NO164351B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164351B NO164351B NO854677A NO854677A NO164351B NO 164351 B NO164351 B NO 164351B NO 854677 A NO854677 A NO 854677A NO 854677 A NO854677 A NO 854677A NO 164351 B NO164351 B NO 164351B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- denotes
- phenyl
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 123
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- FHGCVVUDKNOGCM-UHFFFAOYSA-N 5-cyclohexyl-2-[3-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]propyl]-1-phenylpyrazolidin-3-one Chemical compound CC1=CC=NC(N2CCN(CCCN3C(CC(N3C=3C=CC=CC=3)C3CCCCC3)=O)CC2)=C1 FHGCVVUDKNOGCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 6
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 6
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 4
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFBRKSGGMODDHD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-2-yl)piperazine Chemical compound CC1=CC=NC(N2CCNCC2)=C1 ZFBRKSGGMODDHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REJDHRQLCYZVEF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-5-methyl-1-phenylpyrazolidin-3-one Chemical compound CC1CC(=O)N(CCCl)N1C1=CC=CC=C1 REJDHRQLCYZVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHPNUUNWXAMRFL-UHFFFAOYSA-M 2-methyl-1-phenyl-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-8-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC=2OCCC[N+]=2N1C1=CC=CC=C1 DHPNUUNWXAMRFL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MRKKMZWXWHQYKF-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-[3-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]propyl]-1-phenylpyrazol-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(CC)=CC(=O)N1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=C(F)C=C1 MRKKMZWXWHQYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIARATPVIIDWJT-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-phenylpyrazolidin-3-one Chemical compound CC1CC(=O)NN1C1=CC=CC=C1 FIARATPVIIDWJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXYMTIZWGGQVMS-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-[3-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]propyl]-1-phenylpyrazolidin-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(C)CC(=O)N1CCCN(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC=N1 XXYMTIZWGGQVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCYCMZYBIZXYNB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-[4-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1-phenylpyrazolidin-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(C)CC(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC=N1 OCYCMZYBIZXYNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XYJCQRIUCCQSKC-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)piperazine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1N1CCNCC1 XYJCQRIUCCQSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQMSJLSQHJXVNG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydrazinylphenyl)ethanone Chemical class CC(=O)C1=CC=CC(NN)=C1 KQMSJLSQHJXVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVJEGASLMSBRD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxyphenyl)-5-methyl-2-[3-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]propyl]pyrazol-3-one Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1N1C(C)=CC(=O)N1CCCN(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC=N1 HLVJEGASLMSBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULAAFRLAANVPHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-5-methylpyrazolidin-3-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C)CC(=O)N1 ULAAFRLAANVPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 1-Piperazinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCNCC1 MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSZMVESSGLHDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(Br)=C1 LSZMVESSGLHDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAQJUCFHQHZPV-UHFFFAOYSA-M 2-methyl-1-(4-nitrophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-8-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC=2OCCC[N+]=2N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SLAQJUCFHQHZPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFLOGFBLDQWZPC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methyl-5-oxo-2-phenylpyrazolidin-1-yl)butanenitrile Chemical compound CC1CC(=O)N(CCCC#N)N1C1=CC=CC=C1 IFLOGFBLDQWZPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDKJSCRVMYIRBK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-methyl-5-oxo-2-phenylpyrazolidin-1-yl)propyl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(C)CC(=O)N1CCCN1CCN(C=O)CC1 HDKJSCRVMYIRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHOACCVVYNFICN-UHFFFAOYSA-N 4-[5-methyl-2-[3-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]propyl]-3-oxopyrazolidin-1-yl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1N1C(C)CC(=O)N1CCCN(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC=N1 JHOACCVVYNFICN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- FLJDJUATNDLGIY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-(4-nitrophenyl)pyrazolidin-3-one Chemical compound CC1CC(=O)NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FLJDJUATNDLGIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMLVCHXAXLMGQH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-[3-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]propyl]-1-(4-nitrophenyl)pyrazol-3-one Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1N1C(C)=CC(=O)N1CCCN(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC=N1 QMLVCHXAXLMGQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFSSLCOXJIBEJS-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-[4-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]-4-oxobutyl]-1-phenylpyrazolidin-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(C)CC(=O)N1CCCC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC=N1 AFSSLCOXJIBEJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002216 Anaphylactoid reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 229940052491 bordetella pertussis Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- NHCPLLCTJBMZJV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(5-methyl-3-oxopyrazolidin-1-yl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1N1C(C)CC(=O)N1 NHCPLLCTJBMZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- NDGRWYRVNANFNB-UHFFFAOYSA-N pyrazolidin-3-one Chemical compound O=C1CCNN1 NDGRWYRVNANFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye terapeutisk aktive 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyra-zolin-3-on-forbindelser og deres salter.
Fra norsk utlegningsskrift 158.185 er det kjent piperazinoalkyl-1,5-difenylpyrazolin-3-on-forbindelser med antiallergiske egenskaper.
Målet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye 2-piperazinoalkyl-l-fenylpyrazolin-3-on-forbindelser med verdifulle farmakologiske egenskaper.
Det er nå funnet at de nye 5-alkyl-l-fenyl-2-piper-azinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser utviser verdifulle farmakologiske egenskaper, i særdeleshet utpregede antiallergiske egenskaper med god terapeutisk bredde og lav toksisitet, og som utmerker seg ved en forbedret virkningsprofil. Således utviser de nye forbindelser ved siden av utpregede antiallergiske egenskaper også perifere antihistamin- og antiserotoninvirkninger så vel som ødemhemmende egenskaper.
De nye 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser avviker fra 1,5-difenyl-2-piperazinoalkyl-pyrazolin-3-on-forbindelsene kjent fra den ovenfor angitte publikasjon ved deres kjemiske struktur, idet de i 5-stilling utviser en alkylsubstituent istedenfor en fenylrest.
Også ved deres farmakologiske virkning utmerker de nye 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser seg overfor de kjente 1,5-difenylderivater ved en forbedret virkningsprofil med forbedret inhiberende virkning på den passive, kutane anafylakse, forbedrede antiinflammatoriske virkning og en- vesentlig øket leukotrienantagonistisk akti-vitetskomponent, hvilket gjør dem særlig egnet til astma-behandling.
På grunn av disse egenskaper er de nye forbindelser egnet som legemiddel for behandling av allergiske sykdommer slik som f.eks. allergisk betinget astma, høyfeber eller allergisk betingede inflammasjoner.
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5-alkyl-1-feny1-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser av generell formel I
hvori
R^. betegner en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk
alkylgruppe med opptil 6 carbonatomer,
R2 betegner hydrogen, halogen, trifluormethyl, nitro,
cyano, hydroxy, lavere alkyl, lavere alkoxy eller en R5-CO-gruppe, hvori R5 betegner lavere alkoxy, lavere
alkyl eller hydroxy, og
R3 betegner hydrogen, halogen eller lavere alkoxy, eller R2 og R^ er bundet til nabocarbonatomer og sammen betegner
en alkylendioxygruppe med 1-2 carbonatomer,
Z betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylenkjede
med 2-4 carbonatomer,
R4 betegner en fenylgruppe av formel a) eller en pyridylgruppe av formel b)
hvori
Rg betegner hydrogen, halogen, trifluormethyl, lavere
alkyl, lavere alkoxy eller lavere alkylcarbonyl, og R-, betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy, og
Rg betegner hydrogen, halogen, nitro, lavere alkyl,
lavere alkoxy eller lavere alkoxycarbonyl,
såvel som farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Såfremt substituentene R2, R3 og R4 i forbindelsene av formel I betegner alkylgruppeholdige substituenter, kan disse være rettkjedede eller forgrenede og inneholde i særdeleshet 1-4, fortrinnsvis 1-2 carbonatomer.
Såfremt substituentene R2, R3 eller R4 betegner eller inneholder halogen, kommer i særdeleshet fluor, klor eller brom i betraktning.
Substituentene R2 og/eller R3 av fenylringen betegner fortrinnsvis hydrogen, halogen, i særdeleshet klor, nitro, cyano, hydroxy, lavere alkyl, i særdeleshet methyl, lavere alkoxy, i særdeleshet methoxy eller ethoxy, eller lavere alkyl- eller alkoxycarbonyl, i særdeleshet acetyl, methoxy-carbonyl eller ethoxycarbonyl. Således er eksempelvis foretukne forbindelser de hvori R3 betegner hydrogen og R2 betegner hydrogen, halogen, i særdeleshet klor, nitro, lavere alkoxy, i særdeleshet methoxy, eller lavere alkylcarbonyl, i særdeleshet acetyl, og er fortrinnsvis anordnet i 4- eller også i 2-stilling.
