DE3540952C2 - 2-Piperazino-pteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2-Piperazino-pteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Description

In der DE 33 23 932 A1 (siehe auch US 2.940.972) werden be­ reits tetrasubstituierte Pteridine beschrieben, welche wert­ volle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, nämlich coro­ narerweiternde, sedative, antipyretische und analgetische Wir­ kungen.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen 2-Piperazino-pteridine der allgemeinen Formel
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere anti­ thrombotische und metastasenhemmende Wirkungen und eine Hemm­ wirkung auf das Tumorwachstum.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R₇ eine Phenylalkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die 2-Piperazino-pteridine der obigen allgemeinen Formel I, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorgani­ schen oder organischen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Eine bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I ist jedoch 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-pyrrolidino- pteridin und dessen physiologisch verträgliche Säureadditions­ salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgen­ dem Verfahren:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R₇ wie eingangs definiert ist und
Z₂ eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel
in der
X ein Wasserstoffatom oder einen hydrolytisch abspaltbaren Schutzrest darstellt, und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung des verwendeten Schutzrestes.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol oder Dimethylglykol­ ether bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, oder in der Schmelze durchgeführt. Hierbei kann die Verwendung eines säurebindenden Mittels wie Natriumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin oder die Verwendung eines Überschusses einer Verbin­ dung der allgemeinen Formel III von Vorteil sein.
Die gegebenenfalls erforderliche Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt entweder hydrolytisch in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder einer Base wie Na­ triumhydroxid oder Kaliumhydroxid vorzugsweise in einem wäßrigen Lösungsmittel wie Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser oder Dioxan/Wasser bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes kann auch gleichzeitig während der Umsetzung bei Verwendung eines Überschusses des eingesetzten Amins der all­ gemeinen Formel III erfolgen.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen lassen sich in ih­ re physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder or­ ganischen Säuren überführen. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Malein­ säure oder Furmarsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind zum größten Teil bekannt bzw. man er­ hält diese nach dem in der US 2.940.972 beschriebenen Ver­ fahren (siehe auch Beispiele A und B).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere je­ doch antithrombotische und metastasenhemmende Wirkungen und eine Hemmwirkung auf die Phosphodiesterase und auf das Tumor­ wachstum.
Beispielsweise wurde die Verbindung
A = 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-pyrrolidino-pteridin
im Vergleich zu
V₁ = 7-Benzylamino-6-chlor-4-morpholino-2-piperazino-pteridin (siehe Beispiel 10 der DE-A 33 23 932)
V₂ = 7-Benzylamino-6-chlor-4-dimethylamino-2-piperazino- pteridin (siehe Beispiel 18 der DE-A 33 23 932) und
auf ihre Hemmwirkung auf die Phosphodiesterase (PDE) von Tu­ morzellen und von Humanthrombozyten in vitro in Anlehnung an die von Pöch et al. beschriebene Methode wie folgt untersucht (siehe Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. 268, 272-291 (1971)):
a) Enzymgewinnung
Die Phosphodiesterase wurde aus B16 Melanomgewebe von Mäusen durch Zentrifugation des Gewebehomogenates bei 5.000 x g (15 Minuten, 4°C) gewonnen. Die Homogenisation der Gewebe er­ folgte durch wiederholtes Frieren/Auftauen und Homogenisation nach Potter-Elvehjem bzw. durch Ultraschall. Der die PDE ent­ haltende Homogenat-Überstand wurde portioniert und bei -25°C tiefgefroren.
Die Gewinnung der Phosphodiesterase aus Humanthrombozyten er­ folge in gleicher Weise.
b) Bestimmung der PDE-Hemmung (PDE-Assay)
Die Bestimmung der PDE-Hemmung durch die Prüfsubstanzen er­ folgte mit 1 µMol/l ³H-cAMP als Substrat. Die PDE-Hemmung wurde durch Messung des Abbaus des eingesetzten Substrats ³H-cAMP zu ³H-AMP im Vergleich zur Kontrolle ohne Prüfsubstanz erfaßt.
