DK167439B1

DK167439B1 - Phenyleddikesyrederivater eller salte deraf, laegemidler indeholdende disse forbindelser, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et laegemiddel, fremgangsmaade til fremstilling af et laegemiddel samt en fremgangsmaade til fremstilling af phenyleddikesyrederivaterne

Info

Publication number: DK167439B1
Application number: DK613184A
Authority: DK
Inventors: Eckhard Rupprecht; Gerhart Griss; Rudolf Hurnaus; Wolfgang Grell; Robert Sauter
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1983-12-30
Filing date: 1984-12-20
Publication date: 1993-11-01
Also published as: ES556495A0; PT79772A; AU5913986A; IL73963A; ES8604547A1; NO162819C; EP0207331B1; JPS60158171A; PT79772B; FI862650A0; HUT37773A; NO162819B; ES8604544A1; FI82689B; AU3721084A; IE843349L; NZ216640A; IE57700B1; CA1225398A; LU90301I2

Description

UK B l

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte phenyleddikesyrederivater med den almene formel I: %4 T M m 10 deres enantiomere og deres salte med uorganiske eller organiske syrer eller baser, navnlig deres fysiologisk acceptable salte, et lægemiddel som er ejendommeligt ved det i krav 8's kendetegnende del angivne, en anvendelse af et sådant derivat til fremstilling af et lægemiddel, 15 der er egnet til behandling af diabetes mellitus, en fremgangsmåde til fremstilling af et lægemiddel, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 10's kendetegnende del angivne, og en fremgangsmåde til fremstilling af et sådant derivat, hvilken fremgangsmåde er 20 ejendommelig ved det i krav 11's kendetegnende del angivne .

De hidtil ukendte forbindelser udviser værdifulde farmakologiske egenskaber, navnlig en virkning på stofskiftet, men fortrinsvis en blodsukkersænkende virk-25 ning.

Pra dansk patentansøgning nr. 5365/81 og 3108/83 kendes phenyleddikesyrederivater med virkning på stofskiftet, især med en blodsukkersænkende virkning.

Det har imidlertid nu vist sig, at de hidtil 30 ukendte phenyleddikesyrederivater med ovenstående formel I, der adskiller sig fra de kendte derivater ved -OR4-gruppen, har værdifulde egenskaber i forhold til de kendte derivater. Forbindelserne med formlen X har således overlegne farmakologiske egenskaber på stofskriftet, 35 især overlegne blodsukkersænkende virkninger.

I ovenstående almene formel I har symbolerne følgende betydninger: R]_ er en pyrrolidino-, piperidino-, hexamethylenimino-,

Ulv lO/Hoa D I

2 methylpyrrolidino-, dimethylpyrrolidino-, 2-methyl-piperidino-, 3-methylpiperidino-, 4-methylpiperidi-no-, 3,3-dimethylpiperidino-, cis- eller trans-3,5-5 dimethylpiperidinogruppe, R2 er et hydrogen- eller halogenatom eller en methyl-eller methoxygruppe, R3 er et hydrogenatom, en (C^-Cg)alkylgruppe eller en eventuelt med et halogenatom, en methyl- eller metho- 10 xygruppe substitueret phenylgruppe, R4 er en methyl-, ethyl- eller allylgruppe, og W er en methyl-, hydroxymethyl-, formyl-, carboxy- eller alkoxycarbonylgruppe med ialt 2-5 C-atomer, hvorhos alkoxygruppens alkyldel kan være substitueret 15 med en phenylgruppe.

For de i definitionerne af R2, R3 og W ovenfor nævnte betydninger kommer for eksempel følgende i betragtning: for R2: et hydrogen-, fluor-, chlor- eller bromatom, 20 en methyl- eller methoxygruppe, for R3: et hydrogenatom, en methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek.butyl-, tert.butyl-, n-pentyl-, 3-methyl-n-butyl-, phenyl-, fluorphenyl-, chlorphenyl-, bromphe-25 nyl-, methylphenyl- eller methoxyphenylgruppe, for W: en methyl-, hydroxymethyl-, formyl-, carboxy-, methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-, n-propoxy-carbonyl-, isopropoxycarbonyl-, n-butoxycarbo-30 nyl-, tert.butoxycarbonyl-, benzyloxycarbonyl-, 1-phenylethoxycarbonyl-, 2-phenylethoxycarbo-nyl- eller 3-phenylpropoxycarbonylgruppe.

Foretrukne forbindelser med den almene formel I er dem, hvor: 35 r3 og R4 er som defineret i det foregående og R-L er en pyrrolidino-, piperidino-, 4-methyl-piperidi-no-, 3-methyl-piperidino-, 3,3-dimethyl-piperidino-, 3,5-dimethyl-piperidino- eller hexamethylenimino-

Ulv lb/4^3 K l 3 gruppe, R2 er et hydrogen-, fluor- eller chloratom, en methyl-eller methoxygruppe, W er en carboxy-, methyl-, hydroxymethyl-, formyl-5 eller benzyloxycarbonylgruppe eller en alkoxycar- bonylgruppe med ialt 2-5 C-atomer, navnlig de forbindelser, hvor: R·^ er en piperidinogruppe, 10 R2 er et hydrogen-, fluor- eller chloratom,

Rj er en methyl-, ethyl-, n-propyl-, n-butyl-, isobu-tyl-, n-pentyl- eller phenylgruppe, R4 er en methyl- eller ethylgruppe, og W er en carboxy-, methoxycarbonyl- eller ethoxycarbo- 15 nylgruppe, deres enantiomere og deres salte med uorganiske eller organiske syrer eller baser, navnlig deres fysiologisk acceptable salte.

Særligt foretrukne forbindelser med ovennævnte 20 almene formel I er dem, hvor W er en carboxygruppe.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles de hidtil ukendte forbindelser ved følgende fremgangsmåder: a) Omsætning af en amin med den almene formel II:

25 P

R3 i ch - m0 «2 (II) 30 hvor R-j^ til R3 er som ovenfor defineret, med en carboxylsyre med den almene formel III:

UI\ lO/HOC? D I

4 H00C-CH2 —^ ¥' (III) 5 0R4 hvor: R4 er som ovenfor defineret, og W1 har de for W ovenfor anførte betydninger eller en en med en beskyttelsesgruppe beskyttet carboxyl-10 gruppe, eller med eventuelt i reaktionsblandingen fremstillede reaktionsdygtige derivater deraf og efterfølgende fra-spaltning af en eventuelt anvendt beskyttelsesgruppe.

Som reaktionsdygtige derivater af en forbindelse 15 med den almene formel III kommer for eksempel en ester deraf, såsom en methyl-, ethyl- eller benzylester, en thioester deraf, såsom en methylthio- eller ethylthio-ester, helogenider deraf, såsom syrechloridet, eller an-hydrider eller imidazolider deraf i betragtning.

20 Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, chloroform, carbontetrachlorid, ether, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, toluen, acetonitril eller dimethylformamid, eventuelt i nærværelse af et for syren aktiverende middel 25 eller et vandfjernende middel, f.eks. i nærværelse af chlormyresyreethylester, thionylchlorid, phosphortri-chlorid, phosphorpentoxid, N,N'-dicyclohexylcarbodiimid, N, N' -dicyclohexylcarbodiimid/N-hydroxy succinimid, N, Nf -carbonyldiimidazol eller N,N'-thionyldiimidazol eller 30 triphenylphosphin/carbontetrachlorid, eller et for ami-nogruppen aktiverende middel, f.eks. phosphortrichlorid, og eventuelt i nærværelse af en uorganisk base, såsom natriumcarbonat, eller en tertiær organisk base, såsom triethylamin eller pyridin, der samtidigt kan tjene som 35 opløsningsmiddel, ved temperaturer mellem -25 og 250°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem -10°C og kogetempe- 5 raturen for det anvendte opløsningsmiddel. Omsætningen kan også gennemføres uden opløsningsmiddel, og endvidere kan under omsætningen dannet vand fjernes ved azeotrop 5 destillation, f.eks. ved opvarmning med toluen under brug af vandfraskiller, eller ved tilsætning af et tørremiddel, såsom magnesiumsulfat eller molekularsigte.

Om nødvendigt gennemføres den efterfølgende fra-spaltning af en beskyttelsesgruppe hydrolytisk, hen-10 sigtsmæssigt enten i nærværelse af en syre, såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller trichloreddikesyre, eller i nærværelse af en base, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, i et egnet opløsningsmiddel, såsom vand, methanol, methanol/vand, ethanol, ethanol/vand, 15 vand/isopropanol eller vand/dioxan, ved temperaturer mellem -10 og 120°C, f.eks. ved temperaturer mellem stuetemperatur og kogetemperaturen for reaktionsblandingen.

En som beskyttelsesgruppe anvendt tert.butyl-20 gruppe kan også fraspaltes termisk, eventuelt i et indifferent opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, chloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran eller dioxan, og fortrinsvis i nærværelse af en katalytisk mængde af en syre, såsom p-toluensulfonsyre, svovlsyre, phosphor-25 syre eller polyphosphorsyre.

Endvidere kan en som beskyttelsesgruppe anvendt benzylgruppe også fraspaltes hydrogenolytisk i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, såsom palladium/ kul, i et egnet opløsningsmiddel, såsom methanol, etha-30 nol, ethanol/vand, iseddike, ethylacetat, dioxan eller dimethylformamid.

b) Til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor W er en carboxygruppe:

Spaltning af en forbindelse med den almene formel IV:

Ulv lb/4-jy D I

6 FU _

^ CH-NH-CO-CH—(/ M— A

\=< (IV) . "2 ~U\ ^ hvor:

Rl-R4 er som ovenfor defineret, og A er en ved hydrolyse, termolyse eller hydrogeno-10 lyse til en carboxygruppe omdannelig gruppe.

Som hydrolyserbare grupper kommer for eksempel funktionelle derivater af carboxygruppen, såsom dens usubstituerede eller substituerede amider, estre, thio-estre, orthoestre, iminoethere, amidiner eller anhydri-15 der, en nitrilgruppe, en tetrazolylgruppe, en eventuelt substitueret 1,3-oxazol-2-yl- eller 1,3-oxazolin-2-yl-gruppe i betragtning, og som termolytisk fraspaltelige grupper kommer for eksempel estre med tertiære alkoholer, f.eks. tert.bu-20 tylesteren, i betragtning, og som hydrogenolytisk fraspaltelige grupper kommer for eksempel aralkylgrupper, såsom benzylgruppen, i betragtning.

Hydrolysen gennemføres hensigtsmæssigt enten i 25 nærværelse af en syre, såsom saltsyre, svovlsyre, phos-phorsyre eller trichloreddikesyre, eller i nærværelse af en base, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, i et egnet opløsningsmiddel, såsom vand, vand/methanol, ethanol, vand/ethanol, vand/isopropanol eller vand/dio-30 xan, ved temperaturer mellem -10 og 120°C, f.eks. ved temperaturer mellem stuetemperatur og kogetemperaturen for reaktionsblandingen.

Hvis A i en forbindelse med den almene formel IV er en nitril- eller aminocarbonylgruppe, kan disse grup-35 per overføres i carboxygruppen ved hjælp af 100%'s phos-phorsyre ved temperaturer mellem 100 og 180°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 120 og 160°C, eller også ved 7 hjælp af et nitrit, f.eks. natriumnitrit, ved temperaturer mellem O og 50°C i nærværelse af en syre, såsom svovlsyre, idet denne hensigtsmæssigt samtidigt anvendes som opløsningsmiddel.

5 Hvis A i en forbindelse med den almene formel IV

for eksempel er en tert.butyloxycarbonylgruppe, kan tert.butylgruppen også fraspaltes termisk eventuelt i et indifferent opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, chloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran eller di- 10 oxan, og fortrinsvis i nærværelse af en katalytisk mængde af en syre, såsom p-toluensulfonsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller polyphosphorsyre, fortrinsvis ved kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel, f.eks. ved temperaturer mellem 40 og 100°C.

