'w którym* X nia wyzej podane znaczenie i ewen- "tualiiie przeprowadzenia otrzymanego zwiazku w addycyjna sól z kwasem, lub sól cawantorzedo- wa..vr.:, ¦ '¦ ¦ .:'.- :¦.. . x^'^Dchoitoe v3xalogenópirydyai^ mozna wytworzyc przez halogenowamie 3-afflnLloifiirydyn w sposób, opi¬ sany przez Arnaira i Ciarki w „Manufacturing Chemist and Aerosol News", July 1966, strona 39, 9S6 4 lub przez poddanie reakcji pochodnej ;nVdrol!ii$- alkilopirydyny o wzorze ogólnym 4, rw..którym Rl ma wyzej podane znaczenie, z czynnikiem ialoge- nujacym, np. chlorkiem jaionylu. 5 Wynalazek ilustruja, nie ograniczajac jego za¬ kresu; nizej podane przyklady. ¦-. . ::- ;?t," .¦,: f -,. ¦£!• Przyklad I. ^Roztwór 1,0 & elrtofrowodorku 3-fenoksymetylopirydyny w 50 ml etanolu^ wytrza- 10 sano w temperaturze pokojowejf^^^jalmosfcrzc wodoru pod cisnieniem atmosferycz$ym*, z 0,1 g tlenku platyny jako katalizatora, az do ustania poboru wodoru, po'czym mieszanine odsaczono i przesacz odparowano do suchosci; ^Pozostalosc 5 przekrystalizowano z mieszaniny^metanoiu i octa¬ nu etylowego iL otrzymano chiprówtydofek 3f-feno- ksy-metylopiperydyny o temperaturze5 topnienia 184,5—ii;86i£0C.Stosowany jako produkt wyjsciowy chlorowodo- 20 rek 3-fenoksymetylopirydyny otrzymano w sposób nastepujacy.Do roztworu lr15 g sodu w 25 ml metanolu mie¬ szajac dodano 4,7 g fenolu, a nastepnie roztwór 4yl g chlorowodorku 3^hlorometylopiryidyny w 25 20 ml etanolu i mieszajac ogrzewano pod chlodnica zwrotna w cialgu 5 godzin. Mieszanine poreakcyjna ochlodzono i przesaczono, po czym przesacz od¬ parowano do suchosci. Pozostalosc wyekstrahowa¬ no woda i chloroformem, po; 30 stwe chloroformowa przemyto dwukrotnie roztwo¬ rem 10°/o wodorotlenku sodowego i woda, nastep¬ nie wysuszono i odparowano do suchosci. Pozo¬ stalosc rozpuszczono w octanie etylowym i za¬ kwaszono eterowym roztworem chlorowodoru az 35 do calkowitego wytracenia stalego osadu, po czym osad odsaczono i przekrystalizowano z mieszaniny metanolu i eteru. Otrzymano - chlorowodorek 3-fenoksymetylopirydyny o temperaturze topnie¬ nia 115MH9°C; 40 Przyklad II. Postepowano w sposób jak opi¬ sano w przykladzie I z ta róznica, ze zamiast po¬ chodnej z niepodstawionym fenolem stosowano odpowiednia pochodna z podstawionym . fenolem lub naftolem, wytwarzajac pochodne chlorowodór- 45 ku 3-aryloksymetylopiperydyny podane w tablicy I.Tablica 1 Grupa aryloksyIowa o- etoksyfenoksylowa 1 m-toliloksylpwa m-metoksyfenoksylowa nafttyloksylowa-1 o-fenylofenoksylowa Temperatura topnienia chlorowodorku (°C) ' 132^-130 159^16i'."..... .100^102 ; . \240-H2£2 i m^m- ¦¦"¦"¦; W wiekszosci przypadków- Uzyto db reakcji po^ chockie 3-arylóks^metyk)parydyn"y b*z oczyszczania i nie ustalono ich charakterystyki, poza chloro¬ wodorkiem 3-((o-€^tolksyfenoksymetylo)-pirydyny, 65 Mory mial i^peflature topnienia 152-h156°<2; \ *•79 096 5 Przy Ig'lad III. Ptiste£owano w sposób jak opi- ^ anto w pnzyiklaJdizie I z ta róznica, ze zamiast chlorowodorku 3-fenoksymetylópiirydyny stosowa¬ no jego Odpowiednia ipochodna, wytwarzajac po¬ chodne 3-aryloksymetylopiperydyny podane w ta¬ blicy 2.Tablica 2 Grupa aryloksylowa o-toliloksylowa o-etylofenokisylowa