DK159850B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenyledddikesyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenyledddikesyrederivater Download PDF

Info

Publication number
DK159850B
DK159850B DK310883A DK310883A DK159850B DK 159850 B DK159850 B DK 159850B DK 310883 A DK310883 A DK 310883A DK 310883 A DK310883 A DK 310883A DK 159850 B DK159850 B DK 159850B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
carbon atoms
general formula
phenyl
piperidino
Prior art date
Application number
DK310883A
Other languages
English (en)
Other versions
DK310883A (da
DK159850C (da
DK310883D0 (da
Inventor
Wolfgang Grell
Rudolf Hurnaus
Gerhart Griss
Robert Sauter
Eckhard Rupprecht
Joachim Kaehling
Bernhard Eisele
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19823225155 external-priority patent/DE3225155A1/de
Priority claimed from DE19823225188 external-priority patent/DE3225188A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of DK310883D0 publication Critical patent/DK310883D0/da
Publication of DK310883A publication Critical patent/DK310883A/da
Publication of DK159850B publication Critical patent/DK159850B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159850C publication Critical patent/DK159850C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fertilizers (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

DK 159850 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte phenyleddi-kesyrederivater med den i krav 1 angivne almene formel I, deres enantiomere og deres fysiologisk acceptable salte 5 heraf med uorganiske eller organiske syrer eller baser. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
De hidtil ukendte forbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber, især en virkning på stof-10 skiftet, dog fortrinsvis en blodsukkersænkende virkning.
I dansk patentansøgning nr. 5365/81, som svarer til EP-A-0.058.779, beskrives forbindelser med formlen I, hvori A imidlertid betegner en med en methyl-, ethyl-, isopropyl-, cyclohexyl- eller phenylgruppe-substitueret 15 methylengruppe eller en af grupperne: iH3 0
CH2 CH eller C
II II ·· 20 -C-, -C- -c- 25 Det har imidlertid overraskende vist sig, at for bindelserne som fremstilles efter fremgangsmåden ifølge nærværende opfindelse, har en kraftigere virkning, som det vil fremgå af forsøgsresultater anført nedenfor.
Indenfor krav 1's definition af grupperne til 30 R og W kommer f.eks. følgende i betragtning:
O
For R.j pyrrolidino-, piperidino-, hexamethylenimino-, hepta-methylenimino-, octamethylenimino-, nonamethylenimino-, methyl-pyrrolidino-, dimethyl-pyrrolidino-, ethyl-pyr-35 rolidino-, methyl-piperidino-, ethyl-piperidino-, dimethyl-piperidino-, diethyl-piperidino-, methyl-ethylpiperidino-, n-propyl-piperidino-, methyl-n-pro-
DK 159850B
Pyl“Piperidin°-, isopropyl-piperidino- eller di-n-pro- pyl-piper idinogruppeii, 2 5 for R2 et hydrogen-, fluor-, chlor-, brom- eller iod-atom, methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, hydroxy-, methoxy-, ethoxy-, n-propoxy-, isopropoxy-, trifluor-methyl-, nitro-, amino-, piperidino-, methylmercapto-, ethylmercapto-, n-propylmercapto-, isopropylmercapto-, 10 methylsulfinyl-, ethylsulfinyl-, methylsulfonyl-, n-propylsulfonyl-, benzyloxy-, 1-phenyl-ethoxy-, 2-phenyl-ethoxy-, 3-phenyl-propoxy-, acetoxy-, propio-nyloxy-, formylamino-, acetylamino-, propionylamino-, methylamino-, ethylamino-, n-propylamino-, dimethyl-15 amino-, diethylamino-, di-n-propylamino- eller methyl-ethylamino-gruppen, for R4 n-propyl-, isopropyl-, n-butyl, n-pentyl-, n-hexyl-, methoxymethyl-, ethoxymethyl-, n-propoxymethyl-, isopropoxymethyl-, 2-methoxy-ethyl-, 20 2-ethoxy-ethyl-, 3-methoxy-propyl-, benzyl-, 1-phenyl-ethyl-, 2-phenylethyl-, 1-phenyl-n-propyl-, 2-phenyl-n-propyl-, 3-phenylpropyl-, allyl-, 3-buten-l-yl-, 2-buten-l-yl-, 4-pentyl-l-yl-, cyano-, carboxy-, amino-carbonyl-, methylaminocarbonyl-, ethylaminocarbonyl-, 25 n-propylaminocarbonyl-, dimethylaminocarbony1-, diethyl-aminocarbonyl-, di-n-propylaminocarbonyl-, benzylamino-carbonyl-, 2-phenylethylaminocarbonyl-, pyrrolidino-carbonyl-, piperidinocarbonyl-, hexamethyleniminocarbo-nyl-, phenyl-, naphthyl-, fluorphenyl-, chlorphenyl-, 30 bromphenyl-, methylphenyl-, ethylphenyl-, isopropyl- phenyl-, hydroxyphenyl-, methoxyphenyl-, ethoxyphenyl-, n-propoxyphenyl-, benzyloxyphenyl-, 2-phenylethoxy-phe-nyl-, 3-phenylpropoxy-phenyl-, methylsulfenyl-phenyl-, ethylsulfenyl-phenyl-, methylsulfinyl-phenyl-, n-propyl-35 sulfinyl-phenyl-, methylsulfonyl-phenyl-, ethylsulfo- nyl-phenyl-, isopropylsulfonyl-phenyl-, methyl-naphthyl-, hydroxy-naphthyl-, methoxy-naphthyl-, dichlorphenyl-, chlor-brom-phenyl-, dimethyl-phenyl-, di-isopropyl- 3
DK 159850 B
phenyl-, chlor-methyl-phenyl-, dimethoxy-phenyl-, methyl-methoxy-phenyl-, chlor-methoxy-phenyl-, brom-methoxy-phenyl- eller pyridylgruppen, 5 for og Rg et hydrogenatom, methyl-, ethyl-, n-pro-pyl-, isopropyl-, η-butyl-, isobutyl-, sec. butyl-eller n-pentylgruppen, eller R5 og Rg betegner sammen med det mellemliggende C-atom en alkylidengruppe med 3-9 10 carbonatomer, for Rj. og Rg sammen med det mellemliggende carbonatom benzyliden-, 1-phenyl-ethyliden-, 2-phenyl-ethyliden-, 1- phenyl-n-propyliden-, l-phenyl-2,2-propyliden- eller 15 3-phenyl-n-propylidengruppen og for W hydroxymethyl-, formyl-, carboxy-, carboxy-methyl-, 2- carboxy-ethyl-, 2-carboxy-ethenyl-, 2,2-bis-(carboxy) -ethyl-, methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-, n-propoxy- 20 carbonyl-, isopropoxycarbonyl-, n-butoxycarbonyl-, isobutoxycarbonyl-, n-pentoxycarbonyl-, allyloxycarbo-nyl-, crotyloxycarbonyl-, (2-hydroxyethoxy)carbonyl-, (2-hydroxy-N-propoxy) carbonyl-, (1-hydroxy-2-propoxy)-carbonyl-, (2-methoxyethoxy)carbonyl-, (2-ethoxyethoxy)-25 carbonyl-, (2-n-propoxyethoxy)carbonyl-, (2-nicotinoyl-oxy-ethoxy) carbonyl-, (2-isonicotinoyloxy-ethoxy) carbonyl- , (2,3-dihydroxy-n-propoxy)carbonyl-, (2-dimethyl-amino-ethoxy) carbonyl-, (2-diethylamino-ethoxy) carbonyl-, (2-piperidino-ethoxy)carbonyl-,methyl-, ethyl-, 30 η-propyl-, isopropyl-, cyano-, aminocarbonyl-, methoxy-carbonyl-methyl-, ethoxycarbonyl-methyl-, n-propoxy-carbonyl-methyl-, 2-methoxycarbonyl-ethyl-, 2-ethoxy-carbonyl-ethyl-, 2-isopropoxycarbonyl-ethyl-, 2-methoxy-carbonyl-ethenyl-, 2-ethoxycarbonylethenyl-, 2-n-prop-35 oxycarbonyl-ethenyl-, 2,2-bis-(methoxycarbonyl)-ethyl-, 2,2-bis-(ethoxycarbonyl)-ethyl- eller 2,2-bis-(isopropoxycarbonyl) -ethylgruppen .
4
Foretrukne forbindelser indenfor den almene for mel I er de forbindelser, hvori A betegner en gruppe med formlen
DK 159850 B
R5 ·— /R6
5 R4 C
1 " CH - eller - C - , hvor R4 betegner en med en alkoxygruppe med 1 til 3 carbon-10 atomer eller med en phenylgruppe substitueret alkyl-gruppe med 1 til 3 carbonatomerf en n-propylgruppe, en alkylgruppe med 4 til 6 carbonatomer, en alkenyl-gruppe med 3 til 5 carbonatomer, en cyano- eller amino-carbonylgruppe, en med halogenatomer, med alkyl-, 15 hydroxy-, alkoxy-, phenylalkoxy- og/eller alkylsulfenyl-grupper mono- eller disubstiteuret arylgruppe med 6 eller 10 carbonatomer, hvor substituenterne kan være ens eller forskellige,og alkyIdelen i alle tilfælde kan indeholde 1 til 3 carbonatomer, en naphthylgruppe 20 eller en pyridylgruppe,
Ri- og Rg sammen med det mellemliggende carbonatom beteg"-ner en alkylidengruppe med 3 til 9 carbonatomer eller en phenylalkylidengruppe med 1 til 3 carbonatomer i 25 alkylidendelen, R^ betegner en uforgrenet alkyleniminogruppe med 4 til 8 carbonatomer eller en med alkylgrupper med hver 1 til 3 carbonatomer mono- eller disubstitueret piperidino-30 gruppe, R2 betegner et hydrogen-, fluor-, chlor- eller bromatom, en nitro-, alkyl- eller alkoxygruppe hver med 1 til 3 carbonatomer eller også, 35 når R^ og Rg har de ovenfor angivne betydninger, og R^ betegner en med en alkoxygruppe med 1 til 3 carbonatomer eller med en phenylgruppe substitueret alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, en n-propylgruppe, 5
DK 159850 B
en alkylgruppe med 4 til 6 carbonatomer, en alkenyl-gruppe med 3 til 5 carbonatomer, en nitril- eller amino-carbonylgruppe, et iodatom, en hydroxy- eller aminogruppe, 5 W betegner en methyl-, hydroxymethyl-, formyl-, cyano-, carboxy-, carboxy-methyl-, 2-carboxy-ethyl- eller 2-carboxy-ethenylgruppe, en alkoxycarbonylgruppe med ialt 2 til 5 carbonatomer, hvori alkyldelen fra β-car-10 bonatomet kan være substitueret med en eller to hydroxy-grupper, med en alkoxygruppe med 1 til 3 carbonatomer eller med en pyridincarbonyloxygruppe, en alkoxycarbo-nyl-methyl -, 2-alkoxycarbonyl-ethyl- eller 2-alkoxycar-bonyl-ethenylgruppe, hvor alkoxygruppen i alle tilfælde 15 kan indeholde 1 til 3 carbonatomer, dog især de forbindelser med den almene formel I, hvori A betegner en gruppe med formeln _ V /R6
R4 C
20 ' » - CH - eller q , hvor R4 betegner en med en methoxy- eller phenylgruppe substitueret alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, en 25 n-propyl-, cyano- eller aminocarbonylgruppe, en alkylgruppe med 4 til 6 carbonatomer, en alkenylgruppe med 3 til 5 carbonatomer, en med et fluor-, chlor- eller bromatom, med en methyl-, hydroxy-, methoxy-, benzyl-oxy- eller methylsulfenylgruppe substitueret phenyl-30 gruppe eller en pyridylgruppe,
Rg og Rg sammen med det mellemliggende carbonatom betegner en alkylidengruppe med 3 til 9 carbonatomer eller en phenylalkylidengruppe med 1 til 3 carbonatomer 35 i alkyldelen, 6
DK 159350 B
betegner en uforgrenet alkyleniminogruppe med 4 til 8 carbonatomer eller en med methylgrupper mono- eller disubstitueret piperidinogruppe, 5 R2 betegner et hydrogen-, fluor-, chlor- eller bromatom, en methyl- eller methoxygruppe eller også, når Rfj og Rg har de ovenfor angivne betydninger, og R^ betegner en med en methoxy- eller phenylgruppe substi-10 tueret alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, en n-pro-pyl-, nitril- eller aminocarbonylgruppe, en alkylgruppe med 4 til 6 carbonatomer eller en alkenylgruppe med 3 til 5 carbonatomer, et iodatom, en hydroxy- eller aminogruppe, 15 W betegner en methyl-, hydroxymethyl-, formyl-, cyano-, carboxy-, carboxy-methyl-, 2-carboxy-ethyl- eller 2-carboxy-ethenylgruppe, en alkoxycarbonylgruppe med ialt 2 til 5 carbonatomer, hvori alkyldelen fra β-car-20 bonatomet kan være substitueret med en eller to hydroxy-grupper, med en alkoxygruppe med 1 til 3 carbonatomer eller med en pyridincarbonyloxygruppe, en alkoxycarbo-nylmethyl-, 2-alkoxycarbonyl-ethyl- eller 2-alkoxy-carbonyl-ethenylgruppe, hvor alkoxygruppen i alle 25 tilfælde kan indeholde 1 til 3 carbonatomer, samt deres optisk aktive antipoder og deres fysiologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
30
En yderligere gruppe af foretrukne forbindelser er imidlertid de forbindelser, hvori R^ og R2 er som ovenfor defineret, og W betegner en carboxygruppe eller en alkoxycarbonyl-35 gruppe med ialt 2 til 5 carbonatomer, hvor alkyldelen fra 3-carbonatomet kan være substitueret med en eller to hydroxygrupper, samt deres optisk aktive antipoder
DK 159850 B
7 og deres fysiologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
Særligt foretrukne forbindelser med den almene 5 formel I er forbindelser, hvori A betegner en gruppe med formlen
Rr ^ R6 5V„ / 6
R4 ' C
i w 10 _ CH - eller - C - , hvor R4 betegner en n-propylgruppe, en alkylgruppe med 4 eller 5 carbonatomer, en med en methyIgruppe, med et fluor- eller chloratom substitueret phenylgruppe eller 15 en pyridylgruppe,
Rg og Rg sammen med det mellemliggende carbonatom betegner en alkylidengruppe med 3 til 5 carbonatomer eller en phenylalkylidengruppe med 1 til 3 carbonato-20 mer i alkylidendelen, R^ betegner en eventuelt med en eller to methylgrupper substitueret piperidinogruppe, 25 r2 betegner et hydrogen-, fluor- eller chloratom, methyl- eller methoxygruppen, og W betegner en carboxygruppe eller en alkoxycarbonyl-gruppe med ialt 2 til 4 carbonatomer, og blandt disse 30 især de forbindelser, hvori A betegner en gruppe med formlen V c 35 ' CH - eller - C - , hvor 8
DK 159850 B
-betegner en n-propylgruppe eller en alkylgruppe med 4 eller 5 carbonatomer, og og Rg sammen med det mellemliggende carbonatomer betegner en alkylidengrup-pe med 3 til 5 carbonatomer eller en phenylalkyliden-5 gruppe med 1 til 3 carbonatomer i alkylidendelen, deres optisk aktive antipoder og deres fysiologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
10 Ifølge opfindelsen opnås de hidtil ukendte for bindelser ved de i krav 1's kendetegnende del definerede fremgangsmåder.
For omsætningen a) gælder bl.a. følgende: 15 Som reaktionsdygtige derivater af en forbindelse med den almene formel III kommer f.eks. dennes estere såsom methyl-, ethyl- eller benzylesteren, dens thio-estere såsom methylthio- eller ethylthioesteren, dens halogenider såsom syrechloridet, dens anhydrider eller 20 imidazolider i betragtning.
Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel såsom methylenchlorid, chloroform, tetra-chlorkulstof, ether, tetrahydrofuran, dioxan, benzen,
25 toluen, acetonitril eller dimethylformamid, eventuelt i nærværelse af et middel, der aktiverer syren,eller et vandoptagende middel, f.eks. i nærværelse af chlor-myresyreethylester, thionylchlorid, phosphortrichlorid, phosphorpentoxid, Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid, N,N*-30 dicyclohexylcarbodiimid/N-hydroxy-succinimid, N,N*-carbonyldiimidazol eller N^'-thionyldiimidazol eller triphenylphosphin/tetrachlorkulstof,eller et aminogrup-pen aktiverende middel, f.eks. phosphortrichlorid, og eventuelt i nærværelse af en uorganisk base såsom 35 natriumcarbonat eller en tertiær organisk base såsom triethylamin eller pyridin, der samtidig kan tjene som opløsningsmiddel, ved temperaturer mellem -25°C og 250°C, dog fortrinsvis ved temperaturer mellem -10°C
DK 159850 B
9 og det anvendte middels kogetemperatur. Omsætningen kan også udføres uden opløsningsmiddel, desuden kan under omsætningen dannet vand fraskilles ved azeotrop destillation, f.eks, ved opvarmning med toluen i vand-5 fraskiller, eller ved tilsætning af et tørringsmiddel såsom magnesiumsulfat eller ved hjælp af molekularsi.
Den eventuelt nødvendige påfølgende fraspaltning af en beskyttelsesgruppe udføres fortrinsvis hydroly-10 tisk, hensigtsmæssigt enten i nærværelse af en syre såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller trichlor-eddikesyre, eller i nærværelse af en base såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid i et egnet opløsningsmiddel såsom vand, methanol, ethanol, ethanol/vand, 15 vand/isopropanol eller vand/dioxan ved temperaturer mellem -10°C og 120°C, f.eks. ved temperaturer mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogetemperatur.
En som beskyttelsesgruppe anvendt tert. butyl-gruppe kan også fraspaltes termisk eventuelt i et 20 indifferent opløsningsmiddel såsom methylenchlorid, chloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran eller dioxan og fortrinsvis i nærværelse af en katalytisk mængde af en syre såsom p-toluensulfonsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller polyphosphorsyre.
25
Desuden kan en som beskyttelsesgruppe anvendt benzylgruppe også fjernes hydrogenolytisk i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator såsom palladium/carbon i et egnet opløsningsmiddel såsom methanol, ethanol, 30 ethanol/vand, iseddikesyre, eddikesyreethylester, dioxan eller dimethylformamid.
For omsætningen b) gælder bl.a. følgende:
Som hydrolyserbare grupper kommer f.eks. funk-35 tionelle derivater af carboxy-, carboxymethyl-, 2-carb-oxyethyl- eller 2-carboxyethenylgruppen såsom deres usubstituerede eller substituerede amider, deres nitri-ler, estere, thiolestere, orthoestere, iminoethere, amidiner eller anhydrider, en malonester-(1)-yl-gruppe, tetrazolylgruppen, en eventuelt substitueret 1,3-oxazol- 2-yl- eller 1,3-oxazolin-2-yl-gruppe/ og
DK 159850 B
10 5 som termolytisk fraspaltelige grupper eksempelvis estere med tertiære alkoholer, f.eks. tert. butyleste-ren, og som hydrogenolytisk fraspaltelige grupper, f.eks. este-10 re med aralkanoler, f.eks. benzylesteren, i betragt, ning.
Hydrolysen udføres hensigtsmæssigt enten i nærværelse af en syre såsom saltsyre, svovlsyre, phosphor-15 syre eller trichloreddikesyre eller i nærværelse af en base såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid i et egnet opløsningsmiddel såsom vand, vand/methanol, ethanol, vand/ethanol, vand/isopropanol eller vand/dio-xan ved temperaturer mellem -10°C og 120°C, f.eks. ved 20 temperaturer mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogetemperatur.
Såfremt B i en forbindelse med den almene formel IV betegner en cyano- eller aminocarbonylgruppe, så kan 25 disse grupper også overføres i carboxygruppen med et nitrit, f.eks. natriumnitrit, i nærværelse af en syre såsom svovlsyre, hvorved denne hensigtsmæssigt samtidig tjener som opløsningsmiddel, ved temperaturer mellem 0 og 50°C.
30 Såfremt B i en forbindelse med den almene formel IV f.eks. betegner en tert. butyloxycarbonylgruppe, så kan tert. butylgruppen også fraspaltes termisk eventuelt i et indifferent opløsningsmiddel såsom 35 methylenchlorid, chloroform, benzen, toluen, tetra-hydrofuran eller dioxan og fortrinsvis i nærværelse af en katalytisk mængde af en syre såsom p-toluensul-fonsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller polyphosphorsyre, 11
DK 159850 B
fortrinsvis ved det anvendte opløsningsmiddels kogetemperatur, f.eks. ved temperaturer mellem 40°C og 100°C.
5 Såfremt B i en forbindelse med den almene formel IV f.eks. betegner benzyloxycarbonylgruppen, så kan benzylgruppen også fraspaltes hydrogenolytisk i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator såsom palla-dium/carbon i et egnet opløsningsmiddel såsom methanol, 10 ethanol, ethanol/vand, iseddikesyre, eddikesyreethyl-ester, dioxan eller dimethylformamid, fortrinsvis ved temperaturer mellem 0 og 50°C, f.eks. ved stuetemperatur, og et hydrogentryk fra 1 til 5 bar. Ved hydrogeno-lysen kan samtidig andre grupper medreduceres, f.eks.
