NO158185B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,5-difenylpyrazolin-3-on-forbindelser. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,5-difenylpyrazolin-3-on-forbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO158185B
NO158185B NO822827A NO822827A NO158185B NO 158185 B NO158185 B NO 158185B NO 822827 A NO822827 A NO 822827A NO 822827 A NO822827 A NO 822827A NO 158185 B NO158185 B NO 158185B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compounds
denotes
formula
alkyl
halogen
Prior art date
Application number
NO822827A
Other languages
English (en)
Other versions
NO158185C (no
NO822827L (no
Inventor
Henning Heinemann
Wolfgang Milkowski
Horst Zeugner
Daniel Jasserand
Dimitri Yavordios
Original Assignee
Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali Chemie Pharma Gmbh
Publication of NO822827L publication Critical patent/NO822827L/no
Publication of NO158185B publication Critical patent/NO158185B/no
Publication of NO158185C publication Critical patent/NO158185C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye 2-piperazinoalkyl-1,5-difenylpyrazolin-3-on-forbindelser og deres salter.
DE-OS 28 28 529 beskriver 1-(5-fenylpyrazol-3-oxy)-alkancarboxylsyrer og deres estere og amider, hvilket som hovedvirkning utviser en reduserende virkning på innholdet av kolesterol og lipid i blodet. Forbindelsene er pyrazolderivater som ved N-atomet i 2-stilling er usubstituerte, og som i 3-stilling bærer en hydroxycarbonyl-, alkoxycarbonyl-eller (alkyl)aminocarbonyl-substituert alkyloxyrest.
De nye 2-piperazinoalkyl-l,5-difenylpyrazolin-3-on-forbindelser adskiller seg i kjemisk struktur vesentlig fra de tidligere kjente pyrazolderivater ved at begge nitrogen-atomer i pyrazolringen er substituerte, og ved at forbindelsene på nitrogenet i 2-stilling bærer en basisk aryl-piperazinoalkylsubstituent.
Det er nå funnet at de nye 1,5-difenylpyrazolin-3-on-forbindelser utviser verdifulle farmakologiske egenskaper, i særdeleshet utpreget antiallergiske egenskaper og også blod-trykkssenkende egenskaper, og utviser en fordelaktig virk-ningsprofil med god terapeutisk bredde og lav toksisitet.
På grunn av disse egenskaper er de nye forbindelser egnet
som legemidler for behandling av allergiske sykdommer slik som f.eks. allergisk betinget astma eller høyfeber.
Oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,5-difenylpyrazolin-3-on-forbindelser av generell formel I:
hvori betegner hydrogen, C^-C4 n-alkyl, C^-C4 n-alkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl eller C^~C4 n-alkanoyloxy,
R2 betegner hydrogen eller C^-C^ n-alkyl, eller
Rl°^ R2 er buna-et til- carbon-naboatom og betegner sammen methylendioxy eller ethylendioxy,
R, betegner hydrogen, C^-C^ n-alkyl, C^-C^ n-alkoxy, halogen eller trifluormethyl,
R4 betegner hydrogen eller C-^-C^ n-alkoxy,
Z betegner en n-alkylengruppe med 2-6 carbonatomer,
R,, betegner pyridyl, som er usubstituert eller monosubstituert med C1~C4 n-alkyl, eller betegner thienyl eller en eventuelt substituert fenylgruppe a,
hvori Rg betegner hydrogen, C1~C4 n-alkyl, C1~C4 n-alkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl eller C^-C4 n-alkanoyloxy,
R7 betegner hydrogen, C^~ C4 n-alkyl eller C1~C4 n-alkoxy, eller
Rg og R^ er bundet til carbon-naboatom og betegner sammen methylendioxy eller ethylendioxy,
såvel som deres syreaddisjonssalter.
Såfremt substituentene R^ til R4 på fenylringen og substituentene i resten R,, i forbindelsene av formel I inneholder en lavere alkylgruppe, kan disse være rettkjedet og inneholde 1-4 carbonatomer. Således kommer i særdeleshet methyl, ethyl, n-propyl eller n-butyl, fortrinnsvis methyl, ethyl og n-propyl, i betraktning. I særdeleshet ved disubsti-tusjon på fenylringen er ethyl og i særdeleshet methyl, foretrukket som alkyl. Lavmolekylære alkoxysubstituenter er fortrinnsvis methoxy eller ethoxy.
Som halogensubstituenter i fenylringen og/eller i en pyridylring kommer i særdeleshet fluor, klor eller brom i betraktning. Hvis en fenylring er substituert med trifluormethyl, er monosubstitusjon foretrukket. Når det gjelder halogen og/eller alkyl hhv. og/eller alkoxysubstituenter; er
mono- eller di-substitusjon hensiktsmessig.
Gruppen Z betegner en rettkjedet alkylenkjede med 2-6 carbonatomer, hvorved en alkylenkjede med 2-4 carbonatomer er foretrukket.