o-hydroksymetylofenoksy- lowa 4-indanyloksylowa l,3-b8nzodiwuoksyldlo-5- -oksylowa p-fenyllofenokisylowa *) Temperatura topnienia chlorowodorku (°C) | 156^160 149-^153 105—408 199—201 208^209 244^246 *) 3n(ip-fenyfloiferi]OlkB^ uzyto ja¬ ko iprodukt wyjsciowy w postaci wolnej za¬ sady, a nie chlorowodorku.Stosowany jako iprodukt wyjsciowy chlorowodo¬ rek 3^(o^alifljolkisym€ltyaJo)Hpixyidytny otrzymano w sposób nastepujacy.Do rozltwbrlu 4,3 g o-lkrezolu w 25 ml suchego dwiJjmeitylofoirimamidiu, mieszajac, wprowadzono porfcjjami 3,8 g 50% zawiesiny olejowej wodorku sodowego, utrzymujac temperature w1 zatóelsiie 5H1'0°C nastepnie mtieszanine reakcyjna ogirtzano do telmiperaitiuiry pokojcwej i dodano 6,6 g dhilorofwodbriku 3-chlorometylopirydyny w 25 ml suchego dwume- tyiloiormamidu, podwyzszajac temperature do 55°C. Mieszanine ogrzewano w ciagu 1 godziny w temperaturze 110°C i w ciagu nastepnej 1 go¬ dziny w temperaturze 140°C, po czym ochlodzono i odsaczono. Przesacz odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc wyekstra¬ howano eterem.Ekstrakt eterowy przemyto kolejno woida, 2 N roztworem wodnym wodorotlenlku sodowego i po¬ nownie woda, po ozylrri wysuszono siiairczanem magnezu i zakwaszono nadmiarek cMowjwodoru w roztworze eterowylm. Wytracony osad odsaczo¬ no i przekrystalizowano z izopropanolu, otrzymu¬ jac chlorowodorek 3-{o-toMo:ksyimetyIo )npirydyny o teimpelraitulrtze topnienia H6I8—)169°C.Inne pochodne 3-aryioksymetylopirydyny uzyte jajko zwiazki wyjsciowe, mozna otrzymac wyzej opisanym sposobem lub w sposób opisany w przy¬ kladzie I.Charakterystyke otrzymanych pochodnych 3-aryloksymetyloip(trydyny podano w tablicy 3.Przyklad IV. Wytworzony w sposób jak opi¬ sano w przykftadlzie I roztwór 3 g 3n(o^benzylokisy- fenokisyme|tyl]o)Hpiryidyny w imlieiszaniiniie 40 ml ska¬ zonego alkoholu etyilowego, 10 ml wody i 5 ml ste¬ zonego kwasu isoHmego wyttnzajsaino w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru pod normalnym cisnieniem, w obecnosci 0,5 g tlenku platyny jako katalizatora az ido u&tanla. poboru wodoru nasltep- 6 Tablica 3 Grupa aryloksylowa o^eitylofeno- ksylowa 4-indanyloksy- lowa 1,3-benzodwu- oksylalo-5-okisy- lcwa p-fenylofeno- ksylowa Sól lub zasada ' chlorowodo¬ rek monohydrat chlorowodo¬ rek chlorowodo¬ rek zasada Temperatura topnienia (°C) 120 130 — 134 192 — 194 186 — 188 116 iriiie odsaczono i przesacz odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekry¬ stalizowano z mieszaniny metanolu i eteru. Otrzy¬ mano chlorowodorek 3-i(2-hydrdksyfenokIsymetylo-)- -piryldyny o temperaturze topnienia 204—205°C.W czasie reakcji rodnik benzyloksylowy ulegl wy¬ mianie na grupe wodorotlenowa.Przyklad V. Wytworzony sposób jak ojpliisa- no w przykladzie I roztwór 1,7 g chlorowodorku 3n(lp-acetamidofelnoksymetylo)Hpirydyny o tempe¬ raturze /topnienia 230M232°C, w -niieszaninie 3 83,3 nil etanolu i 16,7 ml wody wytrzasano w tem¬ peraturze pokojowej w atmosferze wodoru pod nor¬ malnym cisnieniem, w obecnosci 0,5 g tleniku platyny jaiko katalizatora, az do ustania poboru wodoru, na¬ stepnie odsaczono i przesacz odparowano do sucho¬ sci. Pozostalosc rozpuls^cizonow