15 en nitrogruppe til aminogruppen, en benzyloxygruppe til hydroxygruppen, en vinylidengruppe til den tilsvarende alkylidengruppe eller en kanelsyregruppe til den tilsvarende phenylpropionsyregruppe,eller de kan erstattes med hydrogenatomer, f.eks. et halogenatom 20 med et hydrogenatom.
Ved fremgangsmåde c) anvendes som hydrogeneringskatalysator for eksempel palladium/carbon eller Raney-nikkel i et egnet opløs-25 ningsmiddel såsom methanol, ethanol, isopropanol, ethanol/vand, iseddikesyre, eddikesyreethylester, dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, benzen eller benzen/ethanol ved temperaturer mellem 0 og 100°C, dog fortrinsvis ved temperaturer mellem 20°C og 50°C, 30 og et hydrogentryk fra 1 til 5 bar. Ved anvendelse af en egnet chiral hydrogeneringskatalysator såsom et metalligandkompleks, f.eks. et kompleks af y,p'-di-chlor-bis[1,5-cyclooctadien-rhodium] og (+)- eller (-)-0,0-isopropyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bis(diphenylphos-35 phino)-butan (= DIOP), sker hydrogentillejringen enan-tioselektivt. Desuden kan ved den katalytiske hydrogenering andre grupper medreduceres, f.eks. en nitrogruppe til aminogruppen, en benzyloxygruppe til hydroxy-
DK 159850 B
12 gruppen eller en kanelsyregruppe til phenylpropionsyre-gruppen, eller de kan erstattes med hydrogenatomer, f. eks. et halogenatom med et hydrogenatom.
Omsætningen d) udføres i nærværelse af en stærk 5 syre, der samtidig kan tjene som opløsningsmiddel, fortrinsvis i koncentreret svovlsyre, ved temperaturer mellem 0°C og 150°C, dog fortrinsvis ved temperaturer mellem 20°C og 100°C.
Dehalogeneringen e) udføres fortrinsvis i et op-10 løsningsmiddel såsom methanol, ethanol, eddikesyreester, iseddikesyre eller dimethylformamid ved hjælp af katalytisk aktiveret hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærværelse af platin eller palladium/carbon, ved temperaturer mellem 0 og 100°C, dog fortrinsvis ved 15 stuetemperatur, og ved et hydrogentryk på 1 til 5 bar.
Ved dehalogeneringen kan samtidig andre grupper blive medreduceret, f.eks. en benzyloxygruppe til hydroxy-gruppen, en vinylidengruppe til den tilsvarende alky-lidengruppe eller en kanelsyregruppe til den tilsva-20 rende phenylpropionsyregruppe, eller de kan erstattes med hydrogenatomer, f.eks. et halogenatom med et hydrogenatom.
Amideringen f) udføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel såsom methylenchlorid, chloroform, tetra-25 chlorkulstof, ether, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, toluen, acetonitril eller dimethyl formamid, fortrinsvis i nærværelse af et syreaktiverende middel eller et vandudtrækkende middel, f.eks. i nærværelse af chlor-myresyreethylester, thionylchlorid, phosphortrichlorid, 30 phosphorpentoxid, Ν,Ν’-dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-dicyclohexylcarbodiimid/N-hydroxysuccinimid, N,N'-car-bonyldiimidazol, Ν,Ν'-thionyldiimidazol eller triphenyl-phosphin/tetrachlorkulstof, eller et middel der aktiverer aminogruppen, f.eks. phosphortrichlorid, og even-35 tuelt i nærværelse af en uorganisk base såsom natrium-carbonat eller en tertiær organisk base såsom triethyl-amin eller pyridin, der samtidig kan tjene som opløsningsmiddel, ved temperaturer mellem -25°C og 250°C,
DK 159850 B
13 dog fortrinsvis ved temperaturer mellem -10°C og det anvendte opløsningsmiddels kogetemperatur.
5 10
Ved fremgangsmådevariant g) kommer som oxiderbar gruppe for eksempel formylgruppen og dens acetaler, hydroxymethylgruppen og dens ethere, en usubstitueret eller substitueret 15 acylgruppe såsom acetyl-, chloracetyl-, propionyl-, malonsyre-(1)-yl-gruppen eller en malonester -(1)-yl-gruppe i betragtning.
Omsætningen udføres med et oxidationsmiddel 20 i et egnet opløsningsmiddel såsom vand, iseddikesyre, methylenchlorid, dioxan eller glycoldimethylether ved temperaturer mellem 0 og 100°C, dog hensigtsmæssigt ved temperaturer mellem 20°C og 50°C. Omsætningen udføres dog fortrinsvis med sølvoxid/natronlud, mangan-25 dioxid/acetone eller methylenchlorid, hydrogenperoxid/ natronlud, brom eller chlor/natron- eller kalilud, chromtrioxid/pyridin eller pyridiniumchlorchromat.
Ved fremgangsmåde h) kommer som reaktionsdygtige 30 derivater af en forbindelse med den almene formel XII f.eks. dens halogenider, såsom syrechloridet, dens an-hydrider eller imidazolider i betragtning.
Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i den tilsvarende alkohol som opløsningsmddel eller i et egnet 35 opløsningsmiddel såsom methylenchlorid, chloroform, ether, tetrahydrofuran, dioxan, benzen eller toluen, eventuelt i nærværelse af et middel, der aktiverer sy-
DK 159850 B
. J4 reseller et vandudtrækkende middel, f.eks. i nærværelse af chlorbrinte, svovlsyre, chlormyresyreethylester, thionylchlorid, tetrachlorkulstof/triphenylphosphin, carbonyldiimidazol eller N^'-dicyclohexylcarbodiimid 5 eller dens isourinstofethere, eventuelt i nærværelse af et reaktionsfremmende middel såsom kobberchlorid, og eventuelt i nærværelse af en uorganisk base såsom natriumcarbonat eller en tertiær organisk base såsom triethylamin eller pyridin, eller ved omestring 10 f.eks. med en tilsvarende kulsyrediester, ved temperaturer mellem -20°C og 100°C, dog fortrinsvis ved temperaturer mellem -10°C og det anvendte opløsningsmiddels kogetemperatur.
15 Alkoholysen ved fremgangsmåde i) udføres hensigts mæssigt i en tilsvarende alkohol som opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol eller propanol, fortrinsvis i nærværelse af en syre såsom chlorbrinte eller svovlsyre ved temperaturer mellem 20°C og det anvendte opløsnings-20 middels kogetemperatur, fortrinsvis ved temperaturer mellem 50 og 100°C.
Såfremt man ifølge opfindelsen opnår en forbindelse med den almene formel I, hvori W be-25 tegner en carboxy- eller alkoxycarbonylgruppe, så kan denne ved reduktion overføres i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori W betegner en formyl- eller hydroxymethylgruppe, og/eller en forbindelse med den almene formel I, hvori W be-30 tegner carboxygruppen, så kan denne ved overføring i 35 15
DK 159850 B
et sulfonsyrehydrazid og efterfølgende disproportionering overføres i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori W betegner formylgruppen, og/eller 5 en forbindelse med den almene formel I, hvori W betegner en formylgruppe, så kan denne ved kondensation og eventuelt efterfølgende hydrolyse og/eller decarb-oxylering overføres i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori W betegner en 2-alkoxycarbo-10 nyl-ethenyl- eller 2-carboxy-ethenylgruppe, og/eller en forbindelse med den almene formel I, hvori W betegner en 2-carboxy-ethenyl eller 2-alkoxycarbonyl-ethenylgruppe, så kan denne ved katalytisk hydrogenering overføres i en tilsvarende forbindelse med den 15 almene formel I, hvori W betegner en 2-carboxy-ethyl-eller 2-alkoxycarbonyl-ethylgruppef og/eller en forbindelse med den almene formel I, hvori W betegner en alkoxycarbonylgruppe, der fra β-carbonatomet er substitueret med en hydroxygruppe, så kan denne ved 20 acylering med en pyridincarboxylsyre overføres i et tilsvarende (pyridincarbonyloxyalkoxy)-carbonylforbin-delse med den almene formel I, og/eller en forbindelse med den almene formel I, hvori W betegner en hydroxymethylgruppe, så kan denne, efter 25 overføring i en tilsvarende halogenmethylforbindelse, ved omsætning med en malonsyrediester overføres i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori W betegner en med to alkoxycarbonylgrupper substitueret ethylgruppe, og/eller 30 en forbindelse med den almene formel I, hvori W betegner en med to alkoxycarbonylgrupper substitueret ethylgruppe, så kan denne ved hydrolyse overføres i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori W betegner en med to carboxygrupper substitueret 35 ethylgruppe, og/eller en forbindelse med den almene formel I, hvori W betegner en med to alkoxycarbonylgrupper substitueret ethylgruppe, så kan denne ved hydrolyse og decarboxy-
DK 159850 B
16 lering overføres i en tilsvarende forbindelse med den almene formel X, hvori W betegner en 2-carboxy-ethyl-gruppe, og/eller en forbindelse med den almene formel I, hvori R2 beteg-5 ner nitrogruppe, så kan denne ved reduktion overføres i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori R2 betegner en aminogruppe, og/eller en forbindelse med den almene formel I, hvori R2 betegner en aminogruppe, så kan denne over et tilsvaren-10 de diazoniumsalt overføres i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori R2 betegner et hydrogeneller halogenatom, en hydroxy-, alkoxy- eller alkyl-sulfenylgruppe, og/eller en forbindelse med den almene formel I, hvori R2 be-15 tegner en hydroxygruppe, så kan denne ved alkylering overføres i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori R2 betegner en alkoxygruppe, og/eller en forbindelse med den almene formel I, hvori R2 betegner en benzyloxygruppe og/eller R4 en med en ben-20 zyloxygruppe substitueret arylgruppe, så kanefenne ved debenzylering overføres i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori R2 betegner hydroxy-gruppen, og/eller R^ betegner en med en hydroxygruppe substitueret arylgruppe, og/eller 25 en forbindelse med den almene formel I, hvori R^ betegner en aminocarbonylgruppe, så kan denne dehydra-tisering overføres i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori R^ betegner en cyanogruppe.
Den efterfølgende reduktion udføres fortrinsvis 30 med et metalhydrid, f.eks. et komplekst metalhydrid såsom lithiumaluminiumhydrid i et egnet opløsningsmiddel såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan ved temperaturer mellem 0 og 100°C, dog fortrinsvis ved temperaturer mellem 20°C og 60°C.
35 Den efterfølgende disproportionering af et sul- fonsyrehydrazid som man opnår ved omsætning af en tilsvarende hydrazin med et tilsvarende reaktionsdygtigt carboxylsyrederivat, udføres i nærværelse af en
DK 159850 B
17 base såsom natriumcarbonat i et opløsningsmiddel såsom ethylenglycol ved temperaturer mellem 100°C og 200°C/ dog fortrinsvis ved 160-170°C.
Den efterfølgende kondensation af en formylfor-5 bindelse udføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel såsom pyridin eller tetrahydrofuran med malonsyre, med en malonsyreester, med en dialkylphosphonoeddike-syreester eller en alkoxycarbonylmethylen-triphenyl-phosphoran eventuelt i nærværelse af en base som kon-10 densationsmiddel, f.eks. i nærværelse af piperidin, kalium-tert.butylat eller natriumhydrid ved temperaturer mellem 0 og 100°Cj ved efterfølgende syrning, f.eks. med saltsyre eller svovlsyre, eller ved efterfølgende alkalisk hydrolyse opnår man den ønskede for-15 bindelse.
Den efterfølgende katalytiske hydrogenering udføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel såsom methanol, ethanol, eddikesyreethylester, iseddikesyre eller dimethylformamid med hydrogen i nærværelse af 20 en hydrogeneringskatslysator såsom platin eller palla-dium/carbon ved temperaturer mellem 0 og 75°C, dog fortrinsvis ved stuetemperatur, og ved et hydrogentryk på 1 til 5 bar.
Den efterfølgende Q-acylering udføres hensigts-25 mæssigt i et opløsningsmiddel såsom methylenchlorid, chloroform, tetrachlorkulstof, ether, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, toluen, acetonitril eller dimethylformamid, fortrinsvis med et reaktivt derivat af syren, eksempelvis et halogenid såsom syrechloridet, et an-30 hydrid eller imidazolid og eventuelt i nærværelse af en uorganisk base såsom natriumcarbonat eller eh tertiær organisk base såsom triethylamin eller pyridin, der samtidig kan tjene som opløsningsmiddel, ved temperaturer mellem -25°C og 250°C, dog fortrinsvis ved 35 temperaturer mellem -10°C og det anvendte opløsningsmiddels kogetemperatur.
Den efterfølgende overføring af en hydroxymethyl-gruppe i en halogenmethylgruppe udføres med et halo-
DK 159850 B
18 generingsmiddel såsom thionylchlorid, phosphortri-chlorid, phosphortribromid eller phosphorpentachlorid i et opløsningsmiddel såsom methylenchlorid, tetra-chlorkulstof, benzen eller nitrobenzen; herefter om-5 sættes med en malonsyreester, f.eks. med et alkalimetalsalt af malonsyrediethylester, ved temperaturer mellem 0 og 100°C, dog fortrinsvis ved temperaturer mellem 50°C og 80°C.
Den efterfølgende hydrolyse eller hydrolyse og de-10 carboxylering udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af en syre såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, polyphosphorsyre eller trifluoreddikesyre i et egnet opløsningsmiddel såsom vand, ethanol, vand/ethanol, vand/isopropanol eller vand/dioxan ved forhøjede 15 temperaturer, f.eks. ved reaktionsblandingens kogetemperatur .
Den efterfølgende reduktion af nitroforbindelsen udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel såsom vand, vand/ethanol, methanol, iseddikesyre, eddikesyreethyl-20 ester eller dimethylformamid hensigtsmæssigt med hydrogen i nærværelse af eft hydrogeneringskatalysator såsom Raney-nikke, platin eller palladium/carbon, med metaller såsom jern, tin eller zink i nærværelse af en syre, med salte såsom jern(II)sulfat, tin(II)chlo-25 rid eller natriumdithionit eller med hydrazin i nærværelse af Raney-nikkel ved temperaturer mellem 0 og 50°C, dog fortrinsvis ved stuetemperatur.
Den efterfølgende omsætning af et diazoniumsalt, f.eks. fluorboratet, fluoridet i 40%'ig flussyre, 30 hydrosulfatet i svovlsyre eller hydrochloridet, om nødvendigt i nærværelse af kobber eller et tilsvarende kobber(I)salt såsom kobber(I)chlorid/saltsyre eller kobber(I)bromid/brombrintesyre, udføres ved let forhøjede temperaturer, f.eks. ved temperaturer mellem 35 15°C og 100°C; den efterfølgende omsætning med hypo- phosphorsyrling udføres fortrinsvis ved -5°C til 0°C.
Det nødvendige diazoniumsalt fremstilles hensigtsmæssigt i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. i vand/salt-
DK 159850 B
19 syre, methanol/saltsyre, ethanol/saltsyre eller dioxan/ saltsyre ved diazotering af en tilsvarende aminofor-bindelse med et nitrit, f.eks. natriumnitrit eller en ester af salpetersyrling ved lavere temperaturer, f.eks.
5 ved temperaturer mellem -10°C og 5°C.
Den efterfølgende O-alkylering udføres hensigtsmæssigt med et tilsvarende halogenid, en tilsvarende sulfonsyreester eller diazoalkan, f.eks. med methyl-iodid, dimethylsulfat, ethylbromid, p-toluensulfonsyre-10 ethylester, methansulfonsyre-isopropylester eller diazomethan, eventuelt i nærværelse af en base såsom natriumhydrid, kaliumhydroxid eller kalium-tert.butylat og fortrinsvis i et opløsningsmiddel såsom diethyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, methanol· ethanol, py-15 ridin eller dimethylformamid ved temperaturer mellem 0 og 75°C, fortrinsvis ved stuetemperatur.
Den efterfølgende debenzylering udføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel såsom methanol, ethanol, eddikeester, iseddikesyre eller dimethylformamid ved 20 hjælp af katalytisk aktiveret hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærværelse af platin eller palladium/carbon, ved temperaturer mellem 0 og 75°C, dog fortrinsvis ved stuetemperatur, og ved et hydrogentryk på 1 til 5 bar.
Den efterfølgende dehydratisering udføres med 25 et vandudtrækkende middel såsom phosphorpentoxid, svovlsyre eller p-toluensulfonsyrechlorid eventuelt 1 et opløsningsmiddel såsom methylenchlorid eller pyridin ved temperaturer mellem 0 og 100°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 20° og 80°C.
30 De opnåede forbindelser med den almene formel I
kan endvidere, såfremt de har en chiralt centrum, opdeles i deres enantiomere ved sædvanlige metoder. Denne opdeling sker ved søjlechromatografi til en chiral fase.
35 De opnåede forbindelser med den almene formel I
kan endvidere overføres i deres additionssalte, især i deres fysiologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer eller også baser. Som syrer kom- 20
DK 159350 B
mer herved f.eks. saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, phosphorsyre, mælkesyre, citronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre eller fumarsyre i betragtning og som baser natriumhydroxid, kaliumhydroxid, cyclohexylamin, etha-5 nolamin, diethanolamin, triethanolamin eller ethylen-diamin.
De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med de almene formel II til XIV kan fås ved fremgangsmåder kendt fra litteraturen,eller forbindelserne er kendt 10 fra litteraturen.
Således kan man f.eks. opnå en forbindelse med den almene formel II, hvori A betegner en gruppe med formlen R5 R6 15
II
- C - eller dens tautomere ketimin ved omsætning af en tilsvarende nitril med en tilsvarende Grignard- eller lithium-forbindelse og efterfølgende hydrolyse eller 20 ved omsætning af en tilsvarende keton med ammoniak i nærværelse af titantetrachlorid. Til den yderligere omsætning med en forbindelse med den almene formel III eller dennes reaktionsdygtige derivater, især dens syrechlorid, kan man også anvende det metalorganiske 25 ketiminkompleks.
En forbindelse med den almene formel II, hvori A betegner en gruppe med formlen *4 - CH - , hvor 3 0 har den tidligere angivne betydning med undtagelse af cyano- og aminocarbonylgruppen, kan man f.eks. opnå ved omsætning af en tilsvarende nitril med en tilsvarende Grignard- eller lithiumforbindelse og eventuelt efterfølgende lithiumaluminiumhydrid-reduktion 35 eller efterfølgende hydrolyse til ketiminen, der derpå reduceres med katalytisk aktiveret hydrogen, med et komplekst metalhydrid eller med nascerende hydrogen; ved hydrolyse eller ved hydrazinolyse af en tilsvarende
DK 159850 B
21 phthalimidoforbindelse, ved omsætning af en tilsvarende keton med ammoniumformiat og efterfølgende hydrolyse eller med et ammoniumsalt i nærværelse af natriumcyano-borhydrid, ved reduktion af en tilsvarende oxim med 5 lithiumaluminiumhydrid eller med katalytisk aktiveret eller nascerende hydrogen, ved reduktion af en tilsvarende N-benzyl- eller N-(1-phenylethyl)-ketimin, f.eks. med katalytisk aktiveret hydrogen eller med et komplekst metalhydrid i ether eller tetrahydrofuran ved tempera-10 turer mellem -78°C og det anvendte opløsningsmiddels kogetemperatur og efterfølgende fraspaltning af benzyl-eller 1-phenylethylgruppen ved hjælp af katalytisk hydrogenering, ved Ritter-reaktion af en tilsvarende alkohol med kaliumcyanid i svovlsyre eller ved Hofmann-, 15 Curtius-, Lossen- eller Schmidt-nedbrydning af en tilsvarende forbindelse.
En forbindelse med den almene formel II, hvori A betegner gruppen
CN
20 - CH - kan fås ved omsætning af et tilsvarende aldehyd med ammoniumcyanid eller ved omsætning af en tilsvarende cyanhydrin med ammoniak.
En således opnået amin med den almene formel II 25 med chiralt centrum, hvor A betegner en gruppe med formlen R4 f - CH -, hvor 30 R^ har den tidligere angivne betydning med undtagelse af cyanogruppen, kan opdeles i de enantiomere ved racematspaltning, f.eks. ved hjælp af fraktioneret krystallisation af de diastereomere salte med optisk aktive syrer og efterfølgende spaltning af saltene 35 eller ved søjlechromatografi til en chiral fase eller ved dannelse af diastereomere forbindelser, adskillelse af disse og efterfølgende spaltning.
Endvidere kan en optisk aktiv amin med den alme- 22
DK 159850 B
ne formel II også fremstilles ved enantio-selektiv reduktion af en tilsvarende ketimin ved hjælp af komplekse bor- eller aluminiumhydrider, hvori en del af hy-dridhydrogenatomerne er erstattet med optisk aktive 5 alkoholatgrupper, eller ved hjælp af hydrogen i nærværelse af en egnet chiral hydrogeneringskatalysator eller analogt ud fra en tilsvarende N-benzyl- eller N-(l-phenethyl)-ketimin eller ud fra en tilsvarende N-acyl-ketimin eller et enamid og eventuelt efterføl-10 gende fraspaltning af benzyl-, 1-phenethyl- eller acylgruppen.
