DE3875809T2 - Benzthiazol-derivate, ihre anwendung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten. - Google Patents
Benzthiazol-derivate, ihre anwendung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Benzothiazolderivat, das ausgezeichnete pharmazeutische Aktivitäten aufweist.
- Asthmatische Anfälle treten als Ergebnis einer komplizierten Kombination von Lebensreaktionen ein. Es wird allgemein davon ausgegangen, daß der asthmatische Anfall hauptsächlich durch Stenose des Luftweges, verursacht durch verschiedene chemische Überträger, die durch eine Antigen- Antikörper-Reaktion als Auslöser produziert und freigesetzt werden.
- Beispiele für bekannte chemische Überträger schließen Histamin, Prostaglandin und SRS-A ein. 1979 wurde von Professor Samuelson in Schweden nachgewiesen, daß SRS-A Leukotrien C&sub4; und D&sub4; ist. Von da an hat SRS-A wegen seiner Beziehung zu asthmatischen Anfällen, die eine längere Zeit anhalten, große Aufmerksamkeit erregt.
- Außerdem wurde nachgewiesen, daß die Freisetzung von Leukotrienen bei Reaktion der Haut und auch bei Reaktion der Nasenschleimhaut erfolgt, daß das Einatmen von Leukotrienen den asthmatischen Anfall zustande bringt und daß die Konzentration an Leukotrienen im Blut oder in der bronchoalveolaren Reinigungsekret von Patienten, die unter einem asthmatischen Anfall leiden, bedeutend erhöht ist. Aufgrund dieser Tatsachen wird angenommen, daß Leukotriene mit großer Wahrscheinlichkeit Schlüsselsubstanzen für den asthmatischen Anfall sind.
- Bisher waren antiasthmatische Mittel entwickelt worden, die auf der allgemeinen Vorstellung basierten, daß die Freisetzung des chemischen Überträgers verhindert werden soll. Typische Beispiele für derartige antiasthmatische Mittel schließen Intal ein, welches 1969 auf den Markt gebracht wurde. Allerdings differiert in den konventionellen antiasthmatischen Mitteln, einschließlich Intal, die Überträgerfreisetzunghemmende- Konzentration in vitro und in vivo. Außerdem ist noch einiges über den Aktionsmechanismus unbekannt und nur wenige Ärzte sind mit der klinischen Wirkung der konventionellen Mittel zufrieden. Daher bestand ein großes Verlangen nach der Entwicklung eines antiasthmatischen Mittels, das ausgezeichnete klinische Wirksamkeit besitzt.
- US-A- 4 581 457 offenbart Verbindungen der Formel
- in der
- X -N- ist
- W -O- oder -S- ist
- Y eine der folgenden Gruppe ist
- wobei n 0-8 ist;
- R¹ Wasserstoff, niedrigeres Alkyl, niedrigeres Alkoxy, niedrigeres Alkanoyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyano oder Nitro ist;
- R² Wasserstoff oder niedrigeres Alkyl ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
- Diese Verbindungen sind anerkannt nützlich bei der Behandlung von Leukotrien-übertragenden Nase und Bronchialbaum verstopfenden Luftweg-Erkrankungen, wie z.B. allergisches Bronchialasthma.
- Unter diesen Umständen führten die Erfinder ausgedehnte und intensive Studien über eine lange Zeit durch, um ein neues therapeutisches Mittel für Asthma zu entwickeln, das sowohl in klinischen Tests eine ausgezeichnete Wirkung zeigt als auch hinsichtlich der hemmenden Wirkung auf die Leukotrienproduktion aufgrund 5-Lipoxygenase-Inhibierung.
- Als Ergebnis fanden die Erfinder, daß das Ziel durch das folgende Benzothiazolderivat erreicht werden kann, das zum Abschluß der vorliegenden Erfindung führte.
- Eine Aufgabe der Erfindung ist es, eine neues Benzothiazolderivat und ein pharmakologisch akzeptables Salz davon bereitzustellen, das als antiasthmatisches Mittel einsetzbar ist. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindung oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes bereitzustellen. Ferner besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein Arzneimittel bereitzustellen, das als wirksames Ingredienz die genannte Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon enthält.
- Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Benzothiazolderivat und ein pharmakologische akzeptables Salz davon, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I):
- in der R¹, R³ und R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils darstellen ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, welche 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, ein Halogenatom, eine geardkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe, welche 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, eine Aroylgruppe, ausgewählt aus Benzoyl, Toluoyl und Naphthoyl, eine Heteroaroylgruppe, ausgewählt aus Furoyl, Nicotinoyl und Isonicontinoyl, eine Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe, welche 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, eine Hydroxy-geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, welche 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe oder eine Dialkylaminogruppe, in welcher die Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sind und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, vorausgesetzt, daß zwei von R¹, R³ und R&sup4; miteinander kombiniert werden können, um einen aromatischen Ring zu bilden, der nur aus Kohlenstoffatomen bestehen kann oder zusätzlich ein Sticksoff-Atom enthalten kann,
- R² darstellt ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe, welche 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, eine Aroylgruppe, ausgewählt aus Benzoyl, Toluoyl und Naphthoyl, eine Heteroaroylgruppe, ausgewählt aus Furoyl, Nicotinoyl und Isonicotinoyl oder eine Gruppe, dargestellt durch die Formel
- in der R&sup7; und R&sup8;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, welche 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, sind und R&sup6; eine Gruppe der folgenden Formel ist:
- worin Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, welche 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist oder eine Gruppe ist, die durch die folgende Formel dargestellt wird:
- in der R&sup9; und R¹&sup0;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils darstellen ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, welche 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe, welche 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist oder eine Hydroxygeradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.
- Vorzugsweise weist die erfindungsgemäße Benzothiazol- Verbindung R²O- in der 6-Position des Benzothiazolrings auf.
- Die bevorzugten Verbindungen umfassen:
- 6-Hydroxy-2-(4-sulfamoylbenzylamino)-4,5,7-trimethyl- benzothiazol,
- 6-Hydroxy-2-(4-sulfamoylbenzylamino)-5,7- dibrombenzothiazol und
- 4-Hydroxy-2-(4-sulfamoylbenzylamino)-5,7- dibrombenzothiazol.
- Die Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge der oben definierten Benzothiazol-Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon und einen pharmakologisch akzeptablen Träger enthält. Die Erfindung stellt ferner eine therapeutische Zusammensetzung zur Leukotrien-Produktion- hemmenden Wirkung aufgrund von 5-Lipoxygenase-Inhibierung bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge der oben definierten Benzothiazol-Verbindung oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon und einen pharmakologisch akzeptablen Träger enthält. Die Erfindung stellt auch noch ein anti-allergisches Mittel bereit, das die oben definierte Benzothiazol- Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon enthält.
- Zusätzlich liefert die Erfindung ein Verfahren, um eine Krankheit eines menschlichen Patienten, die durch Produktion von Leukotrien hervorgerufen wird, zu behandeln, indem ihm eine therapeutisch wirksame Menge einer oben definierten Benzothiazol-Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon verabreicht wird.
- Bezüglich der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung soll der Ausdruck "Alkylgruppe", der in der Definition für R¹, R³, R&sup4;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup6; verwendet wird, für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, welche 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, stehen - Beispiele dafür sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butly-, Isobutyl-, sec-Butyl-, Pentyl- (Amyl) -, Isopentyl-, Neopentyl-, tert-Pentyl-, 1-Methylbutyl-, 2-Methylbutyl-, 1,2-Dimethylpropyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 2-Ethylbutyl-, 1,1,2-Trimethylpropyl-, 1,2,2-Trimethylpropyl-, 1-Ethyl-1-methylpropyl- und 1-Ethyl-2- methylpropyl-Gruppen. Unter diesen werden Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-Gruppen bevorzugt.
- Der in der obigen Definition für R¹, R³, R&sup4; und R&sup6; verwendete Ausdruck "Alkoxygruppe" steht für eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Beispiele dafür sind Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy-, tert- Butoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, Neopentyloxy-, tert- Pentyloxy-, 1-Methylbutoxy-, 2-Methylbutoxy-, 1,2-Dimethylpropoxy- und Hexyloxy-Gruppen. Unter diesen werden Methoxy-, Ethoxy-Gruppen usw. bevorzugt.
- Die Bezeichnung "Hydroxyalkylgruppe", die in der obigen Definition für R¹, R³, R&sup4; und R&sup6; verwendet wird, steht für eine Gruppe, die die oben definierte Alkylgruppe, welche 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, sowie eine an irgend eines der Kohlenstoffatome der Alkylgruppe gebundene Hydroxylgruppe, enthält; vorteilhafte Beispiele dafür umfassen Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 1-Hydroxyehtyl- und 3-Hydroxypropyl-Gruppen.
- Der Ausdruck "Halogenatom", der in der Definition für R¹, R³ und R&sup4; verwendet wird, steht für Chlor, Brom, Iod und Fluor. Von diesen werden Chlor und Brom bevorzugt.
- Der Ausdruck "Alkanoylgruppe", der in der Definition für R¹, R², R³, und R&sup4; verwendet wird, umfaßt niedrigere Alkanoylgruppen, wie z.B. Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Isovaleryl- und Pivaloyl-Gruppen.
