NO170929B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazolforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazolforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO170929B NO170929B NO882627A NO882627A NO170929B NO 170929 B NO170929 B NO 170929B NO 882627 A NO882627 A NO 882627A NO 882627 A NO882627 A NO 882627A NO 170929 B NO170929 B NO 170929B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- group
- indicated above
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 6
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N cyclobenzothiazole Natural products C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- IKIAJUVGDUYASS-UHFFFAOYSA-N 4-[[(6-hydroxy-4,5,7-trimethyl-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound S1C=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2N=C1NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 IKIAJUVGDUYASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- AIRYDHVYJPMRTH-UHFFFAOYSA-N 4-[[(5,7-dibromo-4-hydroxy-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1CNC1=NC2=C(O)C(Br)=CC(Br)=C2S1 AIRYDHVYJPMRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- CZTHTGORNFWZRT-UHFFFAOYSA-N 4-[[(5,7-dibromo-6-hydroxy-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1CNC1=NC2=CC(Br)=C(O)C(Br)=C2S1 CZTHTGORNFWZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims 1
- -1 benzothiazole compound Chemical class 0.000 abstract description 25
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 abstract description 14
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 abstract description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 abstract description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N Leukotriene C4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/C(SCC(NC(=O)CCC(N)C(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)C(O)CCCC(=O)O GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N 0.000 description 6
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 3
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 3
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical class COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- UCAGLBKTLXCODC-UHFFFAOYSA-N carzenide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 UCAGLBKTLXCODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 2
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- RIVYMZHMLLLQPD-UHFFFAOYSA-N 4-[[(5,7-dichloro-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=C(Cl)C(OC)=C(Cl)C=C2N=C1NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RIVYMZHMLLLQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGEDHHUIAFKIBR-UHFFFAOYSA-N 4-[[(6-methoxy-4,5,7-trimethyl-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=C(C)C(OC)=C(C)C(C)=C2N=C1NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 WGEDHHUIAFKIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUVORRPTACOVPT-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4,5,7-trimethyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C2N=C(N)SC2=C1C HUVORRPTACOVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 244000080208 Canella winterana Species 0.000 description 1
- 235000008499 Canella winterana Nutrition 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000252203 Clupea harengus Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940017545 cinnamon bark Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 235000019514 herring Nutrition 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- CVMQWMGTWGFQMW-UHFFFAOYSA-N n-(5,7-dichloro-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)-4-sulfamoylbenzamide Chemical compound S1C2=C(Cl)C(OC)=C(Cl)C=C2N=C1NC(=O)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 CVMQWMGTWGFQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUCHNWWAVEVGF-UHFFFAOYSA-N n-(6-methoxy-4,5,7-trimethyl-1,3-benzothiazol-2-yl)-4-sulfamoylbenzamide Chemical compound S1C2=C(C)C(OC)=C(C)C(C)=C2N=C1NC(=O)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RKUCHNWWAVEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/84—Naphthothiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Paper (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazolforbindelser og farmakologisk tålbare salter derav.
Disse og andre trekk ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen fremgår av patentkravene.
Astmaanfall skjer som et resultat av en komplisert kombinasjon av vitale reaksjoner. Man antar generelt at astma-, anfallet hovedsakelig skyldes stenose av luftpassasjen forårsaket av forskjellige kjemiske mediatorer som er fremstilt og frigjort ved hjelp av en antigen-antistoff-reaksjon som en trigger.
Eksempler på kjente kjemiske mediatorer omfatter histamin, prostaglandin og SRS-A. Blant dem ble SRA-A bevist å være leukotrienene C4 og D4 i 1979 av professor Samuelsson i Sverige. Siden da, har man vist SRS-A oppmerksomhet på grunn av dens sammenheng med astmaanfall som går over en lang tidsperiode.
Videre ble det vist at frigjøringen av leukotriener skjedde i hudreaksjonen og likeledes i reaksjonen i neseslimhinnen, og at inhalering av leukotriener frembrakte astmaanfall, og at konsentrasjonen av leukotriener var betydelig økt i blodet eller det bronkoalveolare rensefluid (BACF) hos pasienter som led av astmaanfall. Ut fra disse fakta tror man at det er en stor mulighet for at leukotriener er en nøkkelmediator i astmaanfallet.
Til nå er det utviklet antiastma-midler som er basert på en generell idé at frigjøringen av den kjemiske mediator bør inhiberes. Representative eksempler på et slikt antiastma-middel omfatter Intal som har vært på markedet siden 1969. I de vanlig anvendte antiastma-midler omfattende Intal, er imidlertid den inhiberende konsentrasjon for mediator-frigivelsen in vitro forskjellig fra den in vivo. Videre er det mye man ikke vet om virkningsmekanismen, og få leger er fornøyde med den kliniske effektiv av vanlig anvendte antiastma-midler. Derfor har det vært et sterkt ønske om utvikling av et antiastma-middel med en utmerket klinisk effekt.
Under disse omstendigheter har man nå utført omfattende og intense studier i en lang tidsperiode for å utvikle et nytt terapeutisk middel beregnet for astma som utviser en utmerket effekt i kliniske tester, så vel som med hensyn til den leukotrien-produserende inhiberende virkning som skyldes 5-lipoksygenase-inhibering.
Som et resultat har man funnet at dette kan oppnås ved hjelp av benzotiazolforbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen.
Det er derfor et formål med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av nye benzotiazolforbindelser og et farmasøytisk tålbart salt derav som kan anvendes som antiastma-middel.
Forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse er benzotiazolderivater og farmasøytisk tålbare salt derav, representert ved følgende generelle formel (I):
hvori R<1>, R<3> og R<4>, som kan være like eller forskjellige, hver er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, et halogenatom, en lavere alkanoyl- eller benzoylgruppe som eventuelt er substituert med lavere alkyl, en hydroksylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en hydroksy-lavere-alkylgruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, eller en lavere dialkylaminogruppe, med den betingelse at hvilken som helst av to av R<1>,
R<3> og R<4> sammen kan danne en aromatisk ring som kun består av karbonatomer eller som ytterligere kan inneholde et nitrogenatom,
r<2> er et hydrogenatom, en lavere alkanoyl- eller benzoylgruppe som eventuelt er substituert med lavere alkyl, en
gruppe som er representert ved formelen
(hvori R<7> og R^ som kan være like eller forskjellige, hver er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe),
r<5> er et hydrogenatom, og
R<6> er en gruppe representert ved formelen:
hvori Y er C^-Cg alkyl eller NR9R10, hvori R<9> og R10 er, uavhengig av hverandre, hydrogen, C^-Cg alkyl, C^-Cg hydroksyalkyl eller C^-Cg alkoksy.
Særlig foretrukne forbindelser fremstilt i samsvar med oppfinnelsen omfatter: 6-hydroksy-2-(4-sulfamoylbenzylamino)-4,5,7-trimetylbenzo-tiazol,
6-hydroksy-2-(4-sulfamoylbenzylamino)-5,7-dibrombenzotriazol, og
4-hydroksy-2-(4-sulfamoylbenzylamino)-5,7-dibrombenzotiazol.
Med hensyn til forbindelsene (I) fremstilt i henhold til oppfinnelsen, skal uttrykket "lavere alkylgruppe" som anvendt i den ovennevnte definisjon av R<1>, R<3>, R<4>, R<7> og R^ bety en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 10 karbonatomer, og eksempler derpå omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, pentyl-(amyl), isopentyl, enopentyl, tert-pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 1,2-dimetylpropyl, heksyl, isoheksyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etyl-l-metylpropyl, og 1-etyl-2-metylpropyl. Blant dem er metyl, etyl, propyl, isopropylgrupper osv. foretrukne.
Uttrykket "lavere alkoksygrupper" som anvendt i den ovennevnte definisjon av R<1>, R<3> og R<4> skal bety en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer, og eksempler derpå omfatter metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy, isopentyloksy, neopentyloksy, tert-pentyloksy, 1-metylbutoksy, 2-metylbutoksy, 1,2-dimetyl-propoksy og heksyloksy. Blant disse er metoksy og etoksy osv. særlig foretrukne.
Uttrykket "hydroksy-lavere-alkylgruppe" som anvendes i den ovennevnte definisjon av R<1>, R<3> og R<4> skal bety en gruppe omfattende ovennevnte lavere alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer og en hydroksylgruppe som er bundet til hvilke som helst av karbonatomene i den lavere alkylgruppen, og særlig foretrukne eksempler derpå omfatter hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 1-hydroksyetyl og 3-hydroksypropyl.
Uttrykket "halogenatom" som er anvendt i definisjonen av R<1>, R<3> og R<4> skal bety klor, brom, jod og fluor. Blant disse er klor og brom foretrukne.
Uttrykket "lavere dialkylaminogruppe" som anvendes i definisjonen av R<1>, R<3> og R<4> skal bety en lavere dialkylaminogruppe som er avledet fra ovennevnte lave alkylgruppe. De mest foretrukne eksempler på den lavere dialkylaminogruppe omfatter en dimetylaminogruppe.
I definisjonen av R<1>, R<3> og R<4> skal uttrykket "hvilken som helst av to av R<1>, R<3> og R<4> kan sammen danne en aromatisk ring som kun omfatter karbonatomer eller som ytterligere kan inneholde et nitrogenatom" bety, f.eks., dannelsen av en benzenring, en pyridinring eller en pyrimidinring ved kombinasjon av karbonatomer i nabostilling til hverandre og som er plassert i 4- til 7-stillingen i fenylringen i benzotiazolringen.
Særlig foretrukne eksempler derpå omfatter:
hvori R<1>, R2, R5 og R<6> er som angitt over.
Uttrykket "farmasøytisk tålbare salter" omfatter salter av uorganiske syrer slik som hydroklorid, hydrobromid, sulfat og fosfat; salter av organiske syrer slik som acetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat og toluensulfonat; og salter av aminosyrer slik som arginin, asparginsyre og glutaminsyre. Videre er noen av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen i form av metallsaltene som Na, K, Ca og Mg-salter, og disse metallsaltene er også innenfor rammen for det farmasøytisk tålbare salt. Videre kan noen av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen eventuelt være i form av et hydrat. Forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan ha asymme-triske karbonatomer når de har spesielle substituenter, slik at de kan være tilstede i form av stereoisomerer. Disse er selvfølgelig innenfor rammen for den foreliggende oppfinnelse .
Forbindelsene (I) fremstilt i henhold til oppfinnelsen har følgende struktur med et benzotiazolskjelett:
hvori R1, R2, R3, R4, R5 og R<6> er som angitt over. Spesielt har forbindelsene (I) fremstilt i henhold til oppfinnelsen et benzotiazolskjelett hvori 2-stillingen er substituert med forskjellige aminogrupper omfattende en cyklisk aminogruppe. Videre er det mulig for fenylringen som utgjør benzotiazolskjelettet å ha opp til fire substituenter. I denne sammenheng merker man seg at gruppen representert ved formelen -OR<2> mest foretrukket er festet i 6-stillingen og R<2 >er mest foretrukket H.
De karakteristiske trekk ved strukturen for forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen vil derfor ligge i at fenylringen i benzotiazolskjelettet har en gruppe representert ved formelen -OR<2> som en av substituentene og at 2-stillingen i benzotiazolskjelettet er substituert med forskjellige aminogrupper.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er verdifulle som ulike farmasøytika basert på den inhiberende virkning på leukotrienfrigivelsen, særlig som et anti-allergimiddel og et terapeutisk og preventivt middel for astma, og har et nytt skjelett som ikke er blitt funnet i de vanlige forbindelser som utviser denne type legemiddeletfekt. Forbindelsene fremstilles ved fremgangsmåter som vist i det etterfølgende.
I den generelle formel (I), når R<2> er H, dvs. når hvilken som helst av 4-, 5-, 6- og 7-stillingene er en hydroksylgruppe, fremstilles den ønskede forbindelse særlig ved å gjennomføre en reaksjon hvor hydroksylgruppen er beskyttet i form av en metyleter hvoretter en dernetylering gjennomføres i et siste trinn for oppnåelse av den ønskede forbindelse.