Hvis Rj. betegner en pyridylgruppe, kan denne være for-bundet med restmolekylet i 2-, 3- eller 4-stilling, i særdeleshet 2-stilling. Pyridylgruppen kan være usubstituert eller være monosubstituert med lavere alkyl, fortrinnsvis methyl.
Hvis R(- betegner en thienylgruppe, kan denne være for-bundet med restmolekylet i 2- eller 3-stilling, fortrinnsvis i 2-stilling.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) forbindelser av formel II eller III:
hvori Rlf R2, R3 og R4 har de ovenfor angitte betydninger,
og Z har den ovenfor angitte betydning og Y betegner en aminolytisk avspaltbar rest eller Z' betegner en alkylenkjede med 2-4 carbonatomer og Y' betegner halogen, eller blandinger derav, omsettes med en forbindelse av formel V:
hvori R5 har den ovenfor angitte betydning, eller b) ved fremstilling av forbindelser av formel Ia:
hvori R^, R2, R^/ R 4 og Z har de ovenfor angitte betydninger
og R,.1 betegner en substituert fenylgruppe a'
hvori Ro ,' står i ortho- eller parastilling og betegner CF J,
forbindelser av formel IV:
hvori R^, R2 1 R^' R4°9 z *iar ^e ovenf°r angitte betydninger, omsettes med forbindelser av formel VI:
hvori R 6' har den ovenfor angitte betydning og U betegner halogen,
og eventuelt at frie forbindelser av formel I overføres i deres syreaddisjonssalter eller at syreaddisjonssaltene over-føres i de frie forbindelser av formel I.
Omsetningen av forbindelsene av formel II eller III eller blandinger derav med forbindelser av formel V ifølge fremgangsmåtevariant a) kan utføres etter kjente metoder for alkylering av aminer.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et organisk løs-ningsmiddel under basiske betingelser. Som aminolytisk avspaltbar rest i forbindelsene av formel II kommer i særdeleshet halogener slik som klor, brom eller jod, fortrinnsvis klor eller brom, i betraktning. Som eksempler på egnede løs-ningsmidler kan nevnte aromatiske hydrocarboner slik som benzen, toluen eller xylen, cykliske ethere slik som dioxan, dimethylformamid, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon, hexamethylfosfortriamid, sulfolan, dimethylsulfoxyd, tetramethylurea eller lavere alkanoler, eksempelvis isopentanol. Temperaturen kan være mellom romtemperatur og 150°C, hvorved det ved anvendelse av forbindelser av formel II hensiktsmessig anvendes høyere temperaturer, f.eks. temperaturer mellom 50 og 150°C, i særdeleshet 90 og 150°C, mens det ved anvendelse av forbindelser av formel III anvendes temperaturer mellom romtemperatur og løsningsmidlets koketemperatur. Om ønsket, kan omsetningen av forbindelsene av formel II eller III med forbindelser av formel V også finne sted uten løsningsmiddel i smeltet tilstand. Hensiktsmessig kan reaksjonen utføres under tilsetning av en organisk eller uorganisk base. Man kan imidlertid også anvende et overskudd av forbindelsen av formel V, og denne kan tjene som intern base. Egnede uorgan-iske baser er i særdeleshet alkalimetallcarbonater eller
-bicarbonater slik som natriumcarbonat, natriumbicarbonat eller kaliumcarbonat. Som organiske baser er tertiære organ-
iske aminer egnet, i særdeleshet tertiære lavere alkylaminer slik som triethylamin, n-tripropylamin, n-tributylamin, 1,4-dimethylpiperazin eller pyridin.
Såfremt forbindelsene av formel II, III eller V som sub-st! tuen ter inneholder frie hydroxygrupper, forsynes disse hensiktsmessig under omsetningen på i og for seg kjent måte med en beskyttelsesgruppe. Egnede beskyttelsesgrupper som lett kan avspaltes etter reaksjonen, er f.eks. kjent fra E. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press 1971. For beskyttelse av en hydroxylfunksjon er eksempelvis ethere, i særdeleshet tetrahydropyranylether, egnet. Disse beskyttelsesgrupper kan fjernes på kjent måte etter omsetningen .
Omsetningen av forbindelsene av formel IV med forbindelsene av formel VI kan likeledes utføres på kjent måte under anvendelse av vanlige betingelser for alkylering av aminer, eksempelvis de betingelser som er angitt for omsetning av forbindelsene av formel II med forbindelsene av formel V. De substituerte halogenerte fenylforbindelsene er på grunn av nærvær av en substituent av annen orden til-strekkelig aktivert til å kunne omsettes med piperazin-derivatet av formel IV.
Forbindelsene av formel I kan isoleres fra reaksjonsblandingen og renses på kjent måte. Syreaddisjonssaltene kan på kjent måte overføres til de frie baser, og disse kan, om ønsket, på kjent måte overføres til farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter.
Som farmakologisk anvendbare syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel I kan anvendes eksempelvis deres salter med saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, sitronsyre, eddiksyre, melkesyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, benzosyre, fenyl-eddiksyre eller mandelsyre.