- Der Ausdruck "Dialkylaminogruppe", der in der Definition für R¹, R³ und R&sup4; verwendet wird, steht für eine Dialkylaminogruppe, die von der oben definierten Alkylgruppe abgeleitet ist. Ein besonders bevorzugtes Beispiel für die Dialkylaminogruppe ist die Dimethylaminogruppe.
- In der Definition für R¹, R³ und R&sup4; soll der Ausdruck "zwei von R¹, R³ und R&sup4; können miteinander kombiniert werden, um einen aromatischen Ring zu bilden, der nur aus Kohlenstof fatomen bestehen kann oder der zusätzlich ein Stickstoffatom enthalten kann", beispielsweise die Bildung eines Benzolrings, eines Pyridinrings oder eines Pyrimidinrings durch Verknüpfung von Kohlenstoffatomen, die einander benachbart sind und an den Positionen 4 bis 7 des Phenylrings im Benzothiazolring lokalisiert sind, angeben.
- Vorteilhafte Beispiele hierfür sind:
- in denen R¹, R², R&sup6; der oben gegebenen Definition entsprechen.
- Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptables Salz" umfaßt Salze von anorganischen Säuren, z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sufat und Phosphat; jene von organischen Säuren, wie z.B. Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat und Toluolsulfonat; und Salze von Aminosäuren, wie z.B. Arginin, Asparaginsäure und Glutaminsäure. Außerdem liegen bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von metallischen Salzen, wie z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalzen vor, und diese metallischen Salze sind ebenfalls im Umfang des pharmakologisch akzeptablen Salzes einbegriffen. Darüber hinaus können manche Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form eines Hydrates vorliegen. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, wenn sie spezielle Substituenten aufweisen, so daß sie in Form von Stereoisomeren vorliegen können. Diese sind natürlich auch im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
- Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung weist die folgende Struktur auf, die ein Benzothiazol-Gerüst hat:
- in der R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup6; der oben gegebenen Definition entsprechen. Präziser ausgedrückt, die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung hat ein Benzothiazol-Gerüst, dessen 2- Position substituiert ist. Darüber hinaus kann der Phenylring, der Bestandteil des Benzothiazol-Gerüstes ist, bis zu 4 Substituenten haben. In diesem Zusammenhang wird angemerkt, daß die Gruppe, die durch die Formel -OR² dargestellt ist, am günstigsten in der 6-Position gebunden ist und R² am günstigsten H ist.
- R&sup6; wird durch die Formel
- dargestellt, wobei Y der oben gegebenen Definition entspricht. Y ist vorzugsweise eine Gruppe, die durch die Formel
- dargestellt ist, in der R&sup9; und R¹&sup0; der oben gegebenen Definition entsprechen.
- Demnach liegen die charakteristischen Merkmale der Struktur der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung darin, daß der Phenylring des Benzothiazol-Gerüstes als einen der Substituenten eine Gruppe aufweist, die durch die Formel -OR² dargestellt ist und daß die 2-Position des Benzothiazol- Gerüstes durch verschiedene Aminogruppen substituiert ist.
- Die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung ist aufgrund der Leukotrien-Freisetzung-hemmenden Wirkung in verschiedenen Arzneimitteln wertvoll, insbesondere als antiallergisches Mittel und als ein therapeutisches und vorbeugendes Mittel gegen Asthma. Die Verbindung hat eine neue Struktur, die aus den herkömmlichen Verbindungen, die diese Art von Arzneimittelwirkung aufweisen, noch nicht bekannt war.
- Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann mittels verschiedener Verfahren hergestellt werden. Typische Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung werden nachfolgend beschrieben.
- Wenn in der allgemeinen Formel (I) R² Wasserstoff ist, d.h. wenn in irgend einer der Positionen 4, 5, 6 und 7 eine Hydroxylgruppe gebunden ist, wird die gewünschte Substanz vorzugsweise derart hergestellt, daß die Reaktion mit einer in Form eines Methylethers geschützten Hydroxylgruppe durchgeführt wird und daß eine Demethylierung im letzten Schritt, in dem die gewünschte Substanz jeweils erhalten wird, durchgeführt wird (beispielsweise gemäß dem Vorgehen nach Verfahren 8, das später beschrieben wird).
- In den folgenden Verfahren 1, 5, 6 und 7 enthält R²' zusätzlich zu den für R² definierten Gruppen eine Methylgruppe. Wenn R²' eine Methylgruppe ist, stellt die Verbindung keine Zielverbindung dar, aber eine Verbindung, die in irgend einem der Verfahren als Startmaterial verwendet werden kann.