Das gebildete ³H-AMP wurde durch eine Zinksulfat-Bariumhydro­ xid-Fällung vom verbliebenen ³H-cAMP abgetrennt.
Die Berechnung der IC₅₀ als die Konzentration, die die PDE-Aktivität um 50% hemmte, erfolgte mittels linearer Re­ gressionsanalyse.
Akute Toxizität
Die orientierende akute Toxizität der zu untersuchenden Sub­ stanz wurde orientierend an Gruppen von je 5 Mäusen nach ora­ ler Gabe einer Einzeldosis bestimmt (Beobachtungszeit: 14 Ta­ ge):
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der all­ gemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säure­ additionssalze eignen sich aufgrund ihrer oben erwähnten phar­ makologischen Eigenschaften zur Prophylaxe thromboembolischer Erkrankungen wie Coronarinfarkt, Cerebralinfarkt, sogn. tran­ sient ischaemic attacks, Amaurosis fugax, zur Prophylaxe der Arteriosklerose, zur Metastasenprophylaxe und zur Hemmung des Tumorwachstums.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderlichen Dosierung beträgt zweckmäßigerweise 2- bis 4-mal täglich 0,1 bis 4 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,2 bis 3 mg/kg Kör­ pergewicht. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestell­ ten Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre physiolo­ gisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten übli­ chen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Mais­ stärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäu­ re, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, nichtionische Tenside wie z. B. Polyoxyethylen-Fettsäureester, Wasser-Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltige Substanzen wie Hart­ fett oder deren geeignete Gemische, in übliche galenische Zu­ bereitungen wie Tabletten, Drag´es, Kapseln, Pulver, Suspen­ sionen, Tropfen, Ampullen, Säfte oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu­ tern:
Beispiel A 2,6,7-Trichlor-4-piperidino-pteridin
5,4 g (0,02 Mol) 2,4,6,7-Tetrachlor-pteridin werden in 100 ml Chloroform gelöst und bei 0°C mit einer Lösung von 4 g (0,04 Mol) Kaliumhydrogencarbonat in 20 ml Wasser versetzt. Anschließend tropft man 1,7 g (0,02 Mol) Piperidin in 10 ml Chloroform zu, rührt eine Stunde unter Kühlung und gibt schließlich 50 ml Wasser zu. Dann trennt man die organische Phase ab, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 50 ml Ether gewaschen und dann aus Es­ sigester umkristallisiert.
Ausbeute: 2,7 g (42% der Theorie),
Schmelzpunkt: 184-186°C.
Analog wurde folgende Verbindung erhalten:
2,6,7-Trichlor-4-pyrrolidino-pteridin
Schmelzpunkt: 245-248°C
Beispiel B 7-Benzylamino-2,6-dichlor-4-piperidino-pteridin
1,6 g (5 mMol) 2,6,7-Trichlor-4-piperidino-pteridin werden in 25 ml Dioxan mit 1,2 g (11 mMol) Benzylamin 1 Stunde bei Raum­ temperatur gerührt. Anschließend engt man im Vakuum ein, wäscht den Rückstand mit Wasser und kristallisiert aus Ethanol um.
Ausbeute: 1,4 g (72% der Theorie),
Schmelzpunkt: 170-726°C.
Analog wurde folgende Verbindung erhalten:
7-Benzylamino-2,6-dichlor-4-pyrrolidino-pteridin
Schmelzpunkt: 150-154°C
Beispiel C 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-piperidino-pteridin
5,8 g (15 mMol) 7-Benzylamino-2,6-dichlor-4-piperidino-pteri­ din werden mit 5,2 g (60 mMol) Piperazin in 120 ml Dioxan 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird einrotiert, der Rückstand mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Schließlich wird über eine Kieselgelsäule mit Ethanol/konz. Ammoniak (50 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 5,1 g (78% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 70°C
Ber.: C 60,19; H 6,20; Cl 8,08; N 25,53;
Gef.: C 60,53; H 6,18; Cl 7,91; N 25,39.