I de etterfølgende fremgangsmåter b, c og d omfatter R<2>' en metylgruppe i tillegg til gruppene som er definert med hensyn til R<2>. Når R<2>' er en metylgruppe, er forbindelsen ikke en ønsket forbindelse, men en forbindelse som kan anvendes som et utgangsmaterial i hvilken som helst av fremgangsmåtene.
Fremgangsmåte a
Når den ønskede forbindelse, som er representert ved den generelle formel (I), er en forbindelse som er representert ved følgende formel: fremstilles forbindelsen ved hjelp av følgende ringslutning:
hvori R<1>, R3, R4, R5 og R<6> er som angitt over.
I denne fremgangsmåten fremstilles forbindelse (IV) ved at 1,4-benzokinon (V) kondenseres med tiourea (VI) i nærvær av konsentrert saltsyre, i overensstemmelse med metoden beskrevet i J.Org. Chem., 35, 4103 (1970).
Metanol, etanol eller lignende anvendes som løsningsmiddel og reaksjonstemperaturen går fra 0°C til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet.
Fremstilling b ( fremstilling via Schiff- base)
I den generelle formel (I), når gruppen representert
ved formelen
,er en gruppe representert ved
formelen -NH-CH2-J, hvori J er en gruppe hvori Y er som angitt over, fremstilles forbindelsen ved følgende fremgangsmåte:
hvori R1, R2', R3, R<4> og J er som angitt over.
I denne fremgangsmåten omsettes en forbindelse (XIV) som inneholder en aminogruppe med et aldehyd (XV), idet dannet vann fjernes, for derved å fremstille en Schiff-base. I dette tilfellet kan ethvert løsningsmiddel som ikke deltar i reaksjonen anvendes som løsningsmiddel. Foretrukne eksempler på løsningsmiddel omfatter benzen og toluen. Reaksjonstemperaturen strekker seg fra romtemperatur til tilbakeløpstempe-råturen for løsningsmidlet. Tilsetning av en liten mengde ammoniumacetat fører til en rask utvikling av reaksjonen.
Deretter reduseres den således oppnådde Schiff-base (XVI) til en aminforbindelse (XVII). Eksempler på reduksjonsmiddel som anvendes omfatter litium-aluminiumhydrid, natrium-borhydrid og natrium-cyanoborhydrid. Videre er det mulig å gjennomføre katalytisk reduksjon i nærvær av en katalysator omfattende palladiumkarbon, platinaoksyd, Raney-nikkel eller lignende. Ethvert løsningsmiddel som ikke deltar i reaksjonen kan anvendes som løsningsmiddel for reaksjonen. Reaksjonstemperaturen strekker seg fra 0°C til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet. Foretrukne eksempler på løsningsmiddel for reaksjonen omfatter tetrahydrofuran og dietyleter når aluminiumhydrid anvendes; metanol, etanol og et blandet løsningsmiddel omfattende vann og alkohol når natriumbor-hydrid eller cyano-borhydrid anvendes; og etylacetat, metanol og etanol i tilfellet med den katalytiske reduksjon.
Fremgangsmåte c ( fremstilling via isobromid)
hvori R1, R2', R3, R<4>, R<5> og R<6> er som angitt over.
En forbindelse (XIV) med en aminogruppe diazotiseres i henhold til metoden som er beskrevet i Organic Synthesis, Collective Volume I, s. 135 og det dannede diazoniumsalt spaltes for å fremstille en iminobromforbindelse (XVIII). Eksempler på diazotiseringsmidlet omfatter natriumnitritt og hydrobromsyre. Videre er hydrobromsyre og kopper anvendt i spaltingen av diazoniumsaltet. Ethvert løsningsmiddel som ikke deltar i reaksjonen kan anvendes som løsningsmiddel, og hydrobromsyre anvendes også som løsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen strekker seg fra 0°C til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet.
Iminobromforbindelsen (XVIII) omsettes med et amin i nærvær av en base for å fremstille en forbindelse (XX). Enhver base kan anvendes som basen, og ethvert løsningsmiddel som ikke deltar i reaksjonen kan anvendes som løsningsmiddel. Videre kan reaksjonen gjennomføres i fravær av ethvert løsningsmid-del. Reaksjonstemperaturen strekker seg fra romtemperatur til 180°C.
Fremgangsmåte d ( reduksjon av amidforbindelse til aminforbindelse
Når R<6> i den generelle formel (I) er en gruppe som er representert ved formelen -CH2-J, hvori J er som angitt over, fremstilles forbindelsen ved hjelp av følgende fremgangsmåte:
hvori R1, R2', R3, R<4>, R<5> og J er som angitt over.
Amidet (XIII) reduseres til en aminforbindelse (XXI). Litium-aluminiumhydrid og diboran anvendes som reduksjonsmiddel. Ethvert løsningsmiddel som ikke deltar i reaksjonen kan anvendes som løsningsmiddel for reaksjonen. Foretrukne eksempler på løsningsmiddel omfatter tetrahydrofuran og dietyleter. Reaksjonstemperaturen strekker seg fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet.
Når R<2>' er en lavere alkanoyl- eller benzoylgruppe som eventuelt er substituert med lavere alkyl eller en gruppe
representert ved formel
hvori R<7> og R^ er som
angitt over, anvendes diboran, mens når R<2>' er en av de andre grupper som angitt over, anvendes litium-aluminiumhydrid.
Demetvlerina
Når R<2> i den generelle formel (I) er H, fremstilles forbindelsene ved følgende fremgangsmåte:
hvori R<1>, R3, R4, R5 og R^ er som angitt over.
En metylforbindelse (XXII) demetyleres til en demetylert forbindelse (XXIII). Eksempler på det anvendte dernetyle-ringsmiddel omfatter bor-tribromid, trimetylsilyl-jodid og hydrogen-bromid/eddiksyre. Ethvert løsningsmiddel som ikke deltar i reaksjonen kan anvendes som løsningsmiddel. Metylenklorid, kloroform osv. er særlig foretrukket. Reaksjonstemperaturen strekker seg fra 0°C til tilbakeløps-temperaturen for løsningsmidlet.