- Wenn R&sup6; in der allgemeinen Formel (I) ein Wasserstoffatom darstellt, kann die Verbindung beispielsweise durch das folgende Verfahren hergestellt werden: Cyclisierung
- Speziell eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird nach einer üblichen Methode zur Herstellung einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (III) dargestellt ist, cyclisiert.
- Dieser Reaktion wird die Verbindung (II), die eine Aminogruppe hat, unter Verwendung von Kaliumthiocyanat und Brom cyclisiert. Beispielsweise wird diese Reaktion nach dem Verfahren, das in Beilstein, 27(2), Seite 334 beschrieben ist, ausgeführt. Beispiele für ein Reaktionslösungsmittel schließen ein Essigsäure-Wasser-Lösungsmittelsystem ein, in dem das Verhältnis von Essigsäure zu Wasser 1 : 1 bis 95 : 5 ist.
- Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von 0ºC bis Raumtemperatur.
- Wenn die Zielverbindung der allgemeinen Formel (I) eine Verbindung ist, die durch die folgende Formel dargestellt wird:
- kann sie auch durch die folgende Cyclisierung hergestellt werden:
- wobei R¹, R³, R&sup4; und R&sup6; ebenso wie oben definiert sind.
- In diesem Verfahren wird die Verbindung (IV) hergestellt, indem man 1,4-Benzochinon (V) mit Thioharnstoff in Gegenwart von konzentrierter Salzsäure nach dem Verfahren, das in J. Org. Chem. 35, 4103 (1970) beschrieben ist, kondensieren läßt.
- Methanol, Ethanol oder dgl. wird als Lösungsmittel benutzt, und die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0ºC bis zu einer Temperatur, bei der das Lösungsmittel dem Rückfluß unterliegt.
- Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auch durch das folgende Verfahren hergestellt werden: Reduktion
- In den Strukturformeln sind R¹, R²', R³ und R&sup4; ebenson wie oben definiert, und J stellt
- dar.
- In diesem Verfahren wird eine Verbindung (XIV), die eine Aminogruppe aufweist, mit einem Aldehyd (XV) umgesetzt, während das gebildete Wasser entfernt wird. Dabei entsteht eine Schiff-Base. In diesem Fall kann irgendein Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht teilnimmt, als Lösungsmittel verwendet werden. Bevorzugte Beispiele für Lösungsmittel sind Benzol und Toluol. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von Raumtemperatur bis zu einer Temperatur, bei der das Lösungsmittel dem Rückfluß unterliegt. Die Zugabe einer kleinen Menge von Ammoniumacetat bewirkt ein rasches Fortschreiten der Reaktion.
- Dann wird die so erhaltene Schiff-Base (XVI) zu einer Amin-Verbindung (XVII) reduziert. Als Reduktionsmittel können beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Natriumcyanoborhydrid verwendet werden. Darüber hinaus ist es möglich, die katalytische Reduktion in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Palladium-Kohle, Platinoxid, Raney- Nickel, oder dgl durchzuführen. Als Lösungsmittel für die Reaktion kann irgendein Lösungsmittel, das nicht an der Reaktion teilnimmt, verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0ºC bis zu einer Temperatur, bei der das Lösungsmittel dem Rückfluß unterliegt. Vorteilhafte Beispiele für das Lösungsmittel für die Reaktion schließten Tetrahydrofuran und Diethylether ein, wenn Aluminiumhydrid verwendet wird; Methanol, Ethanol und Lösungsmittelgemische, die Wasser und Alkohol enthalten, wenn Natriumborhydrid oder Cyanoborhydrid verwendet wird; und Ethylacetat, Methanol und Ethanol im Fall der katalytischen Reduktion. Verfahren 6 (Production via Isobromid)
- In den Strukturformeln sind R¹, R²', R³, R&sup4; und R&sup6; ebenso wie oben definiert.
- Eine Verbindung (XIV), die eine Aminogruppe hat, wird diazotiert gemäß dem Verfahren, das in Organic Synthesis, Collective Volume I, Seite 135, beschrieben ist, hergestellt. Das gebildete Diazoniumsalz wird gespalten, um eine Iminobrom- Verbindung (XVIII) zu bilden. Ein diazotierendes Agens ist beispielsweise Natriumnitrid und Bromwasserstoff. Außerdem werden Bromwasserstoff und Kupfer zur Zersetzung des Diazoniumsalzes verwendet. Als Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel verwendet werden, das an der Reaktion nicht teilnimmt, und Bromwasserstoff kann ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0ºC bis zu einer Temperatur, bei der das Lösungsmittel dem Rückfluß unterliegt. Die Iminobrom-Verbindung (XVIII) wird mit einem Amin in Gegenwart einer Base zun Verbindung (XX) umgesetzt. Irgendeine Base kann als Base verwendet werden und irgendein Lösungsmittel, das nicht an der Reaktion teilnimmt, kann als Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus kann die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von Raumtemperatur bis 180ºC.