Forbindelsene av formel I inneholder 2 eller, såfremt R,_ betegner en mono-substituert pyridylgruppe, også 3 basiske sentre og kan derved danne syreaddisjonssalter med 1, 2 eller også 3 ekvivalenter. For fremstilling av farma-søytiske preparater er særlig monosure salter egnet. Salter som inneholder flere ekvivalenter syre, kan, om ønsket, på
i og for seg kjent måte overføres i monosure salter, eksempelvis ved overføring i de frie baser og etterfølgende omsetning av basen med en ekvivalent mengde syre.
Forbindelsene av formel II og III er tidligere ikke beskrevet i litteraturen og utgjør nye, verdifulle mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser, eksempelvis forbindelsene av formel I.
Forbindelsene av formel II og III kan erholdes etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Således kan eksempelvis forbindelser av formel II hvori Y betegner halogen og forbindelser av formel III erholdes ved at in situ fremstilte alkalimetallsalter av 1,5-difenylpyrazolin-3-on-forbindelser av formel VIII: hvori R^, R2, R3 og R4 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med forbindelser av formel VII:
hvori Z og Y har de ovenfor angitte betydninger, og Y' betegner halogen. Y<1> betegner fortrinsnvis klor eller brom.
Omsetningen skjer hensiktsmessig i et løsningsmiddel som er inert overfor de anvendte reaksjonsbetingelser ved temperaturer mellom 0°C og løsningsmidlets koketemperatur. Generelt er temperaturer mellom 0 og 100°C fordelaktige. Som løsningsmiddel egner seg eksempelvis lavere alkoholer slik som methanol, ethanol, isopropanol, butanol eller t-butanol, men også aromatiske hydrocarboner slik som benzen eller toluen, dimethylformamid, sulfolan, hexamethylfosfortriamid, tetramethylurea eller cykliske ethere slik som eksempelvis dioxan eller tetrahydrofuran, kan anvendes.
Som alkalimetallsalter av 1,5-difenylpyrazolin-3-on-forbindelsene kommer lithium-, natrium- eller kaliumsalter, fortrinnsvis natriumsaltet, i betraktning, som erholdes in situ ved omsetning av forbindelsene av formel VIII med alkalimetallalkoholater eller alkalimetallhydrider.
Såfremt Z i forbindelsene av formel VIII betegner en alkylenkjede med 2-4 carbonatomer, erholdes ved omsetningen ved siden av det åpne alkyleringsprodukt av formel II, også cykliske alkyleringsprodukter av formel III. Forbindelsene II og III foreligger i reaksjonsblandingen i vekslende mengde-forhold avhengig av det anvendte løsningsmiddel og alkali-metallforbindelse, reaksjonstid og den aktuelle betydning av de enkelte substituenter. Således dannes eksempelvis ved anvendelse av en lavere alkohol og det tilsvarende alkali-metallalkoholat og ved lengre reaksjonstider, eksempelvis 12-35 timer, overveiende den cykliske forbindelse III, mens anvendelse av dimethylformamid og alkalimetallhydrider og reaksjonstider på f.eks. 1-5 timer gir i overveiende grad forbindelsen av II. Da begge forbindelser II og III eller deres blandinger kan anvendes i den etterfølgende reaksjon, er en separering av de to forbindelser før den videre omsetning ikke nødvendig. Selvsagt kan imidlertid de cykliske forbindelser III separeres ved krystallisasjon av det åpen-kjedede produkt på i og for seg kjent måte. Således kan de cykliske immoniumsalter III lett krystalliseres fra f.eks. aromatiske og/eller halogenerte hydrocarboner slik som benzen, toluen eller kloroform.
Ved alkylering av 1,5-difenylpyrazolin-3-on-forbindelsene av formel VIII med forbindelsene av formel VII erholdes generelt blandinger av det ønskede N-alkylerte produkt og det isomere O-alkylerte produkt. Fra denne blanding kan det N-alkylerte produkt separeres kromatografisk eller ved krystallisasjon.
De O-alkylerte biprodukter kan ved enkel oppvarming omleires i de tilsvarende N-alkylerte produkter II og de cykliske immoniumsalter III. Omleiringstemperaturen ligger hensiktsmessig mellom 60 og 200°C. Om ønsket kan omleiringen utføres i nærvær av et inert løsningsmiddel, hensiktsmessig ved løsningsmidlets koketemperatur. Egnede løsningsmidler er lavere alkoholer, eksempelvis methanol, butanol eller isopentanol, eller aromatiske hydrocarboner slik som benzen, toluen eller xylen som koker i det angitte område. For den termiske omleiringsreaksjon kan også anvendes den ved alkyler-ingen erholdte blanding av cykliske immoniumforbindelser III, N-alkylerte produkt II og det isomere O-alkylerte produkt direkte uten forutgående separering.
Forbindelsene av formel IV er tidligere ikke beskrevet
i litteraturen og utgjør nye verdifulle mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser, eksempelvis forbindelsene av formel I.