Såfremt R4 betegner en fenylgruppe av formel a, betegner R6 og/eller R7 fortrinnsvis hydrogen, halogen, i særdeleshet fluor eller klor, trifluormethyl, lavere alkyl, i særdeleshet methyl, eller lavere alkoxy, i særdeleshet methoxy. Egnet er i særdeleshet forbindelser hvori R7 er hydrogen og R5 er hydrogen eller halogen, i særdeleshet fluor, og er fortrinnsvis anordnet i 4- eller også i 2-stilling. 4-fluorfenylresten har vist seg som særlig gunstig.
Såfremt R4 betegner en pyridylgruppe av formel b, kommer fortrinnsvis en 2-pyridylgruppe i betraktning. I pyridylgruppen betegner Rg hydrogen, lavere alkyl, i særdeleshet methyl, eller også halogen, i særdeleshet klor. 4-methyl-2-pyridylgruppen har vist seg som særlig gunstig.
R2 betegner en rettkjedet, forgrenet eller syklisk alkylgruppe med opptil 6 carbonatomer. Sykliske alkylgrupper kan inneholde 3-6, i særdeleshet 5-6 carbonatomer og omfatter f.eks. cycloalkylgrupper slik som cyclopropyl, cyclopentyl eller fortrinnsvis cyclohexyl. Ikke-sykliske alkylgrupper kan være rettkjedede eller forgrenede og inneholde 1-6 carbonatomer. Fortrinnsvis foreligger det en kjedelengde på 1-4, i særdeleshet 1-3 carbonatomer. Eksempler på egnede ikke-sykliske alkylgrupper er methyl, ethyl, rettkjedet eller forgrenet propyl- eller butylgrupper og methyl- eller ethylsubstituert butyl. Særlig foretrukket er rettkjedede alkylrester med 1-3 carbonatomer, i særdeleshet methyl eller ethyl.
Z betegner en alkylenkjede med 2-4 carbonatomer, som er rettkjedet eller forgrenet og inneholder i særdeleshet 3-4 carbonatomer. Fortrinnsvis betegner Z en propylenkjede.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) forbindelser av formler II eller III
hvori R1# R2, R3 og Z har de ovenfor angitte betydninger, Y betegner en aminolytisk avspaltbar rest og Y' betegner halogen, eller blandinger derav, omsettes med forbindelser av formel IV hvori R4 har den ovenfor angitte betydning, eller b) for fremstilling, av forbindelser av generell formel Ia hvori R1# R2, R3 og Z har de ovenfor angitte betydninger, og R^' betegner en substituert fenylgruppe a' hvori R7 har den ovenfor angitte betydning og Rg<1> står i ortho- eller para-stilling og betegner trifluormethyl, eller betegner en 2-pyridylgruppe av formel b'
hvori Rg har de ovenfor angitte betydninger,
at forbindelser av formel V
hvori R]_, R2, R3 og Z har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med forbindelser av formel VI hvori R4' har den ovenfor angitte betydning og hal betegner halogen, eller c) for fremstilling av forbindelser av generell formel Ib
hvori R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger,
R4" og R2' har de for R2 og R4 angitte betydninger med unntak av cyano og av en CO-gruppeholdig rest, og Z<1> betegner en alkylenkjede med 2 eller 3 carbonatomer,
at forbindelser av formel VII
hvori Ri, R2', R3, R4" og Z' har de ovenfor angitte betydninger, reduseres, og
om ønsket at hydroxygruppen frigis fra mulig forekommende methoxysubstituenter i forbindelsene av formel I, eller at
carboxylgruppen frigis fra mulig forekommende alkoxycarbo-nylsubstituenter i de erholdte forbindelser av formel I, og eventuelt at de frie forbindelser av formel I overføres i deres syreaddisjonssalter, eller at syreaddisjonssaltene overføres i de frie forbindelser av formel I.
Omsetningen av forbindelsene av formler II eller III, eller blandinger derav med forbindelsene av formel IV ifølge fremgangsmåtevariant a), kan utføres under vanlige metoder for alkylering av aminer.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel under basiske betingeler. Som aminolytisk avspaltbar rest i forbindelsene av formel II kommer i særdeleshet halogener slik som klor, brom eller jod, fortrinnsvis klor eller brom, i betraktning. Som eksempler på egnede løsningsmidler kan nevnes aromatiske hydrocarboner slik som toluen, xylen eller benzen, sykliske ethere slik som dioxan, dimethylformamid, sulfolan, dimethylsulfoxyd, tetramethylurea eller lavere alkanoler, eksempelvis isopentanol. Temperaturen kan være mellom romtemperatur og 150°C, hvorved hensiktsmessig forhøyede temperaturer, eksempelvis temperaturer mellom 50 og 150°C, fortrinnsvis løsningsmiddelets koketemperatur, anvendes.
Om ønsket kan omsetningen av forbindelsene av formler II eller III med forbindelsene av formel IV også finne sted i smelte uten løsningsmiddel. Hensiktsmessig kan reaksjonen utføres under tilsetning av en organisk eller uorganisk base. Også et overskudd av forbindelsen av formel IV kan imidlertid anvendes, og denne kan anvendes som intern base. Egnede uorganiske baser er i særdeleshet alkalimetallcarbo-nater eller -bicarbonater. Som organiske baser er tertiære organiske aminer, i særdeleshet tertiære lavere alkylaminer slik som triethylamin, 1,4-dimethylpiperazin eller pyridin, egnet.
Hvis forbindelsene av formler II, III eller IV inneholder substituenter med frie hydroxy- eller carboxylgrupper, forsynes disse hensiktsmessig under omsetningen på i og for seg kjent måte med en beskyttelsesgruppe. Egnede beskyttelsesgrupper som er lett avspaltbare etter reaksjonen, er f.eks. kjent fra E. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press 1971. For beskyttelse av en hydroxylfunksjon er eksempelvis ethere egnet, i særdeleshet tetrahydropyranylether. For beskyttelse av carboxylfunk-sjonen egner seg lavere alkylestere. Disse beskyttelsesgrupper kan etter omsetningen på i og for seg kjent måte lett igjen fjernes.
Omsetningen av forbindelsene av formel V med forbindelsene av formel VI ifølge fremgangsmåtevariant b) kan likeledes utføres på i og for seg kjent måte under vanlige betingelser for alkylering av aminer, eksempelvis de angitte betingelser for omsetning av forbindelsene av formel II med forbindelsene av formel IV. De substituerte halogenerte fenylforbindelser av formel VI er på grunn av nærvær av en av substituentene av annen orden tilstrekkelig aktivert til å være egnet for omsetning med piperazinderivatet av formel V. Likeledes er 2-halogenpyridinforbindelsene av formel VI egnet for omsetning, med piperazinderivatet av formel V.
Reduksjonen av forbindelsene av formel VII ifølge fremgangsmåtevariant c) kan utføres på i og for seg kjent måte etter vanlige metoder for reduksjon av amidgruppen. Som reduksjonsmiddel egner seg eksempelvis hydridreduksjons-midler slik som diboran henholdsvis natriumborhydrid i svakt surt medium, lithiumborhydrid eller lithiumaluminiumhydrid. Reduksjonen med natriumborhydrid kan f.eks. utføres i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel i et svakt surt pH-område. Som løsningsmiddel kan f.eks. anvendes sykliske eller åpne ethere slik som dioxan, tetrahydrofuran, ethylenglycoldimethylether eller diethylenglycoldimethyl-ether, men også dimethylformamid eller lavmolekylære alkoholer kan anvendes. For innstilling av dette gunstige pH-området kan anvendes organiske eller uorganiske syrer slik som f.eks. eddiksyre, aromatiske sulfonsyrer eller saltsyre. Fremgangsmåtevariant c) egner seg særlig for fremstilling av slike forbindelser av formel I, hvori Z betegner en butylenkjede.
En mulig forekommende frigivelse av hydroxygruppen fra en methoxysubstituent kan skje etter vanlige metoder for etherspaltning. Frigivelsen av carboxylgruppen fra en alkoxycarbonylsubstituent kan skje på kjent måte etter vanlige metoder for etherhydrolyse.
Forbindelsene av formel I kan isoleres og renses på i og for seg kjent måte fra reaksjonsblandingen. Syreaddisjonssalter kan på vanlig måte overføres i de frie baser, og disse kan om ønsket på kjent måte overføres i farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter.
Som farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel I egner seg eksempelvis deres salter med uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre eller organiske syrer slik som methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, eddiksyre, melkesyre, sitronsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, benzosyre, fenyl-eddiksyre eller mandelsyre.
Forbindelsene av formel I inneholder flere basiske sentra og kan derved danne syreaddisjonssalter med flere ekvivalenter syre. For fremstilling av farmasøytiske til-beredelser egner seg i særdeleshet monosure salter. Salter som inneholder flere ekvivalenter syre, kan om ønsket på i og for seg kjent måte overføres til monosure salter, eksempelvis ved overføring i den frie base og etterfølgende omsetning av basen med en ekvivalent mengde syre. Såfremt det monosure salt er lite vannløselig, kan dette utfelles ved forsiktig langsom alkalisering av en surgjort (fortrinnsvis pH 4) vandig løsning av basen, henholdsvis dennes salter inneholdende flere ekvivalenter syre.
Forbindelsene av formel I, hvori Z betegner en forgrenet alkylenkjede, erholdes ved syntesen i form av deres racemater. Innenfor beskyttelsesomfanget for foreliggende oppfinnelse hører fremstilling av de racemiske blandinger såvel som optisk aktive former av disse forbindelser. De optisk aktive forbindelser kan separeres fra de racemiske blandinger på i og for seg kjent måte ved omsetning med egnede optisk aktive syrer, slik som f.eks. vinsyre, og etterfølgende fraksjonert krystallisasjon av det dannede salt i deres optisk aktive antipoder.
Forbindelsene av formler II og III er tidligere ikke beskrevet i litteraturen og utgjør nye verdifulle utgangsmaterialer for fremstilling av farmasøytisk aktive forbindelser, eksempelvis forbindelsene av formel I.
Forbindelsene av formler II og III kan erholdes etter
i og for seg kjente fremgangsmåter. Således kan eksempelvis forbindelsene av formel II, hvori Y betegner halogen, og forbindelsene av formel III erholdes ved at in situ frem-stilte alkalimetallsalter av 5-alkyl-l-fenyl-pyrazolin-3-on-forbindelsene av formel VIII
hvori R^, R2 og R3 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med forbindelser av formel IX
hvori Z, Y og Y' har de ovenfor angitte betydninger. Y' og Y betegner fortrinnsvis klor eller brom.
Omsetningen skjer hensiktsmessig i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel ved temperaturer mellom 0°C og løsningsmiddelets koketemperatur. Generelt er temperaturer mellom 0°C og 120°C fordelaktige. Som løsnings-middel egner seg eksempelvis lavere alkoholer slik som methanol, ethanol, isopropanol eller butanol, men også aromatiske hydrocarboner slik som benzen eller toluen, dimethylformamid, sulfolan, hexamethylfosfortriamid, tetramethylurea, eller sykliske ethere slik som f.eks. dioxan eller tetrahydrofuran kan anvendes.
Som alkalimetallsalter av forbindelsene av formel VIII kommer lithium-, natrium- eller kaliumsalter, fortrinnsvis natriumsaltet, i betraktning, som erholdes in situ ved omsetning av forbindelsene av formel VIII med alkali-metallalkoholater eller alkalimetallhydrider.
Ved omsetningen erholdes ved siden av de åpne alky-leringsprodukter av formel II også sykliske alkylerings-produkter av formel III. Forbindelsene II og III foreligger i reaksjonsblandingen i vekslende mengdeforhold avhengig av det anvendte løsningsmiddel og alkalimetallforbindelsen, reaksjonstiden og betydningen av de enkelte substituenter og kjedelengden av leddet Z. Ved anvendelse av en lavere alko-hol og det tilsvarende alkalimetallalkoholat og lengre reaksjonstider, eksempelvis 15-35 timer, dannes fortrinnsvis de sykliske forbindelser av formel III, i særdeleshet når Z betegner en propylenkjede. Ved anvendelse av dimethylformamid og alkalimetallhydrider og kortere reaksjonstider, eksempelvis 1-15 timer, dannes derimot fortrinnsvis forbindelsene av formel II. Da begge forbindelser II og III eller blandinger derav kan anvendes i den etterfølgende reaksjon, er en separering av de to forbindelser før den videre omsetning ikke nødvendig. Selvsagt kan imidlertid de sykliske forbindelser av formel III separeres fra de åpenkjedede produkter av formel II på i og for seg kjent måte ved krystallisasjon eller kromatografiske separeringsmetoder.
Ved alkylering av 5-alkyl-l-fenyl-pyrazolin-3-on-forbindelsene av formel VIII med forbindelsene av formel IX erholdes generelt blandinger av de ønskede N-alkylerte produkter og de dertil isomere O-alkylerte produkter. Av disse blandinger kan det N-alkylerte produkt separeres kromatografisk eller ved krystallisasjon. Det O-alkylerte biprodukt kan ved enkel oppvarming omleires i det tilsvarende N-alkylerte produkt av formel II og/eller de sykliske immoniumsalter av formel III. Omleiringstemperaturen ligger hensiktsmesig mellom 60 og 200°C. Om ønsket kan omleiringen utføres i nærvær av et inert løsningsmiddel, hensiktsmessig ved løsningsmiddelets koketemperatur. Egnede løsningsmidler er lavere alkoholer som koker i det anigitte området, eksempelvis methanol, butanol eller isopentanol, eller aromatiske hydrocarboner slik som benzen, toluen eller xylen. For den termiske omleiringsreaksjon kan også de dannede blandinger av sykliske immoniumforbindelser III, N-alkylerte produkter II og de dertil isomere O-alkylerte produkter ved alkyleringen anvendes direkte uten foregående separering.
Forbindelsene av formel V er tidligere ikke beskrevet i litteraturen og utgjør nye verdifulle utgangsmaterialer for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser, eksempelvis forbindelsene av formel I.
Forbindelsene av formel V kan erholdes etter i og for seg kjente metoder, idet eksempelvis forbindelser av formler II eller III omsettes med et overskudd av piperazin. Omsetningen kan utføres etter vanlige metoder for alkylering av aminer, eksempelvis under de tidligere beskrevne betingelser for omsetning av forbindelsene av formler II eller III med forbindelsene av formel IV.
Forbindelsene av formel V kan også erholdes fra forbindelser av formel X
hvori R^, R2, R3 og Z har de ovenfor angitte betydninger og Q betegner en aminbeskyttelsesgruppe, idet aminbeskyttelses-gruppen på i og for seg kjent måte avspaltes. Som aminbeskyttelsesgruppe kommer kjente anvendbare beskyttelsesgrupper for beskyttelse av en aminfunksjon i betraktning, eksempelvis hydrolytisk avspaltbare acylgrupper eller hydro-genolytisk avspaltbare benzylgrupper i betraktning. Egnede beskyttelsesgrupper er eksempelvis kjent fra E. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London (1971), s. 44 ff. Særlig egnet er formylgruppen og lavere carbalkoxybeskyttelsesgrupper. Disse kan på i og for seg kjent måte avspaltes ved sur eller alkalisk hydrolyse. Forbindelsene av formel X kan erholdes på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved omsetning av forbindelser av formler II eller III med forbindelser av formel XI
hvori Q har den ovenfor angitte betydning.
Forbindelsene av formel VII er tidligere ikke beskrevet i litteraturen og utgjør nye verdifulle mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser, eksempelvis forbindelsene av formel I.
Forbindelsene av formel VII kan erholdes på i og for seg kjent måte ut fra de tilsvarende forbindelser av formler II eller III eller blandinger derav, således kan f.eks. forbindelsene av formler II og/eller III først omsettes med alkalimetallcyanider til nitriler av formel XII hvori Ri, R2<1>, R3 og Z' har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter disse overføres ved syrehydrolyse i de tilsvarende carboxylsyrer av formel XIII
hvori R^, R2', R3 og Z' har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter de sistnevnte omsettes med de tilsvarende piper-azinforbindelser av formel IV til amidforbindelsene av formel VII.
Omsetningen av forbindelsene av formler II eller III med alkalimetallcyanid, fortrinnsvis natriumcyanid, skjer hensiktsmessig i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel, eksempelvis dimethylformamid, ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis løsningsmiddelets koketemperatur. Hydrolysen av nitrilet av formel XIII til de tilsvarende carboxylsyrer kan skje surt ved vanlige metoder for nitril-forsåpning, eksempelvis ved behandling med en vandig uorganisk syre. Omsetningen av carboxylsyren av formel XIII med piperazinforbindelsene av formel IV skjer etter vanlige metoder for amiddannelse. Hensiktsmessig overføres carboxylsyren av formel XIII først in situ til et reaktivt derivat, eksempelvis ved omsetning med klormaursyreethylester, hvoretter det dannede reaktive syrederivat deretter omsettes med piperazin av formel IV. Omsetningen skjer fortrinnsvis i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, eksempelvis et halogenert hydrocarbon slik som kloroform, ved temperaturer mellom *10°C og romtemperatur. Hensiktsmessig kan reaksjonen utføres under tilsetning av en organisk eller uorganisk base. Også et overskudd av forbindelsene av formel IV kan imidlertid anvendes, og dette kan benyttes som intern base. Egnede organiske baser er tertiære organiske aminer, i særdeleshet tertiære alkylaminer slik som triethylamin.
5-alkyl-l-fenyl-pyrazolin-3-on av formel VIII er kjente eller kan fremstilles etter kjente metoder. Eksempelvis kan de erholdes ut fra tilsvarende acyleddiksyreestere og tilsvarende substituerte (3-acetyl-fenylhydraziner etter den metode som er beskrevet av K. Mayer (Ber. 3_6, (1903), 717). Enn videre kan forbindelsene av formel VIII også erholdes etter den av L. Lederer beskrevne metode (J. Prakt. Chem. 27' (1892), 83) ved oxydasjon av de tilsvarende 5-alkyl-l-fenyl-pyrazolin-3-on, som i sin tur kan fremstilles ved omsetning av tilsvarende (3-halogencarboxylsyrer med tilsvarende substituerte fenylhydraziner og etterfølgende syklisering eller omsetning av tilsvarende substituerte acrylsyreestere eller -amider med tilsvarende substituerte fenylhydraziner (se US patentskrift nr. 2 688 024 og 2 704 762) .
Forbindelsene av formel IV er kjente eller kan fremstilles etter kjente metoder, eksempelvis ved omsetning av aminer av formel XIV
hvori R4 har den ovenfor angitte betydning, med di(2-halo-genethyl)-aminer under vanlige betingelser for alkylering av aminer.
Forbindelsene av formel I og deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter utviser interessante farmakologiske egenskaper, i særdeleshet utpregede antiallergiske egenskaper og utmerker seg ved en gunstig virkningsprofil så vel som god forenlighet og lav toksisitet. Således utviser forbindelsene ved siden av en inhiberende virkning på allergiske reaksjoner fremkalt av antigener, også en utpreget virkning mot allergiske hudreaksjoner fremkalt av endogene mediatorer slik som histamin og serotonin, og virker hemmende overfor frigivelse av endogene mediatorer fra mastceller som fører til allergiske reaksjoner. Enn videre utviser forbindelsene ødemhemmende egenskaper.
De antiallergiske og antiødemhemmende egenskaper av forbindelsene av formel I kan demonstreres i farmakologiske standardtester på dyr.
Forbindelsene utviser eksempelvis en spesifikk hemmende virkning ved den etterfølgende beskrevne PCA-test (passiv cutan anafylakse) på rotter. De perifere antihistamin- og antiserotoninvirkninger kan likeledes demonstreres i samme testanordning via den hemmende virkning på den anafylaktoide reaksjon på huden fremkalt av histamin eller serotonin. Den hemmende virkning på den anafylaktiske forår-sakte frigivelse av histamin fra mastceller kan eksempelvis demonstreres in vitro på isolerte peritoneale mastceller.
Beskrivelse av testmetodene
1. Akutt toksisitet.
Akutt 8-dagers toksisitet ble bestemt etter en gangs intraperitoneal administrering på hanmus (kroppsvekt 18-22
g). Mortaliteten ble nedtegnet i 8 dager. Resultatene ble beregnet som IÆ^Q-verdier, hvilket er den dose som avliver
50% av dyrene.
2. Bestemmelse av inhibering av den passive cutan-anafylakse (PCA) og inhibering av anafylaktoid cutan reaksjon fremkalt av histamin og serotonin.
For fremstilling av det i testen anvendte IgE-rike antiovalbuminserum etter metoden ifølge von Lehrer et al.
(J. Immunol. 116, (1976) 178-182) og Pauwels et al. (Ann.
Immunol. 230C, (1979), 49-58) ble Sprague-Dawley-rotter sensibilisert ved intraperitoneal injeksjon av 1 mg ovalbumin og 1 ml bordetella-pertussis suspensjon (Vaxicoq®, Merieux 3 x lO<1>^ organismer/ml). Etter 20 dager mottok dyrene en injeksjon på 10 mg ovalbumin på samme måte, dog uten tilsetning. Etter ytterligere 4 dager ble dyrene tappet for blod, og blodet ble sentrifugert. Det således erholdte antiserum ble lagret ved -s-20oC og innstilt etter metoden ifølge von Goose et al. (Immunology 1_6, (1968), 749-760) .
Bestemmelsen av inhiberingen av passiv cutan anafylakse og anafylaktoid cutan reaksjon fremkalt av histamin og serotonin, ble utført etter metoden ifølge Martin og Baggiolini (Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, 316 (1981), 186-189) som følger.
For passiv sensibilisering overfor ovalbumin ble Sprague-Dawley-hanrotter (kroppsvekt 150-165 g) injisert med 0,05 ml av en 1:2,5 fortynning av IgE-rikt antiovalbuminserum i fysiologisk natriumkloridløsning intradermalt på et barbert sted på ryggen. 24 timer etter sensibiliseringen ble rottene administrert oralt en løsning av testforbindelsen. En kontrollgruppe mottok for sammenlikning bare løsningsmiddelet.
For utløsning av histaminfremkalte og serotoninfrem-kalte anafylaktoide hudreaksjoner ble dyrene 30 min. senere injisert dermalt på et annet barbert sted på ryggen en løsning av 40 um histamin i 0,05 ml fysiologisk natrium-kloridløsning, og på et tredje barbert sted på ryggen en løsning av 1 u.g serotonin i 0,05 ml fysiologisk natrium-kloridløsning.
Straks deretter ble dyrene administrert intravenøst 1,25 mg (-~ 8 mg/kg) ovalbumin for utløsning av den anafylaktiske reaksjon, og 4 mg (-~ 26,4 mg/kg) av et blått fargestoff oppløst i 0,5 ml fosfatbufret fysiologisk natriumkloridløsning.
Etter 30 min. ble dyrene avlivet, huden ble fjernet, og i de enkelte blå flekker ble den deri inneholdende farge-mengde bestemt separat. Etter metoden ifølge Mordelet-Danbrine et al. (Therapie, 29 (1974), 851-862) ble fargen fra de enkelte flekker ekstrahert med 2,5 ml dimethylformamid ved en temperatur på 37°C i 4 dager, og fargemengden inneholdende ekstraksjonsløsningen ble bestemt ved spektro-fotometrisk måling. Som ED5Q-verdi ble beregnet den dose av testforbindelsen som bevirket en 50% nedsettelse av farge-konsentrasjonen i sammenlikning med kontrollgruppen. 3. Bestemmelse av den in vitro inhiberende virkning på den anafylaktisk betingede frigivelse av histamin fra peritoneale mastceller i rotter.
For erholdelse av de peritoneale mastceller ble Sprague-Dawley-rotter avlivet ved etherinhalering, og dyrene ble straks etter inntreden av åndedrettsstillstand injisert med 15 ml av en kald løsning av 1 mg/ml menneskelig serum-albumin i fosfatbufret natriumkloridløsning i bukhulen, hvoretter den peritoneale væske ble trukket ut, mastcellene ble separert ved sentrifugering, ble suspendert i fosfatbufret natriumkloridløsning, og suspensjonen ble innstilt på en mastcellekonsentrasjon på 5 x 10^ pr. ml.
Mastcellesuspensjonen ble oppdelt i 100 ul prøver i reagensrør, og hver prøve ble for passiv sensibilisering
tilsatt 100 y.1 av en 1:10 fortynning av IgE-rikt antiovalbuminserum i fysiologisk natriumkloridløsning (fremstilt etter den ovenfor beskrevne metode) og ble intubert i 30 min. ved en temperatur på 37°C (vannbad). For fjerning av ikke-bundet IgE ble mastcellene deretter vasket med 2 ml fosfatbufret natriumkloridløsning, ble sentrifugert, og den overstående væske ble kastet. Deretter ble mastcellene inkubert i ett minutt ved 37°C med 200 yl av en løsning av testforbindelsen i fosfatbufret natriumkloridløsning. En kontrollgruppe ble inkubert med den samme mengde testforbindelsesfri fosfatbufret natriumkloridløsning.
For utløsning av anafylaktisk betinget histamin-frigivelse ble de således behandlede mastceller tilsatt 200 y.1 av en løsning av 100 yg/ml ovalbumin i fosfatbufret natriumkloridløsning. Etter en inkubasjonstid på 3 min. ved 37°C ble reaksjonen stoppet ved hurtig avkjøling i et isbad. Blandingen ble deretter sentrifugert, den overstående væske ble dekantert fra, og histamininnholdet deri ble uten ytterligere ekstraksjon bestemt spektrofluorimetrisk etter metoden ifølge von Shore (J. Pharmac. Exp. Ther., 127
(1959), 182-186).
For ekstraksjon av det gjenværende histamin i bunn-fallet av mastcellene ble disse tilsatt 2 ml fosfatbufret natriumkloridløsning, og suspensjonen ble oppvarmet på et kokende vannbad. Deretter ble suspensjonen sentrifugert, den overstående væske ble dekantert fra, og det fra mastcellene ekstraherte resthistamin ble bestemt spektrofluorimetrisk.
For hver prøve ble beregnet mengden av frigitt histamin som prosentandel av den totale histaminmengde (= summen av frigitt gjenværende histamin i mastcellene). Som EC50-verdi ble beregnet den molære konsentrasjon av testforbindelsen i testløsningen som bevirket en 50% hemning av histaminfrigivelsen sammenliknet med kontrollgruppen.
De etterfølgende tabeller A og B angir de erholdte resultater ved de ovenfor beskrevne testmetoder. De angitte eksempelnumre for forbindelsene av formel I tilsvarer de etterfølgende fremstillingseksempler.
De antiødematøse egenskaper av forbindelsene av formel 1 kan demonstreres ved deres inhiberende virkning overfor lokal ødemdannelse i rottepoter fremkalt ved carragenin-injeksjon.
Beskrivelse av testmetoden for bestemmelse av den inhiberende virkning på carrageninfremkalt poteødem i rotter etter metoden ifølge von Winter at al. (Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 111 (1962), 544-547).
Det ble anvendt Wistar-hanrotter med en kroppsvekt på 120-140 g. En dose på 100 mg/kg av testforbindelsen ble suspendert i et volum på 0,5 ml pr. 100 g kroppsvekt av en 1%-ig Tylose ®-løsning (= methylcellulose) og ble administrert pr. os ved hjelp av en svelgsonde. En kontrollgruppe mottok bare Tyloseløsningen. En time senere ble det for fremkallelse av inflammasjon som irritasjonsmiddel injisert 0,1 ml av en 1%-ig suspensjon av carragenin (Satiagum E® ) i isotonisk koksaltløsning intraplantart i høyre bakpote. I venstre bakpote ble et likt volum av isotonisk koksaltløs-ning injisert. Så vel før som 3 timer etter administrering av irritasjonsmiddelet ble volumet av de enkelte rottepoter pletysmometrisk målt, og potevolumøkningen etter carragenin-inntak ble bestemt i sammenlikning med poten bare behandlet med koksaltløsning. Inhiberingen av ødemdannelsen bevirket av testforbindelsen i de behandlede dyr i sammenlikning med dyrene i den ubehandlede kontrollgruppe ble angitt i prosent.
Den etterfølgende tabell C angir de erholdte resultater med forbindelsene av formel I ved den ovenfor beskrevne metode.
Leukotrienantagonistisk aktivitet av forbindelsene ble sammenlignet med aktiviteten av de tilsvarende kjente 1,5-difenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser etter følgende testmetode: Funksjonell leukotrienantagonisme ble undersøkt på ileum fra Pirbright hvite hunnmarsvin. Ileumet ble suspendert under 2 grams spenning i et organbad inneholdende Tyrodes buffer. Badet ble gjennomluftet og holdt ved en konstant temperatur på 37°C. Etter 30 minutter ble testfor-bindelsene oppløst i vann og ble tilsatt til en sluttkonsen-trasjon på 2 x 10~<6> M, etterfulgt ett minutt senere av 2 x 10 M leukotrien D^ . Den resulterende kontraksjon ble fulgt i 5 minutter og ble sammenlignet med den av LtD^ alene.
Forbindelsen ifølge eksempel 49 = 5-cyclohexyl-l-fenyl-2-[3-[4-(4-fluorfenyl)-piperazin-1-y1]-propylj-pyrazolin-3-on var 2,2 ganger mer aktiv enn 1,5-difenyl-2-(3-[4-(4-fluorfenyl)-piperazin-l-yl]-propylj -pyrazolin-3-on (DE-OS 31 32 915), og forbindelsen ifølge eksempel 15 = 5-cyklohexyl-l-fenyl-2-L3-[4-(4-methylpyrid-2-yl)-piperazin-l-yl]-propyl}-pyrazolin-3-on var 1,85 ganger mer aktiv enn l,5-difenyl-2-{3-[4-(4-methylpyrid-2-yl)-piperazin-l-yl]-propyl}-pyrazolin-3-on (DE-OS 31 32 915= NO—158185)
På grunn av deres antiallergiske virkninger på deres perifere antihistamin- og antiserotoninvirkninger og deres ødemhemmende egenskaper er forbindelsene av formel I og deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter egnet som antiallergika for behandling av allergiske sykdommer slik som bronkial astma eller allergisk rhinitis, så vel som allergisk betingede inflammasjoner.
Forbindelsene av formel I kan administreres i farma-søytiske bruksformer som inneholder 0,5-100 mg, fortrinnsvis 0,5-25 mg aktiv substans pr. enkelt dose. Den anvendte dosering anpasses selvsagt etter den art som skal behandles og de individuelle krav. Parenterale formuleringer inneholder generelt mindre aktiv substans enn preparater for oral administrering.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling av de nye forbindelser av formel I så vel som de nye mellomprodukter. Strukturen av de nye forbindelser ble bestemt ved spektroskopiske undersøkelser, i særdeleshet ved en nøye analyse av IR- og NMR-spektrene.
Eksempel 1
5- ethyl- l- fenyl- 2-{ 3-[ 4-( 4- fluorfenyl)- piperazin- l- yl]-propyl}- pyrazolin- 3- on
A) 21 g 5-ethyl-l-fenylpyrazolin ble suspendert i 250 ml methanol. Til denne suspensjon ble tilsatt en natriummethylatløsning fremstilt fra 2,7 g natrium i 50 ml methanol ved romtemperatur og under omrøring. Etter 30 min. omrøring ble det dannet en klar løsning. Til denne ble tilsatt 18,5 g l-brom-3-klorpropan dråpevis. Løsningen ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Løsningsmiddelet ble deretter avdampet, residuet ble ekstrahert med 300 ml methylenklorid, den organiske fase ble vasket med 3 x 30 ml vann, og vaskevannet ble ekstrahert med 20 ml methylenklorid. Methylenkloridfåsene ble forenet, tørket over natriumsulfat og filtrert. Løsningen ble inndampet til tørrhet, og det gjenværende residuum ble behandlet med aceton og deretter med ethylacetat. Det ble erholdt 7,5 g 2-ethyl-l-fenyl-6,7-dihydro-lH,5H-pyrazolo (5,1b)
(1,3)-oxazin-8-ium-klorid med et smeltepunkt på 203-204°C. Ytterligere 6 g av det samme immoniumsalt ble erholdt ved ekstraksjon av det etter inndampning av vaskevannsfasen erholdte residuum med methylenklorid. Totalt utbytte av immoniumsalt: 13,5 g.