- Wenn R&sup6; der allgemeinen Formel (I) eine Gruppe ist, die durch die Formel -CH&sub2;-J dargestellt wird, wobei J wie oben definiert ist, kann die erfindungsgemäße Verbindung auch dem folgenden Verfahren hergestellt werden: Reduktion
- wobei R¹, R²', R³, R&sup4; und J ebenso definiert sind wie oben.
- Das Amid (XIII) wird zu einer Amin-Verbindung (XXI) reduziert. Lithiumaluminiumhydrid und Diboran werden als reduzierende Agenzien verwendet. Es kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das an der Reaktion nicht teilnimmt. Vorteilhafte Beispiele für Lösungsmittel umfassen Tetrahydrofuran und Diethylether. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von Raumtemperatur bis zu einer Temperatur, bei der das Lösungsmittel dem Rückfluß unterliegt.
- Wenn R²' eine Acylgruppe darstellt oder eine Gruppe, die durch die Formel
- in der R&sup7; und R&sup8; wie oben definiert sind, dargestellt wird, wird Diboran verwendet, während, wenn R²' irgendeine andere Gruppe ist, wird Lithiumaluminiumhydrid verwendet.
- Wenn R² in der allgemeinen Formel (I) H ist, kann die erfindungsgemäße Verbindung auch durch den folgenden Prozeß dargestellt werden:
- wobei R¹, R³, R&sup4; und R&sup6; ebenso wie oben definiert sind.
- Eine Methylverbindung (XXII) wird demethyliert in eine demethylierte Verbindung (XXIII). Beispiele für das Demthylierungs-Agens sind Bortribromid, Trimethylsilyljodid und Bromwasserstoff/Essigsäure. Als Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel verwendet werden, das an der Reaktion nicht teilnimmt. Methylenchlorid, Chloroform usw. sind besonders vorteilhaft. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0ºC bis zu einer Temperatur, bei der das Lösungsmittel dem Rückfluß unterliegt.
- Wie oben beschrieben wurde, wird die Reaktion, wenn R² H ist, gewöhnlich unter Verwendung eines Startmaterials durchgeführt, das eine Verbindung enthält, in der die Hydroxylgruppe in Form eines Methylethers geschützt ist und es wird eine Demethylierung im letzten Schritt der Herstellung der jeweiligen Zielverbindung unter Erhalt dieser Zielverbindung durchgeführt.
- Zum leichteren Verständnis wird jetzt ein spezifisches Beispiel angeführt: Verfahren Amidbildung Demethylierung Verfahren Reduktion Demethylierung
- wobei R¹, R³, R&sup4; und Y ebenso definiert sind wie oben und Hal ein Halogenatom ist.
- Die Wirkung der vorliegenden Erfindung soll nun detaillierter in den folgenden Beispielen der pharmakologischen Untersuchung dargestellt werden.
- Ein Antiovalbumin-Meerschweinchen-Serum (1/10 Verdünnung; 0,5 ml/100 g) wurde intravenös in ein männliches Hartley Meerschweinchen (300-350 g) zur passiven Sensibilisierung injiziert. 16 bis 18 Stunden nach der passiven Sensibilisierung wurde das Blut durch Zirkulation der Tyrode- Lösung entfernt und die Lunge wurde herausgeschnitten. Die herausgeschnittene Lunge wurde in kleine Stücke geschnitten, die eine Größe von 1 mm x 1 mm x 1 mm aufwiesen, während die Lunge mit Eis gekühlt wurde. Die Stücke wurden gewaschen und 150 mg der Stücke wurden in 1,8 ml der Tyrode-Lösung suspendiert, anschließend bei 37ºC für 5 min inkubiert. Eine 3 uM- Test-Verbindungslösung (die Verbindung der vorliegenden Erfindung) wurde dazu gegeben, anschließend für 10 min inkubiert. Eine Antigenlösung (Ovalbumin; eine Endkonzentration von 10 ug/ml) wurde dazu gefügt, anschließend für zusätzlich 15 min inkubiert. Das Gemisch wurde durch ein Nylonsieb filtriert. 100 ul des Filtrates wurden der Bestimmung der Menge an Leukotrien C&sub4; (LTC&sub4;) mit einem RzA-Satz unterworfen.