15 Hvis A i en forbindelse med den almene formel IV

for eksempel er en benzyloxycarbonylgruppe, kan benzyl-gruppen også fraspaltes hydrogenolytisk i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, såsom palladium/kul, i et egnet opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, metha- 20 nol/vand, ethanol/vand, iseddike, ethylacetat, dioxan eller dimethylformamid, fortrinsvis ved temperaturer mellem 0 og 50°C, f.eks. ved stuetemperatur, og et hydrogentryk på 1 til 5 bar. Ved hydrogenolysen kan samtidigt en halogenholdig forbindelse afhalogeneres.

25 c) Til fremstilling af en forbindelse med den al mene formel I, hvor R4 er en methyl- eller ethylgruppe: Omsætning af en forbindelse med den almene formel V: *3

30 - OH

*2--I (V) R1 35 hvor til R3 er som ovenfor defineret, med en forbindelse med den almene formel VI: 5 8 Ν ΞΞ C - CH2 -M 'S- W (VI) hvor R4 og w er som ovenfor defineret.

Omsætningen gennemføres i nærværelse af en stærk syre, der samtidigt kan tjene som opløsningsmiddel, fortrinsvis i koncentreret svovlsyre, ved temperaturer 10 mellem 0 og 150°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 20 til 100°C.

Hvis R4 i en forbindelse med den almene formel VI er en allylgruppe, bliver denne fraspaltet under omsætningen eller efter omsætningen ved tilsætning af vand.

15 d) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor R4 er en methyl-, ethyl- eller allylgruppe :

Omsætning af en forbindelse med den almene formel VIII: 20

«ο-αΗ2^Υ V (vin) R2—i il °H

25 hvor R-l til Rg og W er som ovenfor defineret, med en forbindelse med den almene formel IX: 30 r4- x (IX) hvor: r4 har de tidligere definerede betydninger, og X er en nukleofil eliminerbar gruppe, såsom et halo-35 genatom eller en sulfonyloxygruppe, eller også, når R4 er en methyl- eller ethylgruppe, sammen med det

Ulv b l 9 nabostillede hydrogenatom en diazogruppe, og, om nødvendigt efterfølgende hydrolyse.

Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt med tilsvarende halogenid, anhydrid, sulfonsyreester, svovlsy-5 rediester eller diazoalkan, f.eks. med methyliodid, di-methylsulfat, ethylbromid, diethylsulfat, propylbromid, isopropylbromid, allylbromid, p-toluensulfonsyreethyl-ester, methansulfonsyreisopropylester eller diazomethan, eventuelt i nærværelse af en base, såsom natriumhydrid, 10 kaliumcarbonat, natriumhydroxid, kaliumtert.butylat eller triethylamin, eller i tilfælde af acylering med et anhydrid, også i nærværelse af en syre, såsom svovlsyre, fortrinsvis i et egnet opløsningsmiddel, såsom acetone, diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, pyridin eller di-15 methylformamid, ved temperaturer mellem 0 og 100°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 20 og 50°C, idet et som acyleringsmiddel anvendt anhydrid samtidigt kan anvendes som opløsningsmiddel.

Hvis W i en forbindelse med den almene formel 20 VIII er en carboxy- eller hydroxymethylgruppe, kan denne overføres i den tilsvarende esterforbindelse. En således vundet forbindelse bliver, om nødvendigt, ved spaltning af estergruppen overført i den ønskede forbindelse med den almene formel I.

25 Spaltningen af estergruppen foregår hydrolytisk hensigtsmæssigt enten i nærværelse af en syre, såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller trichloreddike-syre, eller i nærværelse af en base, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, i et egnet opløsningsmid-30 del, såsom vand, methanol, methanol/vand, ethanol, etha-nol/vand, vand/isopropanol eller vand/dioxan, ved temperaturer mellem -10 og 120°C, f.eks. ved temperaturer mellem stuetemperatur og kogetemperaturen for reaktionsblandingen.

UIV ΙΌ/ΗΟΰ D I

10 e) Reduktion af en forbindelse med den almene formel X:

" J

5 Y - C - Z&2\ / W (X) R0-- '-C.

W 0R4 R, 10 hvor: , R2, R4 og W er som ovenfor defineret, og Y er en gruppe med formlen: *6 ,R7 C «3

15 II I

— C - NH - eller - C = N - hvor R3 er som ovenfor defineret, og Rg og R7 sammen med det mellemliggende carbonatom danner en (C^-C^) 2 0 alkylidengruppe.

Reduktionen gennemføres fortrinsvis med hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, såsom pal-ladium/kul eller Raney-nikkel, i et egnet opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol isopropanol, ethylacetat, 25 dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, benzen eller benzen/ethanol, ved temperaturer mellem 0 og 100°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 20 og 50°C, og et hydrogentryk på 1 til 5 bar. Ved anvendelse af en egnet chiral hydrogeneringskatalysator, såsom et metalligand-30 kompleks, f.eks. et kompleks af y,y'-dichlor-bis-[l,5-cyclooctadienrhodium] og (+)- eller (-)-0,0-isopropy-liden-2,3-dihydroxy-l,4-bis(diphenylphosphino)-butan (= DIOP), foregår hydrogentillejringen enantioselektivt. Endvidere kan ved den katalytiske hydrogenering andre 35 grupper medreduceres, f.eks. en benzyloxygruppe til en hydroxygruppe eller en formylgruppe til en hydroxyme- 11 thylgruppe, eller erstattes med hydrogenatomer, f.eks. et halogenatom med et hydrogenatom.

Hvis der: - vindes en forbindelse med den almene formel I, hvor 5 r2 er et halogenatom, og/eller R3 er en halogenphe- nylgruppe, og/eller W er en hydroxymethylgruppe, der er overført i en halogenmethylgruppe, kan denne, om ønsket, ved afhalogenering overføres i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor R2 er et 10 hydrogenatom, og/eller R3 er en phenylgruppe, og/eller W er en methylgruppe, og/eller - vindes en forbindelse med den almene formel I, hvor W er en carboxygruppe, kan denne, om ønsket, ved forestring overføres i en tilsvarende forbindelse med 15 den almene formel I, hvor W er en alkoxycarbonyl- eller phenylalkoxycarbonylgruppe, og/eller - vindes en forbindelse med den almene formel I, hvor W er en carboxy-, alkoxycarbonyl- eller phenylalkoxycarbonylgruppe, kan denne ved reduktion overføres i en til- 20 svarende forbindelse med den almene formel I, hvor W er en formyl- eller hydroxymethylgruppe, og/eller

- vindes en forbindelse med den almene formel I, hvor W

er en hydroxymethylgruppe, kan denne ved oxidation overføres i en tilsvarende forbindelse med den almene 25 formel I, hvor W er en formyl- eller carboxylgruppe, og/eller

- vindes en forbindelse med den almene formel I, hvor W

er en carboxygruppe, kan denne ved overføring i et sulfonsyrehydrazid og efterfølgende disproportionering 30 overføres i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor W er en formylgruppe, og/eller - vindes en racemisk forbindelse med den almene formel I, hvor R3 med undtagelse af et hydrogenatom er som ovenfor defineret, kan denne over dens diastereomere 35 addukter, komplekser eller salte opdeles i de enantiomere.

Den efterfølgende afhalogenering gennemføres hensigtsmæssigt ved katalytisk hydrogenering, f.eks. på

VJIV ΙΟ/^Οΰ D I

12 palladium/kul, i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylfor-mamid eller ethylacetat, eventuelt i nærværelse af en base, såsom triethylamin, ved temperaturer mellem 20 og 5 100°C, fortrinsvis ved 20 til 50°C.

Den efterfølgende forestring gennemføres hensigtsmæssigt i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. i en tilsvarende alkohol, pyridin, toluen, methylenchlorid, tetrahydrofuran eller dioxan, i nærværelse af et syreak-10 tiverende og/eller vandfjernende middel, såsom thionyl-chlorid, chlormyresyreethylester, carbonyldiimidazol eller N,N'-dicyclohexylcarbodiimid eller dettes iso-urinstofethere, eventuelt i nærværelse af et reaktionsfremmende middel, såsom kobberchlorid, eller ved om-15 estring, f.eks. med en tilsvarende kulsyrediester, ved temperaturer mellem 0 og 100°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 20°C og kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel.

Den efterfølgende reduktion gennemføres fortrins-20 vis med et metalhydrid, f.eks. med et komplekst metal-hydrid, såsom lithiumaluminiumhydrid, lithiumborhydrid eller lithiumborhydrid/borsyretrimethylester, i et egnet opløsningsmiddel, såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan eller 1,2-dimethoxyethan, ved temperaturer 25 mellem 0 og 100°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 20 og 60°C.

Den efterfølgende oxidation af en alkohol gennemføres fortrinsvis med et oxidationsmiddel, f.eks. med pyridinium-chlorchromat eller mangandioxid, i et egnet 30 opløsningsmiddel, såsom chloroform eller methylenchlorid, ved temperaturer mellem -10 og 50°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 0 og 20°C.

Den efterfølgende disproportionering af et sul-fonsyrehydrazid, der vindes ved omsætning af en tilsva-35 rende hydrazin med et tilsvarende reaktionsdygtigt car-boxylsyrederivat, gennemføres i nærværelse af en base,

Ulv Ib/^d» b l 13 såsom natriumcarbonat, i et opløsningsmiddel, såsom ethylenglycol, ved temperaturer mellem 100 og 200°C, fortrinsvis ved 160-170°C.

Den efterfølgende racematspaltning gennemføres 5 fortrinsvis ved anvendelse af søjle- eller HPL- chro-matografi under dannelse af de diastereomere addukter eller komplekser ved en chiral fase.

De vundne forbindelser med den almene formel I kan endvidere overføres i deres salte med uorganiske el-10 ler organiske syrer eller baser, navnlig i deres fysiologisk acceptable salte. Som syrer kommer for eksempel saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, mælkesyre, citronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre eller fumarsyre og som baser natriumhydroxid, kalium-15 hydroxid, calciumhydroxid, cyclohexylamin, ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, ethylendiamin eller lysin i betragtning.

De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med den almene formel II til X er delvis kendt fra litte-20 raturen, eller de kan vindes ved i og for sig kendte fremgangsmåder.

Således vindes for eksempel en forbindelse med den almene formel II ved reduktion af en tilsvarende nitril med lithiumaluminiumhydrid eller med katalytisk 25 aktiveret hydrogen, eller ved omsætning af en tilsvarende nitril med en tilsvarende Grignard- eller lithi-um-forbindelse og efterfølgende lithiumaluminiumhydrid-reduktion eller efterfølgende hydrolyse til ketiminen, der derefter reduceres med katalytisk aktiveret hydro-30 gen, med et komplekst metalhydrid eller med hydrogen in statu nascendi, eller ved hydrolyse eller ved hydrazin-olyse af en tilsvarende phthalimidoforbindelse, eller ved omsætning af en tilsvarende keton med ammoniumfor-miat og efterfølgende hydrolyse eller med et ammonium-35 salt i nærværelse af natriumcyanoborhydrid, eller ved reduktion af en tilsvarende oxim med lithiumaluminium- 14

Ulv lb/43» b l hydrid, med katalytisk aktiveret hydrogen eller hydrogen in statu nascendi, eller ved reduktion af en tilsvarende N-benzyl- eller N-l-phenylethyl-Schiff'sk base f.eks. med et komplekst metalhydrid i ether eller te-5 trahydrofuran ved temperaturer mellem -78°C og kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel og efterfølgende fraspaltning af benzyl- eller 1-phenylethyl-gruppen ved katalytisk hydrogenering, ved Ritter-reaktion af en tilsvarende alkohol med kaliumcyanid i svovl-10 syre, eller ved Hofmann-, Curtius-, Lossen- eller Schmidt-nedbrydning af en tilsvarende forbindelse.

En således vundet amin med den almene formel II med et chiralt center kan opdeles i de enantiomere ved racematspaltning, f.eks. ved fraktioneret krystallisa-15 tion af de diastereomere salte med optisk aktive syrer og efterfølgende spaltning af saltene eller ved søjleeller HPL-chromatografi eventuelt i form af dens acyl-derivat eller ved dannelse af diastereomere forbindelser, adskillelse af disse og efterfølgende spaltning.

