DE3540952C2 - 2-Piperazino-pteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
2-Piperazino-pteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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-
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Description
In der DE 33 23 932 A1 (siehe auch US 2.940.972) werden be
reits tetrasubstituierte Pteridine beschrieben, welche wert
volle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, nämlich coro
narerweiternde, sedative, antipyretische und analgetische Wir
kungen.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen 2-Piperazino-pteridine
der allgemeinen Formel
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit
anorganischen oder organischen Säuren, ebenfalls wertvolle
pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere anti
thrombotische und metastasenhemmende Wirkungen und eine Hemm
wirkung auf das Tumorwachstum.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R₇ eine Phenylalkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
R₇ eine Phenylalkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die
2-Piperazino-pteridine der obigen allgemeinen Formel I, deren
physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorgani
schen oder organischen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung
und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Eine bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I
ist jedoch 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-pyrrolidino-
pteridin und dessen physiologisch verträgliche Säureadditions
salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgen
dem Verfahren:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R₇ wie eingangs definiert ist und
Z₂ eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel
R₇ wie eingangs definiert ist und
Z₂ eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel
in der
X ein Wasserstoffatom oder einen hydrolytisch abspaltbaren Schutzrest darstellt, und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung des verwendeten Schutzrestes.
X ein Wasserstoffatom oder einen hydrolytisch abspaltbaren Schutzrest darstellt, und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung des verwendeten Schutzrestes.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie
Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol oder Dimethylglykol
ether bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C, vorzugsweise bei
der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, oder in
der Schmelze durchgeführt. Hierbei kann die Verwendung eines
säurebindenden Mittels wie Natriumcarbonat, Triethylamin oder
Pyridin oder die Verwendung eines Überschusses einer Verbin
dung der allgemeinen Formel III von Vorteil sein.
Die gegebenenfalls erforderliche Abspaltung eines verwendeten
Schutzrestes erfolgt entweder hydrolytisch in Gegenwart einer
Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder einer Base wie Na
triumhydroxid oder Kaliumhydroxid vorzugsweise in einem wäßrigen
Lösungsmittel wie Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser oder
Dioxan/Wasser bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des
verwendeten Lösungsmittels. Die Abspaltung eines verwendeten
Schutzrestes kann auch gleichzeitig während der Umsetzung bei
Verwendung eines Überschusses des eingesetzten Amins der all
gemeinen Formel III erfolgen.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen lassen sich in ih
re physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder or
ganischen Säuren überführen. Als Säuren kommen beispielsweise
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Malein
säure oder Furmarsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen
Formeln II und III sind zum größten Teil bekannt bzw. man er
hält diese nach dem in der US 2.940.972 beschriebenen Ver
fahren (siehe auch Beispiele A und B).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen
der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche
Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren,
wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere je
doch antithrombotische und metastasenhemmende Wirkungen und
eine Hemmwirkung auf die Phosphodiesterase und auf das Tumor
wachstum.
Beispielsweise wurde die Verbindung
A = 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-pyrrolidino-pteridin
im Vergleich zu
V₁ = 7-Benzylamino-6-chlor-4-morpholino-2-piperazino-pteridin
(siehe Beispiel 10 der DE-A 33 23 932)
V₂ = 7-Benzylamino-6-chlor-4-dimethylamino-2-piperazino- pteridin (siehe Beispiel 18 der DE-A 33 23 932) und
V₂ = 7-Benzylamino-6-chlor-4-dimethylamino-2-piperazino- pteridin (siehe Beispiel 18 der DE-A 33 23 932) und
auf ihre Hemmwirkung auf die Phosphodiesterase (PDE) von Tu
morzellen und von Humanthrombozyten in vitro in Anlehnung an
die von Pöch et al. beschriebene Methode wie folgt untersucht
(siehe Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. 268, 272-291
(1971)):
Die Phosphodiesterase wurde aus B16 Melanomgewebe von Mäusen
durch Zentrifugation des Gewebehomogenates bei 5.000 x g
(15 Minuten, 4°C) gewonnen. Die Homogenisation der Gewebe er
folgte durch wiederholtes Frieren/Auftauen und Homogenisation
nach Potter-Elvehjem bzw. durch Ultraschall. Der die PDE ent
haltende Homogenat-Überstand wurde portioniert und bei -25°C
tiefgefroren.
Die Gewinnung der Phosphodiesterase aus Humanthrombozyten er
folge in gleicher Weise.
Die Bestimmung der PDE-Hemmung durch die Prüfsubstanzen er
folgte mit 1 µMol/l ³H-cAMP als Substrat. Die PDE-Hemmung
wurde durch Messung des Abbaus des eingesetzten Substrats
³H-cAMP zu ³H-AMP im Vergleich zur Kontrolle ohne Prüfsubstanz
erfaßt.