- Die prozentuale Leukotrien C&sub4; (LTC&sub4;)-Freisetzung- Hemmung jeder Verbindung (angegeben durch die Verbindungsnummer, die in den Beispielen verwendet wird, welche später beschrieben werden) ist in Tabelle 1 gezeigt.
- Die Nummer der Verbindung in Tabelle 1 entspricht der Nummer der Verbindung in den Beispielen. Tabelle 1 Verbindung Nr. prozentuale Hemmung 3 uM (%)
- Aus den vorstehenden Ergebnissen des pharmakologischen Experimentes ist offensichtlich, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung die Produktion von Leukotrien hemmt. Daher ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendbar als Arzneimittel, das auf der die Leukotrienproduktion hemmenden Wirkung basiert. Die erfindungsgemäße Verbindung ist wirksam gegen Allergie, speziell Asthma und andere Krankheiten, von denen man annimmt, daß sie durch Leukotriene verursacht werden, beispielsweise Krankheiten der Haut, wie z.B. Schuppenflechte und Ekzeme, allergische Rhinitis und Krankheit des kardiovaskulären Systems.
- Darüber hinaus haben verschiedene Experimente, die von den Erfindern der vorliegenden Erfindung durchgeführt wurden, gezeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung die Prokuktion von Leukotrien aufgrund von 5-Lipoxygenase-Hemmung unterdrücken kann und ferner ihre Wirkung bei oraler Verabreichung im Fall eines Asthma-Modells entfaltet. Daher ist die erfindungsgemäße Verbindung inbesondere einsetzbar als ein therapeutisches und vorbeugendes Mittel und daher unschätzbar.
- Außerdem hat die erfindungsgemäße Verbindung eine geringe Toxizität und eine hohe Sicherheit und ist daher auch von diesen Gesichtspunkten her nützlich.
- Hinsichtlich der Sicherheit ist zu bemerken, daß alle Verbindungen der vorliegenden Erfindung keine ernste Toxizität bei einmaliger oraler Verabreichung (300 mg/kg) bei einem Meerschweinchen (Hartley; ein Gewicht von 300 - 350 g) zeigten.
- Die erfindungsgemäße Verbindung ist daher verwendbar als eine therapeutische Zusammensetzung zur Hemmung der Leukotrien-Produktion in Folge von 5-Lipoxygenase-Hemmung.
- Insbesondere ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung nützlich als therapeutische und vorbeugende Mittel gegen Krankheiten, von denen angenommen wird, daß sie durch Leukotriene verursacht werden, beispielsweise Erkrankung der Haut, wie z.B. Schuppenflechte und Ekzeme und allergische Krankheiten, wie z.B. allergische Rhinits und Asthma. Die erfindungsgemäße Verbindung ist insbesondere als antiasthmatisches Mittel verwendbar.
- Die Verbindung der vorliegenden Erfindung wird als ein therapeutisches und vorbeugendes Mittel für diese Krankheiten in Form von Tabletten, Pudern, Granulaten, Kapseln, medizinischen Sirupen oder Inhalationen verabreicht. Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung kann merklich variieren, in Abhänigkeit von dem Symptom, dem Alter, der Art der Erkrankungungen, usw.. Im allgemeinen kann die Verbindung in einer Dosis von etwa 0,1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 500 mg pro Erwachsener pro Tag in einer oder mehreren Portionen verabreicht werden.
- Pharmazeutische Präparationen der erfindungsgemäßen Verbindung werden unter Verwendung eines üblicherweise akzeptierten Trägers für pharmazeutische Präparationen nach einer üblichen Methode hergestellt.
- In dem speziellen Fall, wo eine feste Präparation zur oralen Verabreichung hergestellt wird, wird der wirksame Bestandteil mit einer Trägersubstanz und, wenn notwendig, einem Bindemittel, einem Lösungsvermittler, einem Gleitmittel, einem Farbstoff, einem Korrektionsmittel, usw. vermischt, anschließend werden die Tabletten, die beschichteten Tabletten, Granulate, Puder und Kapseln hergestellt.
- Beispiele für Träger sind Lactose, Maisstärke, Saccharose, Glucose, Sorbit, kristalline Cellulose und Siliciumdioxid. Beispiele für Bindemittel umfassen Polyvinyylalkohol, Polyvinylether, Ethylcellulose, Methylcellulose, Akazin, Tragant, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Calciumcitrat, Dextrin und Pektin. Beispiele für Gleitmittel umfassen Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglycol, Siliciumdioxid und hydriertes pflanzliches Öl. Als Farbstoff kann irgendein Farbstoff verwendet werden, dessen Zusatz zu Pharmazeutika offiziell erlaubt ist. Beispiele für Korrektionsmittel sind Kakaopulver, Menthol, aromatisches Pulver, Pfefferminz-Pulver, Borneo und gepulverte Zimtrinde. Es ist selbstverständlich, daß eine Zuckerschicht, eine Gelatineschicht und, wenn notwendig, geeignete andere Beschichtungen auf diese Tabletten und Granulate aufgebracht werden können.