20 Endvidere kan en optisk aktiv amin med den al mene formel II også fremstilles ved enantio-selektiv reduktion af en tilsvarende ketimin ved hjælp af komplekse bor- eller aluminiumhydrider, hvori en del af hydridhydrogenatomerne er erstattet med optisk aktive 25 alkoholatgrupper, eller ved hjælp af hydrogen i nærværelse af en egnet chiral hydrogeneringskatalysator eller analogt ud fra en tilsvarende N-benzyl- eller N-(l-phenethyl)-ketimin eller fra tilsvarende N-acyl-ketimin eller enamid og eventuelt efterfølgende fra-30 spaltning af benzyl-, 1-phenethyl- eller acylgruppen.

Endvidere kan en optisk aktiv amin med den almenformel II også fremstilles ved diastereo-selektiv reduktion af en tilsvarende ved nitrogenatomet chiralt substitueret ketimin eller hydrazon ved hjælp af komplekse 35 eller også ikke-komplekse bor- eller aluminiumhydrider, hvori eventuelt en del af hydridhydrogenatomerne er er- 15 stattet med tilsvarende alkoholat-, phenolat- eller også alkyl-grupper, eller ved hjælp af hydrogen i nærværelse af en egnet hydrogeneringskatalysator og eventuelt efterfølgende fraspaltning af den chirale hjælpe-5 gruppe ved katalytisk hydrogenolyse eller hydrolyse.

Endvidere kan en optisk aktiv amin med den almenformel II også fremstilles ved diastereo-selektiv addition af en tilsvarende metalorganisk forbindelse, fortrinsvis en Grignard- eller en lithiumforbindelse, til 10 en tilsvarende ved nitrogenatomet chiralt substitueret aldimin, ved efterfølgende hydrolyse og eventuelt efterfølgende fraspaltning af den chirale hjælpegruppe ved katalytisk hydrogenolyse eller hydrolyse.

De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med 15 de almene formler IV og VIII vindes ved omsætning af en tilsvarende amin med en tilsvarende carboxylsyre eller reaktive derivater deraf og eventuelt efterfølgende fraspaltning af en anvendt beskyttelsesgruppe.

En som udgangsstof anvendt forbindelse med den 20 almene formel V vindes ved reduktion af en tilsvarende carbonylforbindelse eller ved omsætning af en tilsvarende carbonylforbindelse med et tilsvarende Grignard-eller lithiumreagens.

En som udgangsstof anvendt forbindelse med den 25 almene formel X vindes ved acylering af en tilsvarende iminoforbindelse eller et metalorganisk kompleks deraf med en tilsvarende carboxylsyre eller reaktive derivater deraf og eventuelt efterfølgende spaltning af en estergruppe.

30 Som ovenfor omtalt, udviser de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I, hvori R4 er en al-lylgruppe eller en methyl- eller ethylgruppe, værdifulde farmakologiske egenskaber, nemlig en virkning på inter-mediærstofskiftet, navnlig en blodsukkersænkende virk-35 ning.

Eksempelvis er følgende forbindelser: A = 2-Methoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-l-ethyl)-

LX IV I U / U I

16 aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, B = 2-Ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, 5 C = 2-Methoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, D = 2-Ethoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, 10 E = (+)-2-Ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)- 1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, F = 2-Ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-1-ethyl) 15 aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, G = 2-Ethoxy-4-[N-(l-(2-pyrrolidino-phenyl)-l-butyl·)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-natriumsalt, 20 h = 2-Ethoxy-4-[N-(l-(2-hexamethylenimino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, I = 2-Methoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, 25 K = 2-Ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-l-pentyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre og L = 2-Ethoxy-4-[N-(4-methyl-a-phenyl-2-piperidino- 30 benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre undersøgt for deres blodsukkersænkende egenskab på den nedenfor beskrevne måde: 17

UIV D I

Blodsukkersænkende virkning

Den blodsukkersænkende virkning af forsøgsforbindelserne blev prøvet på hunrotter af egnet slægt 5 med en vægt på 180-220 g, der blev fastet 24 timer før forsøgets start. Forsøgsforbindelserne blev umiddelbart før forsøgsstart suspenderet i 1,5%'s methyl-cellulose og indgivet gennem halssonde. Blodudtagningen foregik umiddelbart før stofindgift samt 1, 2, 3 10 og 4 timer derefter og hver gang fra den retroorbitale veneplexus. Heraf blev hver gang 50 yl befriet for æg gehvidestoffer med 0,5 ml 0,33N perchlorsyre og centrifugeret. I overstanden bestemtes glucose ved hexokinase-metoden ved hjælp af et analysefotometer. Den statisti-15 ske vurdering foregik ved t-testen ifølge Student med p = 0,05 som signifikansgrænse.

Nedenstående tabel indeholder de fundne værdier i procent i forhold til kontrolforsøg: 18

Dl\ 10/443 B I

.Forbin- 1 mg/kg 0,5 mg/kg delse χ 2 3 4 h 123 4h A -37 -46 -23 -14 5 B -38 -49 -38 -33 -43 -36 -34 -35 C -38 -41 -38 -34 D -42 -54 -37 -34 E -40 -39 -36 -36 F -44 -44 -40 -30 10 G -40 -33 -30 -17 H -42 -34 -18 n.s.

I -42 -39 -37 -30 K -41 -45 -38 -39 L -44 -41 -35 -27 15 n.s. = statistisk ikke signifikant.

De følgende forbindelser ifølge opfindelsen og 20 kendte forbindelser blev til sammenligning testet for deres blodsukkersænkende virkning ved fremgangsmåden beskrevet i det foregående:

Aq = 4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-l-ethyl)-aminocar-

25 bonylmethylj-benzoesyre-natriumsalt (ifølge DK

ans. nr. 5365/81), i sammenligning med 30 A·^ = 2-Ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-l-ethyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-natriumsalt x 1,5 H20 (se eksempel 5), forbindelsen 35 Bq = 4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-l-propyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesyre (ifølge DK ans. nr.

19 υκ ib/4-jy b i 5365/81) , i sammenligning med 5 B-]_ = 2-Ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-1-propyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesyre (se eksempel 4e), forbindelsen

Cq = 4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbo-10 nylmethyl]-benzoesyre (ifølge DK ans. nr.

5365/81) , i sammenligning med 1 5 C-|_ = 2-Ethoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesyre (se eksempel 3b og 4b), forbindelsen 20 Dq = 4-[N-(1-(2-Piperidino-phenyl)-l-butyl)-aminocar- bonylmethyl]-benzoesyre (ifølge DK ans. nr. 3108/83) i sammenligning med 25 D-]_ = 2-Ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre (se eksempel 4), forbindelsen 30 Eq = 4-[N-(l-(2-Piperidino-phenyl)-l-pentyl)-amino- carbonyl-methyl]-benzoesyre (ifølge DK ans. nr. 3108/83) i sammenligning med 35 E-j_ = 2-Ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-l-pentyl)-

L/lv I O/H-OJ D I

20 aminocarbonylmethyl]-benzoesyre (se eksempel 4f) og E2 = 2-Ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-3-me-5 thyl-l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre (se eksempel 10) og forbindelserne

Fj = 2-Allyloxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-l-bu-10 tyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre (se eksem pel 4t), G-l = 2-Ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-l-n-he- xyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre (se eksempel 15 20) og 1^ = 2-Ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-4-methyl- l-pentyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre (smeltepunkt: 100-102°C).

20

De fundne værdier vises i den efterfølgende tabel i procent i forhold til kontroller: 21 1 mg/kg O, 5 mg/kg 1234 1234

Forbindelse timer timer

Aq -35 -25 -11 n.s. -17 -15 n.s. n.s.

Αχ -44 -44 -40 -30 -42 -29 -24 -13 B0 - 27 -28 -18 -18 Βχ - 45 -48 -45 -35 C0 -41 -38 -26 -24 -23 -12 -20 -21

Cx -43 -54 -37 -35 -40 -36 -23 -13 D0 -44 -35 -26 -18 D -43 -36 -34 -35

Eq -39 -32 -19 -16 -32 -18 -14 - 9 E1 -41 -45 -38 -39 E2 -45 -44 -47 -43 F^ -47 -47 -42 -31 -36 -42 -27 -23 H -40 -36 -18 -20 0,2 mg/kg 0,1 mg/kg

Dq -28 -22 -13 n.s.

Dz ‘ -32 -30 -25 -18

L/IY ΙΟ/tOS D I

22

Ved undersøgelsen af forbindelserne for deres blodsukkersænkende virkning kunne der selv ved en dosis på 10 mg/kg p.o. ikke observeres nogen toxiske bivirkninger.

5 De hidtil ukendte forbindelser er praktisk taget ikke-toxiske, for eksempel døde efter en enkelt dosis på 2.000 mg/kg p.o. (suspension i 1%'s methylcellulose) af forbindelserne B og D på hver gang 5 hanmus og 5 hunmus kun 1 dyr fra denne gruppe under den efterfølgende ob-10 servationstid på 14 dage.

Det fremgår også, at de testede forbindelser ifølge opfindelsen har en mere potent blodsukkersænkende virkning end de kendte forbindelser, som de er sammenlignet med, hvilke i hvert tilfælde er de nærmest be-15 slægtede ifølge de respektive tidligere patentansøgninger .

På grund af deres farmakologiske egenskaber egner de omhandlede forbindelser med den almene formel I og deres fysiologisk acceptable salte sig til behandling af 20 Diabetes mellitus. Hertil kan de, eventuelt i kombination med andre aktive stoffer, indarbejdes i de sædvanlige galeniske præparatformer, såsom tabletter, dragée, kapsler, pulvere eller suspensioner. Enkeltdosen til voksne andrager hertil 1-50 mg, fortrinsvis 2,5-20 mg, 25 l eller 2 gange daglig.

Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler: 2-Ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-l-butyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.

5 23

Eksempel l

Til en opløsning af 1,84 g (7,9 mmol) i-(2-pipe-ridino-phenyl)-l-butylamin i 19 ml acetonitril blev der successivt sat 2 g (7,9 mmol) 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyleddikesyre, 2,46 g (9,38 mmol) triphenylphosphin, 10 1,7 ml (12,3 mmol) triethylamin og 0,76 ml (7,9 mmol) carbontetrachlorid, og der blev omrørt to dage ved stuetemperatur. Derefter blev der inddampet i vakuum og fordelt mellem ethylacetat og vand. Den organiske ekstrakt blev tørret og filtreret og inddampet i vakuum. Inddamp-15 ningsresten blev renset ved søjlechromatografi på sili-cagel (toluen/acetone = 5/1).

Udbytte: 3 g (81% af det teor.),

Smp.: 113-115°C (petroleumsether) 20 Beregnet: C: 72,07 H: 8,21 N: 6,00

Fundet: 72,18 8,27 6,16.

Analogt med Eksempel 1 vandtes følgende forbindelser: 25 a) 2-Methoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-l-ethyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-methylester.

Fremstillet ud fra 1-(2-piperidino-phenyl)-l-ethylamin og 3-methoxy-4-methoxycarbonyl-phenyleddike-30 syre.

Udbytte: 78% af det teor.

Smp.: 82-85°C

Beregnet: C: 70,22 H: 7,37 N: 6,82

Fundet: 70,54 7,49 6,75 b) 2-Ethoxy-4-[n-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-amino- 35 UIV ΙΌ/HOS D 1 24 carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.

Fremstillet ud fra a-phenyl-2-piperidino-benzyl-amin og 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyleddikesyre.

5 Udbytte: 77% af det teor.

Smp.: 149-151°C

Beregnet: C: 74,37 H: 7,25 N: 5,60

Fundet: 74,69 7,44 5,59 10 c) 2-Methoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre-methylester.

Fremstillet ud fra a-phenyl-2-piperidino-benzyl-amin og 3-methoxy-4-methoxycarbonyl-phenyleddikesyre.

15 Udbytte: 65% af det teor.

Smp.: 189-190°C

Beregnet: C: 73,70 H: 6,83 N: 5,93

Fundet: 73,51 6,75 5,86 20 d) 2-Ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-l-ethyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.

Fremstillet ud fra l-(2-piperidino-phenyl)-l-ethylamin og 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyleddikesyre 25 Udbytte: 69% af det teor.