wodzie i roztwór zal- kalizowiano roztworem wodnym wodorotlenku so¬ dowego. Wytracony staly produkt odsaczono i przekrystalizowano z octanu etylu, otrzymujac 3-|([p-aceta[mffldk)fielndkEym^ o ttem- 40 iperajtunzie topnienia 1G2H1|6!40C.Przyklad VI. Roodtiwór 29,8 g pólwodzianu chlorowodorMi (±)-3^a-feno!ksybenzyloipiryidyiny w mieszaninie 400 ml etanolu i 4,6 ml 11 N roztworu wodnego kwasu solnego wytrzasano w tempera- 45 turze pokojowej w atmosferze wodoru pod nor¬ malnym cisnieniem, w obecnosci 2,0 g tlenku pla¬ tyny jako katalizatora, az do ustania poboru wo¬ doru, nastepnie odsaczono i przesacz odparowano do suchosci. Pozostalosc (rozpuszczonow wodzie i zaflika- 50 lizowanoroztworerriwoldnym wodoroitierjjku sodowe¬ go, po czyim wydklstrahowano oictanejm etyHu. Ekstrakt wytrzasnieto z rozcienczonym kwasem solnym, po czym warstwe wodna zalkalizowano i wyekstraho¬ wano octanem etylowym. EkstraJkt octanowy wy- 55 suszono bezwodnym siarczanem sodowym, odsa¬ czono i przesacz odparowano do suchosci. Otrzy¬ many olej poddano destylacji frakcjonowanej, od- lbieraljajc frakcje o temjperfcftuTze wrzenia 1150— 163°C, przy cisniemiu 0,01 mm Hg, która -nastepnie oo aadano nisikowrzacym eterem naftowylm. Wytra¬ cony staly produkt odsaczono i przekrylstalizowano z eteru nacfftowelgb o temperaturze wtrtoenia 60— £0°C. Otlrzyimano (tM-anfenylobetayloptilperydyine w postaci mieszaniny dwóch racematów, o tempe¬ ra iralturze topnienia 105—iil6°C.79 99« Stosowany jako produkt wyjsciowy pólwodzian chlorowodorku (±)-3-a-tfenioksyben!zylopirydyny otrzymano w sposób nastepujacy.Do -roztworu 2Q0 g 3-benzoilopirydyny w* 1200 nV. etanolu oziebionego do temperatury 5°C wprowa- 5 dzono porcjami, mieszajac w ciagu 0,5 godziny, ulteymujajc telrnperaiture 5^10°C, 15*3 g boro¬ wodorku sodu, ipo czyim mieszano jeszcze 1 godzine w temperaturze 10°C, a nastepnie 22 godziny 10 w temperaturze pokojowej. Po oziebieniu miesza¬ niny poreakcyjnej do temperatury 5°C dodano powoli 200 ml lodowatego kwasu octowego i nate¬ zono pod zmniejszonym cisnieniem 4o malej obje¬ tosci, po czym zatezona mieszanine zadano 750 ml lg wody i 750 iml chloroformu. Po oziebieniu miesza¬ niny do temperatury 10°G, wprowadzono 40°/o roz¬ twór wodny wodorotlenku potasu do wartosci pH 12.Oddzielona warstwe chloroformowa wysuszono 20 bezwodnym weglanem potasu, po czym odsaczono i przesacz odparowano do suchosci. Pozostalosc pi^ekrystalilzowajao z eteru, cteymujac (±)-3-a- -hydrofcsybenzylopirydyne o temperaturze topnie¬ nia ©*—66°C. Temperatura totpnienia chlojx*wodarku 25 powyzszego zwiazku wynosila 150—151°C , Do raztlworu 1611,0 g (±)-3^a-hydroksybenz.yiopi- rydyny w 1750 ml suchego chloroformu, utrzymy¬ wanego w ten^peraturze 0°C, mieszajac, wkroplo- nó roztwór 124,0 g chlorku tionylu w 450 ml chlo- 30 rpforimu^ nastejpnie ogrzewano pod chloóMca zwrot¬ na w ciagu 5 godzin,, po czym zatezono pod zmniejszonym cisnieniem do polowy pierwotnej objetosci. Do zatezonego roztworu dodano odpo¬ wiednia ilosc eteru az do calkowitego wytracenia 35 osadu, po czyim osad odsaczono i przekrystalizo- wanb z mieszanina octanu etylu i eteru naftowego o niskiej temperaturze