- Wenn parenterale Präparationen hergestellt werden, wird ein pH-Modifikator, ein pufferndes Agens, ein Stabilisator, ein lösendes Mittel usw. zu dem wirksamen Bestandteil hinzugefügt, anschließend die parenteralen Präparationen zur subkutanten Injektion, intramuskulären Injektion und intravenösen Injektion nach einem üblichen Verfahren hergestellt.
- Im folgenden werden Beispiele der vorliegenden Erfindung beschrieben. Es ist überflüssig, zu erwähnen, daß die vorliegende Erfindung durch diese nicht eingeschränkt wird. Da die folgenden Beispiele auch Ausgangsmaterialien enthalten, sind die Zielverbindungen jeweils mit einer Verbindungsnummer gekennzeichnet.
- Außerdem wurden in der Spalte ¹H-NMR der Tabellen 2 bis 12, die Signale für aktiven Wasserstoff, die durch D&sub2;O ersetzt werden können, weggelassen.
- 38,7 g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 1,2 l Tetrahydrofuran suspendiert. 41,4 g 6-Metoxy-2-(4-sulfamoylbenzamido)-4,5,7-trimethylbenzothiazol wurden bei Raumtemperatur unter Rühren zu der Suspension gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß für 40 min erhitzt, das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt, anschließend Wasser zugegeben. Der gebildete weiße Niederschlag wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure aufgelöst. Durch Zugabe einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung wurde der pH-Wert auf 4 bis 5 eingestellt, anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Aceton/Methanol umkristallisiert. Dadurch wurden 20,7 g der in der Überschrift genannten Verbindung gewonnen.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ :2.14(3H, s) , 2.22(3H, s) , 2.34(3H. s) , 3.56(3H, s) , 4.58(2H, d, J=7) , 7. 23(2H, br, s) , 7.47(2H, d, J=10) , 7.72(2H, d, J=10) , 8.32(1H, br, t, J=7)
- 20,7 g 6-Methoxy-2-(4-sulfamoylbenzylamino)-4,5,7- trimethylbenzothiazol wurden in 500 ml Methylenchlorid suspendiert. 200 ml einer Methylenchlorid-Lösung von Bortribromid (1M) wurde zu der Suspension gegeben, und zwar unter Rühren bei Raumtemperatur, anschließend wurde 30 min lang unter Rückfluß erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch abkühlen, goß es zur Neutralisation in eine wäßrige gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung und extrahierte dann mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und die entstehenden Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, wodruch 19,5 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ :2.13(3H, s) , 2.20(3H, s) , 2.35(3H. s) , 4.57(2H, d, J=7Hz) , 7. 24(2H, br, s) , 7.50(2H, d, J=9Hz) , 7.74(2H, d, J=9Hz) , 8.84(1H, br, s) , 8.14(1H, br, t, J=7Hz)
- 19,5 g 6-Hyroxy-2-(4-sulfamoylbenzylamino)-4,5,7- trimethylbenzothiazol wurden in 2 l Ethanol unter Erhitzen gelöst. Ethanol, welches Salzsäure gelöst enthielt, wurde hinzugefügt, anschließend wurde abgekühlt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, dadurch wurde 19,5 g der in der Überschrift genannten Verbindung in Form von weißen Kristallen hergestellt.