Smp.: 92-93°C

Beregnet: C: 71,21 H: 7,81 N: 6,39

Fundet: 71,29 8,03 6,58 30 e) 2-Ethoxy-4-[N-(l-(5-chlor-2-piperidino-phenyl)-l-propyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester

Fremstillet ud fra l-(5-chlor-2-piperidino-phe-nyl)-l-propylamin og 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyled-35 dikesyre.

Udbytte: 80% af det teor.

25

Smp.: 110-112 °C

Beregnet: C: 66,58 Η: 7,24 Ν: 5,75 Cl: 7,28

Fundet: 66,61 7,34 5,86 7,35 5 f) 2-Ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-pentyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester

Fremstillet ud fra 1-(2-piperidino-phenyl)-l-pentylamin og 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyleddi-10 kesyre.

Udbytte: 63% af det teor.

Smp.: 113-115 °C°C

Beregnet: C: 72,47 H: 8,39 N: 5,83

Fundet: 72,66 8,26 5,99 15 g) 2-Ethoxy-4-[N-(1-(2-pyrrolidin-phenyl)-l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.

Fremstillet ud fra l-(2-pyrrolidino-phenyl)-l-20 butylamin og 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyleddik-syre.

Udbytte: 50% af det teor.

Smp.: 85-87°C

Beregnet: C: 71,65 H: 8,02 N: 6,19 25 Fundet: 71,90 8,37 6,34 h) 2-Ethoxy-4-[N-(1-(2-(4-methyl-piperidino)-phenyl)- l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.

30 Fremstillet ud fra 1-(2-(4-methyl-piperidino)- phenyl)-l-butylamin og 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyl-eddikesyre.

Udbytte: 44% af det teor.

Smp.: 127-128 °C

35 Beregnet: C: 72,47 H: 8,39 N: 5,83

Fundet: 72,20 8,23 5,69

LMV ΙΟ/ΗΟΰ D I

i) 2-Ethoxy-4-[n- (1- (2-hexamethylenimino-phenyl) -1-bu tyl )-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.

26 5 Fremstillet ud fra l-(2-hexamethylenimino-phe- nyl)-l-butylamin og 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyl-eddikesyre.

Udbytte: 44% af det teor.

Smp.: 97-100°C

10 Beregnet: C: 72,47 H: 8,39 N: 5,83

Fundet: 72,41 8,50 5,66 k) 2-Ethoxy-4-[n-(1-(4-methyl-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.

15

Fremstillet ud fra l-(4-methyl-2-piperidino-phe-nyl)-l-butylamin og 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyled-dikesyre.

Udbytte: 68% af det teor.

20 Smp.: 113-114°C

Beregnet: C: 72,47 H: 8,39 N: 5,83

Fundet: 72,36 8,31 5,91 l) 2-Ethoxy-4-[N-(1-(6-methyl-2-piperidino-phenyl)-1- 25 butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.

Fremstillet ud fra l-(6-methyl-2-piperidino-phe-nyl)-l-butylamin og 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyled-dikesyre.

30 Udbytte: 62 % af det teor.

Smp.: < 20°C

Beregnet: C: 72,47 H: 8,39 N: 5,83

Fundet: 72,30 8,50 5,72 1 m) 2-Ethoxy-4-[N-(1-(6-chlor-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.

Ulv 10/409 D I

27

Fremstillet ud fra l-(6-chlor-2-piperidino-phe-nyl)-l-butylamin og 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyled-dikesyre.

Udbytte: 85% af det teor.

5 Smp.: < 20°C

Beregnet: C: 67,12 H: 7,44 N: 5,50 Cl: 7,08

Fundet: 67,60 7,77 5,92 7,24 10 n) 2-Ethoxy-4-[N-(l-(4-methoxy-2-piperidino-phenyl)-l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.

Fremstillet ud fra l-(4-methoxy-2-piperidino-phe-nyl)-l-butylamin og 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyled-15 dikesyre.

Udbytte: 65% af det teor.

Smp.: 109-110°C

Beregnet: Molspids m/e = 496

Fundet: Molspids m/e = 496.

20 o) 2-Ethoxy-4-[N-(1-(5-methoxy-2-piperidino-phenyl)-1-butyl) -aminocarbonylmethyl ] -benzoesy re-ethylester.

Fremstillet ud fra l-(5~methoxy-2-piperidino-phe-25 nyl)-l-butylamin og 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyled-dikesyre.

Udbytte: 31% af det teor.

Smp.: 117-120°C Beregnet: Molspids m/e =496 30 Fundet: Molspids m/e = 496.

p) 2-Hydroxy-4-[n-(l-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl ] -benzoesyre-ethylester. 1

Fremstillet ud fra l-(2-piperidino-phenyl)-l-bu- tylamin og 4-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-phenyleddikesyre.

L/IY D I

28

Udbytte: 46% af det teor.

Smp.: 133-134°C

Beregnet: C: 71,21 H: 7,81 N: 6,39

Pundet: 71,08 7,91 6,45.

5 g) 2-Methoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-methylester.

Fremstillet ud fra 1-(2-piperidino-phenyl)-Ι-ΙΟ butylamin og 3-methoxy-4-methoxycarbonyl-phenyleddikesy-re.

Udbytte: 67% af det teor.

Smp.: 128-131°C

Beregnet: C: 71,21 H: 7,81 N: 6,39 15 Fundet: 71,46 7,80 6,07 r) 2-n-Propoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-n-propylester.

20 Fremstillet ud fra l-(2-piperidino-phenyl)-l-bu- tylamin og 3-n-propoxy-4-n-propoxycarbonyl-phenyl-eddi-kesyre.

Udbytte: 56% af det teor.

Smp.: 88-90°C

25 Beregnet: C: 72,84 H: 8,56 N: 5,66

Fundet: 72,80 8,78 5,78 s) 2-Ethoxy-4-[n- (5-chlor-2-piperidino-benzyl) -aminocarbonylmethyl ] -benzoesyre-ethylester.

30

Fremstillet ud fra 5-chlor-2-piperidino-benzyl-amin og 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyleddikesyre.

Udbytte: 65% af det teor.

Smp.: 106-108 °C

35 Beregnet: C: 65,41 H: 6,81 N: 6,10 Cl 7,73

Fundet: 65,81 6,89 6,11 7,62 t) (-)-2-Ethoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.

29 5 Fremstillet ud fra (-)-a-phenyl-2-piperidino- benzylamin og 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyleddikesy-re.

Udbytte: 87% af det teor.

Smp.: 110-111°C

10 Beregnet: Molspids m/e = 500 Fundet: Molspids m/e = 500

Specifik drejning; [a]20D = -6,3° (c = l, methanol).

15 u) 2-Ethoxy-4-[N-(6-methyl-a-phenyl-2-piperidino- benzyl) -aminocarbonylmethyl ] -benzoesy re-ethylester.

Fremstillet ud fra 6-methyl-a-phenyl-benzylamin og 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyleddikesyre.

20 Udbytte: 39% af det teor.

Smp.: < 20°C

Beregnet: C: 74,68 H: 7,44 N: 5,44

Fundet: 74,81 7,56 5,32 25 v) 2-Ethoxy-4-[N-(a-(4-methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl) -aminocarbonylmethyl ] -benzoesy re-ethylester

Fremstillet ud fra a-(4-methyl-phenyl)-2-piperi-30 dino-benzylamin og 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyled-dikesyre.

Udbytte: 34% af det teor.

Smp.: 150-152 °C

Beregnet: C: 74,68 H: 7,44 N: 5,44 35 Fundet: 74,71 7,51 5,29 w) 2-Ethoxy-4-[N- (ct-phenyl-2-pyrrolidino-benzyl) - 30 DK b l aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.

Fremstillet ud fra a-phenyl-2-pyrrolidino-benzylamin og 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyleddike-5 syre.

Udbytte: 45% af det teor.

Smp.: 85-87°C

Beregnet: C: 74,05 H: 7,04 N: 5,76

Fundet: 73,95 7,07 5,70 10 x) 2-Methoxy-4-[N-(2-hexamethylenimino-a-phenyl-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-methyl-ester.

15 Fremstillet ud fra 2-hexamethylenimino-a-phenyl- benzylamin og 3-methoxy-4-methoxycarbonyl-phenyleddike-syre.

Udbytte: 45% af det teor.

Smp.: 181-183°C

20 Beregnet: C: 74,05 H: 7,04 N: 5,74

Fundet: 74,09 6,62 5,74 y) 2-Ethoxy-4-[N-(2-hexamethylenimino-a-phenyl-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre- 25 ethylester.

Fremstillet ud fra 2-hexamethylenimino-ct-phe-nyl-benzylamin og 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyleddi-kesyre.

30 Udbytte: 41% af det teor.

Smp.: 140-141°C

Beregnet: C: 74,68 H: 7,44 N: 5,44

Fundet: 74,46 7,62 5,45 1 z) 2-Ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-toluen 31

UK d I

Fremstillet ud fra 1-(2-piperidino-phenyl)-1-butylamin og 3-ethoxy-4-methyl-phenyleddikesyre.

Udbytte: 55% af det teor.

Smp.: 107-108°C

5 Beregnet: C: 76,43 H: 8,88 N: 6,86

Fundet: 76,38 8,99 6,97 aa) 2-Ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-heptyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-10 ethylester.

Fremstillet ud fra l-(2-piperidino-phenyl)-l-heptylamin og 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyleddikesy-re.

15 Udbytte: 79% af det teor.

Smp.: 101-104°C

Beregnet: C: 73,19 H: 8,72 N: 5,51

Fundet: 73,00 8,90 5,28 20 Eksempel 2 (+)-2-Ethoxy-4-[n-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.

25 0,90 g (3,57 mmol) 3-Ethoxy-4-ethoxycarbony1- phenyleddikesyre og 0,61 g (3,73 mmol) N,N'-carbonyl-diimidazol blev i 9 ml absolut tetrahydrofuran opvarmet 5 timer under tilbagesvaling. Derefter blev der tilsat en opløsning af 0,85 g (3,67 mmol) (+)-1-(2-piperidino-30 phenyl)-l-butylamin (ee = 94,2) i 9 ml absolut tetrahydrofuran og opvarmet 3 timer under tilbagesvaling.

Der blev inddampet i vakuum, og inddampningsresten blev fordelt mellem chloroform og vand. Den organiske fase blev tørret, filtreret og inddampet i vakuum. Den 35 inddampede ekstrakt blev renset søjlechromatografisk på silicagel (toluen/acetone = 10/1).

L/IY I O / £» I

32

Udbytte: 0,85 g (51,2% af det teor.)

Smp.: 118-119°C (petroleumsether/toluen = 50/2)

Beregnet: C: 72,07 H: 8,21 N: 6,00 5 Fundet: 72,43 8,34 6,00

Specifik drejning: [a]Z0D = + 7,1°C (c = 1,06 i methanol) .

10 Eksempel 3 2-Ethoxy-4- [N- (ct-phenyl-2-piperidino-benzyl) -amino-carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.

15 Til en blanding af 30 ml koncentreret svovlsyre og 30 ml o-dichlorbenzen blev der ved 23-25°C dryppet en opløsning af 4,7 g (20 mmol) 2-ethoxy-4-cyanomethyl-ben-zoesyre-ethylester og 5,3 g (20 mmol) a-phenyl-2-pipe-ridino-benzylalkohol i 30 ml o-dichlorbenzen. Der blev 20 omrørt 2 timer ved stuetemperatur. Derefter blev o-di-chlorbenzenfasen fraskilt, og resten blev hældt på is.

Efter alkalisering med natriumcarbonatopløsning blev der ekstraheret med chloroform. Ekstrakterne blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Inddampningsre-25 sten blev revet med petroleumsether (30-60°), frafiltreret og renset på silicagel (toluen/ethylacetat = 5/1) ved søjlechromatografi.

Udbytte: 5,6 g (56% af det teor.)

30 Smp.: 150-151°C

Beregnet: C: 74,37 H: 7,25 N: 5,60

Fundet: 74,59 7,41 5,45

Analogt med Eksempel 3 blev der fremstillet 35 følgende forbindelser: a) 2-Methoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)- 33 uiv is i aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-methylester.