Das gebildete ³H-AMP wurde durch eine Zinksulfat-Bariumhydro
xid-Fällung vom verbliebenen ³H-cAMP abgetrennt.
Die Berechnung der IC₅₀ als die Konzentration, die die
PDE-Aktivität um 50% hemmte, erfolgte mittels linearer Re
gressionsanalyse.
Die orientierende akute Toxizität der zu untersuchenden Sub
stanz wurde orientierend an Gruppen von je 5 Mäusen nach ora
ler Gabe einer Einzeldosis bestimmt (Beobachtungszeit: 14 Ta
ge):
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der all
gemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säure
additionssalze eignen sich aufgrund ihrer oben erwähnten phar
makologischen Eigenschaften zur Prophylaxe thromboembolischer
Erkrankungen wie Coronarinfarkt, Cerebralinfarkt, sogn. tran
sient ischaemic attacks, Amaurosis fugax, zur Prophylaxe der
Arteriosklerose, zur Metastasenprophylaxe und zur Hemmung des
Tumorwachstums.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderlichen
Dosierung beträgt zweckmäßigerweise 2- bis 4-mal täglich 0,1
bis 4 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,2 bis 3 mg/kg Kör
pergewicht. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestell
ten Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre physiolo
gisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder
organischen Säuren, gegebenenfalls in Kombination mit anderen
Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten übli
chen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Mais
stärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose,
Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäu
re, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit,
nichtionische Tenside wie z. B. Polyoxyethylen-Fettsäureester,
Wasser-Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol,
Carboxymethylcellulose oder fetthaltige Substanzen wie Hart
fett oder deren geeignete Gemische, in übliche galenische Zu
bereitungen wie Tabletten, Drag´es, Kapseln, Pulver, Suspen
sionen, Tropfen, Ampullen, Säfte oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu
tern:
5,4 g (0,02 Mol) 2,4,6,7-Tetrachlor-pteridin werden in 100 ml
Chloroform gelöst und bei 0°C mit einer Lösung von 4 g
(0,04 Mol) Kaliumhydrogencarbonat in 20 ml Wasser versetzt.
Anschließend tropft man 1,7 g (0,02 Mol) Piperidin in 10 ml
Chloroform zu, rührt eine Stunde unter Kühlung und gibt
schließlich 50 ml Wasser zu. Dann trennt man die organische
Phase ab, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein.
Der Rückstand wird mit 50 ml Ether gewaschen und dann aus Es
sigester umkristallisiert.
Ausbeute: 2,7 g (42% der Theorie),
Schmelzpunkt: 184-186°C.
Ausbeute: 2,7 g (42% der Theorie),
Schmelzpunkt: 184-186°C.
Analog wurde folgende Verbindung erhalten:
2,6,7-Trichlor-4-pyrrolidino-pteridin
Schmelzpunkt: 245-248°C
2,6,7-Trichlor-4-pyrrolidino-pteridin
Schmelzpunkt: 245-248°C
1,6 g (5 mMol) 2,6,7-Trichlor-4-piperidino-pteridin werden in
25 ml Dioxan mit 1,2 g (11 mMol) Benzylamin 1 Stunde bei Raum
temperatur gerührt. Anschließend engt man im Vakuum ein,
wäscht den Rückstand mit Wasser und kristallisiert aus Ethanol
um.
Ausbeute: 1,4 g (72% der Theorie),
Schmelzpunkt: 170-726°C.
Ausbeute: 1,4 g (72% der Theorie),
Schmelzpunkt: 170-726°C.
Analog wurde folgende Verbindung erhalten:
7-Benzylamino-2,6-dichlor-4-pyrrolidino-pteridin
Schmelzpunkt: 150-154°C
7-Benzylamino-2,6-dichlor-4-pyrrolidino-pteridin
Schmelzpunkt: 150-154°C
5,8 g (15 mMol) 7-Benzylamino-2,6-dichlor-4-piperidino-pteri
din werden mit 5,2 g (60 mMol) Piperazin in 120 ml Dioxan 1
Stunde unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird einrotiert,
der Rückstand mit Wasser gewaschen und dann getrocknet.
Schließlich wird über eine Kieselgelsäule mit Ethanol/konz.
Ammoniak (50 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 5,1 g (78% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 70°C
Ber.: C 60,19; H 6,20; Cl 8,08; N 25,53;
Gef.: C 60,53; H 6,18; Cl 7,91; N 25,39.
Ausbeute: 5,1 g (78% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 70°C
Ber.: C 60,19; H 6,20; Cl 8,08; N 25,53;
Gef.: C 60,53; H 6,18; Cl 7,91; N 25,39.