Endvidere kan en optisk aktiv amin med den almene formel II også fremstilles ved diastereo-selektiv reduktion af en tilsvarende ved nitrogenatomet chiralt 15 substitueret ketimin eller hydrazon ved hjælp af komplekse eller også ikke-komplekse bor- eller aluminium-hydrider, hvori eventuelt en del af hydridhydrogen-atomerne er erstattet af tilsvarende alkoholat-, phe-nolat- eller også alkylgrupper, eller ved hjælp af 20 hydrogen i nærværelse af en egnet hydrogeneringskatalysator og eventuelt efterfølgende fraspaltning af den chirale hjælpegruppe ved katalytisk hydrogenolyse eller hydrolyse.
Endvidere kan en optisk aktiv amin med den alme-25 ne formel II også fremstilles ved diastereo-selektiv addition af en tilsvarende metalorganisk forbindelse, fortrinsvis en Grignard- eller lithiumforbindelse, til en tilsvarende ved nitrogenatomet chiralt substitueret aldimin, ved efterfølgende hydrolyse og eventuelt 30 efterfølgende fraspaltning af den chirale hjælpegruppe ved katalytisk hydrogenolyse eller hydrolyse.
De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med de almene formler IV, VIII, IX, XI, XII og XIV fås ved omsætning af en tilsvarende amin med en tilsvarende 35 forbindelse med den almene formel III eller dens reaktive derivater og eventuelt efterfølgende hydrolyse.
En som udgangsstof anvendt forbindelse med den almene formel V fås fortrinsvis ved acylering af en
DK 159850 B
23 tilsvarende ketimin eller dens metalorganiske kompleks med en tilsvarende carboxylsyre eller dens reaktive derivater.
Som allerede nævnt har de hidtil ukendte forbin-5 delser med den almene formel I værdifulde farmakologiske egenskaber, nemlig en virkning på det intermediære stofskifte, dog især en blodsukkersænkende virkning, delvis også en virkning på hjerte-kredsløbssystemet.
10 For eksempel undersøgtes følgende forbindelser med hensyn til blodsukkersænkende virkning og akut toxi-citet: A = (Z)-4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-buten-l-yl)-amino-15 carbonylmethyl]-benzoesyre, B = (Z)-4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-buten-l-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester, 20 C = (E)-4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-buten-l-yl)-aminocarbony lmethyl] -benzoesyre, D = 4-[(2-methyl-l-(2-piperidino-phenyl)-1-propen-l-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, 25 E = (Z)-4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-hexen-l-yl)-aminocarbony lmethyl ]-benzoesyre-ethylester, F = (Z)-4-[(3-phenyl-l-(2-piperidino-phenyl)-1-propen-3 0 1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, G = (Z)-4-[(1-(2-(3,3-dimethyl-piperidino)-phenyl)-1-buten-l-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, 35 H = 4- [ (1- (2-pyrrolidino -phenyl) -1-butyl) -aminocarbonyl-methyl]-benzoesyre, J = (-)-4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesyre, 24
DK 159850 B
K = (+)-4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbo-5 nylmethyl]-benzoesyre, L = (+)-4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester, 10 M = 4-[(1-(2-hexahydroazepino-phenyl)-1-butyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre, N = 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-hexyl)-aminocarbonyl-methyl]-benzoesyre, 15 O = 4-[(3-phenyl-l-(2-piperidino-phenyl)-1-propyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, P = 4-[(2-methoxy-l-(2-piperidino-phenyl)-1-ethyl)- 2 0 aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, Q = 4-[(a-Cyano-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonyl-methyl]-benzoesyre, 25 R = 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl-methyl]-benzylalkohol, S = 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl-methyl]-phenyleddikesyre, 30 T = 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl-methyl]-kanelsyre, j U = 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl- 3 5 methyl]-benzoesyre-(2,3-dihydroxy-propyl)ester, V = 4-[(1-(4-fluor-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbony lmethyl)-benzoesyre, W = 4-[(1-(4-methoxy-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, 25
DK 159350 B
5 AA = 4-[(a-(4-methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl] -benzoesyre, AB = 4-[(a-(3-methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyi)-aminocarbonylmethyl] -benzoesyre, 10 AC = 4-[(a-(4-fluor-phenyl)-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl] -benzoesyre, AD = 4-[(a-(2-fluor-phenyl)-2-piperidino-benzyl)-amino-1 5 carbonylmethy1]-benzoesyre, AE = 4-[(a-(4-chlor-phenyl)-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl] -benzoesyre, 20 AF = 4-t(a-(3-chlor-phenyl)-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl ]-benzoesyre, AG = 4-[(2-piperidino-a-(2-pyridyl)-benzyl)-aminocarbonylmethyl] -benzoesyre, 25 AH = 4-[(2-piperidino-a-(4-pyridyl)-benzyl)-aminocarbonylmethyl ]-benzoesyre, AJ = 4-[(6-chlor-a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-amino-30 carbonylmethyl]-benzoesyre, AK = 4-[(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl] -kanelsyre, 35 AM = 4-[(4-chlor-a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-amino carbonylmethyl] -benzoesyre, AN = 4-[(6-methyl-a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesyre, 26
DK 159850 B
AO = 4-[(4-methyl-a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-amino-5 carbonylmethyl]-benzoesyre, AP = 4-[(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aiiiinocarbonyl-methyl]-benzaldehyd, 10 AQ = 4-[(2-(2-methyl-piperidino)-α-phenyl-benzyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre, AR = 4-[(2-(3-methyl-piperidino)-α-phenyl-benzyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre og 15 AS = 4-[(3-chlor-a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre.
1. Blodsukkersænkende virkning.
20 Den blodsukkersænkende virkning af de stoffer, der skulle undersøges blev prøvet på hunrotter af egen avl med en vægt på 180-220 g, der havde fastet i 24 timer før forsøgets begyndelse. De stoffer, der skulle undersøges, blev limiddelbart før forsøgets begyndelse 25 suspenderet i 1,5%'ig methylcellulose og indgivet med svælgsonde.
Blodudtagelsen skete umiddelbart før stofindgivel-sen samt 1, 2, 3 og 4 timer efter, hver gang fra den retroorbitale veneplexus. Af blodet blev hver gang 50 μΐ 30 afproteiniseret med 0,5 ml 0,33 N perchlorsyre og centrifugeret. I den klarede væske bestemtes glucose efter hexokinase-metoden ved hjælp af et analysefoto-meter. Den statistiske vurdering skete efter t-prøven ifølge student med p = 0,05 som signifikansgrænse.
35 Nedenstående tabel indeholder de fundne værdier i procent i forhold til kontrollen:
DK 159850 B
27 5 mg/kg , 1 mg/kg
Stof 1234 123 4 A -43 -40 -33 -35 B -44 -39 -26 -35 -39 -19 -26 -30 C -43 -43 -37 -38 D -36 -32 -27 -25 E -46 -40 -38 -26 -23 -23 -12 -18 P -43 -42 -39 -32 G . -44 -42 -37 -31 H -50 -46 -44 -45 j -44 -37 -42 -42 -38 -32 -34 -29 K -41 -43 -38 -31 L -42 -45 -31 -22 -14 -18 -14 rus.
M -46 -43 -40 -36 -33 -30 -21 n.s.
N -42 -42 -37 -33 + + + + O -38 -31 n.s. n.s.
P -49 -43 -34 -22 -37 -19 n.s. n.s.
q -28 -13 n.s. n.s.
R -38 -40 -35 -29 -39 -34 -29 -24 S -49 -42 -30 -17 -29 -20 -10 n.s.
T -48 -46 -42 -40 -42 -42 -40 -32 U -43 -43 -49 . -45 -39 -35 -29 -24 V -45 -41 -46 . -40 .-37 -23 -30 -18 W -46 -45 -39 -37 -36 -25 -16 n.s.
AA -30 -33 -14 n.s. -15 -15 -13 n.s.
AB -43 -38 -36 -27 -26 - -15 n.s. n.s.
AC -36 -37 -36 -33 AD -28 -32 -27 -28 -16 -20 -17 -14 AE -30 -28 -39 -36 -21 -20 -22 n.s.
.. . 28
DK 159350 B
Stof 5 in9/k9 1 mg/kg 1 2 3 4. 1 2 3 4 AF -43 -39 -30 -26 -17 -19 n.s. n.s.
+ + + + 5 AG -49 -50 -36 -31 -18 n.s. n.s. n.s.
AH -41 -37 -20 n.s. -26 -14 n.s. n.s.
AJ -44 -40 -39 -40 -35 -34 -28 -20 AK -48+ -47+‘ -40+ -45+ -32 -19 -10 -17 10 AM -34 -35 -32 -29 -11 -13 n.s. n.s.
AN -39 -35 -27 -26 -27 -24 n.s. n.s.
AO -37 -34 -32 -31 -21 -17 -15 -11 AP -26 -28 -22 -17 AQ -32 -31 -24 -19 -16 -11 n.s. n.s.
15 AR -35 -30 -29 -31 -13 - 9 n.s. n.s.
AS -45 -44 -42 -32 -21 -13 n.s. n.s.
+ = ved 10 mg/kg 2o n.s. = statistisk ikke signifikant 2. Akut toxicitet.
Den toxiske virkning blev undersøgt overfor hunmus og hanmus af egen avl med en vægt på 20-26 g 25 efter oral indgift (suspension i 1%'ig methylcellulose) af en enkelt dosis med en efteriagttagelsestid på 14 dage:
DK 159850 B
29 --Orienterende akut toxic it et_ A > 1 000 mg/kg p.0. (o af 6 dyr døde) C > 2 000 mg/kg p.0. (0 af 6 dyr døde) 5 D >500 mg/kg P.o. (0 af 6 dyr døde) J > 2 000 mg/kg p.o. (0 af 10 dyr døde) AA *> 1 000 mg/kg P.o. (0 af 10 dyr døde) AB >1 000 mg/kg p.o. (o af 10 dyr døde) AC >1 000 mg/kg P.o. {0 af 10 dyr døde) 10 AD >1 000 mg/kg p.o. (0 af 10 dyr døde) AE >1 000 mg/kg p.o. (o af 10 dyr døde) AG > 1 000 mg/kg p.o. (O af 10 dyr døde) 15 Under anvendelse af den ovenfor beskrevne metode til bestemmelse af den blodsukkersænkende virkning er der endvidere blevet udført en serie sammenligningsforsøg, ved hvilke den blodsukkersænkende virkning af forbindelser, som fremstilles ifølge nedenstående Eksempler, 20 sammenlignes med virkningen af forbindelser, som fremstilles ifølge eksempler i EP-A-0.058.779.
Forbindelsen A = 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylme-thyl]-phenyleddikesyre (Eksempel 20) 25 blev sammenlignet med
Va = 4[(1-{2-Piperidino-phenyl)-1-ethyl)-aminocarbonyl-methylj-phenyleddikesyre (EP-A-0.058.779: Eksempel 3.4), forbindelsen 30 B = 4-[(1-(6-Methyl-2-piperidino-phenyl)-1-buten-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyreethylester (Eksempel 21 g) blev sammenlignet med
Vb = 4-[(1-(6-Methyl-2-piperidino-phenylM-ethenyl)-ami-3 5 nocarbonylmethy1)-benzoesyreethylester (EP-A- 0.058.779: Eksempel 6.2),
Forbindelsen C = 4[(2-Methyl-1-(2-piperidino-phenyl)-1-propen-1-yl)-
DK 159850 B
30 aminocarbonylmethyl]-benzoesyre (Eksempel 26) blev sammenlignet med
Vc = 4-[(1-Cyclohexyliden-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl] -benzoesyre (EP-A-0.058.779: Eksempel 5 9.37), forbindelsen D = 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl-methyl]-benzoesyre-(2,3-dihydro-propyl)ester (Eksempel 39) og 10 E = 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl ]-benzoesyre-2-(2-hydroxy-ethyl)ester (Eksempel 39a) blev sammenlignet med
Vd = 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-ethyl)-aminocarbonyl-15 methyl]-benzoesyre-(2-hydroxy-ethyl)ester (EP-A-0.058.779): Eksempel 46.9), forbindelsen F = 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl-methyl]-benzoesyre-2(2-methoxy-ethyl)ester (Eksem-20 pel 39b) blev sammenlignet med
Ve = 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-ethyl)-aminocarbonylmethyl ]-benzoesyre-(2-methoxy-ethyl)ester (EP-A-0.058.779: Eksempel 46.6), 25 Forbindelsen G = 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl ]-benzoesyre-(2-nicotinoyloxy-ethyl)ester (Eksempel 40) blev sammenlignet med 30 Vf = 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-ethyl)-aminocarbonylmethyl ]-benzoesyre-(2-nicotinoyloxy-ethyl)ester (EP-A-0.058.779: Eksempel 50), forbindelsen H = 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl-35 methyl]-benzylalkohol (Eksempel 42) blev sammenlignet med
Vg = 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-ethyl)-aminocarbonylmethyl ]-benzylalkohol (EP-A-0.058.779: Eksempel 25), 31
DK 159350 B
forbindelsen I = 4-[(1-(2-Pyrrolidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl-methyl]-benzoesyre (Eksempel 25y) blev sammenlignet med 5 Vh = 4-[(1-(2-Pyrrolidino-phenyl)-1-ethyl)-aminocarbonyl-methyl]-benzoesyre (EP-A-0.058.779: Eksempel 29.4), forbindelsen K = 4-[ {1-(2-Hexahydroazepino-phenyl)-1 -butyl)-ami.no-10 carbonylmethylj-benzoesyre (Eksempel 25aa) blev sammenlignet med
Vi = 4-[(1-(2-Hexahydroazepino-phenyl)-1-ethyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre (EP-A-0.058.779: Eksempel 9.1) 15 forbindelsen L = 3-[4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocar-bonyl-methyl]-phenylJ-propionsyre (Eksempel 46) blev sammenlignet med
Vk = 4~[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-ethyl)-aminocarbonyl-20 methyl]-phenyleddikesyre (EP-A-0.058.779: Eksempel 3.4).
Det bemærkes, at den bogstavbetegnelse, som umiddelbart ovenfor i forbindelse med sammenligningsforsøgene er benyttet for forbindelserne, som fremstilles ef-25 ter fremgangsmåden ifølge opfindelsen, dvs. forbindelserne A-L. afviger fra den bogstavbetegnelse (A-AS), som er benyttet tidligere i forbindelse med de først refererede forsøg til bestemmelse af den blodsukkersænkende virkning.
30 Resultaterne af sammenligningsforsøgene fremgår af nedenstående Tabel.
35
DK 159850 B
32 --1--—
Blodudtagelse efter
Stof Dosis i mg/kg 123 4 ___timer_ A 5 -49 -43 -30 -17
Va 5 -27 -18 n.s. n.s.
B 10 -46 -43 -33 -28
Vb 25 -33 -29 -12 n.s.
C 1 -36 -32 -27 -25
Vc 1 n.s. n.s.n.s.n.s.
D 1 -39 -35 -29 -24 E 1 -14 n.s. n.s. n.s.
Vd 1 n.s. n.s.n.s.n.s.
F 5 -43 -43 -49 -45
Ve 5 -36 -36 -24 -22 G 5 -37 -24 -21 -13
Vf 5 -21 -21 -14 n.s.
H 5 -38 -40 -35 -29
Vg 5 -35 -29 n.s. n.s.
I 5 -49 -46 -44 -45
Vh 5 -38 -18 n.s. n.s.
K 5 -46 -43 -40 -36
Vi 5 -29 -18 n.s. n.s.
L 5 -37 -41 -40 -39
Vk 5 -27 -18 n.s. n.s.
n.S. * ikke statistisk signifikant 33
DK 159850 B
Det fremgår af ovenstående Tabel, at forbindelserne, som fremstilles efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har en overlegen virkning i forhold til sammenligningsforbindelserne, idet de enten ved samme dosis 5 eller ved en lavere dosis end sammenligningsforbindelserne overgår disse, hvad angår virkningsintensitet og/ eller varighed.
På grund af deres farmakologiske egenskaber egner 10 de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med den almene formel I og deres fysiologisk acceptable salte sig til behandling af diabetes mellitus. Til dette formål kan de indarbejdes, eventuelt i kombination med andre virksomme stoffer, i de sædvanlige galeniske tilbered-15 ningsformer såsom tabletter, drageer, kapsler, pulvere eller suspensioner. Enkeltdosis for voksne andrager herved 1-50 mg, fortrinsvis 2,5-20 mg, 1 eller 2 gange daglig.
20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nær mere gennem nedenstående eksempler.
Eksempel 1 4-[N-[a-(4-Methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl)-amino-25 carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.
Til 4,2 g (15 mmol) a-(4-methyl-phenyl)-2-pipe-ridino-benzylamin og 3,4 g (16,5 mmol) 4-ethoxycarbonyl-phenyleddikesyre, opløst i 40 ml acetonitril, sætter man efter hinanden 4,7 g (18 mmol) triphenylphosphin, 30 3 g (30 mmol) triethylamin og 1,5 ml (15 mmol) tetra-chlorkulstof. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved 50°C, derpå inddampes og efter syrning med 6 N saltsyre ekstraheres med eddikesyreethylester. Den sure vandige 35
DK 159850 B
34 fase ekstraheres derpå flere gange med methylenchlorid.
Methylenchloridekstrakterne vaskes med natriumbicarbonat-opløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Inddampningsresten udrives med ethanol og frasuges.
5 Udbytte: 4f55 g (65% af det teoretiske), smeltepunkt: 177-178°C Beregnet: C76,57 H7,28 N 5,95
Fundet : 76,19 7,16 5,82 10 Følgende forbindelser blev fremstillet analogt med eksempel 1: (a) 4-[N-[a-(3-methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-aminocarbonyl-methyl]-benzoesyre-ethylester 15 udbytte: 48% af det teoretiske, smeltepunkt: 159-160°C Beregnet: C 76,57 H 7,28 N 5,95
Fundet : 76,80 7,35 5,76 20 (b) 4-[N-[a-(2-methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 35,4% af det teoretiske, smeltepunkt: 196-198°C Beregnet; C 76,57 H 7,28 N 5,95 25 Fundet : 76,65 7,35 5,90 (c) 4-[N-[a-(4-methoxy-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte; 45% af det teoretiske
30 smeltepunkt; 167-168°C
Beregnet: C 74,05 H 7,04 N 5,76
Fundet ; 73,72 6,99 5,62 (d) 4-[N-[a-(4-benzyloxy-phenyl)-2-piperidino-benzyl]- 3 5 aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester
udbytte; 96% af det teoretiske, smeltepunkt; 154-155°C
35
DK 159850 B
Beregnet: C 76,84 H 6,81 N 4,98
Fundet : 76,82 6,68 5,03 (e) 4-[N-[a-(4-fluor-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-ami- 5 nocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 58% af det teoretiske, smeltepunkt: 174-176°C Beregnet: C 73,40 H 6,58 N 5,90
Fundet : 73,55 6,72 5,91 10 (f) 4- [N- [<x- (2-fluor-phenyl) -2-piperidino-benzyl] -amino-carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester
udbytte: 83% af det teoretiske, smeltepunkt: 173-175°C
15 Beregnet: C 73,40 H 6,58 N 5,90
Fundet : 73,61 6,62 5,85 (g) 4-[N-[a-(4-chlor-phenyl)-2-piperidino-benzylI-amino carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester 20 udbytte: 57% af det teoretiske,
smeltepunkt: 178-181QC
Beregnet: C 70,94 H 6,36 N 5,71 Cl 7,22
Fundet : 71,10 6,56 5,26 7,11 25 (h) 4-[N-[a-(3-chlor-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-amino-
carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 71% af det teoretiske, smeltepunkt: 153-156°C
Beregnet: C 70,94 H 6,36 N 5,71 Cl 7,22 30 Fundet : 70,86 6,26 5,65 7,25 (i) 4-[N-[a-(2-chlor-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 66% af det teoretiske,
35 smeltepunkt: 196-198°C
Beregnet: C 70,94 H 6,36 N 5,71 Cl 7,22
Fundet : 70,90 6,30 5,61 7,10 36
DK 15985O B
(k) 4-[N-[a-(4-methoxymercapto-benzyl)-2-piperidino-benzyl]-aminocarbonylmethylJ-benzoesyre-ethylester udbytte: 84% af det teoretiske,
smeltepunkt: 173-175°C
5 Beregnet: C 71,68 H 6,82 N 5,57 S 6,38
Fundet : 71,92 6,97 5,45 6,21 (l) 4-[N-[5-chlor-a-(2-chlor-phenyl)-2-piperidino-ben-zyl]-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester
10 udbytte: 92% af det teoretiske, smeltepunkt: 213-215°C
Beregnet: C 66,28 H 5,75 N 5,33 Cl 13,49
Fundet : 66,45 5,86 5,25 13,51 15 (m) 4-[N-[2-piperidino-a-(2-pyridyl)-benzyl]-aminocarbonylmethyl J-benzoesyre-ethylester udbytte: 51% af det teoretiske, smeltepunkt: 158-159°C Beregnet: C 73,50 H 6,83 N 9,18 20 Fundet : 73,40 6,95 9,10 (n) 4-[N-[2-piperidino-a-(3-pyridyl)-benzyl]-amino-c arbonylmethyl]-benzoesyre-ethy1ester udbytte: 85% af det teoretiske,
25 smeltepunkt: 172°C
Beregnet: C 73,50 H 6,83 N 9,18
Fundet : 73,42 6,76 9,25 (o) 4-[N-[2-piperidino-a-(4-pyridyl)-benzyl]-amino- 30 carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 20% af det teoretiske, smeltepunkt: 150-152°C Beregnet: C 73,50 H 6,83 N 9,18
Fundet : 73,61 6,91 9,15 37
DK 159850 B
(p) 4-[N-(6-chlor-a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-amino-carbonylmethy1]-benzoesyre-ethylester udbytte: 12% af det teoretiske, smeltepunkt: olie 5 Beregnet: molpeak m/e = 490/492
Fundet : molpeak m/e = 490/492 (q) 4-[N-(4-chlor-a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-amino-carbonylmethy1]-benzoesyre-ethylester 10 udbytte: 37% af det teoretiske,
smeltepunkt: 148-150°C
Beregnet: C 70,94 H 6,36 N 5,71 Cl 7,22
Fundet : 70,81 6,25 5,61 7,12 15 (r) 4-[N-(3-chlor-a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-amino-
carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 74% af det teoretiske, smeltepunkt: 176-178°C
Beregnet: C 70,94 H 6,36 N 5,71 Cl 7,22 20 Fundet : 70,59 6,25 5,68 7,16 (s) 4-[N-(6-methyl-a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-amino-carbonylmethy1]-benzoesyre-ethylester udbytte: 65% af det teoretiske, 25 smeltepunkt: olie
Beregnet: molpeak m/e = 470 Fundet : molpeak m/e = 470 (t) 4-[N-(5-methyl-a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-amino- 30 carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 48% af det teoretiske, smeltepunkt: 171-173°C Beregnet: C 76,57 H 7,28 N 5,95
Fundet : 76,75 7,35 5,72 35
DK 159850 B
38 (u) 4-[N-[5-chlor-2-(2-methyl-piperidino)-a-phenyl- benzyl]-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 36,5% af det teoretiske,
5 smeltepunkt: 171-173°C
Beregnet: C 71,24 H 6,58 N 5,54 Cl 7,01
Fundet : 71,45 6,68 5,59 7,20 10 Eksempel 2 4-[N-[α-Chlor-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-aminocarbonylmethyl] -benzoesyre-ethylester.