wrzenia. Otrzymano chlo¬ rowodorek (±)-3^^cMorobenzyllJ0ipiirydyny o tam- (P^faltuTize topnoienda 145m146°C. 40 y,J3ti mieszaniny 500 ml suchego dwumetyloforma- ,midu i 28,8 g 30°/e zawiesiny wodoorku sodowego w oleju mineralnym, oziebionej do temperatury 0°C, energicznie mieszajac i utrzymujac tempera¬ ture 0QC, wkroplono roztwór 56,4 g fenolu tó w 300 ml suchego dwumetyloformamidu, nastepnie mieszano w ciagu 0,5 godziny w temperaturze 0°C, po czyim wkroplono zawiesine 72,0 g chlorowo¬ dorku (±)-3-c-chlo:robenzyilo|^^ w 300 ml dwumetyloformamidu i mieszanine reakcyjna 50 ogrzewano pod chlodnica zwrotna.w ciagu 18 go¬ dzin.Po ochlodzeniu mieszaniny do temperatury po¬ kojowej dodano 30 niiL 11 N roztworu wodnego kwasu solnego, po czym odparowano do suchosci pod zmniejiszonyim cisnieniem. Pozostalosc wyeks¬ trahowano z 400 imH mieszaniny 30 ml wody i 11 N roztworu wodnego kwasu solnego i wytworzona dwufazowa rniesizatnine wyetotranowano trzykrot¬ nie elterem, odraicaijac wylcdagi eterowe. Po trze- 60 ciej ekstrakcji eterowej wyltracony z fazy wodnej osad odsaczono i przeferystalizowano z acetonu.Otrzymano ipóiwiodzdaln chlorowodorku (±)-3^a-fe- nctaybenzylopdrydyny o temperaturze topnienia 98M105°C. _ « 55 Przyklad VII. Do roztworu 49,0 g chlorowo¬ dorku (±)-14emylo-3-cMenokisy^ gó w 500 ml metanolu utrzymujac temperature —|I-0—5°€, wlprowaldzono porcjami 15tfg borowo¬ dorku sodu, po ozymmieszanine utrzymywano w cia- gu 1 gddziny w temjperaituirze 0°C,nastepnie wciagu 18 godzin w ternperaturze pokojowej, nastepnie odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc zadano 100 ml lodowatej wody i wyekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy po wysuszeniu bezwodnym weglanem potasu odparo¬ wano do suchosci i oleista pozostalosc poddano de¬ stylacji frakcjonowanej, odrzucajac frakcje nisko- wrzace, a odbierajac frakcje o temperaturze wtnzenia H26—U5i8°C przy cisnieniu 0,07-^,09 mm Hg. 11,8 g otrzymanej frakcji rozpuszczano w mie¬ szaninie 120 ml etanolu i 5,0 ml 11 N kwasu sol¬ nego, po czym roztwór wytrzasano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru pod nórma"nym cisnieniem z 6,0 g 5°/o palladu osadzonego na we¬ glu jako katalizatorze, az do ustania poboru wo¬ doru. Po usunieciu katalizatora przez odsaczanie, przesacz odprowadzono do suchosci. -Pozostalosc zmieszano z woda i zakwaszono 11 N kwasem sol¬ nym, nastepnie przemyto eterem. Przemyta war¬ stwe wodna zalkalizowano 50M roztworem wod¬ nym wddorotlen&u potalsu utrzymujac tempera¬ ture 0°C, po czym oitrzymana emulsje wyekstra¬ howano chloroformem.Ekstrakt chloroformowy wysuszono bezwodnym weglanem potasu i odparowano do suchosci. Ole¬ ista pozostalosc poddano destylacji frakcjonowanej w kalumnie Vigreux. Po odirzuceniu pierwszej frak¬ cji o temipeateiturjze winzenia 39—42°C .przy 20 mim Hgzawierajacej 3-etyllopdiperydyne, otrzyttna- no mieszanine dwóch nacemaitów, (±)-3-fenoklsy- etylopi|perydyne o temperaturze wrzenia 82—85°C przy 0,003 mm Hg, przy czym monoszczawian tego zwiaizku mial temperature topnienia 100—103°C, a 3,5-diwuiriJtTObenzoesan 139—|142°C.Chlorek (±)nl-!benzyilo-3-ajfenoklsyetylopirydynio- wy, stosowany