B) En suspensjon av 6,61 g av det under A) beskrevne immoniumsalt, 4,68 g 1-(4-fluorfenyl)-piperazin og 4,35 g natriumcarbonat i 188 ml toluen ble under omrøring oppvarmet til tilbakeløpskokning i 8 timer. Blandingen ble deretter avkjølt, ble vasket med 100 ml vann, den organiske løsning ble fraskilt og ekstrahert med 100 ml av en 25%-ig saltsyre-løsning. Den vandige sure løsning ble gjort alkalisk under tilsetning av natriumhydroxyd, og den dannede base ble ekstrahert med methylenklorid. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Den gjenværende olje ble krystallisert fra isopropylether/cyclohexan. Det ble erholdt 6 g 5-ethyl-l-fenyl-2-{3-[4-(4-fluorfenyl)-piperazin-l-yl] -propyl}-pyrazolin-3-on. Smeltepunkt 70-71°C. Eksempel 2 5- methyl- l-( 4- nitrofenyl)- 2-{ 3-[ 4-( 4- methyl- pyrid- 2- yl)-piperazin- l- yl3- propyl}- pyrazolin- 3- on A) 26,5 g 5-methyl-l-(4-nitrofenyl)-pyrazolin-3-on ble suspendert i 200 ml methanol. En natriummethylatløsning fremstilt fra 3 g natrium og 100 ml methanol ble dråpevis tilsatt. Til den dannede klare løsning ble det ved romtemperatur tilsatt 20,5 g l-brom-3-klorpropan. Løsningen ble oppvarmet i 72 timer under omrøring ved tilbakeløpsbetingel-ser. Etter avkjøling ble mineralsaltene filtrert fra for opparbeidelsen, og løsningen ble inndampet til tørrhet. Det gjenværende residuum ble oppløst i methylenklorid, ble filtrert, og filtratet ble igjen inndampet til tørrhet. Til residuet ble tilsatt 200 ml aceton. Herved utskiltes 17,5 g gult 2-methyl-l-(4-nitrofenyl)-6,7-dihydro-lH,5H-pyrazolo-(5,1-b) (1,3)-oxazin-8-ium-klorid. Fra residuet etter inndampning av acetonløsningen ble det etter to dagers kokning i methanol ytterligere erholdt 4 g av det samme immoniumsalt. Totalt utbytte: 21,5 g, smeltepunkt: 218-220°C. B) En suspensjon av 6 g av det i A) beskrevne immoniumsalt, 5 ml triethylamin og 3,9 g 1-(4-methyl-pyrid-2-yl)-piperazin i 100 ml toluen ble under omrøring oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 10 timer. For opparbeidelsen ble triethylaminhydrokloridet etter avkjøling fjernet ved filtrering, og toluenløsningen ble ekstrahert med 100 ml 10% saltsyre. Den sure vandige løsning ble gjort alkalisk ved tilsetning av 30%-ig natriumhydroxydløsning. Derved ble det utskilt en olje som under tilsetning av ethanol ble brakt til krystallisasjon. Det ble erholdt 7 g råprodukt som etter omkrystallisering fra benzen gav 5,7 g rent 5-methyl-1-(4-nitrofenyl)-2-{3-[4(4-methyl-pyrid-2-yl)-piperazin-1-yl]-propyl)-pyrazolin-3-on. Smeltepunkt: 160°C. Eksempel 3 5- methyl- l- fenyl- 2-{ 2-[ 4-( 3, 4- dimethoxyfenyl)- piperazin- 1-yl3- ethyl}- pyrazolin- 3- on A) Til en suspensjon av 26,1 g 5-methyl-l-fenylpyrazolin-3-on i 200 ml methanol ble tilsatt en natriummethylat-løsning erholdt fra 3,9 g natrium og 80 ml methanol. Etter 30 min. omrøring ble det til den klare løsning tilsatt 43,02 g l-brom-2-klorethan ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 15 timer under tilbakeløpskjøling. Løsnings-middelet ble deretter fjernet under redusert trykk. Det gjenværende residuum ble oppløst i 250 ml methylenklorid og 100 ml vann. Den organiske fase ble fraskilt, tørket over natriumsulfat, filtrert, og løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble løst i ethylether, og løsningen ble filtrert for fjerning av gjenværende utgangs-materiale. Løsningsmiddelet ble deretter avdampet, og residuet (27 g) ble kokt i 100 ml butanol i 8 timer under tilbakeløpskjøling. Løsningsmiddelet ble deretter avdampet i vakuum, og residuet ble renset ved sølvkromatografi over kieselgel. Det ble erholdt 20 g 2-(2-klorethyl)-5-methyl-l-fenyl-pyrazolin-3-on som olje. B) 3,71 g 2-(2-klorethyl)-5-methyl-l-fenyl-pyrazo-lin-3-on ble i 120 ml toluen oppvarmet med 3,5 g l-(3,4-dimethoxyfenyl)-piperazin, 2,65 g kaliumcarbonat og 0,5 g kaliumjodid under omrøring i 24 timer og under tilbakeløps-kjøling. Etter avkjøling ble toluenfasen ekstrahert med 25%-ig vandig saltsyreløsning. Den vandige løsning ble gjort alkalisk under tilsetning av 30%-ig natriumhydroxyd-løsning og ble deretter ekstrahert med 100 ml methylenklorid. Methylenkloridfasen ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Det gjenværende rtesiduum ble renset over en kiesel-gelsøyle. Det ble erholdt 2,5 g av den rene tittelforbind-else som olje. For overføring i dets salt ble basen løst i litt isopropanol og løsningen ble tilsatt en 2,15 N løsning av HC1 i isopropanol svarende til et 10% overskudd av HCl under avkjøling. Det dannede trihydroklorid ble fraskilt og krystallisert fra isopropanol. Det ble erholdt 2,3 g 5-methyl-l-fenyl-2-{4-[4-(4-methyl-pyrid-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-pyrazolin-3-on. Smeltepunkt 140-150°C. Eksempel 4 5- methyl- l- fenyl- 2-{ 4-[-( 4- methyl- pyrid- 2- yl)- piperazin- 1-yl]- butyl}- pyrazolin- 3- on A) 87 g 5-methyl-l-fenylpyrazolin-3-on ble suspendert i 300 ml methanol. En natriummethylatløsning erholdt fra 13 g natrium i 300 ml methanol ble tilsatt til suspensjonen under omrøring. Til den dannede klare løsning ble det etter 15 min. tilsatt 87 g l-brom-3-klorpropan dråpevis. Løsningen ble oppvarmet i 24 timer under tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling ble mineralsaltet filtrert fra, løsningsmid-delet ble avdestillert i vakuum, og det gjenværende residuum ble oppløst i 500 ml methylenklorid. Den organiske løsning ble vasket med 100 ml vann. Vaskevannet ble deretter ekstrahert tre ganger, hver gang med 100 ml methylenklorid, og de forente methylenkloridfaser ble tørket over natriumsulfat og filtrert. Etter avdampning av løsningsmiddelet i vakuum ble det erholdt 98 g residuum. Dette residuum ble suspendert i 200 ml aceton, og suspensjonen ble oppvarmet i 5 min. under tilbakeløpskjøling og ble deretter avkjølt under omrøring. Det utfelte krystallinske 2-methyl-l-fenyl-6,7-dihydro-lH,5H-pyrazolo(5,1-b)(1,3)oxazin-8-ium-klorid ble filtrert fra. Vaskevannet ble deretter inndampet til tørrhet, og det erholdte residuum ble ekstrahert med 400 ml methylenklorid. Methylenkloridløsningen ble frafiltrert mineralsalter, løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk, og det gjenværende residuum ble behandlet med kokende aceton. Det ble derved erholdt en ytterligere mengde av det samme immoniumsalt. Totalt utbytte: 78 g, smeltepunkt: 222°C. B) 25,07 g av det under A) beskrevne immoniumsalt ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling og under omrøring med 5 g natriumcyanid i 500 ml dimethylformamid i 6 timer.
Løsningsmiddelet ble deretter fjernet under redusert trykk, residuet ble løst i 200 ml methylenklorid og 100 ml vann, og den organiske fase ble fraskilt og tørket over natriumsulfat. Etter inndampning av løsningsmiddelet ble det erholdt 19 g uren 2-(3-cyanopropyl)-5-methyl-l-fenylpyrazolin-3-on som oljeaktig residuum. Dette ble uten ytterligere rensing anvendt i den etterfølgende reaksjon. C) 19 g av det ovenfor erholdte urene nitril ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 234 ml 33%-ig vandig saltsyre i 6 timer. Etter avkjøling ble natriumcarbonat tilsatt til den vandige fase inntil blandingen var alkalisk, hvoretter blandingen ble ekstrahert med methylenklorid. Den vandige fase ble fraskilt, ble surgjort med konsentrert saltsyre til pH 2, og den utfelte urene carboxylsyre ble fraskilt og vasket med vann. Etter omkrystallisering fra vann ble det erholdt 13,5 g av den rene 4-[(5-methyl-l-fenyl-3-oxo)-pyrazolin-2-yl]-smørsyre. Smeltepunkt: 145°C. D) Til en blanding av 13 g av den ovenfor erholdte carboxylsyre og 11,67 ml triethylamin i 242 ml kloroform ble ved 0°C dråpevis tilsatt en løsning av 8,2 g klormaursyreethylester i 42 ml kloroform i løpet av 30 min. Ved den samme temperatur ble deretter en løsning av 9,4 g l-(4-methyl-pyrid-2-yl)-piperazin og 11,67 ml triethylamin i 42 ml kloroform dråpevis tilsatt i løpet av 30 min. Løsningen ble oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. For opparbeidelsen ble 200 ml vann tilsatt, den organiske fase ble fraskilt, tørket over natriumsulfat, hvorpå løsningsmiddelet ble avdestillert. Det ble erholdt 30 g oljeaktig urent produkt som residuum. Etter vasking av det urene produkt med diethylether ble det erholdt 24 g oljeaktig 5-methyl-l-fenyl-2-{3-[4(4-methyl-pyrid-2-yl)-piperazin-l-yl-carbonyl]-propyl}-pyrazolin-3-on. E) 16 g av det ovenfor erholdte amid ble tilsatt til 370 ml diethylenglycol-dimethylether, og denne blanding ble under omrøring ved en temperatur på under 10°C tilsatt 14,5 g natriumborhydrid i løpet av 30 min. Ved den samme temperatur ble det i løpet av ytterligere 30 min. dråpevis tilsatt 22 ml eddiksyre. Løsningen ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timr. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen hydrolysert med vann. Til den erholdte suspensjon ble det tilsatt 150 ml 50% saltsyreløsning under omrøring. Løsningen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Vannet ble deretter avdampet, og residuet ble ekstrahert med en vann-/toluenblanding. Den vandige fase ble fraskilt, ble gjort alkalisk ved tilsetning av natriumcarbonat, og den
dannede tittelbase ble ekstrahert med methylenklorid. Etter avdampning av løsningsmiddelet ble residuet renset kromatografisk over kieselgel. Det ble erholdt 4,8 g 5-methyl-l-fenyl-2-{4-[4-(4-methyl-pyrid-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-pyrazolin-3-on. Basen ble overført dets trihydroklorid, og dette ble krystallisert fra isopropanol. Smeltepunkt: 200°C, utbytte: 4,0 g.
Eksempel 5
5- methyl- l- fenyl- 2-{ 3-[ 4-( 4- methyl- pyrid- 2- yl)- piperazin- l-yl] - propyl}- pyrazolin- 3- on
A) 25 g 2-methyl-l-fenyl-6,7-dihydro-lH,5H-pyrazolo-(5,1-b)(1,3)-oxazin-8-ium-klorid (fremstilt analogt med
eksempel 4 A), 12 g N-formylpiperazin og 33,2 g kaliumcarbonat ble i 300 ml toluen oppvarmet undsr tilbakeløpskjøling i 16 timer under omrøring. Etter avkjøling ble mineralsaltene filtrert fra,.og toluenløsningen ble inndampet til tørrhet.
Det ble erholdt 30 g 5-methyl-l-fenyl-2-[3-(4-formylpiperazin-l-yl)-propyl]-pyrazolin-3-on som oljeaktig residuum. B) Den ovenfor erholdte formylforbindelse ble i 600 ml 10% vandig saltsyre oppvarmet i 9 timer under tilbake-løpskjøling. Reaksjonsløsningen ble deretter nøytralisert under tilsetning av ammoniumhydroxyd, ble inndampet og ekstrahert med 200 ml absolutt ethanol. Løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk, og det ble erholdt 18 g 5-methyl-l-fenyl-2-[3-(piperazin-l-yl)-propyl]-pyrazolin-3-on. C) 3,4 g av det ovenfor erholdte hydroklorid ble oppvarmet med 1,7 g 2-brom-4-methylpyridin og 3 g triethylamin i 80 ml toluen i 24 timer under tilbakeløpskjøling. Blandingen ble deretter avkjølt, de dannede salter ble filtrert fra, og toluenfasen ble ekstrahert med 50 ml 25%-ig vandig saltsyre. Den vandige fase ble gjort alkalisk under tilsetning av 30%-ig natriumhydroxydløsning og ekstrahert med methylenklorid. Methylenkloridfasen ble tørket og inndampet til tørrhet. Tittelbasen erholdt som residuum ble omkrystallisert fra diethylether. Det ble erholdt 2,5 g 5-methyl-l-fenyl-2-{3-[4-(4-methyl-pyrid-2-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-pyrazolin-3-on. Smeltepunkt 107-108°C. Eksempel 6 5- methyl- l-( 4- carboxyfenyl)- 2-{ 3-[ 4-( 4- methyl- pyrid- 2- yl)-piperazin- l- yl]- propyl}- pyrazolin- 3- on 11 g 5-methyl-l-(4-methoxycarbonylfenyl)-2-{3-[4-(4-methyl-pyrid-2-yl)-piperazin-l-yl]-propyl}-pyrazolin-3-on (se eksempel 48, fremstilt analogt med eksempel 2 A og B ut fra 5-methyl-l-(4-methoxycarbonylfenyl)-pyrazolin-3-on) ble løst i 100 ml 85%-ig ethanol, og løsningen ble under omrør-ing tilsatt 5 g kaliumhydroxyd ved romtemperatur. Etter endt omsetning ble reaksjonsblandingen nøytralisert under tilsetning av ren saltsyre, og ethanolen ble destillert fra. Den gjenværende vandige løsning ble surgjort til pH 2 med saltsyre, vannet ble deretter destillert fra, og residuet ble oppløst i ethanol. De utfelte mineralsalter ble fraskilt, og filtratet ble avkjølt, hvorved dihydrokloridet av tittelforbindelsen utkrystalliserte.
Det ble erholdt 6,3 g 5-methyl-l-(4-carboxyfenyl)-2-{3-[4-(4-methyl-pyrid-2-yl-piperazin-l-yl]-propyl}-pyrazo-lin-3-on-dihydroklorid. Smeltepunkt 205-225°C.
Eksempel 7
5- methyl- 1-( 4- hydroxyfenyl)-2-{3-[4-(4- methy1- pyrid- 2- yl)-piperazin- l- yl]- propyl}- pyrazolin- 3- on 2 g 5-methyl-l-(4-methoxyfenyl)-2-{3-[4-methyl-pyrid-2-yi)-piperazin-l-yl]-propyl}-pyrazolin-3-on (se eksempel 47, fremstilt analogt med eksempel 2 A og 2 B ut fra 5-methyl-l-(4-methoxyfenyl)-pyrazolin-3-on) ble tilsatt til pyridiniumklorid erholdt ved blanding av 9,1 ml pyridin med 10 ml konsentrert saltsyre og etterfølgende fordampning av vannet ved en temperatur på 120°C. Blandingen ble oppvarmet til en temperatur på 210°C i løpet av 30 min. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, 20 ml vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen som ble nøytralisert med en natriumhydroxydløsning, hvorpå den dannede olje ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmiddelet ble avdestillert. Etter tilsetning av diethylether til residuet krystalliserte tittelbasen ut. Det ble erholdt 0,7 g 5-methyl-l-(4-hydroxy-fenyl-2-{3-[4-(4-methyl-pyrid-2-yl)-piperazin-l-yl]-propyl}-pyrazolin-3-on. Smeltepunkt: 170°C.
Etter de fremgangsmåter som er beskrevet i de fore-geående eksempler, kan også de i tabell 1 angitte 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser av formel I fremstilles fra de tilsvarende forbindelser av formler II, III, V eller VII.
Etter de fremgangsmåter som er beskrevet i eksempler 1 A, 2 A og 4 A kan de immoniumsalter av formel III som er angitt i tabell 2, fremstilles fra de tilsvarende 5-alkyl-l-fenylpyrazolin-3-oner av formel VIII.
I den etterfølgende tabell 3 er det angitt de nye 5-alkyl-l-fenyl-pyrazolin-3-oner av formel VIII som anvendes som utgangsforbindelser for forbindelsene av formel III fremstilt etter litteraturkjente metoder.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser av generell formel I
hvori R]_ betegner en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk
alkylgruppe med opptil 6 carbonatomer,
R 2 betegner hydrogen, halogen, trifluormethyl, nitro,
cyano, hydroxy, lavere alkyl, lavere alkoxy eller en R5-CO-gruppe, hvori R5 betegner lavere alkoxy, lavere alkyl eller hydroxy, og
R3 betegner hydrogen, halogen eller lavere alkoxy, eller R2 og R^ er bundet til nabocarbonatomer og sammen betegner
en alkylendioxygruppe med 1-2 carbonatomer,
Z betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylenkjede
med 2-4 carbonatomer,
R4 betegner en fenylgruppe av formel a) eller en pyridyl
gruppe av formel b)
hvori
Rg betegner hydrogen, halogen, trifluormethyl, lavere
alkyl, lavere alkoxy eller lavere alkylcarbonyl, og R^ betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere
alkoxy, og ,
Rg betegner hydrogen, halogen, nitro, lavere alkyl,
lavere alkoxy eller lavere alkoxycarbonyl,
såvel som farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a) forbindelser av formler II eller III
hvori R^, R2, R3 og 2 har de ovenfor angitte betydninger, Y betegner en aminolytisk avspaltbar rest og Y' betegner halogen, eller blandinger derav, omsettes med forbindelser av formel IV
hvori R4 har den ovenfor angitte betydning, eller b) for fremstilling av forbindelser av generell formel Ia
hvori R^, R2, R3 og Z har de ovenfor angitte betydninger, og R^<1> betegner en substituert fenylgruppe a'
hvori R^ har den ovenfor angitte betydning og Rg 1 står i ortho- eller para-stilling og betegner trifluormethyl, eller betegner en 2-pyridylgruppe av formel b'
hvori Rg har de ovenfor angitte betydninger, at forbindelser av formel V
hvori Ri, R2, R3 og Z har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med forbindelser av formel VI
hvori R4' har den ovenfor angitte betydning og hal betegner halogen, eller c) for fremstilling av forbindelser av generell formel Ib
hvori R1 og R3 har de ovenfor angitte betydninger,
R4" °g R2' har de for R2 ol? R4 angitte betydninger med unntak av cyano og av en CO-gruppeholdig rest, og Z' betegner en alkylenkjede med 2 eller 3 carbonatomer,
at forbindelser av formel VII
hvori Rlf<R>i''<R>3' R4" og z' har de ovenfor angitte betydninger, reduseres, og
om ønsket at hydroxygruppen frigis fra mulig forekommende methoxysubstituenter i forbindelsene av formel I, eller at carboxylgruppen frigis fra mulig forekommende alkoxycarbo-nylsubstituenter i de erholdte forbindelser av formel I, og eventuelt at de frie forbindelser av formel I overføres i deres syreaddisjonssalter, eller at syreaddisjonssaltene overføres i de frie forbindelser av formel I.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-cyklohexyl-l-fenyl-2-(3-[4-(4-fluorfenyl)-piperazin-l-yl]-propyl]-pyrazolin-3-on og dens syreaddisjonssalter, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-cyklohexyl-l-fenyl-2-{3-[4-(4-methylpyrid-2-yl)-piperazin-l-yl]-propyl}-pyrazolin-3-on og dens syreaddisjonssalter, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19843442860 DE3442860A1 (de) | 1984-11-24 | 1984-11-24 | 5-alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3- on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO854677L NO854677L (no) | 1986-05-26 |
NO164351B true NO164351B (no) | 1990-06-18 |