Til en opløsning af 6,02 g (20 mmol) a-(4-chlor-phenyl)-2-piperidino-benzylamin og 3,5 ml (25 mmol) 15 triethylamin i 50 ml chloroform drypper man under isafkøling en opløsning af 5 g (22,1 mmol) 4-ethoxycarbo-nyl-phenylacetylchlorid i 20 ml chloroform. Man omrører i 2 timer ved stuetemperatur, hælder derpå ud på vand og ekstraherer med chloroform. Ekstrakterne tørres og 20 inddampes. Inddampningsresten chromatograferes på kiselgel med toluen/eddikesyre-ethylester 5:1 som flydemiddel. Udbytte: 5,6 g (57% af det teoretiske),
smeltepunkt: 178-181°C
Beregnet: C 70,94 H 6,36 N 5,71 Cl 7,22 25 Fundet : 71,09 6,47 5,61 7,10
DK 159850 B
39
Analogt med eksempel 2 fremstilledes: (a) 4-[N-[5-Chlor-2-(3-methyl-piperidino)-a-phenyl-benzyl]-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester 5 udbytte: 54% af det teoretiske,
smeltepunkt: 178-180°C
Beregnet: C 71,24 H 6,58 N 5,54 Cl 7,01
Fundet : 70,91 6,64 5,75 7,01 10 Eksempel 3 4-[N-[a-(4-Methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-aminocarbonylmethyl] -benzoesyre.
4,4 g (9,35 mmol) 4-[N-[a-(4-methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethy 1-15 ester opløses i 150 ml ethanol under opvarmning. Derefter tilsætter man 20 ml 1 N natronlud og omrører i 3 timer ved 50°C. Derpå tilsætter man til reaktionsblandingen 20 ml 1 N saltsyre og fjerner overskydende ethanol ved inddampning på rotationsfordamper. Den tilbage-20 værende vandige suspension filtreres, og bundfaldet vaskes godt med vand. Derpå omkrystalliseres af aceto-nitril.
Udbytte: 2,45 g (59,3% af det teoretiske), smeltepunkt: 226-228°C 25 Beregnet: C 75,99 H 6,83 N 6,33
Fundet : 75,60 6,75 6,29 Følgende forbindelser blev fremstillet analogt med eksempel 3: 30
(a) 4-[N-[a-(3-methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 72% af det teoretiske, smeltepunkt: 202-203°C
35 Beregnet: C 75,99 H 6,83 N 6,33
Fundet : 75,64 6,91 6,37
DK 159850 B
40 (b) 4-[N-[a-(2-methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre
udbytte: 42,6% af det teoretiske, smeltepunkt: 285-290°C
5 Beregnet: C75,99 H 6,83 W 6,33
Fundet : 76,05 6,98 6,25 (c) 4-[N-[a-(4-methoxy-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre 10 udbytte: 72,4% af det teoretiske,
smelteounkt: 228-230°C
Beregnet: C73,34 H 6,59 N 6,11
Fundet : 73,22 6,61 6,13 15 (d) 4-[N-[a-(4-benzyloxy--phenyl)-2-piperidino-benzyl]-
aminocarbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 57% af det teoretiske, smeltepunkt: 219-221°C
Beregnet: C 76,38 H 6,41 N 5,24 20 Fundet : 76,05 6,44 5,24 (e) 4-[N-[a-(4-fluor-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-amino-c arbonyIméthy1-benzoesyre udbytte: 75% af det teoretiske,
25 smelteounkt: 238-240°C
Beregnet: C 72,63 H 6,09 N 6,27
Fundet : 72,98 6,29 6,32 (f) 4-[N-[a-(2-fluor-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-amino- 30 carbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 87% af det teoretiske, smeltepunkt: 280-283°C Beregnet: C 72,63 H 6,09 N 6,27
Fundet : 72,70 6,10 6,37 35 (g) 4-[N-[a-(4-chlor-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-aminocarbonylmethyl] -benzoesyre udbytte: 89% af det teoretiske,
DK 159850 B
41
smeltepunkt: 241-242°C
Beregnet: C 70,05 H 5,88 N 6,05 Cl 7,66
Fundet : 69,74 6,05 6,01 7,64 5 (h) 4-[N-[a-(3-chlor-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-amino-
carbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 53% af det teoretiske, smeltepunkt: 223-225°C
Beregnet: C 70,05 H 5,88 N 6,05 Cl 7,66 10 Fundet : 70,28 5,98 5,78 7,84 (i) 4-[N-[a-(2-chlor-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 98% af det teoretiske,
15 smeltepunkt: 303-305°C
Beregnet: C70,05 H 5,88 N 6,05 Cl 7,66
Fundet : 69,88 6,05 5,87 7,74 (k) 4-[N-ta-(4-methylmercapto-phenyl)-2-piperidino- 2 0 benzyl]-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre
udbytte: 84,6% af det teoretiske, smeltepunkt: 225-227°C
Beregnet: C 70,86 H 6,37 N 5,90 S 6,75
Fundet : 70,34 6,37 5,68 6,82 25
(l) 4-[N-[5-chlor-a-(2-chlor-phenyl)-2-piperidino-benzyl] -aminocarbonylmethyl] -benzoesyre udbytte: 90% af det teoretiske, smeltepunkt: 317-320°C
30 Beregnet: C 65,19 H 5,27 N 5,63 Cl 14,25
Fundet : 64,87 5,34 5,69 14,22 (m) 4-[N-[2-piperidino-a-(2-pyridyl)-benzyl]-aminocarbonylmethyl] -benzoesyre 35 udbytte: 81% af det teoretiske, smeltepunkt: 160-161°C Beregnet: C 72,71 H 6,34 N 9,78
Fundet : 72,43 6,39 10,00
DK 159850 B
42 (n) 4- [N- [2-piperidino-oc- (3-pyridyl) -benzyl] -amino-carbonylmethyl]-benzoesyre
udbytte: 72% af det teoretiske, smeltepunkt: 252-253°C
5 Beregnet: C 72,71 H 6,34 N 9,78
Fundet : 72,56 6,53 9,60 (o) 4-[N-[2-piperidino-a-(4-pyridyl)-benzyl]-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre 10 udbytte: 68,5% af det teoretiske, smeltepunkt: fra 260°C (sønderdeling)
Beregnet: C 72,71 H 6,34 N 9,78
Fundet : 72,31 6,29 9,63
15 (p) 4-[N-(6-chlor-a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 82% af det teoretiske, smeltepunkt: 91-94°C
Beregnet: C 70,04 H 5,88 N 6,05 Cl 7,66 20 Fundet : 69,61 5,77 5,96 7,78 (q) 4- [N- (4-chlor-a-phenyl-2-piperidino-benzyl) -aanino-carbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 61% af det teoretiske,
25 smeltepunkt: 221-223°C
Beregnet: C70,05 H 5,88 N 6,05 Cl 7,66
Fundet : 69,73 5,89 5,87 7,52 (r) 4-[N-(3-chlor-a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-amino- 3 0 carbonyl]-benzoesyre
udbytte: 83% af det teoretiske, smeltepunkt: 210-213°C
Beregnet: C 70,05 H 5,88 N 6,05 Cl 7,66
Fundet : 70,31 6,03 5,90 7,79 35 (s) 4-[N-(6-methyl-a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 64% af det teoretiske,
DK 159850 B
43
(t) 4-[N-(4-methyl-a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 96% af det teoretiske, smeltepunkt: 202-203°C
5 Beregnet: C 75,99 H 6,83 N 6,33
Fundet : 76,04 6,78 6,23 ( u) 4-[N-[5-chlor-2-(2-methyl-piperidino)-a-phenyl-benzyl]-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre 10 udbytte: 52% af det teoretiske,
smeltepunkt: 280-282°C
Beregnet: C 70,50 H 6,13 N 5,87 Cl 7,43
Fundet : 70,14 6,10 5,75 7,45
15 ( v) 4-[N-[5-chlor-2-(3-methyl-piperidino)-a-phenyl-benzyl]-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 66% af det teoretiske, smeltepunkt: 246-248°C
Beregnet: C 70,50 H 6,13 N 5,87 Cl 7,43 20 Fundet : 70,16 6,07 5,87 7,30
Eksempel 4 4-[N-[a-(4-hydroxy-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-amino-25 carbonylmethyl]-benzoesyre.
1,1 g (2 mmol) 4-[N-[a-(4-benzyloxy-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre suspenderes i 200 ml ethanol og debenzyleres katalytisk ved 50°C og et hydrogentryk på 5 bar i nærværelse af 30 0,4 g 10%'ig palladium/carbon. Derpå filtreres fra katalysatoren, inddampes og omkrystalliseres af aceto-nitril.
Udbytte: 720 mg (66,7% af det teoretiske),
smeltepunkt: 202-204°C
35 Beregnet: C 72,95 H 6,35 N 6,30
Fundet : 72,65 6,17 6,20 44 .
DK 159850 B
Eksempel 5 4-[N-[a-(4-Methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-amino-carbonylmethyl]-benzylalkohol.
2,5 g (5,3 mmol) 4-[N-[a-(4-methyl-phenyl)-2-5 piperidino-benzyl]-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethyl-ester sættes portionsvistil en suspension af 0,5 g (13,2 mmol) lithiumaluminiumhydrid i 50 ml absolut tetrahydro-furan. Man omrører endnu 30 minutter ved stuetemperatur, sønderdeler ved tildrypning af 4 N natronlud 10 og filtrerer fra det dannede natriumaluminat. Filtratet inddampes, og remanensen omkrystalliseres af en ringe mængde toluen.
Udbytte: 0,98 g (43% af det teoretiske), smeltepunkt: 144-146°C 15 Beregnet: C 78,47 H 7,53 N 6,54
Fundet : 78,20 7,39 6,58 20 25 30 35
DK 159850 B
45
Eksempel 6 4-[N-[a-(4-methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-amino-carbonylmethyl]-benzaldehyd.
8,85 g (20 mmol) 4-[N-[a-(4-methyl-phenyl)-2-5 piperidino-benzyl]-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre og 3,25 g (20 mmol) N,N'-carbonyldiimidazol opvarmes i 100 ml absolut tetrahydrofuran under tilbagesvaling i 2 timer. Derpå inddampes og koges yderligere 2 timer under tilbagesvaling efter tilsætning af 50 ml pyridin 10 og 3,7 g (20 mmol) 4-toluensulfonsyrehydrazid. Derpå udhældes på isvand og frasuges, og bundfaldet tørres.
Til det således opnåede rå toluensulfonsyrehydrazid af den anvendte carboxylsyre sættes 20 g vandfrit natrium-carbonat og der opvarmes i 2 timer til 170°C i 50 ml 15 ethylenglycol. Derpå udhældes på vand og ekstraheres med chloroform. De inddampedes ekstrakter renses søjle-chromatografisk på kiselgel med toluen/eddikesyreethyl-ester 5:1 som flydemiddel.
Udbytte: 1,73 g (21% af det teoretiske),
20 smeltepunkt: 144-146°C
Beregnet: C 78,84 H 7,09 N 6,57
Fundet : 78,95 7,19 6,50
Nedenstående forbindelse blev fremstillet ana-25 logt med eksempel 6: (a) 4- [N- [a-phenyl-2-piperidino-benzyl)'-aminocarbonylmethyl] -benzaldehyd udbytte: 29% af det teoretiske,
30 smeltepunkt: 168-170°C
Beregnet: C 78,61 H 6,84 N 6,79
Fundet : 78,60 7,00 6,72
Eksempel 7 35 4-[N-[a-(4-methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-aminocarbonylmethyl ]-benzaldehyd.
0,5 g (1,2 mmol) 4-[N-[a-(4-methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-aminocarbonylmethyl]-benzylalkohøl 46
DK 159850 B
sættes til en suspension af 0,4 g (1,5 mmol) pyridinium-chlbrchromat i 2 ml chloroform. Efter 12 timer ved stuetemperatur tilsættes ether, der filtreres, og det inddampede filtrat renses søjlechromatografisk på 5 kiselgel (flydemiddel: toluen/eddikesyreethylester 5:1). Udbytte: 0,3 (60% af det teoretiske), smeltepunkt: 145-146°C Beregnet; C 78,84 H 7,09 N 6,57
Fundet : 78,97 7,12 6,57 10
Nedenstående forbindelse blev fremstillet analogt med eksempel 7: (a) 4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonyl-15 methyl]-benzaldehyd
udbytte: 40% af det teoretiske, smeltepunkt: 170°C
Beregnet: C 78,61 H 6,84 N 6,79
Fundet : 78,59 6,87 6,61 20
Eksempel 8 4-[N-[a-(4-methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-amino-car bonylmethyl]-kanelsyre-ethylester.
427 mg (1 mmol) 4-[Ν-[α-(4-methyl-phenyl)-2-25 piperidino-benzyl]-aminocarbonylmethyl]-benzaldehyd sættes til en etherisk opløsning af 450 mg (2 mmol) diethylphosphonoeddikesyre-ethylester og 100 mg (2 mmol) 50%'ig natriumhydrid. Efter omrøring natten over tilsættes vand og der ekstraheres med chloroform og renses 30 søjlechromatografisk på kiselgel med toluen/eddikesyreethylester 5:1 som flydemiddel.
Udbytte: 0,18 g (36% af det teoretiske), smeltepunkt: 176-180°C Beregnet: C 77,39 H 7,31 N 5,64 35 Fundet : 77,64 7,25 5,71
Nedenstående forbindelse blev fremstillet analogt med eksempel 8:
DK 159850B
47
(a) 4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonyl-methyl]-kanelsyre-ethylester udbytte: 28,6% af det teoretiske, smeltepunkt: 159-161°C
5 Beregnet: C 77,14 H 7,10 N 5,80
Fundet : 77,28 7,21 5,65
Eksempel 9 4-[N-[a-(4-Methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-amino-10 carbonylmethyl]-kanelsyre.
Fremstillet ved alkalisk forsæbning af 4-[N-[a-(4-methyl-phenyl) -2-piper idino-benzyl]- aminocarbonyl-methyl]-kanelsyre-ethylester analogt med eksempel 3.
Udbytte: 84% af det teoretiske,
15 smeltepunkt: 173-176°C
Beregnet: C 76,90 H 6,88 N 5,98
Fundet : 77,24 7,01 5,64
Nedenstående forbindelse blev fremstillet ana-20 logt med eksempel 9: (a) 4-[N-(<x-phenyl-2-piperidino-benzyl) -aminocarbonyl-methyl]-kanelsyre udbytte: 75% af det teoretiske,
25 smeltepunkt: 177-180°C
Beregnet: C 76,62 H 6,65 N 6,16
Fundet : 76,75 6,57 6,07
Eksempel 10 30 4-[N-[a-(3-Methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-amino- carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.
Til 1,5 ml o-dichlorbenzen og 1,5 ml koncentreret svovlsyre drypper man ved stuetemperatur en blanding af 0,22 g (0,8 mmol) a-(3-methyl-phenyl)-2-piperi-35 dino-benzylalkohol og 0,15 g (0,8 mmol) 4-cyanomethyl-benzoesyre-ethylester i 2 ml o-dichlorbenzen. Efter 2 timers omrøring udhælder man på isvand, ekstraherer en gang med ether, indstiller på alkalisk reaktion med 48
DK 159850 B
fortyndet natronlud og ekstraherer med chloroform.
Chloroformekstrakten inddampes, og remanensen omkrystalliseres af ethanol.
Udbytte: 0,22 g (60% af det teoretiske),
5 smeltepunkt: 158-159°C
Beregnet: C 76,57 H 7,28 N 5,95
Fundet : 76,41 7,39 5,76 10 Eksempel 11 4-[N-[a-(4-Methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-amino- carbonyImethyl]-benzoesyre.
240 mg (5 mmol) 4-[N-[5-chlor-a-(4-methyl-phenyl) - 2-piperidino-benzyl]-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre 15 dehalogeneres katalytisk i 80 ml ethanol/dioxan 1:1 i nærværelse af 0,1 g palladium på carbon (10%'ig) ved o 50 C og et hydrogentryk på 5 bar. Efter afkøling filtreres fra katalysatoren. Filtratet inddampes, og remanensen omkrystalliseres af ethanol.
20 Udbytte: 0,16 g (72% af det teoretiske), smeltepunkt: 226-228°C Beregnet: C 75,99 H 6,83 N 6,33
Fundet : 75,81 6,73 6,10 25 Følgende forbindelser blev fremstillet analogt med eksempel 11: (a) 4-[N-[2-(2-methyl-piperidino)-α-phenyl-benzyl]-aminocarbony lmethyl] -benzoesyre ud fra 4-[N-[5-chlor-2-(2-methyl-piperidino)-a-phe-30 nyl-benzyl]-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre
udbytte: 68% af det teoretiske, smeltepunkt: 246-248°C
Beregnet: C 75,99 H 6,83 N 6,33
Fundet : 75,57 7,10 6,44 35 *9
DK 159850 B
(b) 4-[N-[2-(3-methyl-piperidino)-α-phenyl-benzyl]-ami-nocarbonylmethyl]-benzoesyre
ud fra 4-[N-[5-chlor-2-(3-methyl-piperidino)-a-phenyl-benzyl]-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre 5 udbytte: 43% af det teoretiske, smeltepunkt: 228-230°C
Beregnet: C 75,99 H 6,83 N 6,33
Fundet : 75,91 6,82 6,33 10 Eksempel 12 4-[N-[a-(4-Methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.
Til en opløsning af 2,78 g (10 mmol) frisk fremstillet (4-methyl-phenyl)-(2-piperidino-phenyl)-ketimin 15 i 50 ml methylenchlorid sætter man 1,5 ml (11 mmol) triethylamin og derpå under isafkøling dråbevis en opløsning af 2,5 g (11 mmol) 4-ethoxycarbonyl-phenyl-eddikesyrechlorid i 20 ml methylenchlorid. Efter 1 time ved stuetemperatur hælder man ud på isvand og ekstrahe-20 rer med methylenchlorid. Ekstrakterne tørres og inddampes, og inddampningsresten renses søjlechromatografisk på kiselgel (flydemiddel: toluen/eddikesyreethylester 10:1). Den rå acylimin opløses i dimethylformamid og hydrogeneres ved stuetemperatur efter tilsætning af 0,5 g 25 palladium (10%1ig på carbon) ved 5 bar hydrogentryk.
Efter optagelse af den beregnede hydrogenmængde filtreres fra katalysatoren, der inddampes, og remanensen omkrystalliseres af en ringe mængde alkohol.
Udbytte: 2,8 g (60% af det teoretiske),
30 smeltepunkt: 175-177°C
Beregnet: C 76,57 H 7,28 N 5,95
Fundet : 76,41 7,19 5,76
Eksempel 13 35 4-[N-[a-(4-Methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-amino-carbonylmethyl]-benzonitril.