jako produkt wyjsciowy, otrzymano w nastepujacy sjposób.Do roztworu 100 g 3-acetylopirydyny w 600 ml etanolu oziebionego do temperatury —10°C dodano ponojiami w ciagu ponad 1 godziny, 12,0 g borowo¬ dorku sodu, po czym mieszanine reakcyjna utrzy¬ mywano w ciaigu 1 godziny w itemperaturze 0°C, a na- stepnie w temperalturze pokojowej w ciagu 20 go¬ dzin. Do mieszaniny poreakcyjnej oziebionej do tem¬ peratury 10°C wkroplono 25 nil lodowaltego kwasu octowego i rozcienczono 200 ml wody, po czym zatezono ,pod zmniejszonym cisnieniem do malej objetosci. Do pozostalosci dodano 200 ml wody i zalkalizowano 40tyo roztworem wodnym, wodoro¬ tlenku potasu do wartosci pH 12, utrzymujac tem¬ perature okolo 15°C. Otrzymana emulsje wyekstra¬ howano chloroformem, po czym ekatrakt chloro¬ formowy przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono bezwodnym wegjLanem potasu i odparowano do suchosci. Oleista pozostalosc pod¬ dano destylacji i otrzymano (±)-3-a-hydtnokisyety- loparydyhe, o tem|pertartuirize wrzenia 100,i5—^102°C rirzy cisnieniu 1,-CM1,4 onini Hjg.25 30 Do rozjtwoiru 87,3 g (±)-3-«Hhydiroil^yetylopiry!dy- ny iw 500 ml suchego eteru, oziebionego do tem¬ peratury 0°C, mieszajac wkroplono w ciagu 3,5 godzin roztwór 93,0 g -chlorku tionylu w 500 ml suchego eteru. Mieszaniny utrzymywano w ciagu 5 2 godzin w temperaturze 0°C a nastepnie w ciagu 18 gadzim w temjperafturze pokojowej, po czym ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 mi¬ nut. Po oziebieniu mieszaniny poreakcyjnej do temperatury 0°C odsaczono wyitracony osad, któ- io ry nastepnie rozpuszczono w 400 ml wody z lo¬ dem. Otrzymany roztwór przemyto eterem i utrzy¬ mujac temjperatee 0^5°C dodano porcjami sta¬ ly weglan potasu az do osiagniecia w roztworze wartosci pH10—11. 15 Otrzymana emulsje wyekstrahowano chloro¬ formem, ekistrakt wysuszono weglanem potasu i odparowano do suchosci w temperaturze po¬ nizej 30°C, pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc poddano destylacji i otrzymano (±)-3- 20 -a-chloroetylopirydyrie o temperaturze wrzenia 4ff-j48°C przy 0,4 .mim Hg. Otrzymany produkt jest niestabilny w temperaturze pokojowej a'.c moze byc przeahowyiwany w zamrazalniku, ko¬ rzystnie w iteimiperalturize —i20°C.Do miieszaniny 500 ml suchego dwumetyloforma- midu, 46,4 g 50°/o zawiesiny wodorku sodowego w oleju mdrneralnym, utrzymujac temperature (J°C i mieszajac w atmosferze azotu, wkroplond' roz¬ twór 91,1 g fenolu w 500 ml suchego dwumetyjo- forniaimidu. Mieszanine utrzymywano w temperatu¬ rze 60°C w ciagu 30 minut stale mieszajac, pó "¦ - czyim ochlodzono do temperatury pokojowej. Do mieszaniny poreakcyjnej dodano roztwór 137,0 g (±)-3w^hloroeJtylotpirydyny w 500 ml ,;' suchego M dwumetyloformamidu i ogrzewano pod chlodnic-i zwrotna w ciagu 18 godzin, po czym ochlodzono i odsaczono.Otrzymany osad przemyto benzenem, po czym polaczone roztwory z przemycia benzenem i prze- *** sacz zadano w temperaturze ponizej 10°C, 300 ml 5—6 N kwasom stoUnym, nastepnie dodano • wegiel ¦ i odsaczono. Przesacz odparowano do suchosci pod " zmniejszonym cisnieniem, po czyim do oleistej po¬ zostalosci dodano 600 ml wody