Når R<2> er H gjennomføres reaksjonen vanligvis ved anvendelse av et utgangsmaterial omfattende forbindelser hvori hydroksylgruppen er beskyttet i form av en metyleter, og demetyle-ringen gjennomføres i slutt-trinnet for fremstilling av hver ønsket forbindelse, for dermed å oppnå hver ønsket forbindelse .
Et spesifikt eksempel er angitt i det etterfølgende for å lette forståelsen. hvori R<1>, R<3>, R<4> og Y er som angitt over og Hal er et halogenatom.
Effekten av forbindelsene fremstilt i henhold til fremgangsmåten for oppfinnelsen vil nå beskrives mer detaljert under henvisning til de etterfølgende farmakologiske forsøk.
Effekt på utvikling av leukotrien C4 ( LT) fra oppskåret luna fra marsvin
Forsøksmetode
Et antiovalbumin marsvinserum (1/10 fortynning; 0,5 ml/100 g) ble injisert intravenøst i et hanmarsvin av typen Hartley (300-350 g) for passiv sensibilisering. 16 til 18 timer etter den passive sensibilisering ble blodet fjernet ved sirkulasjon av Tyrode-løsningen og lungen ble fjernet. Den fjernede lunge ble kuttet i små biter med en størrelse på 1 mm x 1 mm x 1 mm mens lungen ble avkjølt med is. Stykkene ble vasket, og 150 mg av stykkene ble oppløst i 1,8 ml av Tyrode-løsningen etterfulgt av inkubasjon ved 37°C i 5 min. En 3 p løsning av testforbindelsene (forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse) ble tilsatt dertil, etterfulgt av inkubasjon i 10 min. En antigenløsning (ovalbumin; en sluttkonsentrasjon på 10 ug/ml) ble tilsatt dertil, etterfulgt av inkubasjon i ytterligere 15 min. Blandingen ble filtrert gjennom et nylonfilter. 100 ul av filtratet ble underkastet bestemmelse av mengden leukotrien C4 (LTC4) med et RzA-kit.
Forsøksresultater
Prosentandel inhibering av frigivelse av leukotrien C4 (LTC4) for hver forbindelse (indikert ved forbindelsesnr. som anvendt i de etterfølgende eksempler er vist i tabell 1.
Forbindelsesnr. i tabell 1 tilsvarer forbindelsesnr. i eksemplene.
Fra de ovennevnte resultater for det farmakologiske forsøk ser man tydelig at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen inhiberer produksjonen av leukotrien. Derfor er forbindelsene nyttige som farmasøytika på grunn av deres inhiberende virkning på leukotrien-produksjonen. Forbindelsene er effektive mot allergi, særlig astma, og andre sykdommer som man mener er forårsaket av leukotriener, f.eks. hudsykdommer slik som psoriasis og eksem, allergisk rhinitis og lidelser i det kardiovaskulære system.
Videre har forskjellige gjennomførte forsøk vist at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan stanse dannelse av leukotriener som skyldes 5-lipoksygenase-inhibering og videre utvise sin effekt ved oral tilførsel i tilfellet med astma. Derfor er forbindelsene særlig anvendbare som terapeutisk og forebyggende middel.
Forbindelsene har videre lav toksisitet og er meget sikre.
De utviser ingen alvorlig toksisitet ved enkel oral tilførsel (300 mg/kg) til marsvin (Hartley; en vekt på 3 00-350 g).
Derfor er forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen nyttige som terapeutisk preparat for inhibering av leukotrie-ndannelse som skyldes 5-lipoksygenase-inhibering.
Spesielt er forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen nyttige som terapeutiske og forebyggende midler for sykdommer som man mener skyldes leukotriener, f.eks. hudsykdommer slik som psoriasis og eksem, allergiske sykdommer slik som allergisk rhinitis og astma. Forbindelsene er særlig anvendbare som et anti-astmamiddel.
Forbindelsene tilføres som et terapeutisk eller forebyggende middel for disse sykdommer i form av tabletter, pulvere, granuler, kapsler, siruper til medisinsk bruk eller preparater beregnet for inhalering. Dosene av forbindelsene vil variere betydelig avhengig av symptom, alder, type sykdommer osv. Generelt vil forbindelsene tilføres i en dose på omtrent 0,1 til 1000 mg, foretrukket 1 til 500 mg pr. voksen individ pr. døgn i en eller flere porsjoner.
Farmasøytiske preparater fremstilles fra forbindelsene ved anvendelse av en vanlig anvendt bærer for farmasøytiske preparater i henhold til en vanlig anvendt metode.
Spesielt når et preparat i fast form for oral tilførsel fremstilles, blandes den effektive bestanddel med et bærerstoff og om nødvendig et bindemiddel, et oppløsnings-middel, et smøremiddel, et fargemiddel, et smaksmiddel osv., etterfulgt av fremstilling av tabletter, belagte tabletter, granuler, pulvere og kapsler.
Eksempler på bærerstoffet omfatter laktose, maisstivelse, sukrose, glukose, sorbitol, krystallinsk cellulose og silisiumdioksyd. Eksempler på bindemidlet omfatter poly-vinylalkohol, polyvinyleter, etylcellulose, metylcellulose, akasi, tragant, gelatin, shellakk, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, kalsiumcitrat, dekstrin og pektin. Eksempler på smøremidlet omfatter magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol, silisium og hydrogenert vegetabilsk olje. Ethvert fargemiddel hvis tilsetning til farmasøytika er offentlig tillatt, kan anvendes. Eksempler på smaksmidler omfatter kakaopulver, mentol, aromatisk pulver, mentapulver, borneol og kaneltrebark i pulverform. Det er selvfølgelig at et sukkerbelegg, et gelatinbelegg og om nødvendig passende andre belegg kan påføres disse tabletter og granuler.