Fremstillet ud fra a-(4-methyl-phenyl)-2-pipe-
DK 159850 B
50 ridino-benzylamin og 4-cyano-phenyleddikesyre analogt med eksempel 1.
Udbytte; 64% af det teoretiske, smeltepunkt; 144-14 6°C 5 Beregnet; C 79,40 H 6,90 N 9,92 Fundet : 79,10 6,90 9,78
Eksempel 14 4-[N-[a-(4-Methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-amino-10 carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.
4,2 g (10 mmol) 4-[N-[a-(4-methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-aminocarbonylmethyl]-benzonitril koges i 24 timer under tilbagesvaling med 50 ml ethano-lisk saltsyre. Derpå inddamper man, sætter vandig na-15 triumbicarbonatopløsning til inddampningsresten og eks-traherer med chloroform. Chloroformekstrakten inddampes, og remanensen udrives med ethanol og frasuges.
Udbytte: 2,9 g (61,6% af det teoretiske), smeltepunkt: 177-179°C 20 Beregnet: C 76,57 H 7,28 N 5,95
Fundet : · 76,41 7,35 5,76
Eksempel 15 4-[N-[5-Chlor-a-(2-chlor-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-25 aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.
10 Mmol 4-[N-[a-(2-chlor-phenyl)-5-nitro-2-pipe-ridino-benzyl]-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester opløses i 50 ml dimethylformamid og hydrogeneres efter tilsætning af 1 g Raney-nikkel ved 60°C og et 30 hydrogentryk på 6 bar. Derpå filtreres fra katalysatoren, filtratet inddampes og remanensen, der består af 4-[N-[5-amino-a-(2-chlor-phenyl)-2-piperidino-benzyl]-aminocarbonylmethyl] -benzoesyre-ethylester , opløses i 100 ml koncentreret saltsyre. Under isafkøling tildryppes nu 35 en opløsning af 1,0 g (14 mmol) natriumnitrit i 10 ml vand og der efterrøres i 1 time ved 0-5°C. Derpå drypper man reaktionsblandingen til en opløsning af 3 g kobber-il) -chiorid i 25 ml koncentreret saltsyre. Efter 1 ti-
DK 159850 B
51 mes efterrøring gøres alkalisk med natronlud og der ekstraheres med chloroform. De inddampede chloroformekstrakter renses søjlechromatografisk på kiselgel i flydemidlet toluen/eddikesyreethylester 5:1.
5 Udbytte: 1,5 g (28,6% af det teoretiske), smeltepunkt: 213-215°C
Beregnet: C 66,28 H 5,75 N 5,33 Cl 13,49
Fundet : 66,40 5,91 5,41 13,40 10 Eksempel 16 3- [4-[N-(a-(4-Methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl)-ami-nocarbonylmethyl]-phenyl]-propionsyre.
0,91 g (2 mmol) 4-[N-(a-(4-methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-kanelsyre 15 opløses i 50 ml methanol og efter tilsætning af 0,5 g palladium (10%’ig på carbon) hydrogeneres katalytisk ved stuetemperatur og et hydrogentryk på 3 bar. Efter afslutning af hydrogenoptagelsen filtreres fra katalysatoren og omkrystalliseres af en ringe mængde aceto-20 nitril.
Udbytte: 0,68 g (74% af det teoretiske), smeltepunkt: 146-148°C Beregnet: C 76,57 H 7,28 N 5,95
Fundet : 76,41 7,19 5,61 25
Eksempel 17 4- [N-(a~(4-Methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre-natriumsalt.
442 mg (1 mmol) 4-[N-(a-(4-methyl-phenyl)-2-pipe-30 ridino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre opløses i 25 ml ethanol og der tilsættes 1 ml 1 N natronlud.
Derpå inddampes i vakuum, der tilsættes 20 ml acetone, suges fra udfældet bundfald og eftervaskes med eddike-syre-ethylester.
35 Udbytte: 410 mg (85% af det teoretiske), smeltepunkt: 295-300°C
Beregnet: C 72,40 H 6,29 N 6,03
Fundet : 72,15 6,46 5,93
DK 159850 B
52 Følgende forbindelser blev fremstillet analogt med eksempel 17: (a) 4-[N-(a- (4-methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl)-5 aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethanolaminsalt udbytte: 75% af det teoretiske, smeltepunkt: 188-191°C Beregnet: C 71,55 H 7,41 N 8,34
Fundet : 71,16 7,48 8,52 10 (b) 4-[N-(a-(4-methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-diethanolaminsalt udbytte: 81% af det teoretiske,
smeltepunkt: 178-180°C
15 Beregnet: C 70,79 H 6,86 N 7,73
Fundet : 70,25 6,75 7,58 (c) 4-[N-(a-(4-methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-triethanolaminsalt
20 udbytte: 76% af det teoretiske, smeltepunkt: 160-165°C
Beregnet: C 69,01 H 7,67 N 7,10
Fundet : 68,91 7,64 7,45 25 (d) 4-[N-(a-(4-methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl)-
aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylendiaminsalt udbytte: 65% af det teoretiske, smeltepunkt: 160-163°C
Beregnet: C 71,69 H 7,62 N 11,15 30 Fundet : 72,04 7,80 10,96
Eksempel 18 4-[(2-Methoxy-l-(2-piperidino-phenyl)-ethyl]-aminocarbonylmethyl] -benzoesyre-ethylester.
35 Til en opløsning af 0,55 g (2,34 mmol) 2-methoxy- 1-(2-piperidino-phenyl)-ethylamin i 5 ml acetonitril sætter man successivt 0,49 g (2,34 mmol) 4-ethoxycarbo-nyl-phenyleddikesyre, 0,73 g (2,78 mmol) triphenylphos-
53 DK 159850 B
phin, 0,50 ml (?,66 mmol) triethylamin og 0,23 ml (2,34 mmol) tetrachlorkulstof og omrører i 20 timer ved stuetemperatur. Derpå inddamper man i vakuum og fordeler mellem ethylacetat og vand. Den organiske 5 ekstrakt tørres, filtreres og inddampes i vakuum. Ind-dampningsresten renses ved søjlechromatografi på kiselgel (toluen/acetone = 10/2).
Udbytte: 0,45 g (45% af det teoretiske), smeltepunkt: 122-123°C 10 Beregnet: C 70,73 H 7,60 N 6,60
Fundet : 71,04 7,48 6,39 Følgende forbindelser blev fremstillet analogt med eksempel 18:
15 (a) 4-[(1-(3-chlor-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 55% af det teoretiske, smeltepunkt: 141-143°C
Beregnet: C 68,33 H 7,28 Cl 7,76 N 6,13 20 Fundet : 68,30 7,16 8,03 6,20 (b) 4-[(1-(6-chlor-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 73,9% af det teoretiske,
25 smeltepunkt: 79-82°C
Beregnet: C 68,33 H 7,28 Cl 7,76 N 6,13
Fundet : 68,45 7,24 7,80 6,09 (c) 4-[(1-(4-brom-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino- 30 carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester
udbytte: 62,1% af det teoretiske, smeltepunkt: 116-118°C
Beregnet: C 62,27 H 6,63 Br 15,93 N 5,58
Fundet : 62,53 6,48 15,98 5,66 35 (d) 4-[(1-(4-nitro-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 74,6% af det teoretiske,
DK 159850 B
54
smeltepunkt: 127-130°C
Beregnet: C 66,79 H 7,11 N 8,99
Fundet : 66,88 7,08 9,15 5 (e) 4-[(1-(3-methyl-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-ami-nocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 68% af det teoretiske, smeltepunkt: 145-147°C Beregnet; C 74,28 H 8,31 N 6,42 10 Fundet : 74,40 8,30 6,41 (f) 4-[(l-(4-methyl-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 54,7% af det teoretiske,
15 smeltepunkt: 113-114°C
Beregnet: C 74,28 H 8,31 N 6,42
Fundet : 74,23 8,30 6,55 (g) 4-[(1-(5-methyl-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)- 20 aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 67,9% af det teoretiske, smeltepunkt: 149-150°G Beregnet: C 74,28 H 8,31 N 6,42
Fundet : 74,38 8,21 6,49 25
(h) 4-[(1-(6-methyl-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyImethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 47% af det teoretiske, smeltepunkt: 92-93°C
30 Beregnet: C 74,28 H 8,31 N 6,42
Fundet : 74,50 8,46 6,48 (i) 4-[(1-(2-pyrrolidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl] -benzoesyre-ethylester
35 udbytte: 57,3% af det teoretiske, smeltepunkt: 122-125°C
Beregnet: C 73,50 H 7,90 N 6,86
Fundet : 73,63 8,07 7,01
DK 159850 B
55 (k) 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl-methyl]-benzoesyre-ethylester
udbytte: 71,5% af det teoretiske, smeltepunkt: 127-128°C
5 Beregnet: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Fundet : 73,90 8,06 6,72 (l) 4-[(-(2-(4-methyl-piperidino)-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester 10 udbytte: 51,1% af det teoretiske, smeltepunkt: 153-155°C Beregnet: C 74,28 H 8,31 N 6,42
Fundet : 74,55 8,33 6,45 15 (m) 4-[(1-(2-hexahydroazepino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl ]-benzoesyre-ethylester udbytte: 42,7% af det teoretiske, smeltepunkt: 145-147°C Beregnet: C 74,28 H 8,31 N 6,42 20 Fundet : 73,98 8,26 6,58 (n) 4-[(1-(5-fluor-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl ]-benzoesyre-ethylester udbytte: 55% af det teoretiske,
25 smeltepunkt: 128-130°C
Beregnet: C 70,88 H 7,55 N 6,36
Fundet : 71,14 7,57 6,49 (o) 4-[(1-(2-piperidino)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]- 30 benzoesyre-methylester udbytte: 63,2% af det teoretiske, smeltepunkt: 147-148°C Beregnet: C 73,50 H 7,90 N 6,86
Fundet : 73,66 7,88 6,80 35
DK 159850 B
56 (p) 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl-methyl]-benzoesyre-n-butylester udbytte: 50,9% af det teoretiske, smeltepunkt: 117-119°C (ether) 5 Beregnet: C 74,63 H 8,50 N 6,22
Fundet : 74,49 8,46 6,14 (q) 4- [ (1- (2-piperidino-phenyl) -4-penten-l-yl).-amino-carbonylmethy1]-benzoesyre-ethylester 10 udbytte: 18,9% af det teoretiske, smeltepunkt: 103-105°C Beregnet: C 74,62 H 7,89 N 6,45
Fundet : 75,01 8,10 6,26 15 Eksempel 19 4-[(1-(5-Nitro-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbo-nylmethyl]-benzoesyre-ethylester
Til en omrørt opløsning af 15,1 g (54,4 mmol) 1-(5-nitro-2-piperidino-phenyl)-l-butylamin og 8,46 ml 20 (61,4 mmol) triethylamin i 55 ml tør methylenchlorid drypper man i løbet af 30 minutter en opløsning af 14,6 g (64,6 mmol) 4-ethoxycarbonyl-phenyleddikesyrechlorid i 20 ml methylenchlorid på en sådan måde, at temperaturen ikke overstiger 30°C. Man omrører endnu i 2 timer 25 ved stuetemperatur, tilsætter 300 ml methylenchlorid og ryster to gange, hver gang med 50 ml vand. Den organiske fase tørres over natriumsulfat, den filtreres og inddampes i vakuum. Den rødbrune olieagtige inddampnings-rest renses ved søjlechromatografi på kiselgel (toluen/ 30 acetone = 10:1).
Udbytte: 17,7 g (69,7% af det teoretiske), smeltepunkt: 135-137°C (ether)
Beregnet: C66,79 H 7,11 N 8,99
Fundet : 66,73 6,99 9,09 35 Følgende forbindelser blev opnået analogt med eksempel 19:
DK 159850B
57 (a) 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl-methyl]-benzoesyre-ethylester
udbytte: 80,2% af det teoretiske, smeltepunkt: 127-129°C
5 Beregnet: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Fundet : 73,98 8,26 6,89 (b) 4-[(1-(4-hydroxy-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester
10 udbytte: 13,5% af det teoretiske, smeltepunkt: 178-180°C
Beregnet: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Fundet : 71,27 7,82 6,40 15 (c) 4-[(l-(5-hydroxy-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 37,4% af det teoretiske, smeltepunkt: 188-190°C Beregnet: C 71,21 H 7,81 N 6,39 20 Fundet : 71,34 7,89 6,38
Eksempel 20 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylme-methyl]-phenyleddikesyre.
25 Man opvarmer 3,0 g (15,45 mmol) p-phenylen-di- eddikesyre og 10 ml thionylchlorid 90 minutter under tilbagesvaling og inddamper derpå i vakuum. Det rå di-syrechlorid opløser man i 100 ml methylenchlorid. Til denne opløsning drypper man langsomt under omrøring en 30 opløsning af 3,6 g (15,45 mmol) 1-(2-piperidino-phenyl)-1-butylamin ved en indre temperatur på 10-15°C.
Efter 2 timer ved stuetemperatur inddamper man i vakuum og fordeler inddampningsresten mellem 100 ml iskold 5%'ig natronlud og ethylacetat. Man filtrerer gennem 35 kiselgur og fraskiller den organiske fase. Den alkalivandige fase indstiller man med halvkoncentreret saltsyre på pH 5,5 og ekstraherer med ethylacetat. Man tørrer over natriumsulfat, filtrerer og inddamper fil-
DK 159850 B
58 tratet i vakuum. Inddampningsresten renser man ved søjlechromatografi på kiselgel (chloroform/methanol = 20:1) .
Udbytte: 0,10 g (1,6% af det teoretiske), 5 smeltepunkt: 136-140°C (acetonitril/ether)
Beregnet: C 73,50 H 7,90 N 6,86
Fundet : 73,17 8,10 6,85
Eksempel 21 10 4-[(2-Methyl-l-(2-piperidino-phenyl)-l-propen-l~yl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.
Til en opløsning af 6,17 g (26,8 mmol) frisk fremstillet isopropyl-(2-piperidino-phenyl)-ketimin i 62 ml acetonitril sætter man successivt 5,58 g 15 (26,8 mmol) 4-ethoxycarbonylphenyleddikesyre, 8,43 g (32,2 mmol) triphenylphosphin, 11,2 ml (80,4 mmol) triethylamin og 2,6 ml (0,0268 mol) tetrachlorkulstof og omrører i 20 timer ved stuetemperatur. Derpå inddamper man i vakuum og fordeler mellem ethylacetat og 20 vand. Den tørrede og filtrerede ethylacetatekstrakt inddampes i vakuum. Inddampningsresten renser man ved søjlechromatografi på kiselgel (toluen/ethylacetat = 5:1) .
Udbytte: 3,0 g (26,6% af det teoretiske), 25 smeltepunkt: 82-84°C (ether)
Beregnet: C 74,26 H 7,67 N 6,66
Fundet : 74,20 7,49 6,56 Følgende forbindelser blev opnået analogt med 3 0 eksempel 21.
(a) 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-penten-l-yl)-aminocarbonylmethyl ]-benzoesyre-ethylester udbytte: 16% af det teoretiske, 35 smeltepunkt: 94-97°C (ethanol)
Beregnet: C 74,62 H 7,89 N 6,45
Fundet : 74,75 7,71 6,24
DK 159850 B
59 (b) 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-hexen-l-yl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 27,4% af det teoretiske, smeltepunkt: 83-85°C (ethanol) 5 Beregnet: C 74,97 H 8,09 N 6,24
Fundet : 75,42 7,95 6,00 (c) 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-buten-l-yl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester 10 udbytte (mere lipophil isomer; sandsynligvis E-form): 4,1% af det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C Beregnet: m/e = 420
Fundet : m/e =420 15 udbytte (mindre lipophil isomer; sandsynligvis Z-form): 51,9% af det teoretiske, smeltepunkt: 115-117°C (ethanol)
Beregnet: C 74,26 H 7,67 N 6,66 20 Fundet : 73,85 7,59 6,44 (d) 4-[(2-phenyl-l-(2-piperidino-phenyl)-ethen-l-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte (mere lipophil isomer; sandsynligvis 25 E-form): 4% af det teoretiske, smeltepunkt: 75-77°C (ether/petroleumsether)
Beregnet: C 76,90 H 6,88 N 5,98
Fundet : 77,31 7,20 5,93 30 udbytte (mindre lipophil isomer; sandsynligvis Z-form): 42,7% af det teoretiske, smeltepunkt: 157-160°C (ethanol)
Fundet: C 77,19 H 6,95 N 6,02
35 (e) 4-[(3-phenyl-l-(2-piperidino-phenyl)-1-propen-l-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 62,6% af det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C
DK 159850 B
60
Beregnet: m/e = 482 Fundet : m/e = 482 (f) 4-[(1-(2-( 3,3-dimethyl-piperidino)-phenyl)-1-buten- 5 1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 33% af det teoretiske, smeltepunkt: 113-116°C (ethanol)
Beregnet: C 74,97 H 8,09 N 6,24
Fundet : 75,37 7,93 6,03 10 (g) 4-[(l-(6-methyl-2-piperidino-phenyl)-1-buten-l-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 60,4% af det teoretiske (sandsynligvis Z-form),
15 smeltepunkt: 95-96°C
Beregnet: C 74,62 H 7,89 N 6,45 m/e = 434
Fundet : 74,44 8,00 6,59 m/e = 434
Eksempel 22 20 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-buten-l-yl)-aminocarbo nylmethyl] -benzoesyre-ethylester.
Man opvarmer en omrørt opløsning af 19,0 g (82,46 mmol) frisk fremstillet (2-piperidino-phenyl)-propyl-ketimin og 11,5 ml (82,45 mmol) triethylamin i 25 190 ml vandfri toluen til en indre' temperatur på 85°C og tildrypper derpå i løbet af 10 minutter en opløsning af 18,7 g (82,46 mmol) 4-ethoxycarbonyl-phe-nyleddikesyrechlorid i 95 ml vandfri toluen og omrører i 30 minutter ved en indre temperatur på 95°C. Man 30 afkøler til 20°C og udryster to gange med vand. Den organiske fase tørrer man over natriumsulfat, filtrerer og inddamper i vakuum. Inddampningsresten renser man ved gentagen søjlechromatografi (toluen/acetone = 20:1 og 50;1).
35 Udbytte: (mere lipophil isomer? sandsynligvis E-form): 11,2 g (23,6% af det teoretiske), smeltepunkt: < 20°C (honninggul, sej olie).
DK 159850 B
61
Beregnet: C 74,26 H 7,67 N 6,66
Fundet : 73,90 7,92 6,91
Udbytte (mindre lipophil isomer; sandsynligvis Z-form): 5 15,9 g (33,5% af det teoretiske), smeltepunkt: 114-116°C Fundet: C 74,02 H 7,69 N 6,85
Eksempel 23 10 (E)- og (Z)-4-[(l-(2-Piperidino-phenyl)-l-buten-l-yl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.
Man opvarmer 1,0 g Z-ester (se eksempel 22c) langsomt i et forvarmet oliebad på 230°C. Efter afkøling renses det opnåede produkt ved søjlechromato-15 grafi på kiselgel (toluen/acetone = 20:1).
Udbytte: (E-ester): 0,365 g (36,5% af det teoretiske), smeItepunkt: < 20°C
udbytte: (Z-ester) · 0,380 g (38,0% af det teoretiske),
20 smeltepunkt: 115-117°C
Ved 3 1/2 times opvarmning af (E)-esteren med katalytiske mængder iod i benzen opnår man ifølge tyndt-lagschromatografisk undersøgelse (toluen/acetone = 25 10:1) en 1/1-blanding af (E)-og (Z)-ester.
Følgende forbindelser blev opnået analogt med eksempel 23: 30 (a) (E)- og (Z)-4-[(1-(6-methyl-2-piperidino-phenyl)-1- buten-l-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethyl-ester.
Ud fra (Z)-esteren (se eksempel 22g) opnår man ifølge tyndtlagschromatogrammet en 1/1-blanding af 35 (E)- og (Z)-ester, øvre plet (E): Beregnet: m/e = 434
Fundet : m/e = 434 nedre plet (Z): Fundet : m/e = 434
DK 159850 B
62
Eksempel 24 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylme-thyl]-benzoesyre-ethylester.
Man hydrogenerer ved 50°C og 1 bar hydrogen 5 2/9 g (6/90 mmol) 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-buten- 1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester i 100 ml ethanol i nærværelse af 0,77 g palladium/carbon (10%'ig). Efter 2 timers forløb filtrerer man fra katalysatoren over kiselgur og inddamper i vakuum. Ind-10 dampningsresten krystalliseres af ethanol.