Forbindelsene av formel IV kan erholdes etter kjente metoder, idet man eksempelvis omsetter forbindelsene av formel II eller III med et overskudd av piperazin. Omsetningen kan utføres etter vanlige metoder for alkylering av aminer, eksempelvis under de betingelser som tidligere er beskrevet for omsetning av forbindelsene av formel II eller III med forbindelsene av formel V.
Forbindelsene av formel IV kan også erholdes ut fra forbindelser av formel IX:
hvori R^, R2, R-j, R 4 og Z har de ovenfor angitte betydninger og Q betegner en aminbeskyttelsesgruppe, ved at aminbeskytt-elsesgruppen på i og for seg kjent måte avspaltes. Som amin-beskyttelsesgrupper kan anvendes de vanlige beskyttelsesgrupper for beskyttelse av en aminofunksjon, eksempelvis hydrolytisk avspaltbare acylgrupper eller hydrogenolytisk avspaltbare benzylgrupper. Egnede beskyttelsesgrupper er eksempelvis kjent fra E. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry"; Plenum Press, London (1971), s. 44ff. Særlig er formylgruppen og lavere carbalkoxybeskyttelses-grupper egnet. Disse kan på kjent måte avspaltes ved sur eller alkalisk hydrolyse.
Forbindelsene av formel IX kan erholdes etter kjente metoder, eksempelvis ved omsetning av forbindelser av formel II eller III med forbindelser av formel X:
hvori Q har den ovenfor angitte betydning. Omsetningen kan skje etter vanlige metoder for alkylering av aminer, eksempelvis under de betingelser som er beskrevet for omsetningen av forbindelsene av formel II eller III med forbindelsene av formel V.
1,5-difenyl-pyrazolin-3-on av formel VIII er kjent eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder, eksempelvis de metoder som er beskrevet av Michaelis og
Rassmann (Ann. 352, (1907) 158) og Michaelis og Willert (Ann. 358, (1908)., 159), f.eks. ut fra de tilsvarende substituerte benzoyleddiksyreestere og de tilsvarende substituerte a-acetylfenylhydraziner.
Forbindelsene av formel V er kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder, eksempelvis ved omsetning av aminer av formel XI:
hvori R,, har den ovenfor angitte betydning, med de tilsvarende di-(halogenalkyl)-aminer under vanlige betingelser for alkylering av aminer.
Forbindelsene av formel I og deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter utmerker seg ved interessante farmakologiske egenskaper og utviser i særdeleshet antiallergiske virkninger. Ennvidere har forbindelsene en god forenelighet ved lav toksisitet og utviser i særdeleshet en stor avstand mellom terapeutisk virksom og toksisk dose.
På grunn av deres antiallergiske egenskaper er forbindelsene av formel I og deres farmakologisk akseptable salter egnet som antiallergika for behandling av allergiske sykdommer slik som f.eks. bronchialastma eller allergisk rhinitis.
De antiallergiske egenskaper av forbindelsene av formel I kan demonstreres ved farmakologiske standardtester på små dyr. Eksempelvis utviser forbindelsene inhiberende virkning overfor frigivelse av endogene mediatorer fra mast-celler eller basofile leukocyter som fører allergiske reak-sjoner. De anvendte doser varierer selvsagt etter arten av den anvendte forbindelse, administreringsmåte og den tilstand som skal behandles. Generelt erholdes imidlertid tilfreds-stillende resultater i dyreforsøk med doser mellom 0,05 og 75 mg pr. kroppsvekt. Således utviser de nye forbindelser en spesifikk hemmende virkning i den etterfølgende beskrevne PCA-test (Passive Cutane Anaphylaxie) på rotter.
Beskrivelse av testmetoden for bestemmelse av hemningen av passiv cutan anafylaksi (PCA-test se Arch. int. pharma-cology 252 (1981), 316-326).
For fremstilling av det i testen anvendte IgE-antiovo-albuminserum etter metoden ifølge Mota (Immunology 1_, (1964) 681) og J. Goose (Immunology lj> (1969) 749) ble Wistar-hanrotter med kroppsvekt 200-250 g sensibilisert ved sub-kutan injeksjon av 1 mg ovoalbumin og 1 ml Bordetella-Pertussis-suspensjon (Vaxicoq® Merieux 3'10^ organisme/ml). Etter 14 dager blé dyrene tappet for blod, og blodet ble sentrifugert. Det således erholdte antiserum ble lagret ved 20°C.
På hver av fire forskjellige steder på de barberte rygger av ikke sensibiliserte rotter ble injisert 0,1 ml antiserum i huden. Etter 72 timer ble en løsning av testforbindelsen eller for sammenligning, bare løsningsmidlet administrert oralt, og 10 minutter senere ble 5 mg ovoalbumin og 5 mg blått farvestoff (Evans Blue) i 0,9%-ig NaCl-løsning administrert intraperitonealt. Etter 30 minutter ble dyrene avlivet, og diameteren på de blå flekker som var blitt dannet på de med antiserum injiserte steder, ble målt. Hemnings-effekten av testforbindelsen ble bestemt ut fra størrelsen av de opptredende blå flekker.