Når man fremstiller parenterale preparater, tilsettes et pH modifiseringsmiddel, et buffermiddel, en stabilisator, et oppløsende middel osv. til den effektive bestanddel, etterfulgt av fremstilling av parenterale preparater for subkutan injeksjon, intramuskulær injeksjon og intravenøs injeksjon i henhold til en vanlig anvendt metode.
I de etterfølgende undereksempler og eksempler er det beskrevet fremstilling av utgangsmaterialer og de ønskede forbindelser.
Videre, i spalten for ^H-NMR i tabell 2 til 4, ble signalene av aktivt hydrogen som kan byttes med D2O, utelatt.
Undereksempel 1
6- metoksv- 2-( 4- sulfamovlbenzamido)- 4. 5. 7- trimetvlbenzotiazol
68 g 4-sulfamoylbenzo-syre ble oppløst i 5 00 ml dimetoksyetan. 50 ml tionylklorid ble tilsatt til suspensjonen, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 5 timer. Dimetoksyetan, tionylklorid og hydrogenklorid ble avdestillert i vakuum. Resten ble oppløst i 5 00 ml tetrahydrofuran. 50 g 2-amino-6-metoksy-4,5,7-trimetylbenzotiazol (syntetisert fra l-amino-4-metoksy-2,3,5-timetylbenzen på samme måte som beskrevet i eksempel 1) og 100 ml pyridin ble tilsatt til den oppnådde løsning under avkjøling av løsningen med is, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over is/vann og deretter ekstrahert med etylacetat under sure betingelser i nærvær av saltsyre. Den organiske fase ble vasket med vann og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, resten ble deretter rekrystallisert fra metanol, for derved å fremstille 41,4 g av tittelforbindelsen.
• 1H — NMR (DMS0-d6) 6 : 2. 24 (3H, sK 2. 38
(3H,sK 2.52(3H. sK 3.63(3H.sK 7.49(2H,
br.s) . 7. 89(2H, d, J=10Hz) . 8. 20(2H. d,
J=10Hz) 12. 83 <1H, br, s)
Undereksemoel 2
6- metoksv- 2-( 4- sulfamoylbenzylamino)- 4. 5. 7- trimetvlbenzotiazol
38,7 g litium-aluminiumhydrid ble oppløst i 1,2 1 tetrahydrofuran. 41,4 g 6-metoksy-2-(4-sulfamoylbenzamido)-4,5,7-trimetylbenzotiazol ble tilsatt ved romtemperatur til suspensjonen under omrøring. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 40 min., og reaksjonsblandingen ble avkjølt med is, etterfulgt av tilsetning av vann. Det dannede hvite presipitat ble oppløst ved tilsetning av konsentrert saltsyre. En vandig mettet natriumbikarbonat-løsning ble tilsatt for å justere pH til 4-5, etterfulgt av ekstra-
hering med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og løsnings-midlet ble avdestillert. Resten ble rekrystallisert fra aceton/metanol, for derved å fremstille 20,7 g av tittelforbindelsen.
• 1H — iNMR (DMSQ-d.) 8 : 2. 14 (3H. sK 2. 22
(3H,sK 2.34(3H, s). 3.56(3H.sK 4.58(2H.
d, J=7K 7.23(2H,br,s) N 7. 47 (2H. d, J=10) s 7. 72 (2H, d, J=10) s 8.32C1H. br, t, J=7)
Eksempel 1
6- hvdroksy- 2-( 4- sulfamoylbenzylamino)- 4. 5. 7- trimetvlbenzotiazol
20,7 g 6-metoksy-2-(4-sulfamoylbenzylamino)-4,5,7-trimetyl-benzotiazol ble oppløst i 5 00 ml metylenklorid. 200 ml av en metylenklorid-løsning av bor-tribromid (IM) ble tilsatt til suspensjonen under omrøring ved romtemperatur, ettefulgt av oppvarming med tilbakeløp i 30 min. Reaksjonsblandingen fikk stå til avkjøling og ble deretter helt over i en vandig mettet natriumbikarbonat-løsning for nøytralisering og deretter ekstrahert med metylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og den oppnådde krystall ble
separert ved hjelp av filtrering, for derved å fremstille 19,5 g av tittelforbindelsen.
1H — NMR (DMSQ-ds) 8 : 2. 13 <3H. sK 2. 20
(3H, sK 2.35(3H,sK 4. 57 (2H. d, j-7h"z) , 7.24
(2H.hr,s) N 7. 50 (2H, d, J=9HzK 7.74(2H,
d. J=9Hz) N 8. 84C1H, hr, s) . 8. 14(IK, br,
t, J=7Hz)
Eksempel 2
6- hvdroksv- 2-( 4- sulfamoylbenzylamino)- 4, 5. 7- trimetvlbenzo-tiazolhvdroklorid
19,5 g 6-hydroksy-2-(4-sulfamoylbenzylamino)-4,5,7-trimetyl-benzotiazol ble oppløst i 2 1 etanol ved oppvarming. Etanol inneholdende hydrogenklorid oppløst deri ble tilsatt dertil, etterfulgt av avkjøling. Den dannede krystall ble separert ved filtrering, for derved å fremstille 19,5 g av tittelforbindelsen i form av hvit krystall.
. smp. (°C): 210 (sp.)
1H — NMR (DMSQ — ds) 8 : 2. 15(3H, s) „ 2. 20
(3H,sK 2.38(3H,s). 4. 84(2H, br. s) , 7.56
(2H. d, J=9Hz) . 7. 78(2H. d, J=9Hz)
Eksempel 3
Prosedyrene beskrevet i undereksemplene 1 og 2 og eksempel 1 ble deretter gjennomført for å fremstille forbindelsene som er vist i tabell 2.
Undereksempel 3 5,7-diklor-6-metoksy-2-(4-sulfamoylbenzylamino)benzotiazol
2,0 g 5,7-diklor-6-metoksy-2-(4-sulfamoylbenzamido)-benzotiazol fremstilt på samme måte som i undereksempel 1, ble oppløst i 50 ml tetrahydrofuran. 15 ml av en tetrahydrofuran-løsning av diboran (IM) ble tilsatt ved romtemperatur til den oppnådde løsning, etterfulgt av oppvarming ved tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt. En vandig ammonium-kloridløsning ble tilsatt dertil, etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet avdestillert i vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering, for derved å fremstille 0,7 g av tittelforbindelsen.