Fremstillet ud fra a-phenyl-2-piperidino-benzyl-alkohol og 4-cyanomethyl-2-methoxy-benzoesyre-methyl-5 ester.

Udbytte: 34% af det teor.

Smp.: 189-191°C

Beregnet: C: 73,70 H: 6,83 N: 5,93

Fundet: 73,63 7,05 5,95 10 b) 2-Ethoxy-4-[n-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

Fremstillet ud fra a-phenyl-2-piperidino-benzyl-15 alkohol og 2-ethoxy-4-cyanomethyl-benzoesyre. Ekstraktion ved pH 5.

Udbytte: 47% af det teor.

Smp.: 154-155 °C

Beregnet: C: 73,70 H: 6,83 N: 5,93 20 Fundet: 73,61 6,72 5,65 c) 2-Methoxy-4-[n-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

25 Fremstillet ud fra a-phenyl-2-piperidino-benzyl- alkohol og 4-cyanomethyl-2-methoxy-benzoesyre. Ekstraktion ved pH 5.

Udbytte: 30% af det teor.

Smp.: 202-204°C

30 Beregnet: C: 73,34 H: 6,59 N: 6,11

Fundet: 73,17 6,41 6,05 d) 2-Ethoxy-4-[n-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl ]-benzoesyre-ethylester.

Fremstillet ud fra l-(2-piperidino-phenyl)-l-bu-tanol og 2-ethoxy-4-cyanomethyl-benzoesyre-ethylester.

35

L/l\ I U M TUfc/ U I

34

Udbytte: 5% af det teor.

Smp.: 112-114°C

Beregnet: C: 72,07 H: 8,21 N: 6,00

Fundet: 72,29 8,46 6,31 5 e) 2-Methoxy-4-N- (1- (2-piperidino-phenyl) -1-ethyl) -ami-nocarbonylmethyl ] -benzoesyre-methylester.

Fremstillet ud fra 1-(2-piperidino-phenyl)-ΐ-ΙΟ ethanol og 4-cyanomethyl-2-methoxy-benzoesy re-methyl-ester .

Udbytte: 18% af det teor.

Smp.: 83-85°C

Beregnet: C: 70,22 H: 7,37 N: 6,82 15 Fundet: 70,60 7,29 6,97 f) 2-Methoxy-4-[n-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-ethyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

20 Fremstillet ud fra 1-(2-piperidino-phenyl)-l- ethanol og 4-cyanomethyl-2-methoxy-benzoesyre. Ekstraktion ved pH 5,5.

Udbytte: 21% af det teor.

Smp.: 118-120°C 25 Beregnet: m/e = 396

Fundet: m/e = 396.

g) 2-Ethoxy-4-[N-(4-methyl-a-phenyl-2-piperidino-benzyl) -aminocarbonylmethyl ]-benzoesyre-ethyles ter.

30

Fremstillet ud fra 4-methyl-a-phenyl-2-piperidi-no-benzylalkohol og 2-ethoxy-4-cyanomethyl-benzoesyre-ethylester.

Udbytte: 46% af det teor.

35 Smp.: 124-125°C

Beregnet: C: 74,68 H: 7,44 N: 5,44

UIV IO/H-OC7 d I

35

Fundet: 74,81 7,56 5,32 h) 2-Methoxy-4- [N-(a-(4-chlor-phenyl)-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-methyl-5 ester.

Fremstillet ud fra α-(4-chlorphenyl)-2-piperidi-no-benzylalkohol og 2-methoxy-4-cyanomethyl-benzoesyre-methylester.

10 Udbytte: 47% af det teor.

Smp.: 176-178°C

Beregnet: C: 68,70 H: 6,17 N: 5,53 Cl: 6,99

Fundet: 69,05 5,93 5,76 7,10 15 i) 2-Hydroxy-4-[N-(ct-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.

Fremstillet ud fra a-phenyl-2-piperidino-benzyl-alkohol og 4-cyanomethyl-2-hydroxy-benzoesyre-ethyl-20 ester.

Udbytte: 78% af det teor.

Smp.: 172-174°C

Beregnet: C: 73,70 H: 6,83 N: 5,93

Fundet: 73,80 6,81 5,83 25

Eksempel 4 2-Ethoxy-4-[n-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl ]-benzoesyre.

30

En blanding af 2 g (4,3 mmol) 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester og 5,3 ml IN natriumhydroxid i 20 ml ethanol blev omrørt 3 timer ved 60°C, derefter neutrali-35 seret med 5,3 ml IN saltsyre, og ethanolen blev fordampet i vakuum. Der blev fordelt mellem ethylacetat og 36 vand, den organiske ekstrakt blev tørret og filtreret og inddampet i vakuum. Inddampningsresten blev krystalliseret af petroleumsether under tilsætning af ethanol.

5 Udbytte: 1,3 g (69% af det teor.)

Smp.: 88-90°C

Beregnet: C: 71,21 H: 7,81 N: 6,39

Fundet: 71,62 7,73 6,54 10 Analogt med Eksempel 4 blev der fremstillet følgende forbindelser: a) 2-Methoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-ethyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre x 0,67 H20.

15

Fremstillet ud fra 2-methoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl )-1-ethyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre-methylester.

Udbytte: 60% af det teor.

20 Smp.: 116-120°C

Beregnet: C: 67,62 H: 7,07 N: 6,85

Fundet: 67,60 6,87 6,55 b) 2-Ethoxy-4-[n-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)- 2 5 aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(a-phenyl-2-pi-peridino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethyl-ester.

30 Udbytte: 89% af det teor.

Smp.: 155-156 °C

Beregnet: C: 73,70 H: 6,83 N: 5,93

Fundet: 73,60 6,96 6,12 1 c) 2-Methoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

DK 167439 B1 37

Fremstillet ud fra 2-methoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-me-thylester.

Udbytte: 68% af det teor.

5 Smp.: 202-204°C

Beregnet: C: 73,34 H: 6,59 N: 6,11

Fundet: 73,60 6,77 6,20 d) 2-Ethoxy-4-[N-(1-(5-chlor-2-piperidino-phenyl)-10 1-propyl) -aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4~[N-(l-(5-chlor- 2-piperidino-phenyl)-l-propyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.

15 Udbytte: 74% af det teor.

Smp.: 115-118°C

Beregnet: C: 65,42 H: 6,81 N: 6,10 Cl: 7,72

Fundet: 65,54 6,94 5,81 7,89 20 e) 2-Ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-l-propyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidi-no-phenyl)-l-propyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-25 ethylester.

Udbytte: 73% af det teor.

Smp.: 81-83°C

Beregnet: C: 70,73 H: 7,60 N: 6,60

Fundet: 70,90 7,47 6,77 30 f) 2-Ethoxy-4-[n- (1-(2-piperidino-phenyl)-1-pentyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

Fremstillet ud fra 2-ethoxy~4-[N-(1-(2-piperidi-35 no-phenyl)-1-pentyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester .

38

Udbytte: 92% af det teor.

Smp.: 82-85°C

Beregnet: C: 71,65 H: 8,02 N: 6,19

Fundet: 71,45 8,01 6,13 5 g) 2-Ethoxy-4-[N- (1-(2-pyrrolidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl ] -benzoesyre.

Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(l-(2-pyrroli-10 dino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl ]-benzoesyre-ethylester.

Udbytte: 77% af det teor.

Smp.: 120-123°C

Beregnet: C: 70,33 H: 7,60 N: 6,60 15 Fundet: 70,71 7,44 6,33 h) 2-Ethoxy-4-[N-(1-(2-(4-methyl-piperidino)-phenyl)- 1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

20 Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-(4-methyl- piperidino ) -phenyl) -1-butyl) -aminocarbonylmethyl ] -ben-zoesyre-ethylester.

Udbytte: 71% af det teor.

Smp.: 83-85°C

25 Beregnet: C: 71,65 H: 8,02 N: 6,19

Fundet: 71,60 7,94 6,09 i) 2-Ethoxy-4-[n- (1-(2-hexamethylenimino-phenyl)-1-butyl) -aminocarbonylmethyl ] -benzoesyre.

30

Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(l-(2-hexamethylenimino-phenyl ) -1-butyl) -aminocarbonylmethyl ] -ben-zoesyre-ethylester.

Udbytte: 81% af det teor.

35 Smp.: 101-105°C

Beregnet: C: 71,65 H: 8,02 N: 6,19 39 DK 167439 B1

Fundet: 71,31 7,79 6,18 k) 2-Ethoxy-4-[N-(1-(6-chlor-2-piperidino-phenyl)-l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

5

Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(1-(6-chlor-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-ben-zoesyre-ethylester.

Udbytte: 82% af det teor.

10 Smp.: 133-136°C

Beregnet: C: 66,02 H: 7,03 N: 5,92 Cl: 7,50

Fundet: 66,48 7,47 5,98 7,88 l) 2-Ethoxy-4-[N-(1-(4-methoxy-2-piperidino-phenyl)-1- 15 butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(l-(4-methoxy- 2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-ben-zoesyre-ethylester.

20 Udbytte: 81% af det teor.

Smp.: 98-100°C

Beregnet: C: 69,21 H: 7,74 N: 5,98

Fundet: 69,12 7,62 5,78 25 m) 2-Ethoxy-4-[N-(l-(5-methoxy-2-piperidino-phenyl)- 1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(l-(5-methoxy- 2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-ben-30 zoesyre-ethylester.

Udbytte: 74% af det teor.

Smp.: 145-148°C

Beregnet: C: 69,21 H: 7,74 N: 5,98

Fundet: 69,00 7,65 5,89 n) 2-Methoxy-4-[N- (1-(2-piperidino-phenyl}-l- 35 butyl) -aminocarbonylmethyl ] -benzoesyre.

40

Fremstillet ud fra 2-methoxy-4-[N-(l-(2-piperi-dino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-5 methylester.

Udbytte: 86% af det teor.

Smp.: 140-143°C

Beregnet: C: 70,73 H: 7,60 N: 6,60

Fundet: 70,49 7,58 6,31 10 p) 2-Ethoxy-4-[n-(5-chlor-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre x 0,5 H20.

Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(5-chlor-2-15 piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.

Udbytte: 93% af det teor.

Smp.: 153-155°C

Beregnet: C: 62,79 H: 6,41 N: 6,36 CL: 8,06 20 Fundet: 63,21 6,34 5,89 8,46 q) 2-Ethoxy-4-[n-(2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl ]-benzoesyre.

25 Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester. Udbytte: 77% af det teor.

Smp.: 108-109°C

Beregnet: C: 69,68 H: 7,12 N: 7,07 30 Fundet: 70,00 7,99 7,31 r) 2-Hydroxy-4-[n-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

35 Fremstillet ud fra 2-hydroxy-4-[N-(l-(2-piperi- dino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre- DK 167439 B1 41 ethylester.

Udbytte: 61% af det teor.

Smp.: 136-138°C

Beregnet: C: 70,22 H: 7,37 N: 6,82 5 Fundet: 70,40 7,64 6,60 t) 2-Allyloxy-4-[n-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl) -aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

10

Fremstillet ud fra 2-allyloxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl )-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.

Udbytte: 92% af det teor.

15 Smp.: 110-112°C

Beregnet: C: 71,97 H: 7,61 N: 6,22

Fundet: 71,90 7,62 6,21 v) {+) -2-Ethoxy-4-[n- (1- (2-piperidino-phenyl) -1-butyl) -20 aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

Fremstillet ud fra (+)-2-ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl ) -1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesy-re-ethylester.

25 Udbytte: 81% af det teor.

Smp.: 122-123 °C

Beregnet: C: 71,21 H: 7,81 N: 6,39

Fundet: 71,19 7,77 6,29 30 Specifik drejning: [α]2°D = + 4,75° (c = 1,03 i methanol) .

aa) 2-Ethoxy-4- [n- (4-methyl-a-phenyl-2-piperidino~ben-zyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(4-methyl-a-phe- nyl-2-piperidino-benzyl) -aminocarbonylmethyl ] -benzoesy- 35 42 re-ethylester.

Udbytte: 41% af det teor.

Smp.: 127-129 °C

Beregnet: C: 74,05 H: 7,04 N: 5,76 5 Fundet: 73,80 7,09 5,74 ab) 2-Ethoxy-4-[N-(6-methyl-a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylraethyl]-benzoesyre.

10 Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(6-methyl-a-phe- nyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester .

Udbytte: 40% af det teor.

Smp.: 118-121°C

15 Beregnet: C: 74,05 H: 7,04 N: 5,76

Fundet: 73,71 6,92 5,76 ac) 2-Ethoxy-4-[N-(a-(4-methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

20

Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(a-(4-methyl-phenyl )-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-ben-zoesyre-ethylester.

Udbytte: 94% af det teor.

25 Smp.: 148-151cC

Beregnet: C: 74,05 H: 7,04 N: 5,76

Fundet: 74,20 7,15 5,81 ad) 2-Methoxy-4-[N-(a-(4-chlor-phenyl)-2-piperidino- 3 0 benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

Fremstillet ud fra 2-methoxy-4-[N-(a-(4-chlor-phenyl )-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-ben-zoesyre-methylester.

35 Udbytte: 77% af det teor.

Smp.: 177-180°C

DK 167439 Bl ,43

Beregnet: C: 68,21 H: 5,93 N: 5,68 Cl: 7,19

Fundet: 68,10 5,78 5,53 7,43 ae) 2-Ethoxy-4-[n-(a-phenyl-2-pyrrolidino-benzyl)-amino-5 carbonylmethyl]-benzoesyre.

Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(a-phenyl-2-pyr-rolidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethyl-ster.

10 Udbytte: 67% af det teor.

Smp.: 141-143°C

Beregnet: C: 73,34 H: 6,59 N: 6,11

Fundet: 73,33 6,74 6,02 15 af) 2-Methoxy-4-[N-(2-hexamethylenimino-a-phenyl-ben-zyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

Fremstillet ud fra 2-methoxy-4-[N-(2-hexamethy-lenimino-a-phenyl-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoe-20 syre-methylester.

Udbytte: 90% af det teor.

Smp.: 154-156 °C

Beregnet: C: 73,70 H: 6,83 N: 5,93

Fundet: 73,70 7,00 5,95 25 ag) 2-Ethoxy-4-[n-(2-hexamethylenimino-a-phenyl-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(2-hexamethylen-30 imino-a-phenyl-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.

Udbytte: 75% af det teor.

Smp.: 139-141°C

Beregnet: C: 74,05 H: 7,04 N: 5,76 35 Fundet: 73,90 7,14 5,79 ah) 2-Hydroxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

44

Fremstillet ud fra 2-hydroxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-5 ethylester ved forsæbning med 4 ækvivalenter IN natriumhydroxid i ethanol/dioxan.

Udbytte: 35% af det teor.

Smp.: 222-224°C

Beregnet: C: 72,95 H: 6,35 N: 6,30 10 Fundet: 73,00 6,64 6,28 ak) 2-Allyloxy-4-[n- (a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl ] -benzoesyre.

15 Fremstillet ud fra 2-allyloxy-4-[N-(a-phenyl-2- piperidino-benzyl) -aminocarbonylmethyl ] -benzoesyre-ethylester.

Udbytte: 69% af det teor.

Smp.: 172-173 °C

20 Beregnet: C: 74,35 H: 6,66 N: 5,78

Fundet: 74,11 6,50 5,74 am) (-)-2-Ethoxy-4-[N-(ct-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

25

Fremstillet ud fra (-)-2-ethoxy-4-[N-(a-phenyl- 2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.

Udbytte: 89% af det teor.

30 Smp.: 90-95°C

Beregnet: C: 73,70 H: 6,83 N: 5,93

Fundet: 73,59 6,81 5,83

Specifik drejning: [a]20D = -2,2° (c = 1 i methanol) ap) 2-Ethoxy-4-[n-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-heptyl)- 35 aminocarbonylmethyl ] -benzoesyre.

DK 167439 B1 45

Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidi-no-phenyl)-1-heptyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-5 ethylester.

Udbytte: 88% af det teor.

Smp.: 71-73°C

Beregnet: C: 72,47 H: 8,39 N: 5,83

Fundet: 72,28 8,56 5,82 10

Eksempel 5 2-Ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-ethyl)-aminocarbony lmethyl ]-benzoesyre-natriumsalt x 1,5 H20.

15

Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl )-1-ethyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester analogt med Eksempel 4. Efter den søjle-chromatografiske rensning blev den vundne inddampnings-20 rest opløst i ethanol, og der blev tilsat l ækvivalent IN natriumhydroxidopløsning. Ved inddampning i vakuum og rivning med acetone vandtes det krystallinske natriumsalt.

25 Udbytte: 76% af det teor.

Smp.: 242-244°C

Beregnet: C: 62,73 H: 7,01 N: 6,01

Fundet: 62,74 7,17 6,05 30 Analogt med Eksempel 5 blev der fremstillet følgende forbindelser: a) 2-Ethoxy-4-[n-(1-(4-methyl-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-natriumsalt 35 x 0,5 H20.

46

Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(l-(4-methyl-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoe-syre-ethylester.

Udbytte: 72% af det teor.

5 Smp.: 255-260°C

Beregnet: C: 67,06 H: 7,50 N: 5,79

Fundet: 66,94 7,28 5,50 b) 2-Ethoxy-4-[n-(l-(6-methyl-2-piperidino-phenyl)-1- 10 butyl) -aminocarbonylmethyl ] -benzoesyre-natriumsalt x 2,5 H20.

Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(l-(6-methyl-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl ]-benzoe-15 syre-ethylester.

Udbytte: 81% af det teor.

Smp.: 232-240°C

Beregnet: C: 62,39 H: 7,75 N: 5,39

Fundet: 62,22 7,46 5,61 20 c) 2-Ethoxy-4-[n-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-natriumsalt.

Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-pipe-25 ridino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoe-syre-ethylester.

Udbytte: 87% af det teor.

Smp.: 250-258°C

Beregnet: C: 67,79 H: 7,22 N: 6.08 30 Fundet: 67,60 7,37 6,04 d) 2-Ethoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-natriumsalt.

35 Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(a-phenyl-2- pi per id ino-benzyl )-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethyl- 47

UK I 0/4-,39 13 I

ester.

Udbytte: 89% af det teor.

Smp.: 233-235°C

Beregnet: C: 70,42 H: 6,32 N: 5,67 5 Fundet: 70,20 6,41 5,49

Eksempel 6 2- Hydroxy-4-[n-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocar-10 bonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.

Til en omrørt opløsning af 2 g (4 mmol) 2-ethoxy- 3- [N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl ]~benzoesyre-ethylester i 20 ml 1,2-dichlorethan 15 blev der under fugtighedsudelukkelse og ved -20°C dråbevis sat 1 ml (10,4 mmol) bortribromid. Temperaturen fik lov at antage stuetemperatur, og der blev omrørt i yderligere 17 timer. Derefter blev der hældt i ethanol, inddampet i vakuum, tilsat is og fordelt mellem chloro-20 form og vand. Den organiske ekstrakt blev tørret og filtreret og inddampet i vakuum. Inddampningsresten blev renset søjlechromatografisk på silicagel (toluen/ethyl-acetat = 5/1).

25 Udbytte: 0,37 g (21% af det teor.)

Smp.: 172-173°C

Beregnet: C: 73,70 H: 6,83 N: 5,93

Fundet: 73,95 7,05 6,12 30 Analogt med Eksempel 6 blev der fremstillet følgende forbindelser: a) 2-Hydroxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre.

Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(a-phenyl-2-pi- peridino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

35 48

Udbytte: 40% af det teor.

Smp.: 221-223°C

Beregnet: C: 72,95 H: 6,35 N: 6,30

Fundet: 72,68 6,45 6,49 5 b) 2-Hydroxy-4-[N- (1-(2-piperidino-phenyl)-l-butyl)-aminocarbonylmethyl ] -benzoesy re-ethylester.

Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidi-10 no-phenyl)-l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester .

Udbytte: 19% af det teor.

Smp.: 132-134°C

Beregnet: C: 71,21 H: 7,81 N: 6,39 15 Fundet: 71,43 7,91 6,55 c) 2-Hydroxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

20 Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidi no-phenyl )-l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre. Udbytte: 42% af det teor.

Smp.: 136-137 °C

Beregnet: C: 70,22 H: 7,37 N: 6,82 25 Fundet: 70,19 7,39 6,99

Eksempel 7 2-Ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-l-butyl)-amino-3 0 carbonylmethyl]-benzoesyre-tert.butylester.

En blanding af 1,98 g (9,6 mmol) N,N-dicyclo-hexylcarbodiimid, 1,06 ml (11,2 mmol) absolut tert.butanol og 0,020 g (0,20 mmol) kobber(I)chlorid blev om-35 rørt 60 timer ved stuetemperatur, derefter blev der tilsat 6,6 ml methylenchlorid, og den således vundne opløs- DK 167439 B1 49 ning blev dryppet til en opløsning af 0,44 g (1 mmol) 2-ethoxy-4- [N- (1- (2-piperidino-phenyl) -1-butyl) -amino-carbonylmethyl]-benzoesyre i 15 ml methylenchlorid. Efter 60 timers omrøring ved 20°C blev der filtreret fra 5 udfældet bundfald, der blev vasket med methylenchlorid, og methylenchloridopløsningen blev inddampet i vakuum. Inddampningsresten blev renset ved søjlechromatografi på silicagel (chloroform/ethylacetat = 9/1).

10 Udbytte: 0,30 g (60% af det teor.)

Smp.: 74-77°C (af petroleumsether)

Beregnet: C: 72,84 H: 8,56 N: 5,66

Pundet: 73,00 8,65 5,79 15 Eksempel 8 2-Benzyloxy-4-[N- (a-phenyl-2-piperidino-benzyl) -amino-carbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.

20 Til en opløsning af 1,1 g (2,3 mmol) 2-hydroxy- 4- [N- (a-phenyl-2-piperidino-benzyl) -aminocarbonylme-thyl]-benzoesyre-ethylester i 10 ml vandfrit dimethyl-formamid blev der sat 0,10 g (2,3 mmol) natriumhydrid (55%'s i olie), og der blev omrørt 0,5 time ved stue-25 temperatur. Derefter blev en opløsning af 0,27 ml (2,3 mmol) benzylbromid i 5 ml vandfrit dimethylformamid tildryppet, og der blev omrørt 5 timer ved stuetemperatur. Der blev inddampet i vakuum, fordelt mellem fortyndet natriumhydroxid og chloroform, og den organiske 30 ekstrakt blev tørret, filtreret og inddampet i vakuum. Inddampningsresten blev omkrystalliseret af acetoni-tril.

Udbytte: 0,9 g (69,5% af det teor.)

35 Smp.: 156-157°C

Beregnet: C: 76,84 H: 6,81 N: 4,98 50

Fundet: 76,94 6,95 4,87

Analogt med Eksempel 8 blev der fremstillet følgende forbindelser: 5 a) 2-Allyloxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.

Fremstillet ud fra 2-hydroxy-4-[N-(a-phenyl-10 2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester ved hjælp af allylbromid.

Udbytte: 46% af det teor.

Smp.: 117-119°C

Beregnet: C: 74,97 H: 7,08 N: 5,47 15 Fundet: 74,90 7,14 5,38 c) 2-Allyloxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.

20 Fremstillet ud fra 2-hydroxy-4-[N-(l-(2-piperi- dino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester ved hjælp af allylbromid.

Udbytte: 72% af det teor.

Smp.: 105-106°C

25 Beregnet: C: 72,77 H: 8,00 N: 5,85

Fundet: 72,90 7,90 5,87

Eksempel 9 30 2-Ethoxy-4-[N-(2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl ]-benzoesyre-ethylester.

1,0 g (2,18 mmol) 2-Ethoxy-4-[N-(5-chlor-2-pipe-ridino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethyl-35 ester blev i 20 ml ethanol hydrogeneret 45 minuter på 0,5 g palladium/kul (10%'s) ved 50°C og 1 bar hydrogen.