Den etterfølgende tabell viser de erholdte resultater ved den foregående beskrevne test. De angitte eksempel-numre for forbindelsene av formel I henviser til de etter-følgende fremstillingseksempler.
Testforbindelse av formel I P.C.A.-hemning
Sammenligningsforbindelse (DE-OS 28 28 529): 1,5-difenyl-3-(2-amino-carbonylpropyl-2-oxy)-pyrazol,
ED50 >100 mg/kg p.o. (målt hemning ved 100 mg/kg = 4,7%).
Bestemmelse av den minale toksiske dose på mus. Ved oral administrering av de foregående forbindelser i doser opptil 300 mg/kg kunne ingen toksiske symptomer fastslås.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen
av de nye forbindelser av formel I såvel som de nye mellomprodukter .
Strukturen av de nye forbindelser ble fastslått ved spektrofotometriske undersøkelser, i særdeleshet ved en nøye analyse av IR- og NMR-spektre.
IR-spektrene av 1,5-difenylpyrazolin-3-on-forbindelsene viser ved ca. 1630-1680 cm ^ pyrazolin-3-on-ringehs carbonyl-absorpsjonsbånd og er frie for -C=N-bånd, som kan observeres i pyrazolderivater.
Eksempel 1
1,5-difenyl-2-{3-[4-(2-pyridyl)-piperazin-l-yl]-propyl}-pyrazolin- 3- on A) 47,2 g 1,5-difenylpyrazolin-3-on (200 mmol) ble løst i 350 ml dimethylformamid. Løsningen ble under omrøring ved 80°C porsjonsvis tilsatt 6,6 g natriumhydrid (80%-ig,
220 mmol). Den erholdte suspensjon ble avkjølt til 60°C og dråpevis tilsatt en løsning av 34,7 g (220 mmol) l-brom-3-klorpropan i 150 ml dimethylformamid. Temperaturen sank derved til ca. 40°C. Ved denne temperatur ble blandingen ytterligere omrørt i 12 timer. Deretter ble dimethylformamidet fjernet under redusert trykk (oljepumpe), hvorved også uomsatt bromklorpropan ble fjernet fra reaksjonsblandingen. Residuet ble tatt opp i methylenklorid og omrørt. Herved utfeltes natriumbromid og uomsatt difenylpyrazolinon og kunne fjernes. Methylenkloridløsningen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk.
Residuet besto av 60 g av en seig, lysegul olje som inneholdt en blanding av isomerene 1,5-difenyl-2-(3-klor-propyl)-pyrazolin-3-on og 1,5-difenyl-3-(3-klorpropoxy)-pyrazol. Den sistnevnte ble ved 1 times oppvarming av blandingen til 170°C omleiret til 1,5-difenyl-2-(3-klorpropyl)-pyrazolin-3-on. Det erholdte produkt kunne anvendes i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensing. B) 31,3 g 1,5-difenyl-2-(3-klorpropyl)-pyrazolin-3-on ble løst i 300 ml toluen, og løsningen ble tilsatt 16,3 g N-(2-pyridyl)-piperazin og 15,9 g kaliumcarbonat. Under omrøring ble suspensjonen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Etter kjøling ble reaksjonsblandingen utristet med vann, den organiske fase ble inndampet under redusert trykk, residuet ble tatt opp med fortynnet saltsyre, og den således erholdte suspensjon ble ekstrahert med methylenklorid. Den nå klare, vandige fase ble gjort alkalisk med fortynnet natronlut og ekstrahert med ethylacetat. Det organiske ekstrakt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Som residuum ble det erholdt 42,4 g av tittelforbindelsen som en lysegul olje.
Dette residuum ble for dannelse av trihydrokloridet av tittelforbindelsen løst i isopropylalkohol, og løsningen ble dråpevis tilsatt en mettet løsning av hydrogenklorid i diethylether under omrøring. De utfelte trihydroklorid-krystaller ble fraskilt og vasket med isopropylalkohol og ether. Utbytte: 41,6 g. Smeltepunkt 196-198°C.
Eksempel 2
1, 5-difenyl-2-{3-[4-(2-pyridyl)-piperazin-l-yl]-propyl}-pyrazolin- 3- on
A) 118 g 1,5-difenylpyrazolin-3-on ble suspendert i 1 liter methanol og under omrøring tilsatt en løsning av 99 g natrium-methylat i methanol (30%-ig løsning). Til den dannede klare løsning ble det i løpet av 15 minutter dråpevis tilsatt 54 ml l-brom-3-klorpropan, og løsningen ble oppvarmet under ti1-bakeløpskjølihg i 48 timer. Deretter ble hovedmengden av løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, residuet ble løst i 1 liter diklormethan, og den organiske løsning ble vasket to ganger, hver gang med 250 ml vann. Vaskevannet ble ekstrahert en gang med 300 ml methylenklorid, og de organiske faser ble forenet, tørket over natriumsulfat og filtrert. Etter fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ble
det erholdt 150 g urent 1,5-difenylpyrazolo-[2,3-b]-dihydro-
1,3-oxaziniumklorid som gulaktig krystallinsk residuum.