Udbytte: 1,5 g (51,5% af det teoretiske), smeltepunkt: 126-128°C Beregnet: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Fundet : 73,97 8,22 6,57 15 Følgende forbindelser blev opnået analogt med eksempel 24: (a) 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-pentyl)-aminocarbonyl- 20 methyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 45% af det teoretiske, smeltepunkt: 117-120°C (ether)
Beregnet: C 74,28 H 8,31 N 6,42
Fundet : 74,60 8,13 6,27 25 (b) 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-hexyl)-aminocarbonyl-methyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 50% af det teoretiske, smeltepunkt: 108-110°C (ether) 30 Beregnet: C 74,63 H 8,50 N 6,22
Fundet : 74,85 8,33 6,01 (c) 4-[(2-phenyl-l-(2-piperidino-phenyl)-1-ethyl)-ami-nocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester 35 udbytte: 87,6% af det teoretiske, smeltepunkt: 161-162°C (ethanol)
Beregnet: C 76,57 H 7,28 N 5,95
Fundet : 76,71 7,19 5,99
DK 159850B
63 (d) 4-[(3-phenyl-l-(2-piperidino-phenyl)-1-propyl)-ami-nocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 57,6% af det teoretiske, smeltepunkt: 118-119°C (ethanol) 5 Beregnet: C 76,83 H 7,49 N 5,78
Fundet : 76,70 7,49 5,90 (e) 4-[(1-(2-(3,3-dimethyl-piperidino)-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester 10 udbytte: 36,5% af det teoretiske, smeltepunkt: 140-141°C (ethanol)
Beregnet: C 74,63 H 8,50 N 6,22
Fundet : 74,30 8,23 6,12 15 Eksempel 25 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl ]-benzoesyre.
Man omrører en blanding af 1,2 g (2,84 mmol) 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylme-20 thyl]-benzoesyre-ethylester og 4,26 ml 1 N natronlud i 12 ml ethanol i 1 time ved 60°C; derpå neutraliseres med 4,26 ml 1 N saltsyre og ethanolen afdampes i vakuum. Man fordeler mellem ethylacetat og vand; den organiske ekstrakt tørres og filtreres og inddampes i 25 vakuum. Inddampningsresten krystalliseres af ethanol.
Udbytte: 0,50 g (44,6% af det teoretiske), smeltepunkt: 213-215°C Beregnet: C 73,07 H 7,66 N 7,10
Fundet : 73,18 7,51 7,10 30 Følgende forbindelser blev opnået analogt med eksempel 25: (a) 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-pentyl)-aminocarbonyl- 35 methyl]-benzoesyre udbytte: 70,2% af det teoretiske, smeltepunkt: 213-215°C (acetone)
Beregnet: C 73,50 H 7,90 N 6,86
Fundet : 73,71 7,70 6,90
DK 159850 B
64 (b) 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-hexyl)-aminocarbo-nylmethyl]-benzoesyre udbytte: 12,6% af det teoretiske, smeltepunkt: 197-200°C (acetone) 5 Beregnet: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Fundet : 73,83 7,93 6,77 (c) 4-r(2-phenyl-l-(2-piperidino-phenyl)-l-ethyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre 10 udbytte: 68,7% af det teoretiske, smeltepunkt: 214-215°C (ethanol)
Beregnet: C 75,99 H 6,83 N 6,33
Fundet : 75,70 6,60 6,32 15 (d) 4-[(3-phenyl-l-(2-piperidino-phenyl)-1-propyl)-ami-nocarbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 67,7% af det teoretiske, smeltepunkt: 167-170°C (ethylacetat)
Beregnet: C 76,29 H 7,06 N 6,14 20 Fundet : 76,56 7,06 6,23 (e) 4-[2-methoxy-l-(2-piperidino-phenyl)-1-ethyl)-ami-nocarbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 60,8% af det teoretiske, 25 smeltepunkt: 196-198°C (ether)
Beregnet: C 69,68 H 7,12 N 7,07
Fundet : 69,72 6,52 6,71 (f) 4-[(l-(2-piperidino-phenyl)-4-penten-l-yl)-amino- 30 carbonylmethyl]-benzoesyre x 0,67 H20 udbytte: 30,7% af det teoretiske, smeltepunkt: 193-197°C (ether/petroleumsether)
Beregnet: C 71,74 H 7,38 N 6,69
Fundet : 71,63 7,21 6,34 35 (g) 4-[(1-(2-(3,3-dimethyl-piperidino)-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 48,2% af det teoretiske,
DK 159850 B
65 smeltepunkt: 168-170°C (petroleumsether)
Beregnet: C 73,91 H 8,11 N 6,63
Fundet : 73,51 7,89 6,32
5 (h) 4-[(1-(3-methyl-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 53% af det teoretiske, smeltepunkt: 179-182°C
Beregnet: C 73,50 H 7,90 N 6,86 10 Fundet : 73,50 7,82 7,01 (i) 4-[(1-(4-methyl-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 85,6% af det teoretiske,
15 smeltepunkt: 170-172°C
Beregnet: C 73,50 H 7,90 N 6,86
Fundet : 73,25 7,64 6,89 (k) 4-[(1-(5-methyl-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino- 2 0 carbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 62,1% af det teoretiske, smeltepunkt: 219-221°C Beregnet: C 73,50 H 7,90 N 6,86
Fundet : 73,20 7,74 6,89 25 (l) 4-t(1-(6-methyl-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre x 0,3 H20
udbytte: 89% af det teoretiske, smeltepunkt: 158-160°C
30 Beregnet: C 72,53 H 7,93 N 6,77
Fundet : 72,40 7,91 6,92 (m) 4-[(1-(3-chlor-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre
35 udbytte: 70% af det teoretiske, smeltepunkt: 189-191°C
Beregnet: C 67,20 H 6,81 Cl 8,27 N 6,53
Fundet : 67,30 6,85 8,36 6,58
DK 159850 B
66 (n) 4-[(1-(4-chlor-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre
udbytte: 57,8% af det teoretiske, smeltepunkt: 188-189°C
5 Beregnet: C 67,20 H 6,81 Cl 8,27 N 6,53
Fundet : 66,90 7,00 8,22 6,53 (o) 4-[(1-(5-chlor-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre 10 udbytte: 81,6% af det teoretiske,
smeltepunkt: 226-229°C
Beregnet: C 67,20 H 6,81 Cl 8,27 N 6,53
Fundet : 67,17 6,59 8,51 6,60 15 (p) 4-[(1-(6-chlor-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino-
carbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 69,4% af det teoretiske, smeltepunkt: 150-153°C
Beregnet: C 67,20 H 6,81 Cl 8,27 N 6,53 20 Fundet : 67,18 6,91 8,42 6,77 (q) 4-[(1-(4-brom-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 84,4% af det teoretiske,
25 smeltepunkt: 198-201°C
Beregnet: C 60,89 H 6,17 Br 16,88 N 5,92
Fundet : 60,88 5,98 17,20 5,98 (r) 4-[(1-(5-brom-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino- 30 carbonylmethyl]-benzoesyre
udbytte: 90,7% af det teoretiske, smeltepunkt: 232-235°C
Beregnet: C 60,89 H 6,17 Nr 16,88 N 5,92
Fundet : 60,96 6,13 16,85 5,90 35 (s) 4-[(1-(4-nitro-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 70,9% af det teoretiske, 67
DK 159 850 B
smeltepunkt: 188-190°C
Beregnet: C 65,59 H 6,65 N 9,56
Fundet : 65,30 6,44 9,53 5 (t) 4-[(1-(5-nitro-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 90,7% af det teoretiske, smeltepunkt: 225-227°C Beregnet: C 65,59 H 6,65 N 9,56 10 Fundet : 65,80 6,61 9,72
(u) 4-[(1-(4-hydroxy-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-ami-nocarbonylmethyl]-benzoesyre x 0,5 I^O
udbytte: 85,7% af det teoretiske, 15 smeltepunkt: blødgøring fra 70°C (skum)
Beregnet: (x 0,5 E^O) C 68,71 H 7,45 N 6,68
Fundet : 68,63 7,55 6,26 (v) 4-[(1-(5-hydroxy-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-ami- 20 nocarbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 89,3% af det teoretiske, smeltepunkt: 18 6-190°C Beregnet: C 70,22 H 7,37 N 6,82
Fundet : 70,31 7,58 6,51 25 (w) 4-[(1-(4-methoxy-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre
udbytte: 78,6% af det teoretiske, smeltepunkt: 185-187°C
30 Beregnet: C 70,73 H 7,60 N 6,60
Fundet : 70,46 7,77 6,56 (x) 4-[(1-(5-methoxy-2-piperidino-phenyl)-l-butyl)-ami-nocarbonylmethyl]-benzoesyre 35 udbyttes 75% af det teoretiske, smeltepunkt: 182-185°c (sønderdeling)
Beregnet: C70,73 H 7,60 N 6,60
Fundet : 70,52 7,50 6,70
DK 159850 B
68 (y) 4-[(1-(2-pyrrolidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbo-nylmethyl]-benzoesyre
udbytte: 64,5% af det teoretiske, smeltepunkt: 200-213°C
5 Beregnet: C 72,61 H 7,42 N 7,36
Fundet : 72,64 7,50 7,38 (z) 4-[(1-(2-(4-methyl-piperidino)-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre 10 udbytte: 81,4 % af det teoretiske, smeltepunkt: 197-201°C Beregnet: C 73,50 H 7,90 N 6,86
Fundet : 73,90 8,06 7,00 15(aa) 4-[(1-(2-hexahydroazepino-phenyl)-1-butyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 65,6% af det teoretiske, smeltepunkt: 199-102°C Beregnet: C 73,50 H 7,90 N 6,86 20 Fundet : 73,50 7,90 6,76 (ab) 4-[(1-(4-fluor-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 87,1% af det teoretiske,
25 smeltepunkt: 204-207°C
Beregnet: C 69,88 H 7,09 N 6,79
Fundet : 70,25 7,02 7,12 (ac) 4-[(1-(5-fluor-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino- 30 carbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 53,9% af det teoretiske, smeltepunkt: 200-202°C Beregnet: C 69,88 H 7,09 N 6,79
Fundet : 69,67 7,24 6,90 35
DK 159850 B
69
Eksempel 26 4-[(2-Methyl-l-(2-piperidino-phenyl)-1-propen-l-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.
5 Man omrører en blanding af 3,5 g (8,3 mmol) 4-[(2-methyl-l-(2-piperidino-phenyl)-1-propen-l-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester og 12,5 ml 1 N natronlud i 35 ml ethanol i 2 timer ved 60°C.
Man neutraliserer med 12,5 ml 1 N saltsyre, inddamper 10 i vakuum og fordeler mellem ethylacetat og vand. Den tørrede filtrerede organiske ekstrakt inddampes i vakuum. Inddampningsresten krystalliseres af ethanol.
Udbytte: 2,4 g (73,6% af det teoretiske), smeltepunkt: 188-191°C 15 Beregnet: C 73,44 H 7,19 N 7,14
Fundet : 73,60 7,19 7,02 Følgende forbindelser blev opnået analogt med eksempel 26: 20
DK 159850 B
70 (a) (E)-4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-l-buten-l-yl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre
udbytte: 71,-5% af det teoretiske, smeltepunkt: 188-190°C
5 Beregnet: C 73,44 H 7,19 N 7,14
Fundet : 73,15 7,13 7,10
Olefinisk proton: ^H-NMR (CDCl^) : δ = 6,42 ppm (b) (Z) —4—[(1-(2-piperidino-phenyl)-l-buten-l-yl)-amino- 10 carbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 57,8% af det teoretiske, smeltepunkt: 174-175°C (ethanol)
Beregnet: C 73,44 H 7,19 N 7,14
Fundet : 73,54 6,97 7,17 15 Olefinisk proton:' 1H-NMR (CDCl-j) : δ = 5,60 ppm (c) (E)-4-[(2-phenyl-1-(2-piperidino-phenyl)-ethen-l-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre x 0,4 H20 udbytte 33,2% af det teoretiske, 20 smeltepunkt 165-167°C (ether/petroleumsether)
Beregnet: (x 0,4 H20): C 75,11 H 6,48 N 6,26
Fundet : 72,22 6,39 6,26
Olefinisk proton: ^H-NMR (CDCl^): δ >6,9 ppm 25 (d) (Z)-4-[(2-phenyl-l-(2-piperidino-phenyl)-ethen-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre x 1 H20 udbytte: 72% af det teoretiske, smeltepunkt: 182-185°C (methanol)
Beregnet: (x 1 H20): C 73,34 H 6,60 N 6,11 30 Fundet : 73,55 6,45 6,00
Olefinisk proton: ^H-NMR (CDC13): δ = 6,50 ppm (e) 4-[(3-phenyl-l-(2-piperidino-phenyl)-1-propen-l-yl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesyre 35 udbytte: 48,3% af det teoretiske, smeltepunkt: 162-164°C (ether); sandsynligvis (Z)-form
Beregnet: C 76,63 H 6,65 N 6,16
Fundet : 76,30 6,47 6,31
Olefinisk proton: 1H-NMR (CDCl^): δ = 5,80 ppm
DK 159850 B
71 (f) 4-[(1-(2-(3,3-dimethyl-piperidino)-phenyl)-1-buten-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 64,1% af det teoretiske, smeltepunkt: 152-153°C (ethylacetat); sandsynligvis 5 (Z)-form
Beregnet: C 74,26 H 7,67 N 6,67
Fundet : 73,93 7,57 6,50
Olefinisk proton: 1H-NMR (CDClg): δ = 5,55 ppm 10 (g) (Z)-4-[(1-(6-methyl-2-piperidino-phenyl)-1-buten-l-
yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 53,3% af det teoretiske, smeltepunkt: 142-145°C
Beregnet: C73,66 H 7,44 N 6,89 15 Fundet : 73,56 7,73 7,15
Olefinisk proton: 1H-NMR (CDClg): δ = 5,38 ppm
Eksempel 27 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylme-20 thyl]-benzoesyre.
Man hydrogenerer ved 50°C og 1 bar hydrogen 200 mg (0,51 mmol) 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-buten-l-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre i 10 ml absolut éthanol i nærværelse af 100 mg palladium/carbon (10%'ig) under 25 omrøring. Efter 1 1/2 times forløb filtrerer man og inddamper i vakuum.
Udbytte: 68% af det teoretiske, smeltepunkt: 213-214°C
Beregnet: C 73,07 H 7,66 N 7,10 30 Fundet : 73,21 7,82 7,02
Udbyttet andrager 56% af det teoretiske, når man hydrogenerer ved 50°C og 1 bar hydrogen i nærværelse af Raney-nikkel.
35 Eksempel 28 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl] -benzoesyre-natriumsalt x 0,5 H20.
Man opløser 10,0 g (25,35 mmol) 4-[(1-(2-piperi- 72
DK 159850 B
dino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre i 200 ml ethanol ved 50°C og tilsætter 25,35 ml 1 N natronlud. Man inddamper til tørhed i vakuum og opløser inddampningsresten i den mindst mulige mængde ethanol 5 under opvarmning på dampbad. Man afkøler i isbad, filtrerer fra de udfældede krystaller, vasker med ether og tørrer ved 140°C/15 Torr.
Udbytte: 9 g (85,3% af det teoretiske), smeltepunkt: 280-285°C (sønderdeling); blødgøring fra 10 255°C
Beregnet (x 0,5 H20): C 67,74 H 6,87 N 6,58
Fundet : 67,86 7,13 6,49
Eksempel 29 15 (+)-4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl methyl] -benzoesyre-ethylester.
Til en omrørt opløsning af 2,58 g (11,1 mmol) (+)-1-(2-piperidino-phenyl)-1-butylamin [K^ ^ q2:87°C; ee = 86 (HPLC, efter derivatisering med (+)-l-phen-20 ethyl-isocyanat)] i 26 ml acetonitril sætter man ved 20°C successivt 2,31 g (11,1 mmol) 4-ethoxycarbonyl-phenyleddikesyre, 3,50 g (13,3 mmol) triphenylphosphin, 4,60 ml (33,9 mmol) triethylamin og 1,03 ml (11,1 mmol) tetrachlorkulstof. Efter 14 timer ved 20°C og 1 1/2 ti-25 me ved 40°C inddamper man i vakuum og fordeler mellem vand og ether. Den organiske fase tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum. Inddampningsresten renses ved søjlechromatografi på kiselgel (toluen/acetone = 6:1).
30 Udbytte: 2,63 g (56% af det teoretiske), smeltepunkt: 118-120°C.
Beregnet: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Fundet : 74,02 7,97 6,51 [a]^ = +9,2° (c = 1; methanol) 35
Nedenstående forbindelse blev opnået analogt med eksempel 29:
DK 159850 B
73 (a) (-)-4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino-car bony lme thyl] -benzoesyre-ethylester fremstillet ud fra (-)-1-(2-piperidino-phenyl)-1-butylamin x 1,4 HC1 [[a]^ = -20,0° (c = 1, methanol), 5 sonelteområde: 90-100°C; ee = 80 (HPLC, efter derivati-sering af basen med (+)-1-phenethyl-isocyanat)] udbytte: 52,6% af det teoretiske, smeltepunkt: 115-120°C Beregnet: C 73,90 H 8,11 N 6,63 10 Fundet : 73,83 8,01 6,47 [a]^ = -9,0° (c = 1, methanol)
Eksempel 30 (+) -4- [ CL—(2-Piperidino-phenyl) -1-butyl) -aminocarbonyl- 15 methyl]-benzoesyre-ethylester.
Man suspenderer 1,0 g (3,27 mmol) (+)-1-(2-pipe- 20 ridino-phenyl) -1-butylamin-dihydrochlorid [ [ <x ] = + 18,7° (c = 1, methanol), smeltepunkt: fra 115°C sønderdeling; ee = 91,6 (HPLC, efter derivatisering 20 af basen med (+)-1-phenethyl-isocyanat)] i 6 ml methy-lenchlorid, tilsætter under omrøring 1,4 ml (10 mmol) triethylamin og tildrypper derefter en opløsning af 0,82 g (3,64 mmol) 4-ethoxycarbonyl-phenyleddikesyre-chlorid i 2,4 ml methylenchlorid, hvorved reaktions-25 temperaturen stiger fra 22°C til 38°C. Man omrører i 6 timer ved stuetemperatur og udryster successivt: to gange med vand, hver gang 10 ml, en gang med 10 ml 2 N saltsyre og en gang med 10 ml vand.
30 Man tørrer den organiske fase over natriumsulfat, filtrerer den og inddamper i vakuum. Inddampningsresten renses ved søjlechromatografi på kiselgel (toluen/ace-tone = 6:1).
Udbytte: 0,53 g (38,2% af det teoretiske),
35 smeltepunkt: 120-122°C
Beregnet: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Fundet : 73,96 7,98 6,61 [a]^ = +9,0° (c = 1, methanol) 74
DK 15985QB
Eksempel 31 (+)-4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl-methyl]-benzoesyre.
Man omrører 2,0 g (4,73 mmol) (+)-4-[(1-(2-pipe-5 ridino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoe-syre-ethylester [[a]^° = +9,2° (c = 1, methanol)] i 20 ml ethanol sammen med 7,0 ml 1 N natronlud i 2 1/2 time i et bad på 65°C. Man afkøler og tilsætter 7,0 ml 1 N saltsyre. De krystaller, der langsomt udskilles 10 frafiltrerer man, vasker dem med vand og tørrer ved 100°C/4 Torr.
Udbytte: 1,65 g (88,2% af det teoretiske), smeltepunkt: 185-187°C Beregnet: C 73,07 H 7,66 N 7,10 15 Fundet : 72,90 7,80 7,17 [a]p° = +7,9° (c = 1, methanol) Følgende forbindelse blev opnået analogt med eksempel 31: 20
(a) (-)-4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl] -benzoesyre udbytte: 80% af det teoretiske, smeltepunkt: 187-190°C
25 Beregnet: C 73,07 H 7,66 N 7,10
Fundet : 72,98 7,44 7,22 [a]^° = -7,9° (c - 1, methanol)
Eksempel 32 30 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl methyl] -benzonitril.
Fremstillet ud fra 1-(2-piperidino-phenyl)-1-butylamin og 4-cyano-phenyleddikesyre analogt med eksempel 19.
35 Udbytte: 57,3% af det teoretiske, smeltepunkt: 147-148°C Beregnet: C 76,76 H 7,78 N 11,19
Fundet : 76,46 7,81 11,10 75
DK 159850 B
Følgende forbindelse blev opnået analogt med eksempel 32: (a) 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl-5 methyl]-toluen fremstillet med 4-tolyl-eddikesyre.
Udbytte: 60,4% af det teoretiske, smeltepunkt: 150-153°C Beregnet: C 79,08 H 8,85 N 7,68 10 Fundet : 78,97 8,58 7,77
Eksempel 33 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl-methyl]-benzoesyre-ethylester.
15 Fremstillet ud fra 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1- butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzonitril med ethanolisk saltsyre analogt med eksempel 14.
Udbytte: 58% af det teoretiske, smeltepunkt: 127-128°C 20 Beregnet: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Fundet : 74,07 8,23 6,87
Eksempel 34 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl-25 methyl]-benzoesyre-ethylester.
Fremstillet analogt med eksempel 10 ud fra 1—(2— piperidino-phenyl)-1-butanol og 4-cyanomethyl-benzoesy-re-ethylester med koncentreret svovlsyre i o-dichlor-benzen ved stuetemperatur.
30 Udbytte: 21% af det teoretiske, smeltepunkt: 126-128°C
Beregnet: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Fundet : 74,12 8,20 6,45 35 Føgende forbindelse blev opnået analogt med eksempel 34: 76
DK 159 850 B
(a) 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl-methyl]-benzoesyre fremstillet ud fra 1-(2-piperidino-phenyl)-1-buta-nol og 4-cyanomethyl-benzoesyre. Ekstraktion ved 5 pH 5,5.