i mieszanine prze- 45 myto eterem, nastepnie zalkalizowano w tempera-v turze ponizej 15°C 40Vo roztworem wodnym wocto- -vv' rotlenku potasu. Otrzymana emulsje wyekstraho¬ wano chloroformem, po czym ekstrakt chlorofor¬ mowy wysuszono weglanem potasu i odparowano M do suchosci. Oleista pozostalosc poddano destylacji frakcjonowanej i po odrzuceniu niskowrzacych frajklclji otrzymano (±)-3Ha-fenoksyetylo|piry|dyine o Itemperajturze winzemda 10fl—llfl8°C przy 0,003 mm Hg. Dwuwartosciowy pikrynian tego M zwiazku wytaazail dwie tetalperatoury topnienia 93— 94°C i M7—iUH8°(C.Roeitiwór 10,9 g (±)-3^-femctayetyQopiTydyny i 12,6 g chlorku benzylu w 40 ml ooetonittrylu mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 18 w godzin, a nastepnie ogrzewano pod chlodnica zwroitna w ciagu 1 godziny, po czym ochlodzono i mieszajac wlano do 400 nil eteru. Roztwór ete7 Ur 10 rowy zdekantowano znad wytraconego oleju i olej przemyto eterem przez dekantacje, po czym reszte eteru usunieto przez odparowanie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymany zestalony olej, prze- krystalizowano z mieszaniny n^propanolu i eteru i otrzymano chlorek (±)-l-ibenizylo-3-«-ienoksyety- lopirydyniowy o temperaturze wrzenia 149—151°C. PL PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- perydyny o wlasciwosciach terapeutycznych, o ogólnym wzorze 1, w których R1 oznacza atom wodoru, rodnik allkilowy o 1^5 atomach wegla, korzystnie rodnik metylowy, lub rodnik arylowy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, taki jak rodnik fenyIowy, a X oznacza rodnik arylowy ewentualnie podstawiony, korzysitnie rodnik fenylowy lu/b maf- tytlowy, kazdy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi, aJkoksylowymi lub hydroksyaflkilowyimi, kazdy o 1—5 atomach we¬ gla, taki jak rodnik metylowy, etylowy, izopropylo¬ wy, n-ibutjHlowy, Ill-rzejd. butylowy, Ill-rzejd. amy- lowy, metoksylowy, etoksylowy, izopropoksylowy, n-buftoiksylowy, izobutoksylowy, hydroksymetylowy, l-hydroksyetylowy lub rodnikiem fenylowym ewen- tuailmie podstawionym, luJb rodnikiem alkanoiloami- mowyim o 1—6 atómaich wegUa, takim jak rodnik acetamidowy lub heksanaimidowy, luib irodinikiem hydiroklsylowym, metylenodwwksyflowyim, lub aOki- lenowym o 3 lub 4 atomach wegla takim jak trój- metylencwy lulb czteronnefcylenawy ewentualnie w positaoi addylcyljnyich soli kwasowych tych zwiazków, taflach jak chlorowodorki, bromowo- .dcirM, fosforany, siarczany, saaaawdany, mleczany, windiany, octany, salicyttamy, cytryniany, .benzoesa¬ ny, ^-nalfitoesiany, lub adypiniany, znamienny tym, ze pochodna pirydyny o ofgódnytm wzorze 2, w któ- ryim R1 i X maja wyzej podane znaczenie, luib ad- dycytjina sól kwasowa albo <3zwairtorzedowa sól Nnbenzylowa tego zwiazku, poddaje sie redukcji za pomoca wodoru lub innych srodków redukuja¬ cych.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako addycyjna sól kwasowa zwiazku o wzorze 2, w którym R1 i X maja znaczenie jak w zastrz. 1, stosuje sie chlorowodorek, a jako czwartorzedo¬ wa sól Nnbenzylopirydyiniowa stosuje sie chlorek.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca wodoru przy udziale katalizatora.
4. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze sól Nnbenzylopirydyniowa najpierw redukuje sie za pomoca kompleksowego wodorku metalu do pochodnej N^benzyloczterowodoropirydyny a na¬ stepnie te pochodna lub jej addycyjna sól kwaso¬ wa redukuje sie za pomoca wodoru przy udziale katalizatora.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako kompleksowy wodorek metalu stosuje sie bo¬ rowodorek sodu.
6. Sposób wedlug zastrz. 3—6, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie platyne. fcA ^Lia-79 996 X OCHR^ WZOB 1 X OCHBl WZOD 2 Z.CHQ1- -N' WZÓR 3 HOCHD1 WZÓR A Errata Lam: 28, wiesz 24 Jest: przesacz odprowadzono do suchosci. Pozostalosc Powinno byc: przesacz odparowano do suchosci. Pozostalosc Cena 10 zl RZG — 2293/73 110-e^, JU PL PL
PL1969133681A 1968-06-10 1969-05-19 PL79996B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB27502/68A GB1203149A (en) 1968-06-10 1968-06-10 Piperidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL79996B1 true PL79996B1 (pl) 1975-08-30

Family

ID=10260615

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1969133681A PL79996B1 (pl) 1968-06-10 1969-05-19

Country Status (19)

Country Link
US (1) US3634437A (pl)
JP (1) JPS4934990B1 (pl)
AT (1) AT289115B (pl)
BE (1) BE734296A (pl)
BR (1) BR6909577D0 (pl)
CH (1) CH513856A (pl)
CS (1) CS153519B2 (pl)
DE (1) DE1929260A1 (pl)
DK (1) DK120996B (pl)
ES (1) ES368169A1 (pl)
FI (1) FI49298C (pl)
FR (1) FR2010615A1 (pl)
GB (1) GB1203149A (pl)
IE (1) IE33092B1 (pl)
IL (1) IL32278A (pl)
NL (1) NL6908842A (pl)
NO (1) NO125928B (pl)
PL (1) PL79996B1 (pl)
SE (1) SE356978B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4556664A (en) * 1984-03-13 1985-12-03 Gunnar A. K. Aberg Method and composition for the treatment of cardiac arrhythmias
IE66332B1 (en) * 1986-11-03 1995-12-27 Novo Nordisk As Piperidine compounds and their preparation and use
US4822778A (en) * 1988-01-19 1989-04-18 Gunnar Aberg Membrane stabilizing phenoxy-piperidine compounds and pharmaceutical compositions employing such compounds
FR2667317B1 (fr) * 1990-10-02 1992-12-04 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
GB9226111D0 (en) * 1992-12-15 1993-02-10 Smithkline Beecham Plc Madicaments
US6110937A (en) 1997-04-03 2000-08-29 Syntex Usa, Inc. Phenoxymethyl piperidine derivatives for the treatment of neuropathic pain
CA2232147A1 (en) * 1997-04-03 1998-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxymethyl piperidine derivatives
ES2157148B1 (es) * 1998-11-18 2002-03-01 Faes Fabrica Espanola De Produ Nuevas piperidinas 4-sustituidas.