Dette residuum ble suspendert i 200 ml aceton, suspensjonen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 minutter og ble deretter avkjølt under omrøring. Krystallene ble filtrert fra og vasket en gang til på lignende måte med 250 ml ethylacetat. Deretter ble krystallene tørket i et tørkeskap ved 60°C i
5 timer. Smeltepunkt 208-210°C, utbytte 102 g.
B) 156,3 g 1,5-difenylpyrazolo-[2,3-b]-dihydro-1,3-oxa-ziniumklorid ble suspendert i 1,5 1 toluen, 16 5 g kaliumcarbonat ble tilsatt, og suspensjonen ble oppvarmet til 50°C. Under omrøring ble i løpet av 10 minutter 77 ml 1-(2-pyridyl)-piperazin dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsløsningen surgjort med 650 ml 15%-ig vandig saltsyre, den vandige fase ble fraskilt den organiske fase og vasket med 300 ml ethylacetat. De organiske faser ble kastet. Til den vandige fase ble tilsatt en løsning av 175 g natriumhydroxyd i 175 ml vann, og blandingen ble ekstrahert tre ganger, hver gang med 250 ml methylenklorid. De forenede methylenkloridfaser ble tørket over natriumsulfat og filtrert. Etter fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ble
det erholdt 225 g urent 1,5-difenyl-2-{3-[4-(2-pyridyl)-piperazin-l-yl]-propyl}-pyrazolin-3-on som en gul olje. Denne ble løst i 4,5 1 isopropanol. Deretter ble under omrøring et overskudd av hydrogenkloridgass innledet, og blandingen ble omrørt i 1 time. Det dannede krystallinske bunnfall ble filtrert fra, vasket to ganger, hver gang med 250 ml isopropanol og ble tørket i et tørkeskap ved 60°C i 12 timer. Det ble erholdt 212 g av trihydrokloridet av tittelforbindelsen med smeltepunkt 196-198°C.
C) Overføring av trihydrokloridet av tittelforbindelsen i monohydroklorid: 212 g av trihydrokloridet ble løst i 500 ml vann, en løsning av 55 g natriumhydroxyd i 55 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert tre ganger, hver gang
med 250 ml methylenklorid. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og filtrert. Etter fjerning av løsnings-midlet under redusert trykk ble basen erholdt som farveløst oljeaktig residuum. Dette ble løst i 2,5 ml isopropanol. Løsningen ble under omrøring tilsatt en på forhånd fremstilt løsning av 9 g gassformig hydrogenklorid i 500 ml isopropanol. Det derved dannede bunnfall besto av monohydrokloridet av tittelforbindelsen. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time hvoretter krystallene ble filtrert fra, vasket tre ganger, hver gang med 200 ml isopropanol og tørket i et tørke-skap ved 60°C i 12 timer. Smeltepunkt 206-208°C, utbytte 164 g. Eksempel 3 1, 5- difenyl- 2-[ 3-( 4- fenylpiperazin- l- yl)- propyl]- pyrazolin- 3- on 31,3 g 1,5-difenyl-2-(3-klorpropyl)-pyrazolin-3-on '(fremstilt analogt med eksempel IA) ble løst i 300 ml toluen, og løsningen ble tilsatt 18,6 g N-fenylpiperazin og 15,9 g kaliumcarbonat. Under omrøring ble den dannede suspensjon oppvarmet i 20 timer under tilbakeløpskjøling. Etter av-kjøling ble reaksjonsblandingen utristet med vann, og den organiske fase ble fraskilt og inndampet under redusert trykk. Residuet ble tilsatt fortynnet saltsyre, og den dannede suspensjon ble ekstrahert med methylenklorid. Den nå klare vandige fase ble tilsatt fortynnet natronlut til alkalisk reaksjon og ble ekstrahert med ethylacetat. Det organiske ekstrakt ble fraskilt, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Det urene 1,5-difenyl-2-[3-(4-fenylp'iperazin-l-yl]-propyl)-pyrazolin-3-on ble erholdt som lysegul olje (41,2 g). Dette residuum ble for dannelse av dihydrokloridet løst i isopropanol, og løsningen ble dråpevis tilsatt en mettet løsning av hydrogenkloridgass i diethylether under omrøring. Det krystallinsk utfelte dihydro-klorid ble fraskilt og vasket med isopropanol og ether. Smeltepunkt 227-230°C, utbytte 38,7 g. Eksempel 4 1,5-difenyl-2-^3-[4-(4-trifluormethylfenyl)-piperazin-l-yl]-propyr3-- pyrazolin- 3- On A) 24,2 g av det ifølge eksempel 2A fremstilte 1,5-difenylpyrazolo-[2,3-b]-dihydro-oxaziniumklorid ble i 200 ml isopropanol oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 12 timer med 22,8 g N-formylpiperazin og 2,5 g kaliumbromid. Deretter ble isopropanolen avdestillert i vakuum, og residuet ble tatt opp i toluen. Toluenfasen ble ekstrahert med fortynnet saltsyre, det saltsure ekstrakt ble tilsatt fortynnet natronlut til alkalisk reaksjon og ble ekstrahert med methylenklorid. Methylenkloridfasen ble fraskilt, vasket nøytral, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Som residuum ble det erholdt 1,5-difenyl-2-[3-(4-formylpiperazin-1-yl)-propyl]-pyrazolin-3-on. B) 19,2 g 1,5-difenyl-2-[3-(4-formylpiperazin-l-yl)-propyl]-pyrazolin-3-on ble løst i 200 ml av en blanding av ethanol og 20%-ig saltsyre (1:1). Løsningen fikk stå i 12 timer ved romtemperatur, ble deretter oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 2 timer, hvorpå ethanolen ble avdestillert i vakuum. Residuet ble tilsatt toluen og fortynnet natronlut. Toluenfasen ble fraskilt, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Som residuum ble det erholdt 1,5-difenyl-2-[3-(piperazin-l-yl)-propyl]-pyrazolin-3-on. C) 13,3 g av den ovenfor erholdte piperazinforbindelse ble løst i 150 ml dimethylformamid, og løsningen ble tilsatt 7 g kaliumcarbonat og 8,5 g 4-trifluormethyl-brombenzen og ble under omrøring oppvarmet til 120°C i 16 timer. Deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, det mørkebrune residuum ble tatt opp i fortynnet saltsyre og ekstrahert med ethylacetat, som deretter ble kastet. Den vandige fase ble igjen gjort alkalisk og ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og filtrert over en kort kiselgelsøyle. Etter inndampning av løsnings-midlet ble tittelforbindelsen erholdt som en farveløs, seig olje.
Etter de i eksempel 1-4 beskrevne fremgangsmåter kunne de i etterfølgende tabell angitte 1,5-difenyl-2-[(piperazin-l-yl) -alkyl]-pyrazolin-3-on-forbindelser av formel I fremstilles fra de tilsvarende forbindelser av formel II, III eller IV.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,5-difenylpyrazolin-3-on-forbindelser av generell formel I: hvori R^ betegner hydrogen, C^-C^ n-alkyl, C^-C^ n-alkoxy, hydroxy, halogen, trif luormethyl eller C-^-C^ n-alkanoyloxy,
1*2 betegner hydrogen eller C^-C^ n-alkyl, eller og R^ er bundet til carbon-naboatom og betegner sammen methylendioxy eller ethylendioxy, R^ betegner hydrogen, C^-C4 n-alkyl, C1~C4 n-alkoxy, halogen eller trifluormethyl, R^ betegner hydrogen eller C^~C4 n-alkoxy, Z betegner en n-alkylengruppe med 2-6 carbonatomer, Ri- betegner pyridyl, som er usubstituert eller monosubstituert med C^-C4 n-alkyl, eller betegner thienyl eller en eventuelt substituert fenylgruppe a, hvori Rg betegner hydrogen, C^-C^ n-alkyl, C^- C^ n-alkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl eller C1~C4 n-alkanoyloxy, R7 betegner hydrogen, C^-C^ n-alkyl eller C^-C4 n-alkoxy, eller Rg og R^ er bundet til carbon-naboatom og betegner sammen methylendioxy eller ethylendioxy, såvel som deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) forbindelser av formel II eller III: hvori R^, R^ r R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, og Z har den ovenfor angitte betydning og Y betegner en aminolytisk avspaltbar rest eller Z<1> betegner en alkylenkjede med 2-4 carbonatomer og Y' betegner halogen, eller blandinger derav, omsettes med en forbindelse av formel V: hvori har den ovenfor angitte betydning, eller b) ved fremstilling av forbindelser av formel Ia: hvori R^, R2, R3, R^ og Z har de ovenfor angitte betydninger og Rr' betegner en substituert fenylgruppe a<1> hvori R,' står i ortho- eller parastilling og betegner CF_, forbindelser av formel IV: hvori R^, R2, R^, R4 og Z har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med forbindelser av formel VI: hvori R 6' har den ovenfor angitte betydning og U betegner halogen, og eventuelt at frie forbindelser av formel I overføres i deres syreaddisjonssalter eller at syreaddisjonssaltene over-føres i de frie forbindelser av formel I.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,5-difenyl-2-{3-[4-(2-pyridyl)-piperazin-l-yl]-propylj—pyrazolin-3-on og dets syreaddisjonssalt, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materiale anvendes.
NO822827A 1981-08-20 1982-08-19 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,5-difenylpyrazolin-3-on-forbindelser. NO158185C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813132915 DE3132915A1 (de) 1981-08-20 1981-08-20 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO822827L NO822827L (no) 1983-02-21
NO158185B true NO158185B (no) 1988-04-18
NO158185C NO158185C (no) 1988-07-27

Family

ID=6139713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO822827A NO158185C (no) 1981-08-20 1982-08-19 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,5-difenylpyrazolin-3-on-forbindelser.