DK 167439 B1 51

Der blev filtreret over kiselgur, inddampet i vakuum og renset ved søjlechromatografi på silicagel (chloro-form/methanol = 10/1).

5 Udbytte: 0,71 g (77% af det teor.)

Smp.: 83-84°C (af petroleumsether)

Beregnet: C: 70,73 H: 7,60 N: 6,60

Fundet: 70,89 7,66 6,76 10 Analogt med Eksempel 9 blev der fremstillet følgende forbindelse: a) 2-Ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-propyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.

15

Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(1-(5-chlor-2-piperidino-phenyl)-l-propyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester .

Udbytte: 74% af det teor.

20 Smp.: 115-117°C

Beregnet: C: 71,65 H: 8,02 N: 6,19

Fundet: 71,47 8,11 6,25

Eksempel 10 25 2-Ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

a) 2-Ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-3 0 1-buten-l-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl )-3-methyl-l-buten-l-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.

35 Udbytte: 85% af det teor.

Smp.: 110-113 °C

52

Beregnet: C: 71,97 H: 7,61 N: 6,22

Fundet: 71,92 7,80 5,98 b) 0,21 g (0,39 mmol) 2-Ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-5 phenyl)-3-methyl-l-buten-l-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre blev hydrogeneret 7 timer i 10 ml absolut ethanol på 0,10 g palladium/kul (10%'s) ved 50°C og hydrogentryk på 1 bar. Der blev filtreret over kiselgur, inddampet i vakuum og renset ved søjlechromatografi på 10 silicagel (chloroform/methanol = 10/1).

Udbytte: 0,10 g (47% af det teor.)

Smp.: 90-92°C

Beregnet: C: 71,65 H: 8,02 N: 6,19 15 Fundet: 71,50 8,12 6,45

Analogt med Eksempel 10 blev der fremstillet følgende forbindelse: 20 a) 2-Ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-l-butyl) - aminocarbonylmethyl ] -benzoesyre-ethy lester.

Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidi-no-phenyl) - 3-methyl-l-buten-l-yl) -aminocarbonylmethyl ] -25 benzoesyre-ethylester med smp. 125-126°C [fremstillet ud fra (2-piperidino-phenyl)-isobutyl-ketimin og 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyleddikesyre analogt med Eksempel 1].

Udbytte: 51% af det teor.

30 Smp.: 139-141°C

Beregnet: C: 72,47 H: 8,39 N: 5,83

Fundet: 72,30 8,20 5,87 53-

Eksempel li DK 167439 Bl 5 2-Ethoxy-4-[n-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocar- bonylmethyl]-benzylalkohol.

Til 0,28 g (7,4 iranol) lithiumaluminiumhydrid i 50 ml absolut tetrahydrofuran blev der ved -5° C dryppet en opløsning af 1,8 g (3,6 mmol) 2-ethoxy-4-[N-(a-phe-nyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesy-10 re-ethylester i 20 ml absolut tetrahydrofuran, og der blev omrørt 3 timer ved 0°C. Derefter blev der fortyndet med absolut ether og tilsat 4N natriumhydroxidopløsning. Der blev filtreret over kiselgur, inddampet i vakuum og renset ved søjlechromatografi på silicagel 15 (toluen/ethylacetat = 2/1).

Udbytte: 0,51 g (31% af det teor.)

Smp.: 133-135°C

Beregnet: C: 75,95 H: 7,47 N: 6,11 20 Fundet: 75,97 7,55 5,95

Analogt med Eksempel 12 blev der fremstillet følgende forbindelse: 25 a) 2-Ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzylalkohol.

Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidi-no-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-30 ethylester ved reduktion med lithiumborhydrid i kogende tetrahydrofuran under tilsætning af 10% borsyre-trimethylester.

Udbytte: 68% af det teor.

Smp.: 112-115 °C

35 Beregnet: C: 73,55 H: 8,55 N: 6,60

Fundet: 73,60 8,38 6,69 2-Ethoxy-4-[n-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocar- bonylmethyl]-benzaldehyd.

5 5-4

Eksempel 12

Til en omrørt opløsning af 0,28 g (1,3 mmol) py-ridiniumchlorchromat i 5 ml chloroform blev der ved stuetemperatur dryppet en opløsning af 0,4 g (0,87 mmol) 2-ethoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocar-10 bonylmethylj-benzylalkohol. Der blev omrørt natten over ved stuetemperatur, inddampet i vakuum, tilsat ether, filtreret, inddampet i vakuum og renset ved søjlechro-matografi på silicagel (toluen/ethylacetat = 2/1).

15 Udbytte: 0,16 g (40% af det teor.)

Smp.: 154-156 °C

Beregnet: C: 76,29 H: 7,06 N: 6,14

Fundet: 76,30 7,15 6,10 20 Analogt med Eksempel 12 blev der fremstillet følgende forbindelse: a) 2-Ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzaldehyd.

25

Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl )-l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzylalko-hol.

Udbytte: 47% af det teor.

30 Smp.: 109-111°C

Beregnet: C: 73,90 H: 8,11 N: 6,63

Fundet: 74,22 8,14 6,73 35 2-Ethoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzaldehyd.

55

Eksempel 13 DK 167433 b l 5 0,67 g (5,6 mmol) Natriumcarbonat blev sammen med 6 ml ethylenglycol opvarmet i et bad på 170°C, og der blev under hurtig omrøring i løbet af et minut tilsat 0,70 g (1,1 mmol) N1-[2-ethoxy-4-[N-(a-phenyl-2-10 piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoyl]-N2-to-syl-hydrazin, hvorved der blev observeret en kraftigluf-tartudvikling. Derefter blev der opvarmet i yderligere 2 minutter ved 170°C og straks hældt på is. Der blev ekstraheret med ether, tørret og filtreret, og etherop-15 løsningen blev inddampet i vakuum. Inddampningsresten blev renset ved søjlechromatografi på silicagel (toluen/ ethylacetat = 2/1).

Udbytte: 0,25 g (50% af det teor.)

20 Smp.: 153-156°C

Beregnet: C: 76,29 H: 7,06 N: 6,14

Fundet: 76,42 7,33 6.28

Analogt med Eksempel 13 blev der fremstillet 25 følgende forbindelse: a) 2-Ethoxy-4-[n-(l-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzaldehyd.

30 Fremstillet ud fra N1-[2-ethoxy-4-[N-(l-(2-pipe- ridino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoyl]-N2-tosyl-hydrazin.

Udbytte: 51% af det teor.

Smp.: 108-111°C

35 Beregnet: C: 73,90 H: 8,11 N: 6,63

Fundet: 73,79 8,29 6,75 56

Eksempel 14 2-Ethoxy-4-[n-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-benzylester.

5 0,35 g (0,8 mmol) 2-Ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl )-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre blev sammen med 0,15 g (0,9 mmol) N,N*-carbonyldiimida-zol i 15 ml absolut tetrahydrofuran opvarmet 2 timer un-10 der tilbagesvaling. Derefter blev der tilsat 1,03 ml (10 mmol) benzylalkohol og opvarmet 3,5 timer under tilbagesvaling. Der blev inddampet i vakuum og renset ved søj-lechromatografi på silicagel (chloroform/acetone = 9/1).

15 Udbytte: 0,10 g (23,6% af det teor.)

Smp.: < 20°C

Beregnet: Molspids m/e = 528 Fundet: Molspids m/e = 528 20 Eksempel 15 (+)-2-Ethoxy-4-[N- (1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester og 25 (-)-2-Ethoxy-4-[n-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl ] -benzoesyre-ethylester.

28 mg ( )-2-Ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)- 1-butyl) -aminocarbonylmethyl ] -benzoesyre-ethylester blev 30 i enkeltdoser på 0,02 mg overført til en Chiral-Fase-HPLC-søjle fra firmaet Baker, hvorved (R)-N-3,5-dini-trobenzoylphenylglycin bandtes covalent til aminopropyl-silicagel (8 μπι kornstørrelse, kugleformet, 60Å porevidde, 4,6 mm indre diameter, 25 cm længde).

35 Elueringsmiddel: hexan/ethanol = 100/5, Elueringshastighed: 0,75 ml/minut,

Temperatur: 22°C.

DK 167439 B1 57

De efter 31,2 minutter og efter 32,9 minutter (UV-detektion ved 254 nm) eluerede fraktioner blev opfanget separat, samlet og inddampet i vakuum.

5 Fra 31,2 minutter-eluatet vandtes: 7,5 mg (+)-2-Ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-l-bu-tyl) -aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester:

Smp.: 117-119°C

Specifik drejning: [a]20D = +7,0 ° (c = 1,03 i methanol) 10

Fra 32,9 minutters-eluatet vandtes: 9,4 mg (-)-2-Ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-l-bu-tyl) -aminocarbonylmethyl ] -benzoesyre-ethylester:

Smp.: 115-117 °C

15 Specifik drejning: [a]20D = -6,9 0 (c = 1,02 i methanol)

Analogt med Eksempel 15 kunne: a) (±) -2-Ethoxy-4-[N- (a-phenyl-2-piperidino-benzyl) - 2 0 aminocarbonylmethyl ] -benzoesyre-ethylester opdeles i dens (+)-enantiomere og dens (-)-enantiomere.

Eksempel 16 25 2-Ethoxy-4-[N- (1- (2-piperidino-phenyl) -1-butyl) -amino-carbonyl]-toluen.

0,54 g (1,2 mmol) 2-Ethoxy~4-[N-(l-(2-piperidino-30 phenyl) -1-butyl) -aminocarbonylmethyl]-benzylchlorid [Smp.: 114-115°C, fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl) -1-butyl) -aminocarbonylmethyl ] -ben-zylalkohol ved hjælp af thionylchlorid i chloroform] blev hydrogeneret i 10 ml absolut dioxan i 3 timer ved 35 20°C og et hydrogentryk på 5 bar. Der blev inddampet i vakuum og fordelt mellem ethylacetat og vandig natrium- 58 carbonatopløsning. Den organiske ekstrakt blev tørret, filtreret og inddampet i vakuum. Inddampningsresten blev renset ved søjlechromatografi på silicagel (chlo-roform/acetone = 19/1).

5

Udbytte: 0,23 g (47% af det teor.)

Smp.: 107-108°C

Beregnet: C: 76,43 H: 8,88 N: 6,86

Fundet: 76,40 8,88 6,90 10

Eksempel 17 2-Ethoxy-4-[n-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre.

15 100 mg (0,20 mmol) 2-Ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl )-1-butyl)-aminocarbonyl]-benzoesyre-tert.bu-tylester i 5 ml benzen blev sammen med nogle krystaller p-toluensulfonsyrehydrat opvarmet en halv dag under til-20 bagesvaling. Derefter var ifølge tyndtlagschromatogram og ifølge Rf-værdi og massespektrum dannet det ønskede produkt.

Smp.: 87-89°C 25 Beregnet: m/e = 438

Fundet: m/e = 438

Eksempel 18 30 2-Ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl-amino-carbonylmethyl]-benzoesyre.

0,25 g (0,47 mmol) 2-Ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl )-l-butyl-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ben-35 zylester i 10 ml ethanol blev hydrogeneret på 0,12 g palladium/kul (10%'s) ved 50°C og 5 bar hydrogen. Efter DK 167439 Bl 59 5 timer blev der filtreret fra katalysatoren over kisel-gur og inddampet i vakuum. Inddampningsresten blev krystalliseret af petroleumsether/ethanol.

5 Udbytte: 0,14 g (70% af det teor.)

Smp.: 87-90 °C

Beregnet: C: 71,21 H: 7,81 N: 6,39

Fundet: 71,46 7,95 6,51 10 Eksempel 19 2-Ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-n-hexyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyreethylester.

15 Fremstillet ud fra l-(2-piperidino-phenyl)-l n-hexylamin og 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyleddikesy-re analogt med Eksempel 1.

Udbytte: 43% af det teor.

Smp.: 101-105 °C

20 Beregnet: C: 72,84 H: 8,56 N: 5,66

Fundet: 72,72 8,52 5,63

Eksempel 20 25 2-ethoxy-4-[N- (1- (2-piperidino-phenyl) -1-n-hexyl) -aminocarbonylmethyl ] -benzoesyre.