US6518284B2 (en) * 1998-11-18 2003-02-11 Faes, Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos S.A. 4-substituted piperidines
EP1854785A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-14 Faes Farma, S.A. 4-[(3-fluorophenoxy)phenylmethyl]piperidine methanesulfonate: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions
MX2009002000A (es) * 2006-08-23 2009-03-06 Pfizer Prod Inc Derivados de piperidina.
ES2434250T3 (es) 2008-07-24 2013-12-16 Theravance, Inc. Compuestos de 3-(fenoxifenilmetil)pirrolidina
JP2012524098A (ja) * 2009-04-15 2012-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ３−（フェノキシピロリジン−３−イル−メチル）ヘテロアリール、３−（フェニルピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリールおよび３−（ヘテロアリールピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリール化合物
EP2454234B1 (en) 2009-07-13 2018-04-11 Theravance Biopharma R&D IP, LLC 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
ES2495366T3 (es) 2009-07-21 2014-09-17 Theravance, Inc. Compuestos de 3-fenoximetilpirrolidina
KR101114544B1 (ko) 2009-10-15 2012-03-07 한국원자력의학원 Ｎｒｆ2 활성 억제제 및 그의 용도
US8471040B2 (en) 2010-10-11 2013-06-25 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
WO2012075239A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3381013A (en) * 1964-01-15 1968-04-30 Bristol Myers Co Heterocyclicamino ethers of benzylphenols

Also Published As

Publication number Publication date
BE734296A (pl) 1969-12-09
FI49298B (pl) 1975-01-31
IL32278A0 (en) 1969-07-30
FR2010615A1 (pl) 1970-02-20
BR6909577D0 (pt) 1973-05-24
CH513856A (de) 1971-10-15
NO125928B (pl) 1972-11-27
NL6908842A (pl) 1969-12-12
DE1929260A1 (de) 1970-08-27
SE356978B (pl) 1973-06-12
JPS4934990B1 (pl) 1974-09-19
DK120996B (da) 1971-08-16
AT289115B (de) 1971-04-13
GB1203149A (en) 1970-08-26
FI49298C (fi) 1975-05-12
IE33092L (en) 1969-12-10
US3634437A (en) 1972-01-11
IE33092B1 (en) 1974-03-20
ES368169A1 (es) 1971-05-01
CS153519B2 (pl) 1974-02-25
IL32278A (en) 1972-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL79996B1 (pl)
NO122614B (pl)
US3993656A (en) 1,8-Naphthyridine compounds
CZ284896A3 (en) Novel hydroxypyridinones, process of their preparation and pharmaceutical composition in which such hydroxypyridinones are comprised
DE3202972A1 (de) Chroman-derivate
US20040006232A1 (en) Pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds
CH445512A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
US5010086A (en) Imidazopyridines, compositions and use
US4599414A (en) Theophylline derivatives
DE3402601A1 (de) Neue pharmazeutisch aktive 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)chinolinderivate, deren herstellung und verwendung
US3162635A (en) 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-pteridinediones and intermediates
US4018779A (en) Derivatives of 10,11-dihydrobenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-pyrazolo[4,3-e]pyridine-5(1H)ones
US4213985A (en) Novel 5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepine-6-ones
DE2633214A1 (de) Phenylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US2355659A (en) Piperidine derivatives and process for the manufacture of the same
US4115394A (en) Amino derivatives of 6-phenylpyrazolo[3,4-b]pyridines
PL123812B1 (en) Process for preparing novel derivatives of pyran-4-one
US4177292A (en) Novel 5H-benzocyclohepten-7-amines
CH630904A5 (en) Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo(f)isoquinoline.
DE2059164A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-6,7,8-trialkoxychinazolinen
US4424361A (en) Process for preparing polycyclic triazoles used to inhibit allergic responses
US3415837A (en) 1,-dihydro-naphthalene derivatives
US3562255A (en) 17-propargylamines of steroidal dithioketals
US3290316A (en) Alpha-3-pyridylmandelic acid and derivatives thereof
US4442098A (en) Pentacyclic derivatives of piperazine