!H — NMR (DMSO-d.) 8 : 3. 82 (3H, s) N 4.67
(2H. d, J=6Hz) N 7.48(lH.sK 7.52(2H,d, J=
10Hz) „ 7.82(2H, d,.J=10Hz)
Eksempel 4
Forbindelser vist i tabell 3 ble fremstilt på samme måte som vist i undereksempel 3.
Eksempel 5
Forbindelser vist i tabell 4 ble fremstilt ved å gjennomføre prosedyrene som er beskrevet i eksempel 1 etter utførelse av prosedyrene beskrevet i undereksempel 3.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazolforbindelser og farmasøytisk tålbare salter derav med generell formel (I):
hvori R<1>, R<3> og R<4>, som kan være like eller forskjellige, hver er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, et halogenatom, en lavere alkanoyl- eller benzoylgruppe som eventuelt er substituert med lavere alkyl, en hydroksylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en hydroksy-lavere-alkylgruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe eller en lavere dialkylaminogruppe, med den betingelse at hvilket som helst av to av R<1>, R<3> og R<4> sammen kan danne en aromatisk ring som kun omfatter karbonatomer eller som ytterligere kan inneholde et nitrogenatom,
R<2> er et hydrogenatom, en lavere alkanoyl- eller benzoylgruppe som eventuelt er substituert med lavere alkyl, en gruppe representert ved
formelen
hvori R<7> og R<8>, som kan være like
eller forskjellige, hver er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe,
r<5> er et hydrogenatom, og R^ er en gruppe representert ved formelen:
hvori Y er C^-Cg alkyl eller -NR<9>R<10> hvori R<9> og R10 er, uavhengig av hverandre, hydrogen, C^-Cg alkyl, Ci-Cg hydroksyalkyl eller C^-Cg alkoksy, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel (V):
hvori R<1>, R3 og R<4> er som angitt over, ringsluttes med en forbindelse med formel (VI):
hvori R<5> og R<6> er som angitt over,
for fremstilling av den ønskede forbindelse hvori R<2> = H og de øvrige substituenter er som angitt over, eller b) en forbindelse med formel (XIV):
hvori R<1>, R<3> og R<4> er som angitt over og R<21> inkluderer en metylgruppe i tillegg til det som er angitt over for R<2>, omsettes med et aldehyd (XV):
hvori J er en gruppe
hvori Y er som angitt over,
for fremstilling av en forbindelse med formel (XVI):
hvori R1, R2', R<3>, R<4> og J er som angitt over,
som deretter reduseres til å gi den ønskede forbindelse som om ønsket demetyleres for oppnåelse av en forbindelse hvori R<2> = H og de øvrige substituenter er som angitt over, eller c) en forbindelse med formel (XIV):
hvori R1, R2', R3 og R<4> er som angitt over, diazoteres til å gi et diazoniumsalt som spaltes for oppnåelse av en forbindelse med formel (XVIII):
hvori R<1>, R2',R3 og R<4> er som angitt over, som deretter omsettes med et amin (XIX):
hvori R<5> og R^ er som angitt over,
til å gi den ønskede forbindelse som om ønsket demetyleres for oppnåelse av en forbindelse hvori R<2> = H og de øvrige substituenter er som angitt over, eller d) en forbindelse med formel (XIII):
hvori R1, R2', R3, R<4>, R<5> og J er som angitt over, reduseres til å gi den ønskede forbindelse som om ønsket demetyleres for oppnåelse av en forbindelse hvori R<2> = H og de øvrige substituenter er som angitt over, og om ønsket omdannes de fremstilte forbindelser til de tilsvarende farmasøytisk tålbare salter derav.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 6-hydroksy-2-(4-sulfamoylbenzylamino)-4,5,7-trimetylbenzo-tiazol,
karakterisert ved at de tilsvarende utgangsforbindelser anvendes.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en forbindelse valgt blant: 6-hydroksy-2-(4-sulfamoylbenzylamino)-5,7-dibrombenzotiazol og 4-hydroksy-2-(4-sulfamoylbenzylamino)-5,7-dibromben-zotiazol,karakterisert ved at de tilsvarende utgangsforbindelser anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15098787 | 1987-06-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO882627D0 NO882627D0 (no) | 1988-06-15 |
| NO882627L NO882627L (no) | 1988-12-19 |
| NO170929B true NO170929B (no) | 1992-09-21 |
| NO170929C NO170929C (no) | 1993-01-06 |
Family
ID=15508808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO882627A NO170929C (no) | 1987-06-17 | 1988-06-15 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazolforbindelser |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4929623A (no) |
| EP (1) | EP0295656B1 (no) |
| JP (1) | JP2793195B2 (no) |
| KR (1) | KR910005709B1 (no) |
| CN (1) | CN1030757A (no) |
| AT (1) | ATE82276T1 (no) |
| AU (1) | AU610186B2 (no) |
| CA (1) | CA1322369C (no) |
| DD (1) | DD282686A5 (no) |
| DE (1) | DE3875809T2 (no) |
| DK (1) | DK328888A (no) |
| ES (1) | ES2045017T3 (no) |
| FI (1) | FI91859C (no) |
| GR (1) | GR3006207T3 (no) |
| HU (1) | HU205347B (no) |
| NO (1) | NO170929C (no) |
| NZ (1) | NZ224946A (no) |
| PH (1) | PH26553A (no) |
| PT (1) | PT87747B (no) |
| SU (1) | SU1731051A3 (no) |
| ZA (1) | ZA884277B (no) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4980356A (en) * | 1988-12-15 | 1990-12-25 | Rhone-Poulenc Sante | 2-imino-6-polyfluoroalkoxybenzothiazole derivatives, and pharamaceutical compositions containing them and their treatment of medical conditions associated with the effects of glutamate |
| IL97249A (en) * | 1990-02-23 | 1995-01-24 | Takeda Chemical Industries Ltd | Compounds of 7,6,5,4-tetrahydrothiazole] B-5,4 [pyridine and compounds of 5,6-dihydro-H4-pyrrolo] D-3,2 [thiazole, their manufacture, and pharmaceutical compositions including or |
| IE920921A1 (en) * | 1991-04-04 | 1992-10-07 | Eisai Co Ltd | Benzothiazole derivative |
| US5296486A (en) * | 1991-09-24 | 1994-03-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Leukotriene biosynthesis inhibitors |
| US5350760A (en) * | 1993-08-04 | 1994-09-27 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aza-5,5-fused hetrocyclic acids as leukotriene antagonists |
| WO1997048694A1 (en) * | 1996-06-20 | 1997-12-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof |
| AU8477998A (en) | 1997-11-13 | 1999-06-07 | Histatek, Llc | Small peptides and methods for treatment of asthma and inflammation |
| GB9815696D0 (en) * | 1998-07-20 | 1998-09-16 | Pfizer Ltd | Heterocyclics |
| EP1150565A1 (en) * | 1999-02-08 | 2001-11-07 | LION bioscience AG | Thiazole derivatives and combinatorial libraries thereof |
| DE60020556T2 (de) * | 1999-05-12 | 2005-10-27 | Neurosearch A/S | Ionenkanal modulierende mittel |
| US6509464B1 (en) | 1999-07-15 | 2003-01-21 | Pfizer Inc | FKBP inhibitors |
| TWI284639B (en) * | 2000-01-24 | 2007-08-01 | Shionogi & Co | A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect |
| JP2003532728A (ja) * | 2000-05-05 | 2003-11-05 | コー セラピューティックス， インコーポレイテッド | ヘテロ二環式スルホンアミドおよび血小板ａｄｐレセプターインヒビターとしてのそれらの使用 |
| US6750238B1 (en) * | 2000-05-12 | 2004-06-15 | The University Of Toledo | Aralkyl ester soft drugs |
| US6756047B2 (en) * | 2000-05-12 | 2004-06-29 | The University Of Toledo | Method and compositions for treating persistent pulmonary hypertension using aralkyl ester soft drugs |
| US7049326B2 (en) * | 2000-05-12 | 2006-05-23 | The University Of Toledo | Method and compositions for temporarily incapacitating subjects |
| MXPA02012596A (es) | 2000-06-21 | 2003-04-10 | Hoffmann La Roche | Derivados de benzotiazol. |
| US6620811B2 (en) * | 2001-11-19 | 2003-09-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles |
| US6624163B2 (en) * | 2001-11-29 | 2003-09-23 | Hoffman-La Roche Inc. | Benzothiazole derivatives |
| US7338956B2 (en) * | 2002-08-07 | 2008-03-04 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals |
| US7087761B2 (en) | 2003-01-07 | 2006-08-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives |
| US20050118291A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-06-02 | Mian-Ying Wang | Formulations and methods for treating breast cancer with Morinda citrifolia and methylsulfonymethane |
| EP1655291B1 (en) | 2003-08-12 | 2016-08-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Compounds having thrombopoietin receptor agonism |
| EA011279B1 (ru) | 2004-05-24 | 2009-02-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты |
| JP2008508336A (ja) * | 2004-08-05 | 2008-03-21 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 置換されたｎ−アシル−２−アミノチアゾール |
| CN101056857B (zh) | 2004-11-05 | 2010-12-01 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 异烟酸衍生物的制备方法 |
| CA2602444C (en) | 2005-03-23 | 2013-03-19 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Acetylenyl-pyrazolo-pyrimidine derivatives as mglur2 antagonists |
| KR101121292B1 (ko) | 2005-09-27 | 2012-04-13 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Ｍｇｌｕｒ2 길항제로서 옥사다이아졸일 피라졸로-피리미딘 |
| JP2009531376A (ja) | 2006-03-28 | 2009-09-03 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー | ヒスタミンｈ３受容体活性を有するベンゾチアゾール |
| EP2336125B1 (en) * | 2008-04-11 | 2013-01-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl and thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl amines as modulators of leukotriene A4 hydrolase |
| UY32138A (es) | 2008-09-25 | 2010-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables |
| UY32470A (es) | 2009-03-05 | 2010-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones |
| US20120058984A1 (en) * | 2009-03-17 | 2012-03-08 | Catherine Mary Alder | Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors |
| US8586604B2 (en) | 2010-08-20 | 2013-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1 |
| US8759537B2 (en) | 2010-08-20 | 2014-06-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents |
| US8486968B2 (en) | 2010-12-10 | 2013-07-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
| UY33779A (es) | 2010-12-10 | 2012-07-31 | Boehringer Ingelheim Int | ?2-(fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxamidas novedosas? |
| US8466186B2 (en) | 2010-12-10 | 2013-06-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
| CN102872012B (zh) * | 2011-11-03 | 2015-03-25 | 成都医学院 | 一种抑制蛋白激酶化合物的用途 |
| CN113959911A (zh) * | 2020-07-20 | 2022-01-21 | 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 | 抗血小板聚集干扰的检测方法、试剂及其应用 |
| CN113959912A (zh) * | 2020-07-20 | 2022-01-21 | 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 | 抗血小板聚集干扰的白细胞检测方法、试剂及其应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2617198A (en) * | 1945-06-13 | 1952-11-11 | Better Packages Inc | Pull-out measuring tape dispenser |
| DE927507C (de) * | 1953-02-24 | 1955-05-09 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 6-Oxy-2-aminobenzthiazols |
| GB808191A (en) * | 1956-07-13 | 1959-01-28 | Robert Ronald Davies | New dyestuff intermediates |
| US4006242A (en) * | 1973-07-18 | 1977-02-01 | Schering Corporation | Certain benzothiazoles used in the treatment of helminthiasis |
| AR204835A1 (es) * | 1973-07-18 | 1976-03-05 | Scherico Ltd | Procedimiento para preparar benzotiazol-2-carbamatos de etilo |
| DK148476C (da) * | 1975-04-25 | 1985-12-16 | Scherico Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af methyl-6-n-propoxybenzothiazol-2-carbamat |
| JPS5221054A (en) * | 1975-08-11 | 1977-02-17 | Teijin Ltd | Polyamide composition |