Country Status (20)

Country Link
US (2) US4442102A (no)
EP (1) EP0072960B1 (no)
JP (1) JPS5839668A (no)
AT (1) ATE43841T1 (no)
AU (1) AU555215B2 (no)
CA (1) CA1208643A (no)
DD (1) DD202563A5 (no)
DE (2) DE3132915A1 (no)
DK (1) DK149947C (no)
ES (1) ES8306143A1 (no)
FI (1) FI73673C (no)
GR (2) GR78228B (no)
HU (1) HU187572B (no)
IE (1) IE55377B1 (no)
IL (1) IL66580A (no)
NO (1) NO158185C (no)
NZ (1) NZ201643A (no)
PH (1) PH19107A (no)
PT (1) PT75353B (no)
ZA (1) ZA825381B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3442860A1 (de) * 1984-11-24 1986-05-28 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 5-alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3- on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE60126286T2 (de) * 2000-08-14 2007-11-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituierte pyrazole
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
CN1867336B (zh) * 2002-06-12 2010-05-12 凯莫森特里克斯股份有限公司 1-芳基-4-取代的哌嗪衍生物及其制药用途
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
JP4845873B2 (ja) * 2004-03-03 2011-12-28 ケモセントリックス インコーポレーティッド 二環式および架橋した窒素複素環
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
WO2011051958A1 (en) * 2009-10-30 2011-05-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazolones

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE74912C (no) *
DE66610C (de) * FARBWERKE VORM. MEISTER LUCIUS & BRÜNING in Höchst a. M Verfahren zur Darstellung von Oxaethylmethylphenylpyrazolon
GB666578A (en) * 1948-01-10 1952-02-13 Luxema Process for the preparation of derivatives of 1, 2, 3 substituted pyrazolones and derivatives obtained by this process
US3169966A (en) * 1961-01-24 1965-02-16 Ciba Geigy Corp Aminopyrazoles
DE2824764A1 (de) * 1978-06-06 1979-12-20 Hoechst Ag Neue pyridylpiperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2828529A1 (de) * 1978-06-29 1980-01-17 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue 5-phenylpyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
US4442102A (en) 1984-04-10
AU8742482A (en) 1983-02-24
IE822002L (en) 1983-02-20
NO158185C (no) 1988-07-27
IL66580A0 (en) 1982-12-31
JPS5839668A (ja) 1983-03-08
DK149947B (da) 1986-11-03
FI822883A0 (fi) 1982-08-19
ZA825381B (en) 1983-05-25
CA1208643A (en) 1986-07-29
FI73673B (fi) 1987-07-31
IL66580A (en) 1985-10-31
NO822827L (no) 1983-02-21
AU555215B2 (en) 1986-09-18
PT75353B (en) 1984-08-01
ES515107A0 (es) 1983-05-01
ATE43841T1 (de) 1989-06-15
EP0072960B1 (de) 1989-06-07
DE3279756D1 (en) 1989-07-13
DE3132915A1 (de) 1983-03-03
EP0072960A3 (en) 1984-03-07
DK372382A (da) 1983-02-21
JPH0375542B2 (no) 1991-12-02
HU187572B (en) 1986-01-28
GR76272B (no) 1984-08-04
US4515944A (en) 1985-05-07
FI822883L (fi) 1983-02-21
NZ201643A (en) 1985-04-30
IE55377B1 (en) 1990-08-29
EP0072960A2 (de) 1983-03-02
FI73673C (fi) 1987-11-09
PT75353A (en) 1982-08-01
ES8306143A1 (es) 1983-05-01
GR78228B (no) 1984-09-26
DD202563A5 (de) 1983-09-21
PH19107A (en) 1986-01-02
DK149947C (da) 1987-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0109562B1 (en) Succinimide derivatives and their production
US4734416A (en) Pharmaceutically useful carbostyril derivatives
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
NO120935B (no)
NO170929B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazolforbindelser
WO1997008167A1 (en) 5ht2c and 5ht2b antagonists
NO126734B (no)
NO162414B (no) Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods.
NO158185B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,5-difenylpyrazolin-3-on-forbindelser.
NO803453L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av piperidylbenzimidazolonderivater
NO164351B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser.
NO137965B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye cykliske terapeutisk aktive urinstoffderivater og salter av disse med farmas¦ytisk akseptable syrer
NO812529L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo-diazepin-derivater
NO781556L (no) Benzimidazol-derivater.
NO158184B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 1-fenylindazol-3-on-forbindelser og deres salter.
NO852663L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 3-aminocarbonylmethoxy-5-fenylpyrazol-forbindelser.
US6043371A (en) Organic compound synthesis
NO151387B (no) Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator
NO138250B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzylaminer
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
US4806560A (en) Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives
US3691176A (en) 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines
DK158311B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af hexahydrobenzopyrano(3,2-c)pyridiner
CA1210763A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPS6144817A (ja) 強心剤