Fremstillet ud fra 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl )-1-n-hexyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-30 ethylester analogt med Eksempel 4.

Udbytte: 77% af det teor.

Smp.: 117-120 °C

Beregnet: C: 72,07 H: 8,21 N: 6,00 35 Fundet: 72,00 8,06 5,90 60

Eksempel A

5

Tabletter med 5 mg 2-ethoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

Sammensætning: 1 tablet indeholdt:

Aktivt stof (1) 5,0 mg

Majsstivelse (2) 62,0 mg 10 Mælkesukker (3) 48,0 mg

Polyvinylpyrrolidon (4) 4,0 mg

Magnesiumstearat (5) 1,0 mg !20,0 mg

Fremstillingsmetode 15 1, 2, 3 og 4 blev sammenblandet og befugtet med vand. Den fugtige blanding blev trykket gennem en sigte med en maskevidde på 1,5 mm og tørret ved ca. 45°C. Det tørre granulat blev slået gennem en sigte med en maskevidde på 1,0 mm og blandet med 5. Den færdige blanding 20 blev presset til tabletter på en tabletpresse med stempler med en diameter på 7 mm og forsynet med en delekærv. Tabletvægt: 120 mg.

Eksempel B 25

Dragée med 2,5 mg 2-ethoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

1 Dragéekerne indeholdt: 30 Aktivt stoft (1) 2,5 mg

Kartoffelstivelse (2) 44,0 mg Mælkesukker (3) 30,0 mg

Polyvinylpyrrolidon (4) 3,0 mg

Magnesiumstearat (5) 0,5 mg 35 80,0 mg 61 UK lfj/*Krø B l

Fremstillingsmetode l, 2, 3 og 4 blev blandet godt og befugtet med vand. Den fugtige masse blev trykket gennem en sigte med en maskevidde på 1 mm, tørret ved ca. 45°C, og granula-5 tet blev derefter slået gennem samme sigte. Efter iblanding af 5 blev der på en tabletteringsmaskine presset hvælvede dragéekerner med en diameter på 6 mm. De således fremstillede dragéekerner blev på kendt måde overtrukket med et lag, der hovedsageligt bestod af sukker 10 og talkum. De færdige dragée blev poleret med voks.

Dragéevægt: 120 mg

Eksempel C

15 Tabletter med 10 mg 2-ethoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidi-no-benzyl)-aminocarbonyImethyl]-benzoesyre.

Sammensætning: 1 Tablet indeholdt: 20 Aktivt stof 10,0 mg Mælkesukker pulv. 70,0 mg

Maj sstivelse 31,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg 25 120,0 mg

Fremstillingsmetode

Blandingen af det aktive stof, mælkesukker og majsstivelse blev befugtet med en 20%'s opløsning af polyvinylpyrrolidon i vand. Den fugtige masse blev gra-30 nuleret gennem en sigte med en maskievidde på 1,5 mm og tørret ved 45°C. Det tørrede granulat blev revet gennem en sigte med en maskevidde på l mm og blandet homogent med magnesiumstearat.

Tabletvægt: 120 mg 35 Stempel: 7 mm diameter med delekærv.

5 62

Eksempel D

Dragée med 5 mg 2-ethoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidinoben-zyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.

1 Dragéekerne indeholdt:

Aktivt stof 5,0 mg

Calciumphosphat, sekundært 70,0 mg

Majsstivelse 50,0 mg 10 Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg

Magnesiums tea rat 1,0 mg 130,0 mg

Fremstillingsmetode

Blandingen af det aktive stof, calciumphosphat og 15 majsstivelse blev befugtet med en 15%'s opløsning af polyvinylpyrrolidon i vand. Den fugtige masse blev slået gennem en sigte med en maskevidde på l mm, tørret ved 45°C og derefter revet gennem samme sigte. Efter blanding med den angivne mængde magnesiumstearat blev der 20 presset dragéekerner ud fra blandingen.

Kernevægt: 130 mg Stempel: 7 mm diameter På de således fremstillede dragéekerner blev der 25 på kendt måde påført et lag af sukker og talkum. De færdige dragée blev poleret med voks.

Dragéevægt: 180 mg

Claims

1. Phenyleddikesyrederivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel I:

5. CH-KH-CO-CHn-/' \-Vf r2 -i i (I) 2 4 4 or4 R, 10 hvor; Rj er en pyrrolidino-, piperidino-, hexamethylenimino-, methylpyrrolidino-, dimethylpyrrolidino-, 2-methyl-piperidino-, 3-methylpiperidino-, 4-methylpiperidi-no-, 3,3-dimethylpiperidino-, cis- eller trans-3,5-15 dimethylpiperidinogruppe, R2 er et hydrogen- eller halogenatom eller en methyl-eller methoxygruppe, Rj er et hydrogenatom, en (C^-CgJalkylgruppe eller en eventuelt med et halogenatom, en methyl- eller metho-20 xygruppe substitueret phenylgruppe, R4 er en methyl-, ethyl- eller allylgruppe, og W er en methyl-, hydroxymethyl-, formyl-, carboxy- el ler alkoxycarbonylgruppe med ialt 2-5 C-atomer, hvorhos alkoxygruppens alkyldel kan være substitueret 25 med en phenylgruppe, deres enantiomere og deres salte med uorganiske eller organiske syrer eller baser.

2. Phenyleddikesyrederivater med den almene formel I, ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 30 r1 er en pyrrolidino-, piperidino-, 4-methylpiperidino-, 3-methyl-piperidino-, 3,3-dimethyl-piperidino-, 3,5-dimethyl-piperidino- eller hexamethyleniminogruppe, R2 er et hydrogen-, fluor- eller chloratom eller en methyl- eller methoxygruppe, 35 r3 og R4 er som defineret i krav 1. W er en carboxy-, methyl-, hydroxymethyl-, formyl- el- ler benzyloxycarbonylgruppe eller en alkoxycarbonyl-gruppe med ialt 2-5 C-atomer, deres enantiomere og deres salte med uorganiske eller organiske syrer eller baser.

3. Phenyleddikesyrederivater med den almene for mel I, ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rx er en piperidinogruppe, r2 er et hydrogen-, fluor- eller chloratom, R3 er en methyl-, ethyl-, n-propyl-, n-butyl-, isobutyl, 10 n-pentyl eller phenylgruppe, R4 er en methyl- eller ethylgruppe, og W er en carboxy-, methoxycarbonyl- eller ethoxycarbo-nylgruppe, deres enantiomere og deres salte med uorganiske eller 15 organiske syrer eller baser.

4. Phenyleddikesyrederivater med den almene formel I, ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R-L til R4 er som defineret i krav 3, og W er en carboxygruppe, 20 deres enantiomere og deres salte med uorganiske eller organiske syrer eller baser. 5. 2-Ethoxy-4-[n-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-bu-tyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, dens enantiomere og dens salte med uorganiske eller organiske syrer eller 25 baser. 6. 2-Ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-3-me- thyl-l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, dens enantiomere og dens salte med uorganiske eller organiske syrer eller baser.

7. Forbindelser ifølge krav 1, kendeteg net ved, at de indeholder en carboxygruppe og er fysiologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer eller baser.

8. Lægemiddel, kendetegnet ved, at 35 det indeholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7 foruden ét eller flere indifferente bærestoffer og/eller fortyndingsmidler. DK 167439 B1

9. Anvendelse af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7 til fremstilling af et lægemiddel, der er egnet til behandling af diabetes mellitus.

10. Fremgangsmåde til fremstilling af et 5 lægemiddel ifølge krav 8, kendetegnet ved, at en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7 på ikke-kemisk måde indarbejdes i ét eller flere indifferente bærestoffer og/eller fortyndingsmidler. 11.Fremgangsmåde til fremstilling af et phenyled-10 dikesyrederivat ifølge krav l, kendetegnet ved, at a) en amin med den almene formel II: *3

15 CH - NH k τ' r2 —r- Il di) 20 hvor Rx til R3 er som defineret i krav 1, omsættes med en carboxylsyre med den almene formel III: 25 hooc-ch2 J \ V’ (III) ^OR4 30 hvor: R4 er som defineret i krav 1, og W har de for W i krav 1 anførte betydninger eller er en med en beskyttelsesgruppe beskyttet carboxylgrup-35 pe, eller med eventuelt i reaktionsblandingen fremstillede reaktionsdygtige derivater deraf, og en eventuelt anvendt beskyttelsesgruppe fraspaltes, eller b) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel i, hvor W er en carboxygruppe, en gruppe A 5. en forbindelse med den almene formel IV: /-\ _ CH-NH-C O-CH-—U 'S— A jfY 2 wf (IV) 10 &2 ~0R4 hvor: 15 til R4 er som defineret i krav 1, og A er en ved hydrolyse, termolyse eller hydrogenolyse til en carboxygruppe omdannelig gruppe, overføres i en carboxygruppe, eller c) til fremstilling af en forbindelse med den 20 almene formel I, hvor R4 er en methyl- eller ethylgrup- pe, en forbindelse med den almene formel V: CH - OH ' -d ^ *1 30 hvor Rj^ til R3 er som defineret krav 1, omsættes med en forbindelse med den almene formel VI: DK 16/439 b l N = C - CH2—-ft y- W (VI) 5 °R4 hvor w er som defineret i krav l, og R4 er methyl eller ethyl, eller d) en forbindelse med den almene formel (VIII): 10 _ ^ ^CK-NH-CO-CHo-f ¥ \— Γ (rai> ’5 Rz_t Jk 0H R1 hvor Rj til R3 og W er som defineret i krav 1, omsættes med en forbindelse med den almene formel IX: 20 R4 - X (IX) hvor: R4 har de i krav 1 definerede betydninger og 25 x er en nukleofil udvekselig gruppe eller også sammen med det nabostillede hydrogenatom en diazogruppe, når R4 er en methyl- eller ethylgruppe, og, om nødvendigt, en således vundet forbindelse derefter hydrolyseres, eller 30 e) en forbindelse med den almene formel X: O _ ~ c * CH2 \ y~ v 00 5. j-\ 0R4 Ri hvor: Rj_, R2, R4 og W er som defineret i krav X, og 10 Y er en gruppe med formlen: E7 yRa r_ II I — C - NH - eller - C = N - 15 hvor R3 er som defineret i krav 1, og R7 og Rg sammen med det derimellem liggende carbon-atom danner en (Ci“C4)alkylidengruppe, reduceres, 20 og, om ønsket, - en således vundet forbindelse med den almene formel I, hvor R2 er et halogenatom, og/eller R3 er en halogenphe-nylgruppe, og/eller W er en hydroxymethylgruppe, der er overført i en halogenmethylgruppe, ved afhalogenering 25 overføres i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor R2 er et hydrogenatom, og/eller R3 er en phenylgruppe, og/eller W er en methylgruppe, og/eller - en således vundet forbindelse med den almene formel I, hvor W er en carboxygruppe, ved forestring overføres i 30 en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor W er en alkoxycarbonyl- eller phenylalkoxycarbonylgrup-pe, og/eller - en således vundet forbindelse med den almene formel I, hvor W er en carboxy-, alkoxycarbonyl- eller phenylal- 35 koxycarbonylgruppe, ved reduktion overføres i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor W er en UlV 10/4,53 Dl formyl- eller hydroxymethylgruppe, og/eller - en således vundet forbindelse med den almene formel I, hvor W er en hydroxymethylgruppe, ved oxidation overføres i en tilsvarende forbindelse med den almene formel 5 i, hvor W er en formyl- eller carboxygruppe, og/eller - en således vundet forbindelse med den almene formel I, hvor W er en carboxygruppe, ved overføring i et sulfon-syrehydrazid og efterfølgende disproportionering overføres i en tilsvarende forbindelse med den almene for- 10 rnel I, hvor W er en formylgruppe, og/eller - en således vundet racemisk forbindelse med den almene formel I, hvor R3 med undtagelse af et hydrogenatom er som defineret i krav 1, ved chromatografi på chirale faser opdeles i dens enantiomere, og/eller 15. en således vundet forbindelse med den almene formel I overføres i dens salte med uorganiske eller organiske syrer eller baser, navnlig dens fysiologisk acceptable salte.