Hergestellt analog Beispiel C aus 7-Benzylamino-2,6-dichlor-
4-pyrrolidino-pteridin und Piperazin.
Ausbeute: 40% der Theorie,
Schmelzpunkt: 190-198°C
Ber.: C 59,35; H 5,93; N 26,38; Cl 8,34;
Gef.: C 59,39; H 5,63; N 26,70; Cl 8,14.
Ausbeute: 40% der Theorie,
Schmelzpunkt: 190-198°C
Ber.: C 59,35; H 5,93; N 26,38; Cl 8,34;
Gef.: C 59,39; H 5,63; N 26,70; Cl 8,14.
Zusammensetzung:
1 Drageekern enthält:
1 Drageekern enthält:
| Wirksubstanz (1)|4,0 mg | |
| Milchzucker (2) | 27,0 mg |
| Maisstärke (3) | 14,5 mg |
| Polyvinylpyrrolidon (4) | 4,0 mg |
| Magnesiumstearat (5) | 0,5 mg |
| 50,0 mg |
Die Stoffe 1-3 werden mit einer wäßrigen Lösung von 4 gleich
mäßig befeuchtet, durch 1 mm-Maschenweite gesiebt, getrocknet
und erneut durch 1 mm-Maschenweite gesiebt. Nach Zumischen von
5 wird die Mischung zu Drageekernen verpreßt.
Drageekerne: 5 mm O, bikonvex, rund
Drageekerne: 5 mm O, bikonvex, rund
Übliche Zuckerdragierung auf 70 mg Endgewicht.
1 Tablette enthält:
| Wirksubstanz|8,0 mg | |
| Milchzucker | 23,0 mg |
| Maisstärke | 14,5 mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 4,0 mg |
| Magnesiumstearat | 0,5 mg |
| 50,0 mg |
Analog den Drag´ekernen.
Gewicht: 50 mg
Durchmesser: 5 mm, biplan, beidseitige Facette
Durchmesser: 5 mm, biplan, beidseitige Facette
1 Zäpfchen enthält:
| Wirksubstanz|0,025 g | |
| Hartfett (z. B. Witepsol H 19 und Witepsol H 45) | 1,695 g |
| 1,700 g |
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 38°C wird die gemahlene
Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf
35°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen
ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g
Zäpfchengewicht: 1,7 g
100 ml Suspension enthalten:
| Wirksubstanz|0,16 g | |
| Carboxymethylcellulose | 0,1 g |
| p-Hydroxybenzoesäuremethylester | 0,05 g |
| p-Hydroxybenzoesäurepropylester | 0,01 g |
| Rohrzucker | 10,0 g |
| Glycerin | 5,0 g |
| Sorbitlösung 70% | 20,0 g |
| Aroma | 0,3 g |
| Wasser dest., ad | 100.0 ml |
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren
p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glyce
rin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtempe
ratur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und
homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der
Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung
unter Rühren evakuiert.
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
1 Tablette enthält:
| Wirkstoff|100,0 mg | |
| Milchzucker | 80,0 mg |
| Maisstärke | 34,0 mg |
| Polyvinylpyrrolidin | 4,0 mg |
| Magnesiumstearat | 2,0 mg |
| 220,0 mg |
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit ei
ner wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig be
feuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse
(2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei
50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das
Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Ta
bletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mg, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mg, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
1 Kapsel enthält:
| Wirkstoff|150,0 mg | |
| Maisstärke getr., ca. | 180,0 mg |
| Milchzucker pulv., ca. | 87,0 mg |
| Magnesiumstearat | 3,0 mg |
| ca. | 320,0 mg |
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein
Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten
Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abge
füllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Claims (4)
1. 2-Piperazino-pteridine der allgemeinen Formel
in der
R₇ eine Phenylalkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
R₇ eine Phenylalkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-pyrrolidino-pteridin
und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprü
chen 1 oder 2 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen
und/oder Verdünnungsmitteln.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An
sprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung
der allgemeinen Formel
in der
R₇ wie in den Ansprüchen 1 und 2 definiert ist und
Z₂ eine nukleophil austauschbare Gruppe bedeutet, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel in der
X ein Wasserstoffatom oder einen hydrolytisch abspaltbaren Schutzrest darstellt, umgesetzt und erforderlichenfalls an schließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr physiologisch verträgliches Säure additionssalz mit einer organischen oder organischen Säure über geführt wird.
R₇ wie in den Ansprüchen 1 und 2 definiert ist und
Z₂ eine nukleophil austauschbare Gruppe bedeutet, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel in der
X ein Wasserstoffatom oder einen hydrolytisch abspaltbaren Schutzrest darstellt, umgesetzt und erforderlichenfalls an schließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr physiologisch verträgliches Säure additionssalz mit einer organischen oder organischen Säure über geführt wird.
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| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
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