Beispiel 1 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-pyrrolidino-pteridin
Hergestellt analog Beispiel C aus 7-Benzylamino-2,6-dichlor- 4-pyrrolidino-pteridin und Piperazin.
Ausbeute: 40% der Theorie,
Schmelzpunkt: 190-198°C
Ber.: C 59,35; H 5,93; N 26,38; Cl 8,34;
Gef.: C 59,39; H 5,63; N 26,70; Cl 8,14.
Beispiel 2 Drag´es mit 4 mg 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-pyrro­ lidino-pteridin
Zusammensetzung:
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz (1)|4,0 mg
Milchzucker (2) 27,0 mg
Maisstärke (3) 14,5 mg
Polyvinylpyrrolidon (4) 4,0 mg
Magnesiumstearat (5) 0,5 mg
50,0 mg
Herstellung
Die Stoffe 1-3 werden mit einer wäßrigen Lösung von 4 gleich­ mäßig befeuchtet, durch 1 mm-Maschenweite gesiebt, getrocknet und erneut durch 1 mm-Maschenweite gesiebt. Nach Zumischen von 5 wird die Mischung zu Drageekernen verpreßt.
Drageekerne: 5 mm O, bikonvex, rund
Dragierung
Übliche Zuckerdragierung auf 70 mg Endgewicht.
Beispiel 3 Tabletten mit 8 mg 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-pyr­ rolidino-pteridin
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz|8,0 mg
Milchzucker 23,0 mg
Maisstärke 14,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
50,0 mg
Herstellung
Analog den Drag´ekernen.
Tablettenbeschreibung
Gewicht: 50 mg
Durchmesser: 5 mm, biplan, beidseitige Facette
Beispiel 4 Suppositorien zu 25 mg 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino- 4-pyrrolidino-pteridin
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz|0,025 g
Hartfett (z. B. Witepsol H 19 und Witepsol H 45) 1,695 g
1,700 g
Herstellung
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 38°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 35°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g
Beispiel 5 Suspension mit 8 mg 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-pyr­ rolidino-pteridin pro 5 ml
100 ml Suspension enthalten:
Wirksubstanz|0,16 g
Carboxymethylcellulose 0,1 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
Rohrzucker 10,0 g
Glycerin 5,0 g
Sorbitlösung 70% 20,0 g
Aroma 0,3 g
Wasser dest., ad 100.0 ml
Herstellungsverfahren
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glyce­ rin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtempe­ ratur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
Beispiel 6 Tabletten mit 100 mg 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-pyr­ rolidino-pteridin
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirkstoff|100,0 mg
Milchzucker 80,0 mg
Maisstärke 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidin 4,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Herstellungsverfahren
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit ei­ ner wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig be­ feuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Ta­ bletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mg, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel 7 Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg 7-Benzylamino-6-chlor-2-pipe­ razino-4-pyrrolidino-pteridin
1 Kapsel enthält:
Wirkstoff|150,0 mg
Maisstärke getr., ca. 180,0 mg
Milchzucker pulv., ca. 87,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
ca. 320,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abge­ füllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.

Claims (4)

1. 2-Piperazino-pteridine der allgemeinen Formel in der
R₇ eine Phenylalkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4-pyrrolidino-pteridin und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprü­ chen 1 oder 2 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An­ sprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₇ wie in den Ansprüchen 1 und 2 definiert ist und
Z₂ eine nukleophil austauschbare Gruppe bedeutet, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel in der
X ein Wasserstoffatom oder einen hydrolytisch abspaltbaren Schutzrest darstellt, umgesetzt und erforderlichenfalls an­ schließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr physiologisch verträgliches Säure­ additionssalz mit einer organischen oder organischen Säure über­ geführt wird.
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