- Schmelzpunkt (ºC): 210 (Zersetzung)
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ :2.15(3H, s) , 2.20(3H, s) , 2.38(3H. s) , 4.84(2H, br, s) , 7.56(2H, d, J=9Hz) , 7.78(2H, d, J=9Hz)
- Die im präparativen Beispiel 6 und im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wurden nacheinander durchgeführt, um die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen herzustellen. Tabelle 4 Verbindung Nr. Salz Schmelzpunkt ºC frei Hydrochlorid Tabelle 4 Fortsetzung Verbindung Nr. Salz Schmelzpunkt ºC Hydrochlorid frei Tabelle 4 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Salz Schmelzpunkt ºC frei Hydrochlorid Tabelle 4 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Salz Schmelzpunkt ºC frei Hydrochlorid
- 68 g 4-Sulfamoylbenzoesäure wurden in 500 ml Dimethoxyethan suspendiert. Zu der Suspension wurden 50 ml Thionylchlorid gegeben, anschließend wurde unter Rückfluß 5 h lang erhitzt. Dimethoxyethan, Thionylchlorid und Chlorwasserstoff wurden im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst. 50 g 2- Amino-6-methoxy-4,5,7-trimethylbenzothiazol (synthetisiert aus 1-Amino-4-methoxy-2,3,5-trimethylbenzol in der gleichen Weise wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde) und 100 ml Pyridin wurden zu der entstehenden Lösung gegeben, und zwar unter Kühlung der Lösung mit Eis, anschließend wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis/Wasser gegossen und dann mit Ethylacetat unter saueren Bedingungen in Anwesenheit von Salzsäure extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde dann aus Methanol umkristallisiert. Dabei wurden 41,4 g der in der Überschrift genannten Verbindung gebildet.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ :2.24(3H, s) , 2.38(3H, s) , 2.52(3H. s) , 3.63(3H, s) , 7.49(2H, br, s) , 7.89(2H, d, J=10Hz) , 8.20(2H, d, J=10Hz) , 12.83(1H, br, s).
- 2,0 g 5,7-Dichlor-6-methoxy-2-(4-sulfamoylbenzamino)benzothiazol, hergestellt in der gleichen Art wie das des präparativen Vergleichsbeispiels 1, wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. 15 ml einer Tetrahydrofuran-Lösung von Diboran (1M) wurden bei Raumtemperatur zu der entstehenden Lösung gegeben, anschließend wurde 1 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen. Eine wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung wurde hinzu gegeben, anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. So wurden 0,7 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ :3.82(3H, s) , 4.67(2H, d, J=6Hz) , 7.48(1H, s) , 7.52(2H, d, J =-10Hz) , 7.82(2H, d, J=10Hz)
- Die in Tabelle 8 aufgeführten Verbindungen wurden in der gleichen Weise hergestellt wie jene im präparativen Beispiel 21. Tabelle 8 Verbindung Nr. Salz Schmelzpunkt ºC Hydrochlorid frei
- Die in Tabelle 9 aufgeführten Verbindungen wurden hergestellt, in dem die in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren im Anschluß an die Verfahren gemäß präparativem Beispiel 21 durchgeführt wurden. Tabelle 9 Verbindung Nr. Schmelzpunkt ºC
Claims (3)
1. Benzothiazol-Verbindung, die die unten dargestellte
Formel hat, oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon:
worin R¹, R³ und R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können,
jeweils darstellen ein Wasserstoffatom, eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome
aufweist, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte
Alkanoylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, eine
Aroylgruppe, ausgewählt aus Benzoyl, Toluoyl und Naphthoyl,
eine Heteroaroylgruppe, ausgewählt aus Furoyl, Nicotinoyl und
Isonicotinoyl, eine Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder
verzweigte Alkoxygruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome
aufweist, eine Hydroxy-geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, eine
Nitrogruppe, eine Aminogruppe oder eine Dialkylaminogruppe,
in der die Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sind und 1
bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, vorausgesetzt, daß zwei von
R¹, R³ und R&sup4; miteinander kombiniert werden können, um einen
aromatischen Ring zu bilden, der nur aus Kohlenstoffatomen
bestehen oder zusätzlich ein Stickstoffatom enthalten kann,
R² ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder
verzweigte Alkanoylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome
aufweist, eine Aroylgruppe, ausgewählt aus Benzoyl, Toluoyl
und Naphthoyl, eine Heteroaroylgruppe, ausgewählt aus Furoyl,
Nicotinoyl und Isonicotinoyl oder eine Gruppe der folgenden
Formel
ist, in der
R&sup7; und R&sup8;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils
ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe, welche 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, sind
und
R&sup6; eine Gruppe ist, die durch die folgende Formel dargestellt
wird:
in der Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe,
welche 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Gruppe,
dargestellt durch die folgende Formel, ist
in der R&sup9; und R¹&sup0;, die gleich oder verschieden sein können,
ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, eine
geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe, die 1 bis 6
Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Hydroxy-geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome
aufweist, sind.
2. Benzothianzol-Verbindung nach Anspruch 1 oder ein
pharmakologisch akzeptables Salz davon, in der R² Wasserstoff
ist.
3. Benzothianzol-Verbindung nach Anspruch 1 oder
Anspruch 2 oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon,
in der R¹, R³ und R&sup4; jeweils eine Methylgruppe darstellen, R²
ein Wasserstoffatom darstellt und y die Gruppe -NH&sub2;
darstellt.
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