Udbytte: 29% af det teoretiske, smeltepunkt: 215-217°C Beregnet: C 73,07 H 7,66 N 7,10
Fundet : 72,82 7,69 6,95 10
Eksempel 35 4-[(1-(4-Amino-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre x 0,5 ^O.
Man hydrogenerer 0,60 g (1,365 mmol) 4-[(1-(4-15 nitro-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylme-thyl]-benzoesyre i 10 ml dimethylformamid i 3 timer ved 25°C og 1 bar hydrogen i nærværelse af 0,1 g palladium/carbon (10%'ig). Man filtrerer fra katalysatoren over kiselgur og inddamper i vakuum. Inddamp-20 ningsresten krystalliseres af ether.
Udbytte: 0,41 g (73,2% af det teoretiske), smeltepunkt: 118-120°C
Beregnet (x 0,5 Η2<0) : C 68,87 H 7,71 N 10,04
Fundet : 68,62 7,64 10,08 25 Følgende forbindelser blev opnået analogt med eksempel 35: (a) 4-[(1-(4-amino-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino- 30 carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 81,7% af det teoretiske, smeltepunkt: 145-146°C (ether/petroleumsether)
Beregnet: C 71,37 H 8,06 N 9,60
Fundet : 71,50 8,08 9,68 35 (b) 4-[(1-(5-amino-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre udbytte: 64% af det teoretiske, 77
DK 159850 B
smeltepunkt: 227-230°C
Beregnet: C 70,39 H 7,63 N 10,26
Fundet : 70,54 7,54 10,36 5 (c) 4-[(1-(5-amino-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino-
carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 84,3% af det teoretiske, smeltepunkt: 162-165°C
Beregnet: C 71,37 H 8,06 N 9,60 10 Fundet : 71,58 7,83 9,65
Eksempel 36 4-[(1-(5-Chlor-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocar-bonylmethy1]-benzoesyre-ethylester.
15 Man fremstiller ud fra 2,0 g (4,57 mmol) 4—[(1— (5-amino-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl-methyl]-benzoesyre-ethylester i 4,8 ml halvkoncentreret saltsyre og 0,315 g (4,57 mmol) natriumnitrit i 1,66 ml vand en 0°C kold diazoniumsaltopløsning. Denne drypper 20 man ved 0-5°C til en omrørt blanding af 0,59 g (5,94 mmol) kobber(I)chlorid og 2,4 ml koncentreret saltsyre og opvarmer derpå i et bad på 50°C. Efter at gasudviklingen er ophørt (ca. 15 minutter) afkøler man, indfører reaktionsblandingen i is/koncentreret ammoniak og 25 ekstraherer fire gange, hver gang med 100 ml ethylace-tat. De forenede organiske ekstrakter udrystes med vand, tørres og filtreres og inddampes i vakuum. Ind-dampningsresten renses ved søjlechromatografi på kiselgel (toluen/ethylacetat = 10:1).
30 Udbytte: 0,80 g (40% af det teoretiske), smeltepunkt: 137-140°C (ether)
Beregnet: C 68,32 H 7,27 Cl 7,75 N 6,13
Fundet : 68,42 7,09 8,06 6,05 35 Følgende forbindelser blev opnået analogt med eksempel 36:
DK 159850 B
78 (a) 4-[(1-(4-chlor-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester
udbytte: 21,9% af det teoretiske, smeltepunkt: 123-125°C
5 Beregnet: C 68,32 H 7,27 Cl 7,75 N 6,13
Fundet : 68,70 7,18 7,77 6,08 (b) 4-[(1-(5-brom-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester 10 udbytte: 53,8% af det teoretiske,
smeltepunkt: 140-14 2°C
Beregnet: C 62,27 H 6,63 Br 15,93 N 5,58
Fundet : 62,39 6,78 15,85 5,59 15 (c) 4-[(1-(4-fluor-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 21,6% af det teoretiske, smeltepunkt: 110-112°C Beregnet: C 70,88 H 7,55 N 6,36 20 Fundet : 71,01 7,53 6,21
Desuden isoleres 40% 4-[(1-(4-hydroxy-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester (fast skum).
25 (d) 4-[(1-(5-fluor-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbony lme thyl] -benzoesyre-ethylester udbytte: 2% af det teoretiske, smeltepunkt: 127-129°C 30 Beregnet: m/e = 440
Fundet : m/e = 440 (e) 4-[(1-(4-fluor-2-piperidino-phenyl)-ethyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre 35 udbytte: 16,9% af det teoretiske, smeltepunkt: 172-175°C Beregnet: C 68,73 H 6,55 N 7,29
Fundet : 68,78 6,62 7,31
DK 159850B
79
Eksempel 37 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl-methyl]-benzoesyre.
Man hydrogenerer 1,0 g (2,33 mmol) 4-[(1-(5-chlor-5 2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre i 40 ml absolut ethanol ved 50°C og 5 bar hydrogen i nærværelse af 0,5 g palladium/carbon (10%*ig). Efter 2 timers forløb filtreres fra katalysatoren over kiselgur og inddampes i vakuum. Inddampningsresten for-10 deles ved pH 6 mellem vand og ethylacetat. Den organiske ekstrakt vaskes med vand, tørres og filtreres og inddampes i vakuum.
Udbytte: 0,61 g (66% af det teoretiske), smeltepunkt: 213-215°C 15 Beregnet: C 73,07 H 7,66 N 7,10
Fundet : 73,18 7,42 7,27
Man opnår også denne forbindelse ud fra de tilsvarende 4-chlor-, 3-chlor- eller 6-chlor-substituerede udgangsprodukter.
20
Eksempel 38 4-[(1-(4-Methoxy-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl ]-benzoesyre-ethylester.
Til 548 mg (11,4 mmol) natriumhydrid (50%'ig i 25 olie) i 10 ml absolut dimethylformamid drypper man under omrøring ved stuetemperatur en opløsning af 5,0 g (11,4 mmol) 4-[(1-(4-hydroxy-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester i 45 ml absolut dimethylformamid. Man efterrører i 15 30 minutter og tildrypper derpå langsomt en opløsning af 0,71 ml (11,4 mmol) methyliodid i 8 ml absolut dimethylformamid. Man omrører endnu 2 1/2 time ved stuetemperatur, inddamper i vakuum og fordeler mellem vand og ether. Etherfasen tørres og filtreres og inddampes i 35 vakuum. Inddampningsresten renses ved søjlechromato-grafi på kiselgel (toluen/acetone = 20:1).
Udbytte: 1,8 g (34,9% af det teoretiske), smeltepunkt: 115-117°C
' * 80
DK 159850 B
Beregnet: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Fundet : 71,47 7,86 6,19 Følgende forbindelse blev opnået analogt med 5 eksempel 3 9; (a) 4-[(1-(5-methoxy-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester udbytte: 68,4% af det teoretiske,
10 smeltepunkt: 142-145°C
Beregnet: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Fundet : 71,87 8,06 6,38
Eksempel 39 15 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl- methyl]-benzoesyre-(2,3-dihydroxy-propyl)ester.
Man opvarmer en opløsning af 2,0 g (5,07 mmol) 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl] -benzoesyre Og 0,85 g (5,27 mmol) Ν,Ν'-carbonyl-20 diimidazol i 20 ml absolut tetrahydrofuran i 1 time under tilbagesvaling, tilsætter 3,7 ml (50,7 mmol) glycerin og opvarmer yderligere i 15 timer under tilbagesvaling. Man inddamper i vakuum, fordeler mellem vand og ethylacetat, tørrer og filtrerer den organiske 25 opløsning og inddamper den i vakuum. Inddampningsresten renses ved søjlechromatografi på kiselgel (toluen/ace-tone = 1:1).
Udbytte: 1,1 g (46,2% af det teoretiske), smeltepunkt: 120-122°C 30 Beregnet: C 69,21 H 7,74 N 5,98
Fundet : 69,23 7,78 5,93 Følgende forbindelser blev opnået analogt med eksempel 39: (a) 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl] -benzoesyre- (2-hydroxyethyl)ester udbytte: 80% af det teoretiske, 35
DK 159850 B
81
smeltepunkt: 125-127°C
Beregnet: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Fundet : 71,35 7,54 6,33 5 (b) 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl- methyl]-benzoesyre-(2-methoxy-ethyl)ester udbytte: 55,9% af det teoretiske.
Smeltepunkt: 120-123°C
Beregnet: C 71,65 H 8,02 N 6,19 10 Fundet : 72,03 8,03 6,24
Eksempel 40 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl-methyl]-benzoesyre-(2-nicotinoyloxy-ethyl)ester.
15 Til en omrørt opløsning af 2,0 g (4,56 mmol) 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl-methyl]-benzoesyre-(2-hydroxy-ethyl)ester i 40 ml methylenchlorid og 0,7 ml (4,81 mmol) triethylamin drypper man hurtigt en opløsning af 0,7 g (4,68 mmol) 20 nicotinsyrechlorid i 20 ml methylenchlorid. Man omrører 2 1/2 time ved 20°C, udryster med vand, tørrer og filtrerer den organiske fase og inddamper den i vakuum. Inddampningsresten renses ved søjlechromatografi på kiselgel (toluen/acetone = 5:1).
25 Udbytte: 1,1 g (44% af det teoretiske), smeltepunkt: 132-135°C Beregnet: C 70,70 H 6,86 N 7,73
Fundet : 70,82 6,82 7,91 30 Eksempel 41 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl-methyl]-benzylalkohol.
Til en omrørt suspension af 0,68 g (17,95 mmol) lithiumaluminiumhydrid i 25 ml absolut tetrahydrofuran 35 drypper man ved en indre temperatur på 0°C en opløsning af 5,0 g (11,83 mmol) 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester i 75 ml absolut tetrahydrofuran. Man omrører i 20 timer ved stuetemperatur, afkøler til 0°C og tildrypper lang-
DK 159850 B
82 somt så meget 4 N natronlud, at der dannes et filtrer-bart bundfald. Man frafiltrerer og udkoger bundfaldet flere gange med ether. De forenede organiske opløsninger inddampes i vakuum. Inddampningsresten fordeles 5 mellem vand og ether. Etherfasen tørres og filtreres, og inddampes i vakuum. Inddampningsresten renses ved søjlechromatografi på kiselgel (toluen/acetone = 5:1). Udbytte: 1,0 g (22% af det teoretiske), smeltepunkt: 152-154°C 10 Beregnet: C 75,75 H 8,48 N 7,36
Fundet : 75,90 8,45 7,28
Eksempel 42 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl- 15 methyl]-benzaldehyd.
Man opvarmes 6,6 g (62 mmol) natriumcarbonat sammen med 62 ml ethylenglycol i et bad på 170°C og tilsætter under rask omrøring i løbet af et minut 6,2 g (11 mmol) N^-[4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-bu- 2 20 tyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoyl]-N -tosyl-hydrazin med et smeltepunkt på 195°C (sønd.), hvorved der iagttages en heftig gasudvikling. Derefter opvarmes yderligere 2 1/2 minut ved 170°C og udhældes derpå straks på is. Man ekstraherer med ether, tørrer, filtrerer 25 og inddamper etheropløsningen i vakuum. Inddampningsresten renses ved søjlechromatografi på kiselgel (chloroform/acetone = 20:1).
Udbytte: 2,2 g (52,9% af det teoretiske), smeltepunkt: 142-145°C 30 Beregnet: C 76,16 H 7,99 N 7,40
Fundet : 76,26 7,96 7,37
Eksempel 43 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl-3 5 methyl]-kanelsyre-ethylester.
Til 0,60 g (12,5 mmol) natriumhydrid (50%'ig i olie) i 15 ml absolut dimethylformamid drypper man ved stuetemperatur en opløsning af 2,80 g (12,5 mmol)
DK 159850 B
83 diethylphosphono-eddikesyreethylester i 10 ml absolut dimethylformamid. Man omrører i 15 minutter (til gasudviklingen er ophørt) og tildrypper derpå en opløsning af 2,4 g (6,34 mmol) 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-5 1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzaldehyd i 10 ml absolut dimethylformamid. Man omrører i 2 timer ved stuetemperatur, inddamper i vakuum og fordeler mellem vand og ether. Man tørrer og filtrerer etherfasen og inddamper den i vakuum. Inddampningsresten renses ved 10 søjlechromatografi på kiselgel (toluen/acetone = 10:1). Udbytte: 0,85 g (29,9% af det teoretiske), smeltepunkt: 135-137°C (ether/petroleumsether)
Beregnet: C 74,97 H 8,09 N 6,24
Fundet : 74,91 7,89 6,29 15
Eksempel 44 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl] -kanelsyre.
Fremstillet ved alkalisk forsæbning af 4-[(1-(2-20 piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-kanel-syre-ethylester analogt med eksempel 25.
Udbytte: 64% af det teoretiske, smeltepunkt: 180-183°C
Beregnet: C 74,26 H7,67 N 6,66 25 Fundet : 74,03 7,47 6,80
Eksempel 45 3r-[4r t (L“(2-Piperidino-phenyl) -1-butyl) -aminocarbonylmethyl] -phenyl]-prbpionsyre-ethylester.
30 Man hydrogenerer 0,60 g (1,34 mmol) 4-[ (1-(2- piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-kanel-syre-ethylester i 10 ml ethanol ved stuetempeatur og 5 bar hydrogen i nærværelse af 0,20 g palladium/carbon (10%). Man filtrerer og inddamper i vakuum.
35 Udbytte: 0,53 g (88% af det teoretiske), smeltepunkt: 98-99°C (petroleumsether)
Beregnet: C 74,63 H 8,50 N 6,22
Fundet : 74,64 8,58 6,23
DK 159850 B
84 Følgende forbindelse blev opnået analogt med eksempel 45: (a) 3-[4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino-5 carbonylmethyl]-phenyl]-propionsyre udbytte: 63% af det teoretiske, smeltepunkt: 131-133°C Beregnet: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Fundet : 73,96 8,30 6,56 10
Eksempel 46 3- [4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl-aminocarbonyl-methyl]-phenyl]-propionsyre.
Fremstillet ved alkalisk forsæbning ud fra 15 3-[4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl- methyl]-phenyl]-propionsyre-ethylester analogt med eksempel 26.
Udbytte: 50% af det teoretiske, smeltepunkt: 131-133°C 20 Beregnet: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Fundet : 73,82 8,07 6,41
Eksempel 47 4- [(a-Aminocarbonyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonyl-2 5 methyl]-benzoesyre-ethylester.
Til en omrørt opløsning af 2,0 g (4,7 mmol) 4-[(a-carboxy-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester x 0,167 (smeltepunkt 156-159°C) i 20 ml vandfri tetrahydrofuran sætter man ved 20°C 30 0,90 g (5,5 mmol) N,Ν'-carbonyldiimidazol og opvarmer derpå i 1/2 time i et bad på 80°C. Derpå afkøler man til 60°C og indleder ved denne temperatur i 1/2 time en kraftig strøm tør ammoniak. Derpå inddamper man i vakuum, fordeler mellem vand og chloroform, udryster 35 de forenede chloroformekstrakter med en lille mængde vand, tørrer, filtrerer og inddamper i vakuum. Inddamp-ningsresten renses ved søjlechromatografi på kiselgel (chloroform/methanol = 5:1).
DK 159850 B
85
Udbytte: 1,0 g (50,2% af det teoretiske), smeltepunkt: 160-162°C (acetone)
Beregnet: C 68,07 H 6,90 N 9,92
Fundet : 68,40 6,92 9,84 5
Eksempel 48 4-[(a-Cyano-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.
Til 520 mg (1,22 mmol) 4-[(a-aminocarbonyl-2-pi-10 peridino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester i 0,22 ml pyridin sætter man i to portioner 234 mg (1,22 mmol) 4-toluensulfochlorid og opvarmer til 50°C.
Efter 2 timers forløb og efter yderligere 1 times forløb tilsætter man atter de samme mængder pyridin 15 og 4-toluensulfochlorid og opvarmer yderligere 1 time ved 50°C. Efter henstand i 2 dage ved 20°C tilsætter man 2 N ammoniak og ekstraherer med chloroform. Chloro-formopløsningen udrystes to gange med vand. Efter tørring og filtrering inddamper man i vakuum. Inddampnings-20 resten renses ved søjlechromatografi på kiselgel (chloroform/methanol = 10:1).
Udbytte: 325 mg (65,7% af det teoretiske), smeltepunkt: 114-117°C (ether/petroleumsether)
Beregnet: C 71,09 H 6,71 N 10,36 25 Fundet : 70,79 6,56 10,10
Eksempel 49 4- [ (ot-Cyano-2-piperidino-benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesyre.
30 Man omrører 1,5 g (3,7 mmol) 4-[(a-cyano-2-pipe- ridino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester i 15 ml dioxan sammen med 3,7 ml 1 N natronlud i 45 minutter i et bad på 60°C og yderligere i 45 minutter i et bad på 80°C. Efter afkøling med is til-35 sætter man 3,7 ml 1 N saltsyre, afdamper dioxanen i vakuum og fordeler mellem vand og chloroform. Den organiske opløsning udrystes med en lille mængde vand, tørres og filtreres og inddampes i vakuum. Inddamp- ' 86
DK 159850 B
ningsresten renses ved søjlechromatografi på kiselgel (chloroform/ethanol = 5:1).
Udbytte: 0,50 g (35,7% af det teoretiske), smeltepunkt: 176-180°C (sønderdeling) 5 Beregnet: C 70,01 H 6,14 N 11,13
Fundet : 70,02 6,19 11,05
Eksempel 50 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl-10 methylJ-benzoesyre x H^SO^.
Til en opløsning af 1,0 g (2,53 mmol) 4—[(1—(2— piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre i 50 ml ethanol sætter man 5 ml (2,50 mmol) 1 N svovlsyre, inddamper til tørhed i vakuum og udriver 15 med acetone.
Udbytte: 0,80 g (65% af det teoretiske), smeltepunkt: 192-197°C (sønderdeling).
Beregnet: C 58,53 H 6,55 N 5,69 S 6,49
Fundet : 58,05 6,54 5,49 6,35 20
Nedenstående additionssalt blev opnået analogt med eksempel 50: (a) 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbony1-25 methyl]-benzoesyre x 0,5 x 1,5 ^O.
Fremstillet med den halve mængde svovlsyre analogt med eksempel
Udbytte: 59,3% af det teoretiske, smeltepunkt: 180-185°Cj sønderdeling ved 207-210°C.