| DE2656468A1 (de) * | 1976-12-14 | 1978-06-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | N-(benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2963316D1 (en) * | 1978-01-18 | 1982-09-02 | Hoechst Ag | Process for the preparation of 2-amino-arylenothiazole compounds and their ring n-substituted derivatives |
| JPS5740492A (en) * | 1980-08-22 | 1982-03-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel 2-phenylimidazo 2,1-b benzothiazole derivative |
| US4581457A (en) * | 1984-09-21 | 1986-04-08 | American Home Products Corporation | Heterocyclic sulfonamides |
-
1988
- 1988-06-07 FI FI882692A patent/FI91859C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 NZ NZ224946A patent/NZ224946A/xx unknown
- 1988-06-15 JP JP63147141A patent/JP2793195B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-15 ES ES88109552T patent/ES2045017T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-15 DE DE8888109552T patent/DE3875809T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-15 AT AT88109552T patent/ATE82276T1/de active
- 1988-06-15 ZA ZA884277A patent/ZA884277B/xx unknown
- 1988-06-15 CA CA000569598A patent/CA1322369C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-15 EP EP88109552A patent/EP0295656B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-15 NO NO882627A patent/NO170929C/no unknown
- 1988-06-16 SU SU884356028A patent/SU1731051A3/ru active
- 1988-06-16 US US07/207,329 patent/US4929623A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-16 AU AU17699/88A patent/AU610186B2/en not_active Ceased
- 1988-06-16 HU HU883098A patent/HU205347B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-16 DK DK328888A patent/DK328888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-06-16 DD DD88316839A patent/DD282686A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-16 PT PT87747A patent/PT87747B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 KR KR1019880007320A patent/KR910005709B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 CN CN88103660A patent/CN1030757A/zh active Pending
- 1988-08-08 PH PH37022A patent/PH26553A/en unknown
-
1992
- 1992-11-12 GR GR920401328T patent/GR3006207T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK328888A (da) | 1988-12-18 |
| EP0295656A1 (en) | 1988-12-21 |
| US4929623A (en) | 1990-05-29 |
| DD282686A5 (de) | 1990-09-19 |
| FI882692A (fi) | 1988-12-18 |
| KR910005709B1 (ko) | 1991-08-02 |
| DE3875809D1 (de) | 1992-12-17 |
| HU205347B (en) | 1992-04-28 |
| FI91859C (fi) | 1994-08-25 |
| SU1731051A3 (ru) | 1992-04-30 |
| AU610186B2 (en) | 1991-05-16 |
| AU1769988A (en) | 1988-12-22 |
| DK328888D0 (da) | 1988-06-16 |
| JPS6479162A (en) | 1989-03-24 |
| EP0295656B1 (en) | 1992-11-11 |
| PH26553A (en) | 1992-08-19 |
| FI91859B (fi) | 1994-05-13 |
| DE3875809T2 (de) | 1993-04-15 |
| NZ224946A (en) | 1990-07-26 |
| FI882692A0 (fi) | 1988-06-07 |
| NO170929C (no) | 1993-01-06 |
| PT87747B (pt) | 1992-10-30 |
| ES2045017T3 (es) | 1994-01-16 |
| GR3006207T3 (no) | 1993-06-21 |
| PT87747A (pt) | 1988-07-01 |
| KR890000451A (ko) | 1989-03-14 |
| NO882627L (no) | 1988-12-19 |
| ATE82276T1 (de) | 1992-11-15 |
| CN1030757A (zh) | 1989-02-01 |
| NO882627D0 (no) | 1988-06-15 |
| ZA884277B (en) | 1989-03-29 |
| HUT47554A (en) | 1989-03-28 |
| JP2793195B2 (ja) | 1998-09-03 |
| CA1322369C (en) | 1993-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO170929B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazolforbindelser | |
| JP4417622B2 (ja) | Ｐａｒｐの阻害剤として用いるためのチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン | |
| US4855298A (en) | 6-Halo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-4-spiro-4-imidazolidine-2,2'5'-triones useful for the treatment and prophylaxis of diabetic complications | |
| KR20010032051A (ko) | 퓨린유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 의약 | |
| AU4739290A (en) | Alpha-heterocyclic ethanol aminoalkylindole derivatives | |
| FI93013B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridopyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| NO160995B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bis -(4-aminofenyl)-sulfoner. | |
| US20090203725A1 (en) | Androgen Receptor Modulator Compounds and Methods | |
| CN112010819A (zh) | 一种含有苯甲酰胺的苯并六元杂环衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用 | |
| NO773300L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater | |
| NO124724B (no) | ||
| NO158185B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,5-difenylpyrazolin-3-on-forbindelser. | |
| KR100450313B1 (ko) | 이소인돌로인돌론 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들을함유하는 약제 조성물 | |
| EP0127412B1 (en) | Imidazolidinedione derivatives | |
| KR20110074574A (ko) | 1-부틸-2-히드록시아르알킬 피페라진 유도체 및 항-우울증제로서의 그 용도 | |
| US5229395A (en) | Potential anticancer agents derived from acridine | |
| NO301274B1 (no) | Benzotiazolderivater, deres anvendelse, og farmakologiske preparater omfattende slike | |
| US4514573A (en) | Isoprenylamine derivatives | |
| NO125534B (no) | ||
| JPS611659A (ja) | ４‐［２‐（ジアルキルアミノ）エチル］イサチン | |
| JPH0625213A (ja) | フラボン誘導体 | |
| PT86695B (pt) | Processo para a preparacao de tetra-hidro-pirido{3',4':4,5}pirrolo{2,3-c}quinolinas, dos seus intermediarios | |
| US4816461A (en) | 7,8,9,10-tetrahydrothieno[3,2-e]pyrido[4,3-b] indole, a process for their preparation and medicaments containing them | |
| CA1210763A (en) | 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6144817A (ja) | 強心剤 |