NO164351C NO164351C (no) | 1990-09-26 |
Family
ID=6251032
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO854677A NO164351C (no) | 1984-11-24 | 1985-11-22 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser. |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4672063A (no) |
EP (1) | EP0185909B1 (no) |
JP (1) | JPS61148164A (no) |
AT (1) | ATE50448T1 (no) |
AU (1) | AU578395B2 (no) |
CA (1) | CA1247101A (no) |
DD (1) | DD239793A5 (no) |
DE (2) | DE3442860A1 (no) |
DK (1) | DK540585A (no) |
ES (3) | ES8700253A1 (no) |
FI (1) | FI854603A (no) |
GR (1) | GR852813B (no) |
HU (1) | HU195211B (no) |
IL (1) | IL77124A (no) |
NO (1) | NO164351C (no) |
NZ (1) | NZ214289A (no) |
PT (1) | PT81545B (no) |
ZA (1) | ZA858418B (no) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ219380A (en) * | 1986-02-27 | 1990-06-26 | Duphar Int Res | (n-piperidinyl)- and (n-piperazinyl)-methylazole derivatives and pharmaceutical compositions |
FR2648135B1 (fr) * | 1989-06-07 | 1991-09-27 | Pf Medicament | Derives de phenyl-1-dihydro-1,4 amino-3 oxo-4 pyridazines, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2676733B1 (fr) * | 1991-05-22 | 1993-10-01 | Fabre Medicament Pierre | Derives de phenyl-1 dihydro-1,4 hydroxy-3 oxo-4 pyridazines, leur preparation et leur application en therapeutique. |
US5219856A (en) * | 1992-04-06 | 1993-06-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles |
DE60328690D1 (de) * | 2002-06-12 | 2009-09-17 | Chemocentryx Inc | 1-aryl-4-substituierte piperazin-derivate zur verwendung als ccr1-antagonisten zur behandlung von entzündungen und immunerkrankungen |
US20050256130A1 (en) * | 2002-06-12 | 2005-11-17 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
US7842693B2 (en) * | 2002-06-12 | 2010-11-30 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
US7589199B2 (en) | 2002-06-12 | 2009-09-15 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
CA2558211C (en) * | 2004-03-03 | 2013-09-03 | Chemocentryx, Inc. | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
US7435831B2 (en) * | 2004-03-03 | 2008-10-14 | Chemocentryx, Inc. | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
US8927546B2 (en) | 2006-02-28 | 2015-01-06 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. | Therapeutic piperazines |
SG171634A1 (en) | 2006-02-28 | 2011-06-29 | Helicon Therapeutics Inc | Therapeutic piperazines as pde4 inhibitors |
JP2008148592A (ja) * | 2006-12-15 | 2008-07-03 | Sk Sangyo Kk | 防風網 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3169966A (en) * | 1961-01-24 | 1965-02-16 | Ciba Geigy Corp | Aminopyrazoles |
US3362956A (en) * | 1965-08-19 | 1968-01-09 | Sterling Drug Inc | 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines |
IT1052130B (it) * | 1973-10-15 | 1981-06-20 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati del triazolinone e procedimento per la loro preparazione |
DE3132915A1 (de) * | 1981-08-20 | 1983-03-03 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3132916A1 (de) * | 1981-08-20 | 1983-03-03 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 1-phenylindazol-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1984
- 1984-11-24 DE DE19843442860 patent/DE3442860A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-11-01 ZA ZA858418A patent/ZA858418B/xx unknown
- 1985-11-14 EP EP85114466A patent/EP0185909B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-14 AT AT85114466T patent/ATE50448T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-14 DE DE8585114466T patent/DE3576075D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-20 HU HU854414A patent/HU195211B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 GR GR852813A patent/GR852813B/el unknown
- 1985-11-21 US US06/800,327 patent/US4672063A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-21 FI FI854603A patent/FI854603A/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-11-21 DD DD85283095A patent/DD239793A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-22 IL IL77124A patent/IL77124A/xx unknown
- 1985-11-22 ES ES549176A patent/ES8700253A1/es not_active Expired
- 1985-11-22 DK DK540585A patent/DK540585A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-11-22 CA CA000496048A patent/CA1247101A/en not_active Expired
- 1985-11-22 AU AU50350/85A patent/AU578395B2/en not_active Ceased
- 1985-11-22 NZ NZ214289A patent/NZ214289A/xx unknown
- 1985-11-22 PT PT81545A patent/PT81545B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-11-22 NO NO854677A patent/NO164351C/no unknown
- 1985-11-25 JP JP60262725A patent/JPS61148164A/ja active Pending
-
1986
- 1986-05-16 ES ES555006A patent/ES8703869A1/es not_active Expired
- 1986-05-16 ES ES555007A patent/ES8703870A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4672063A (en) | 1987-06-09 |
ZA858418B (en) | 1986-07-30 |
JPS61148164A (ja) | 1986-07-05 |
AU5035085A (en) | 1986-07-17 |
ES8700253A1 (es) | 1986-10-01 |
DK540585D0 (da) | 1985-11-22 |
FI854603A (fi) | 1986-05-25 |
EP0185909B1 (de) | 1990-02-21 |
PT81545B (pt) | 1988-01-22 |
ATE50448T1 (de) | 1990-03-15 |
DK540585A (da) | 1986-05-25 |
DE3442860A1 (de) | 1986-05-28 |
NO164351C (no) | 1990-09-26 |
DE3576075D1 (de) | 1990-03-29 |
HUT38927A (en) | 1986-07-28 |
IL77124A (en) | 1990-03-19 |
CA1247101A (en) | 1988-12-20 |
NO854677L (no) | 1986-05-26 |
PT81545A (en) | 1985-12-01 |
ES8703869A1 (es) | 1987-03-01 |
NZ214289A (en) | 1988-10-28 |
ES555007A0 (es) | 1987-03-01 |
DD239793A5 (de) | 1986-10-08 |
ES549176A0 (es) | 1986-10-01 |
FI854603A0 (fi) | 1985-11-21 |
AU578395B2 (en) | 1988-10-20 |
GR852813B (no) | 1986-03-21 |
IL77124A0 (en) | 1986-04-29 |
ES8703870A1 (es) | 1987-03-01 |
HU195211B (en) | 1988-04-28 |
EP0185909A1 (de) | 1986-07-02 |
ES555006A0 (es) | 1987-03-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5314884A (en) | 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives processes for their preparation and medicaments containing them | |
EP0109562B1 (en) | Succinimide derivatives and their production | |
RU2130934C1 (ru) | Производные хинолина и хиназолина, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
NO164351B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser. | |
US4075343A (en) | Anti-allergenic 5-alkoxyimidazo[1,2-A]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof | |
IE63404B1 (en) | Hydroxy and alkoxy pyrimidines | |
NO126734B (no) | ||
US4515944A (en) | 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates | |
US4341893A (en) | Quinazoline derivatives | |
NO122124B (no) | ||
NO157931B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl)-eddiksyrer samt deres amider og salter. | |
NO158184B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 1-fenylindazol-3-on-forbindelser og deres salter. | |
US4304911A (en) | Benzoylphenyl lower alkanoyl piperidines | |
DK158944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser | |
JPS60158170A (ja) | エテニルフェノールインドール誘導体及びそれらの塩、これらの製造方法並びにこれらを含有する薬剤 | |
KR100327270B1 (ko) | 디아자시클로알킨알킬술폰아미드유도체 | |
US4530927A (en) | Antiinflammatory and anxiolytic isoxazole-[5,4-b]pyridines | |
US4806560A (en) | Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives | |
NO327549B1 (no) | Benzo[G]kinolinderivater for behandling av glaukom og myopi | |
DK159850B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenyledddikesyrederivater | |
CA1260933A (en) | Bicyclic lactams, processes for their preparation and their use, and formulations containing these compounds | |
CA1210763A (en) | 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
US5187276A (en) | 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives | |
NO881899L (no) | Nye 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-ftalazino-derivater. | |
CA2101335A1 (en) | Reissert compounds as anti-hiv agents |