30 Beregnet: C 61,26 H 7,28 N 5,95 S 3,40
Fundet : 61,28 6,99 6,10 3,23

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af phe-nyleddikesyrederivater med den almene formel A - NH - CO - CH Jf \_W h-t I \=/ 10 hvori A betegner en gruppe med formlen Rc Rc R4 nc 15 ' « - CH - eller - C - hvor R^ betegner en med en alkoxygruppe med 1 til 3 carbon-20 atomer eller med en phenylgruppe substitueret alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, en n-propylgruppe, en alkylgruppe med 4 til 6 carbonatomer, en alkenylgruppe med 3 til 5 carbonatomer, en cyano- eller alkyleniminocarbonyl-gruppe med 4 til 6 carbonatomer i alkylendelen, en even-25 tuelt med alkyl- eller phenylalkylgrupper, hver med 1 til 3 carbonatomer i alkyldelen, mono- eller disubstitueret aminocarbonylgruppe, en med halogenatomer, med alkyl-, hydroxy-, alkoxy-, phenylalkoxy-, alkylsulfenyl-, alkyl-sulfinyl- og/eller alkylsulfonylgrupper mono- eller di-30 substitueret arylgruppe med 6 til 10 carbonatomer, idet substituenterne kan være ens eller forskellige, og alkyldelen i alle tilfælde kan indeholde 1 til 3 carbonatomer, en naphthylgruppe, eller en pyridylgruppe, eller en methylgruppe, hvis R.j betegner en piperidinogruppe og R2 betegner fluor i 4-stillingen, og W betegner carboxy- eller alkoxycarbo- 35 DK 159850 B nylgruppe, hvori alkyldelen har 1-3 carbonatomer, eller en phenylgruppe, hvis betegner en piperidinogruppe substitueret med en en methylgruppe i 2- eller 3-stillingen, er hydrogen, 5 og W er carboxy eller alkoxycarbonyl, hvori alkyldelen kan have 1-3 carbonatomer, eller hvis R.j er en piperidinogruppe, R£ er chlor i 3-, 4-eller 6-stilling eller methyl i 4- eller 6-stilling, og W er carboxy eller alkoxycarbonyl, hvori alkyldelen kan have 10 1-3 carbonatomer, eller hvis R^ er en piperidinogruppe, er hydrogen, og W er formyl, 2-carbonylethenyl eller 2-alkoxycarbonylethenyl med 1-3 carbonatomer i alkyldelen, R5 og Rg betegner sammen med det mellemliggende carbon-1 5 atom en alkylidengruppe med 3-9 carbonatomer eller en phenyl-alkylidengruppe med 1-3 carbonatomer i alkylidendelen, R.j betegner en eventuelt med alkylgrupper med 1 til 3 carbonatomer mono- eller disubstitueret uforgrenet alky-leniminogruppe med 4 til 8 carbonatomer,
20 R2 betegner et hydrogen-, fluor-, chlor-, brom- eller iodatom, en hydroxy-, trifluormethyl-, nitro-, amino-, piperidino-, alkyl-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, alkylsul-finyl-, alkylsulfonyl-, phenylalkoxy-, alkanoyloxy-, alkanoylamino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe, 25 hvori alkyldelen i alle tilfælde kan indeholde 1 til 3 carbonatomer, W betegner en carboxygruppe eller en alkoxycarbonylgrup-pe med ialt 2 til 5 carbonatomer,hvori alkyldelen kan være substitueret med en phenylgruppe, og, fra (3-carbon-30 atomet med en eller to hydroxygrupper, med en alkoxy-, alkanoyloxy-, dialkylamino-, alkylenimino- eller pyri-dincarbonyloxygruppe, idet hver alkyldel kan indeholde 1 til 3 carbonatomer, og alkyleniminogruppen kan indeholde 4 til 6 carbonatomer, en alkenyloxycarbonylgruppe 35 med ialt 4 til 6 carbonatomer, en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, en hydroxymethyl-, formyl-, cyano-, aminocarbonyl-, carboxy-methyl-, 2-carboxy-ethyl-, 2-carboxy-ethenyl-, 2,2-bis-(carboxy)-ethyl-, alkoxy- DK 159850B carbonyl-methyl-, 2-alkoxycarbonyl-ethyl-, 2-alkoxy-carbonyl-ethenyl- eller 2,2-bis-(alkoxycarbonyl)-ethyl-gruppe, hvorved alkoxygruppen i alle tilfælde kan indeholde 1 til 3 carbonatomer, 5 eller deres optisk aktive antipoder eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf med uorganiske eller organiske syrer eller baser, kendetegnet ved, at man 10 a) omsætter en amin med den almene formel II (^YA '1,112 15 1 hvori A, R og R9 har den ovenfor angivne betydning, eller, når A betegner en af de ovenfor nævnte vinylidengrupper, dens tautomere elle'r dens lithium- eller magnesiumhalo-20 genidkompleks med en carboxylsyre med den almene formel III HO - CO - ch2-^ )-*, m 25 hvori W har de for W ovenfor angivne betydninger eller beteg-30 ner en gennem en beskyttelsesgruppe beskyttet carboxy-gruppe, eller med dennes eventuelt i reaktionsblandingen dannede reaktionsdygtige derivater, og om nødvendigt fraspalter en anvendt beskyttelsesgruppe, eller 35 b) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvori W betegner en carboxy-, carboxymethyl-, 2-carboxyethyl- eller 2-carboxyethenylgruppe, ved hjælp af hydrolyse, termolyse eller hydrogenolyse overfører DK 159850 B en forbindelse med den almene formel Vv* - - “s / V „ * v R hvori og A har den ovenfor angivne betydning, og B 10 betegner en gruppe, der kan overføres i en carboxy-, carboxymethyl-, 2-carboxyethyl- eller 2-carboxyethenyl-gruppe, i den tilsvarende carboxyforbindelse, eller c) til fremstilling af en forbindelse med den almene . 15 formel I, hvori A betegner en gruppe med formlen V - CH - hvori R^' med undtagelse af alkenylgruppen og cyano-20 gruppen har de for ovenfor angivne betydninger, reducerer en forbindelse med den almene formel ί -CO - CB2-/~Vv
25. J''- R1 hvori R1, R2 og W har den ovenfor angivne betydning, og 30 D betegner en gruppe med formlen *4” R5' « C - c " . eller - c 35 ^ -33 N - H DK 159850B hvori R^" med undtagelse af cyanogruppen har de tidligere for angivne betydninger, og R,.' og ' sammen med det mellemliggende carbonatom betegner en propyliden-gruppe, en alkylidengruppe med 4 til 6 carbonatomer el-5 ler en phenylalkylidengruppe med 1 til 3 carbonatomer i alkylidendelen, med hydrogen under tilstedeværelse af en hydrogeneringskatalysator, eller d) til fremstilling af forbindelser med den almene for-10 mel I, hvori R^" med undtagelse af cyanogruppen har de for R^ ovenfor angivne betydninger, omsætter en forbindelse med den almene formel ·. -or hvori
20 R^" er som ovenfor defineret, og R^ og R2 har de tid ligere angivne betydninger, med en forbindelse med den almene formel 25 nsc ch2 v v11 hvori W er som tidligere defineret, eller 30 e) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R2 er hydrogen, og A er en gruppe med formlen R4 - CH - 35 hvori R^ har den ovenfor anførte betydning, dehalogenerer en forbindelse med den almene formel DK 159850 B αΑ - NH - CO - CH Μ V- W
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at der fremstilles phenyleddikesyrederiva-ter med den almene formel I, hvori A betegner en gruppe med formlen R5\ /*« 30 r4 c i eller " , hvor - CH - - C - R^ betegner en med en alkoxygruppe med 1-3 carbonatomer 35 eller phenylgruppe substitueret alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, en n-propyl-, cyano- eller aminocarbonyl-gruppe, en alkylgruppe med 4 til 6 carbonatomer, en al-kenylgruppe med 3 til 5 carbonatomer, en med et fluor-, DK 159850 B chlor- eller bromatom, med en alkyl-, hydroxy-, alkoxy-, phenylalkoxy-, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl- eller al-kylsulfonylgruppe substitueret phenylgruppe, idet alkyl-delen i hvert tilfælde kan have 1-3 carbonatomer, eller 5 en pyridyl- eller naphthylgruppe, R,- og Rg sammen med det mellemliggende carbonatom betegner en alkylidengruppe med 3 til 5 carbonatomer eller en phenylalkylidengruppe med 1 til 3 carbonatomer i alkyl-10 delen R.J betegner en uforgrenet alkyleniminogruppe med 4 til 8 carbonatomer eller en med alkylgrupper med 1-3 carbonatomer mono- eller disubstitueret piperidinogruppe, R2 betegner et hydrogen-, fluor-, chlor- eller bromatom 15 eller en nitro-, alkyl- eller alkoxygruppe med 1-3 carbonatomer , og W betegner en carboxy-, hydroxymethyl-, formyl-, cyano-, carboxyl-, carboxy-methyl-, 2-carboxy-ethyl-, 2-hydroxy-ethoxycarbonyl-, 2-methoxy-ethoxycarbonyl-, 2-nicotinoyl-20 oxy-ethoxycarbonyl-, 2,3-dihydroxy-n-propoxycarbonyl- eller 2-carboxy-ethenylgruppe, en alkoxycarbonylgruppe med ialt 2 til 5 carbonatomer, en 2,2-bis(carboxy)ethylgrup-pe eller betegner en alkoxycarbonylmethyl-, 2-alkoxycar-bonylethyl- eller 2-alkoxycarbonylethenyl-, el. 2,2-bis(alk. 25 oxycarbonyl)-ethylgruppe, hvor alkoxygruppen i alle tilfælde kan indeholde 1-3 carbonatomer, deres optisk aktive antipoder eller deres salte med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
2 Xj m hvori , A og W er som tidligere defineret, og Hal betegner et fluor-, chlor-, brom- eller iodatom, eller 10 f) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori A betegner en gruppe med formlen R4 f - CH - 15 hvori R4 betegner en alkyleniminocarbonylgruppe med 4 til 6 carbonatomer i alkylenringen eller en eventuelt med alkyl- eller phenylalkylgrupper, hver med 1 til 3 carbonatomer i alkyldelen, mono- eller disubstitueret amino-gruppe, 20 omsætter en forbindelse med den almene formel COOH
25 CH - HH - CO - CHz -tf v· ix *2—Γ UL 30 hvori R.j og R2 har de tidligere angivne betydninger, og W" med undtagelse af carboxy, carboxymethyl- 2-carboxyethyl-2-carboxyethenyl og 2,2-bis(carboxy)-ethyl har de tidligere for W angivne betydninger, 35 med en amin med den almene formel H - R? X hvori DK 159850 B Κγ betegner en alkyleniminogruppe med 4 til 6 carbon-atomer eller en eventuelt med alkyl- eller phenylalkyl-grupper, alle med 1 til 3 carbonatomer i alkyldelen, mono- eller disubstitueret aminogruppe, eller 5 g) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori W betegner carboxygruppen, oxiderer en forbindelse med den almene formel 10 '4 J~\. CH -m -c0 - ch2 y- s XI 15 hvori og R^ har de ovenfor angivne betydninger, og E betegner en gruppe, der ved oxidation kan overføres i en carboxygruppe, eller 20 h) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori W betegner en alkoxycarbonylgruppe med ialt 2 til 5 carbonatomer, hvori alkyIdelen fra β-car-bonatomet kan vasre substitueret med en eller to hydroxy- 25 grupper eller med en alkoxygruppe med 1 til 3 carbon-atomer, forestrer en carboxylsyre med den almene formel 30 - NH - CO - CH -ff COOH xn *2+l| \=/ hvori
35 R^ til R^ og A har de ovenfor angivne betydninger, eller dens eventuelt i reaktionsblandingen dannede derivater . 94 DK 159850 B med en alkohol med den almene formel HO - R XIII 9 hvori Rg betegner en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, 5 der fra Ø-carbonatomet kan være substitueret med en eller to hydroxygrupper eller en alkoxygruppe med 1 til 3 carbonatomer, eller i) til fremstilling af en forbindelse med den almene 10 formel I, hvori W betegner en alkoxycarbonyl-, alkoxy-carbonylmethyl-, 2-alkoxycarbonylethyl- eller 2-alkoxy-carbonylethenylgruppe, og A betegner en gruppe med formlen R,,4 15 ' - CH - hvori R"4 med undtagelse af cyanogruppen har de for R^ ovenfor angivne betydninger, overfører en forbindelse med den 20 almene formel r; I' -jF\_ CCH - NH - GO - CH2 -{/ y— W'3' xiv hvori R1, R2 og R"4 har de ovenfor angivne betydninger, og 30 w"' betegner en cyano-, cyanomethyl-, 2-cyanoethyl-eller 2-cyanoethenylgruppe, i en tilsvarende ester, 35 DK 159850 B % og derpå om ønsket ved reduktion overfører en opnået forbindelse med den almene formel I, hvori W betegner en carboxy- eller alkoxycarbonylgruppe, i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori W be-5 tegner en formyl- eller hydroxymethylgruppe, og/eller overfører en ifølge opfindelsen opnået forbindelse med den almene formel I, hvori W betegner carboxygruppen, i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, 10 hvori W betegner formylgruppen, ved overføring i et sulfonsyrehydrazid og efterfølgende disproportionering, og/eller overfører en ifølge opfindelsen opnået forbindelse med 15 den almene formel I, hvori W betegner formylgruppen, i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori W betegner en 2-alkoxycarbonylethenyl- eller 2-carboxyethenylgruppe, ved kondensation og eventuelt efterfølgende hydrolyse og/eller decarboxylering, 20 og/eller overfører en ifølge opfindelsen fremstillet forbindelse med den almene formel I, hvori W betegner en 2-carb-oxyethenyl- eller 2-alkoxycarbonylethenylgruppe, i en 25 tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori W betegner en 2-carboxyethyl- eller 2-alkoxycarbonyl-ethylgruppe, ved katalytisk hydrogenering, og/eller overfører en ifølge opfindelsen opnået forbindelse 30 med den almene formel I, hvori W betegner en alkoxycarbonylgruppe, der fra β-carbonatomet er substitueret med en hydroxygruppe,i en tilsvarende (pyridincarbonyl-oxyalkoxy)-carbonylforbindelse med den almene formel I ved acylering med en pyridincarboxylsyre, og/eller 35 efter overføring af en ifølge opfindelsen opnået forbindelse med den almene formel I, hvori W betegner en hydroxymethylgruppe, i en tilsvarende halogenmethylfor- DK 159850 B bindelse overfører den i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori W betegner en med to alkoxy-carbonylgrupper substitueret ethylgruppe, ved omsætning med en malonsyrediester, og/eller 5 overfører en ifølge opfindelsen opnået forbindelse med den.almene formel I, hvori W betegner en med to alkoxy-carbonylgrupper substitueret ethylgruppe, i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori W belt) tegner en med 2-carboxygrupper substitueret ethylgruppe, ved hydrolyse, og/eller overfører en ifølge opfindelsen opnået forbindelse med den almene formel I, hvori W betegner en med to alkoxy-15 carbonylgrupper substitueret ethylgruppe, i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori W betegner en 2-carboxyethylgruppe, ved hydrolyse og de-carboxylering, og/eller 20 overfører en ifølge opfindelsen opnået forbindelse med den almene formel I, hvori betegner en nitrogruppe, i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori R£ betegner en aminogruppe, ved reduktion, og/eller 25 overfører en ifølge opfindelsen opnået forbindelse med den almene formel I, hvori R2 betegner en aminogruppe, i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori R2 betegner et hydrogen- eller halogenatom, en 30 hydroxy-, alkoxy- eller alkylsulfenylgruppe, over et tilsvarende diazoniumsalt, og/eller overfører en ifølge opfindelsen opnået forbindelse med den almene formel I, hvori R2 betegner en hydroxygrup-35 pe, i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori R2 betegner en alkoxygruppe, ved alkylering, og/eller DK 159850 B overfører en ifølge opfindelsen opnået forbindelse med den almene formel I, hvori betegner en benzyloxy-gruppe, og/eller betegner en med en benzyloxygruppe substitueret arylgruppe; i en tilsvarende forbindelse 5 med den almene formel I, hvori betegner hydroxy-gruppen, og/eller R^ betegner en med en hydroxygruppe substitueret arylgruppe, ved hjælp af debenzylering, og/eller 10 overfører en ifølge opfindelsen opnået forbindelse med den almene formel I, hvori R^ betegner en aminocarbonyl-gruppe, i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori R^ betegner en cyanogruppe, ved dehy-dratisering, og/eller 15 opdeler en ifølge opfindelsen opnået forbindelse med den almene formel I, der har et chiralt centrum,i dens enantiomere ved chromatografi til chirale faser, og/eller 20 overfører en ifølge opfindelsen opnået forbindelse med den almene formel I i sine salte, især i fysiologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-30 net ved, at der fremstilles phenyleddikesyrederivater med den almene formel I i krav 1, hvori A betegner en gruppe med formlen R? ^R« r, • eller H , hvor : cb - . c - \ DK 159850 B betegner en n-propylgruppe, en alkylgruppe med 4 eller 5 carbonatomer, en med en methylgruppe, et fluoreller chloratom substitueret phenylgruppe eller en pyridylgruppe,
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, dens 20 alkylestere. med 1 til 3 carbonatomer, dens optisk aktive antipoder eller dens salte.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-buten-l-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, 25 dens alkylestere: med 1 til 3 carbonatomer eller dens salte.
5 R,- og Rg sammen med det mellemliggende carbonatom be tegner en alkylidengruppe med 3 til 5 carbonatomer eller en phenylalkylidengruppe med 1 til 3 carbonatomer i alkyIdelen, R^ betegner en eventuelt med en eller to methylgrupper 10 substitueret piperidinogruppe, R2 betegner et hydrogen-, fluor- eller chloratom, methyl- eller methoxygruppen, W betegner en carboxylgruppe eller en alkoxycarbonyl-gruppe med ialt 2 til 4 carbonatomer, 15 deres optisk aktive antipoder eller deres salte med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-pentyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, 30 dens alkylestere,med 1 til 3 carbonatomer, dens optisk aktive antipoder eller dens salte. 35
DK310883A 1982-07-06 1983-07-05 Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenyledddikesyrederivater DK159850C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3225155 1982-07-06
DE19823225155 DE3225155A1 (de) 1982-07-06 1982-07-06 Neue n-benzylamide und deren salze, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE19823225188 DE3225188A1 (de) 1982-07-06 1982-07-06 Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3225188 1982-07-06

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK310883D0 DK310883D0 (da) 1983-07-05
DK310883A DK310883A (da) 1984-01-07
DK159850B true DK159850B (da) 1990-12-17
DK159850C DK159850C (da) 1991-05-06

Family

ID=25802849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK310883A DK159850C (da) 1982-07-06 1983-07-05 Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenyledddikesyrederivater

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0099017B1 (da)
KR (1) KR900004925B1 (da)
AU (1) AU561274B2 (da)
CA (1) CA1214773A (da)
CS (1) CS240970B2 (da)
DD (1) DD210907A5 (da)
DE (1) DE3375783D1 (da)
DK (1) DK159850C (da)
ES (4) ES523869A0 (da)
FI (1) FI78477C (da)
GB (1) GB2124220B (da)
GR (1) GR78661B (da)
HU (1) HU195651B (da)
IE (1) IE56171B1 (da)
IL (1) IL69172A (da)
NO (1) NO159590C (da)
NZ (1) NZ204814A (da)
PL (1) PL143992B1 (da)
PT (1) PT76986B (da)
SU (1) SU1170969A3 (da)
YU (1) YU146883A (da)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5312924A (en) 1983-12-30 1994-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2763590B1 (fr) * 1997-05-22 2000-03-24 Synthelabo Derives d'acides[[[(arylmethyl)amino]carbonyl] alkyl]- aromatiques, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2004108673A2 (en) * 2003-06-09 2004-12-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of papilloma virus
EP2364977A1 (en) 2010-01-26 2011-09-14 Reuter Chemische Apparatebau KG Process for the enantiomeric enrichment of 3-methyl-1-(2-piperidinophenyl)-1-butylamine

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE764238A (fr) * 1971-03-17 1971-09-13 Lilly Industries Ltd Derives de phenylalkylamine
NL7305171A (da) * 1973-04-13 1974-10-15
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"

Also Published As

Publication number Publication date
EP0099017A2 (de) 1984-01-25
DD210907A5 (de) 1984-06-27
NO159590C (no) 1989-01-18
SU1170969A3 (ru) 1985-07-30
PT76986A (de) 1983-08-01
AU561274B2 (en) 1987-05-07
NZ204814A (en) 1986-10-08
PT76986B (de) 1986-04-11
ES529808A0 (es) 1984-11-01
FI78477C (fi) 1989-08-10
PL242873A1 (en) 1984-09-10
IE56171B1 (en) 1991-05-08
GB2124220A (en) 1984-02-15
ES8501382A1 (es) 1984-11-16
ES529806A0 (es) 1984-11-01
KR900004925B1 (ko) 1990-07-12
AU1657683A (en) 1984-01-12
ES8500742A1 (es) 1984-11-01
IL69172A0 (en) 1983-11-30
GR78661B (da) 1984-09-27
HU195651B (en) 1988-06-28
GB2124220B (en) 1985-11-13
PL143992B1 (en) 1988-04-30
IE831573L (en) 1984-01-06
KR840005438A (ko) 1984-11-12
NO832430L (no) 1984-01-09
FI832374L (fi) 1984-01-07
ES8500923A1 (es) 1984-11-01
CA1214773A (en) 1986-12-02
ES8500924A1 (es) 1984-11-01
IL69172A (en) 1987-10-20
YU146883A (en) 1986-04-30
EP0099017A3 (en) 1984-02-22
NO159590B (no) 1988-10-10
FI78477B (fi) 1989-04-28
DK310883A (da) 1984-01-07
DK159850C (da) 1991-05-06
DE3375783D1 (en) 1988-04-07
EP0099017B1 (de) 1988-03-02
GB8318250D0 (en) 1983-08-10
ES529807A0 (es) 1984-11-01
ES523869A0 (es) 1984-11-16
FI832374A0 (fi) 1983-06-29
CS240970B2 (en) 1986-03-13
DK310883D0 (da) 1983-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK167439B1 (da) Phenyleddikesyrederivater eller salte deraf, laegemidler indeholdende disse forbindelser, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et laegemiddel, fremgangsmaade til fremstilling af et laegemiddel samt en fremgangsmaade til fremstilling af phenyleddikesyrederivaterne
US5070096A (en) Quinolinoxy phenylsulphonamides
US4525589A (en) Isoquinolinesulfonyl derivatives
US20090005363A1 (en) Organic Compounds
US8871948B2 (en) (Aza)indole derivative substituted in position 5, pharmaceutical composition comprising it, intermediate compounds and preparation process therefor
US5703071A (en) Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases
US8293781B2 (en) Indole derivatives having cPLA2 inhibiting activity and applications and production methods of the same
CZ61194A3 (en) Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
NO168770B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater
CN111943944B (zh) 含乙硫基吡啶联1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用
NO760054L (da)
NO820047L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreamider
SE449748B (sv) 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)pyridiner, deras framstellning och farmaceutiska komposition
JP4199668B2 (ja) Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体
NO152005B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyrederivater
US5594144A (en) Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases
DK169104B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 2-pyridylindoler eller salte deraf
DK159850B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenyledddikesyrederivater
NO164351B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser.
FI86545B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 1-aroyl-4-aralkylpiperaziner.
JPH02275858A (ja) ピリジン化合物
NO820046L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyrederivater
US5202336A (en) Antiflammatory quinolin methoxy phenylsulphonamides
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
US6043371A (en) Organic compound synthesis

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed