JPH0739405B2 - ２−エトキシ−４−〔ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フエニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル〕安息香酸の新しい固体型 - Google Patents

２−エトキシ−４−〔ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フエニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル〕安息香酸の新しい固体型

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JPH0739405B2 JP61148027A JP14802786A JPH0739405B2 JP H0739405 B2 JPH0739405 B2 JP H0739405B2 JP 61148027 A JP61148027 A JP 61148027A JP 14802786 A JP14802786 A JP 14802786A JP H0739405 B2 JPH0739405 B2 JP H0739405B2
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Description

【発明の詳細な説明】 未公告の1985年７月10日出願EP−A2−0,147,850号には
融点90〜92℃［アセトン／石油エーテル；(A)型］の化
合物,2−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ
−フエニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカル
ボニルメチル］安息香酸が記載されている。この化合物
は、その例11の記載に従い、２−エトキシ−４−［Ｎ−
（１−（２−ピペリジノ−フエニル）−３−メチル−１
−ブテン−１−イル）−アミノカルボニルメチル］安息
香酸の接触水素添加によつて得られ、その生理学的に許
容される酸付加塩およびエナンチオーマーとともに、価
値のある薬理学的性質、すなわち中間代謝に対する作
用、とくに血糖低下活性を有する。
本発明は同じ化合物、すなわち２−エトキシ−４−［Ｎ
−（１−（２−ピペリジノ−フエニル）−３−メチル−
１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］安息香酸が、
驚くべきことに、他の溶媒または溶媒混合物から結晶化
させると、他の固体型で得られることを発見し完成され
たものである。融点140〜142℃の(B)型はエタノール／
水混合物からの結晶化によつて得られ、融点範囲75〜85
℃の泡状(C)型は、メタノールからの結晶化で生じる1:1
メタノール付加物（融点85〜90℃）を五酸化リン上真空
中（5Torr）60℃に加熱するとメタノールを失なつて得
られる。
これらの各型が溶解状態において同一であることは、相
当する溶液のスペクトル、たとえばメチレンクロリド中
における赤外吸収スペクトルから明らかである（第１
図、第２図および第３図参照）。しかしながら、固体状
態では、各型は融解特性や、相当するKBr法赤外吸収ス
ペクトルに示されるような（第４図、第５図および第６
図参照）固体スペクトルにおいて相違する。
赤外吸収スペクトルを測定するためには、(A)、(B)およ
び(C)の各型をメチレンクロリドに溶解させるか（メチ
レンクロリド1mlあたり40mg）または臭化カリウムと緊
密に磨砕したのち油圧装置で圧縮して錠剤を形成させる
（KBr300mg中約1mg）。
溶液の場合は、赤外吸収スペクトルは食塩セル（層厚0.
2mm）中、純粋なメチレンクロリド液を対照としてIRス
ペクトロメーター（パーキンエルマー299型）で測定
し、臭化カリウム錠剤の場合は、空気を対照としてIRス
ペクトロメーター（パーキンエルマー298型）で測定し
た。
各型は適当な再結晶および乾燥により相互に変換させる
ことができる。たとえば、低融点の(A)型は高融点の(B)
型をアセトン／石油エーテルから再結晶すると得られ、
高融点の(B)型は低融点の(A)型をエタノール／水から再
結晶することにより得られる。高融点の(B)型をメタノ
ールから再結晶するとメタノールとの1:1付加物が得ら
れ、これからメタノールを除去すると泡状の(C)型が得
られる。
したがつて、本発明の化合物は、その合成に際して用い
た方法とは無関係に、結晶化の溶媒または溶媒混合物を
適当に選択することにより、また適当に乾燥することに
より、所望の高融点もしくは低融点または泡状型として
得ることができる。これは、固体型を実際に使用する場
合、とくにII型糖尿病の治療に血糖を降下させるため、
医薬組成物中に単独または医薬用賦形剤を配合して使用
する際に重要である。その理由は、固体型が異なると貯
蔵寿命および／またはインビボにおける吸収性が異な
り、したがつて生物学的活性のパターンが異なる可能性
があるからである。
本発明における化合物、２−エトキシ−４−［Ｎ−（１
−（２−ピペリジノ−フエニル）−３−メチル−１−ブ
チル）−アミノカルボニルメチル］安息香酸は、上述の
未公告ヨーロツパ特許出願に記載された方法によつて得
られるが、好ましくは、３−メチル−１−（２−ピペリ
ジノ−フエニル）−１−ブチルアミンを一般式 （式中、Ｗはカルボキシ基、または保護基で保護された
カルボキシ基である）で示される化合物、または反応混
合物中で生成させてもよいその反応性誘導体とを反応さ
せ、ついで必要に応じて使用した保護基を除去すること
により製造し、新規な固体型(B)および(C)は、適当な結
晶化、適当な最終的再結晶および／または乾燥により得
られる。
上述の一般式の化合物の反応性誘導体の例としては、そ
のメチル、エチルおよびベンジルエステルのようなエス
テル類、メチルチオおよびエチルチオエステルのような
チオエステル類、酸クロリドのようなハライド類、無水
物ならびにイミダゾリド等を挙げることができる。
反応は、溶媒中たとえばメチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドフラン、ジオキ
サン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリルまたはジメ
チルホルムアミド中、所望により酸活性化剤または脱水
剤たとえばクロロギ酸エチル、チオニルクロリド、三塩
化リン、五酸化リン、N,N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド/N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド/N−
ヒドロキシコハク酸イミド、N,N′−カルボニルジイミ
ダゾールもしくはN,N′−チオニルジイミダゾールまた
はトリフエニルホスフイン／四塩化炭素、あるいはアミ
ノ基活性化剤たとえば三塩化リンの存在下、また所望に
より無機塩基たとえば炭酸ナトリウムまたは三級有機塩
基たとえばトリエチルアミン（これは同時に溶媒として
も働く）の存在下、−25〜250℃の温度、好ましくは−1
0℃から使用した溶媒の沸点までの範囲の温度で行うの
が適当である。この反応はまた無溶媒で行うこともでき
る。反応中に生成した水を、共沸蒸留たとえば水分離装
置を用いてトルエンと加熱するあるいは乾燥剤たとえば
硫酸マグネシウムもしくはモルキユラーシーブを加える
ことにより除去することもできる。
反応後の保護基の除去は、加水分解的に、酸たとえば塩
酸、硫酸、リン酸もしくはトリクロロ酢酸または塩基た
とえば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在
下、適当な溶媒中たとえば水、メタノール、メタノール
／水、エタノール、エタノール／水、水／イソプロパノ
ールまたは水／ジオキサン中、−10〜120℃の温度たと
えば室温から反応混合物の沸点までの間の温度で行うの
が便利である。
保護基として三級ブチル基を用いた場合は、加熱によ
り、所望により不活性溶媒中たとえばメチレンクロリ
ド、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロ
フランまたはジオキサン中、好ましくは触媒量の酸たと
えばｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸またはポリ
リン酸の存在下に除去することもできる。
また、保護基としてベンシル基を用いた場合は、水添触
媒たとえばパラジウム黒の存在下、適当な溶媒中たとえ
ばメタノール、エタノール、エタノール／水、氷酢酸、
酢酸エチル、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中
で水素添加して除去することもできる。
その後の結晶化は、エタノール／水を含有する反応混合
物からその場で行われるか、または最終的再結晶として
エタノールと水の混合物に溶解し、必要に応じて加熱お
よび冷却、さらに必要に応じて磨砕および／または接種
して（Ｂ型）、あるいはアセトンに溶解して石油エーテ
ルを加えることにより（Ａ型）、あるいはメタノールに
溶解し（必要に応じて加熱）、ついで磨砕および／また
は接種しながら冷却し、単離された固体メタノール付加
物を好ましくは真空中、乾燥剤たとえば五酸化リンの存
在下に加熱して（Ｃ型）行われる。
得られた新規化合物は、さらに、その無機もしくは有機
酸または塩基との塩、とくに生理的に許容される塩に変
換してもよい。適当な酸としては、たとえば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハ
ク酸、マレイン酸またはフマール酸を、適当な塩基とし
ては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエ
タノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジア
ミンまたはリジンを挙げることができる。
出発原料として用いる化合物は、文献公知の方法によつ
て得られる。
上に既述したように、新規化合物は価値ある薬理学的性
質、すなわち中間代謝に対する作用、とくに血糖低下活
性を有する。
たとえば、化合物２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２
−ピペリジノ−フエニル）−３−メチル−１−ブチル）
−アミノカルボニルメチル］安息香酸の高融点Ｂ型の血
糖降下活性は次のようにして検討した。
1.血糖降下活性 試験物質の血糖降下活性は、体重180〜220gの自家繁殖
種の雌性ラツトを、試験開始前24時間絶食させて検討し
た。試験物質は試験開始直前に1.5％メチルセルロース
中に懸濁し、食道チユーブにより投与した。
物質投与の直前および投与1,2,3,4時間後に、目窩後静
脈叢から血液サンプルを採取した。各50mclのサンプル
を0.33N過クロル酸0.5mlで除蛋白し、遠心分離した。上
清のグルコースを、分析用フオトメーターを用い、ヘキ
ソカイネース法で定量した。結果はスチユーデントのｔ
検定を用いて統計的に評価し、ｐ＝0.05をもつて有意限
界とした。
第１表に、得られた結果を対照と比較した百分率で示
す。
2.急性毒性 １回経口投与（１％メチルセルロースに懸濁）の毒性作
用を、体重20〜26gの自家繁殖種雄性および雌性マウス
を用い、14日間観察して検討した。結果を第２表に示
す。
その薬理学的性質からみて、本発明に従つて製造された
化合物およびその生理学的に許容される塩は糖尿病の治
療に適している。この目的において、本発明の化合物ま
たはその塩は、所望により他の活性物質と合して、慣用
の医薬組成物たとえば通常の錠剤もくしはコート錠、カ
プセル剤、粉末剤または懸濁剤に添加することができ
る。成人の１回用量は１〜50mg好ましくは2.5〜20mgで
あり、これを１日１〜２回投与する。
次に本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明する
が、これはいかなる意味においても本発明を限定するも
のではない。
実施例中の融点は、一端を熔封した毛細管中に入れた物
質サンプルの肉眼的観察によるエレクトロサーマル（El
ectrothermal ）融点測定装置によつて測定した。
例１ ２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フ
エニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカルボニ
ルメチル］安息香酸エチルエステル ３−メチル−１−（２−ピペリジノ−フエニル）−１−
ブチルアミン2.9g（11.9ミリモル）をアセトニトリル29
mlに溶解した溶液に、順次、３−エトキシ−４−エトキ
シカルボニル−フエニル酢酸3g（11.9ミリモル）、トリ
フエニルホスフイン3.7g（14.3ミリモル）、トリエチル
アミン3.3ml（23.8ミリモル）および四塩化炭素1.15ml
（11.9ミリモル）を加える。ついで混合物を15時間室温
で撹拌し、溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル
と水に分配する。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、真空中で蒸発させて濃縮する。蒸発残留物
をシリカゲル上カラムクロマトグラフイー（トルエン／
アセトン＝10/1）で精製する。
収量:4.9g（理論量の85％） 融点:143〜145℃（石油エーテル） 計算値:C72.47 H8.39 N5.83 分析値： 72.37 8.45 6.07 例２ 高融点(B)型２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピ
ペリジノ−フエニル）−３−メチル−１−ブチル）−ア
ミノカルボニルメチル］安息香酸 ２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フ
エニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカルボニ
ルメチル］安息香酸エチルエステル4.7g（9.7ミリモ
ル）と1N水酸化ナトリウム溶液14.7mlの混合物をエタノ
ール47ml中、60℃で２時間撹拌し、ついで1N塩酸14.7ml
で中和し、０℃に冷却する。混合物を濾過して沈澱した
無色の結晶を除去し、結晶を水および少量の氷冷エタノ
ールで洗浄し、100℃/1Torrで乾燥する。
収量:3.9g（理論量の88％） 融点:140〜142℃ 計算値:C71.65 H8.02 N6.19 分析値： 71.90 8.08 6.34 エタノール／水（2/1）からさらに再結晶しても、融点
は一定のままである。
例３ 低融点(A)型２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピ
ペリジノ−フエニル）−３−メチル−１−ブチル）−ア
ミノカルボニルメチル］安息香酸 高融点(B)型２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピ
ペリジノ−フエニル）−３−メチル−１−ブチル）−ア
ミノカルボニルメチル］安息香酸1.0gを室温でアセトン
5mlに溶解し、石油エーテル（60〜70℃）5mlを加える。
刺激すると結晶が徐々に生成し始める。同量の石油エー
テルを再び加え、結晶化が完了したのち、混合物を濾過
する。結晶を石油エーテルで洗浄し、ほぼ無色の結晶を
60℃/0.1Torrで２時間乾燥する。
収量:0.7g 融点:95〜98℃（135℃以上でも澄明） 計算値:C71.65 H8.02 N6.19 分析値： 71.80 8.04 5.92 この型のスペクトル（第１図および第４図参照）のスペ
クトルは、前述のヨーロツパ特許出願（未公告）に記載
された融点90〜92℃の(A)型のスペクトルに一致する。
例４ 高融点(B)型２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピ
ペリジノ−フエニル）−３−メチル−１−ブチル）−ア
ミノカルボニルメチル］安息香酸 低融点(A)型２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピ
ペリジノ−フエニル）−３−メチル−１−ブチル）−ア
ミノカルボニルメチル］安息香酸1.0gをエタノール／水
（2/1）10mlに溶解し、この間蒸気浴上で加熱する。つ
いで、混合物を０℃に冷却すると、結晶化が始まる。混
合物を濾過し、残留物を少量の氷冷エタノールで洗浄
し、100℃/1Torrで乾燥した。
収量:0.8g 融点:140〜142℃ 例５ 泡状(C)型２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペ
リジノ−フエニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミ
ノカルボニルメチル］安息香酸 高融点(B)型２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピ
ペリジノ−フエニル）−３−メチル−１−ブチル）−ア
ミノカルボニルメチル］安息香酸1.5gを、加熱しながら
メタノール5mlに溶解する。ついで溶液を０℃に冷却し
て磨砕する。沈澱した結晶を濾別し、少量の冷メタノー
ルで洗浄し、60℃/0.1Torrで２時間乾燥する。
付加物（１×CH3OH）の収量:1.2g 融点:85〜90℃ 計算値（×１CH3OH）： C69.39 H8.32 N5.78 分析値： 69.20 8.20 5.92 上記付加物を五酸化リン上60℃/5Torrで24時間加熱し、
メタノールを含まない泡状(C)型に変換する。
融点:75〜85℃ 計算値:C71.65 H8.02 N6.19 分析値： 71.82 80.6 6.03 例６ ２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フ
エニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカルボニ
ルメチル］安息香酸5mg含有錠剤 １錠中組成： 活性物質(1) 5.0mg トーモロコシデンプン(2) 62.0mg 乳糖(3) 48.0mg ポリビニルピロリドン(4) 4.0mg ステアリン酸マグネシウム(5) 1.0mg 120.0mg 製造方法 (1)、(2)、(3)および(4)をたがいに混合し、水で湿潤さ
せる。湿潤混合物を1.5mmメツシユの篩に通し、約45℃
で乾燥する。乾燥顆粒をメツシユ1.0mmの篩に通し、(5)
と混合する。
生成した混合物を径7mm、割線付きダイスの錠剤プレス
で圧縮して錠剤を形成させる。
１錠重量:120mg 例７ ２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フ
エニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカルボニ
ルメチル］安息香酸2.5mg含有コート錠 １錠中組成： 活性物質(1) 2.5mg 馬鈴薯デンプン(2) 44.0mg 乳糖(3) 30.0mg ポリビニルピロリドン(4) 3.0mg ステアリン酸マグネシウム(5) 0.5mg 80.0mg 製造方法 (1)、(2)、(3)および(4)を完全に混合し、水で湿潤させ
る。湿つた物質を1mmメツシユの篩に通し、約45℃で乾
燥し、ついで顆粒を再び同じ篩に通す。(5)を添加した
のち、打錠機で圧縮して径6mmの凸面錠剤核を精製す
る。かくして得られた錠剤核を主として庶糖とタルクか
らなるコーテイング剤で公知方法により被覆する。完成
したコート錠を蝋で艶出しする。
コート錠１錠重量:120mg 例８ ２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フ
エニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカルボニ
ルメチル］安息香酸10mg含有錠 １錠中組成： 活性物質 10.0mg 粉末乳糖 70.0mg トーモロコシデンプン 31.0mg ポリビニルピロリドン 8.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 120.0mg 製造方法 活性物質、乳糖およびトーモロコシデンプンの混合物を
ポリビニルピロリドン20％水溶液で湿潤させる。湿潤し
た物質をメツシユサイズ1.5mmの篩に通し、45℃で乾燥
させる。乾燥した顆粒をメツシユサイズ1mmの篩に押し
つけて篩過し、ステアリン酸マグネシウムと均一に混合
する。
１錠重量:120mg ダイス：割線付、径7mm 例９ ２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フ
エニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカルボニ
ルメチル］安息香酸5mg含有コート錠 １錠中組成 活性物質 5.0mg 第二リン酸カルシウム 70.0mg トーモロコシデンプン 50.0mg ポリビニルピロリドン 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 130 mg 製造方法 活性物質、リン酸カルシウムおよびトーモロコシデンプ
ンの混合物をポリビニルピロリドンの15％水溶液で湿潤
させる。湿潤した物質を1mmメツシユの篩に通し、45℃
で乾燥させ、再び同じ篩を通す。特定量のステアリン酸
マグネシウムを加えたのち、圧縮して錠剤核を製造す
る。
核重量:130mg ダイス：径7mm 庶糖およびタルクのコーテイングを、得られた錠剤核に
公知方法で適用する。完成したコート錠を蝋で艶出しす
る。
コート錠重量:180mg
【図面の簡単な説明】
第１図、第２図および第３図はそれぞれ、低融点型
(A)、高融点型(B)および泡状型(C)のメチレンクロリド
溶液の赤外吸収スペクトルであり、第４図、第５図およ
び第６図はそれぞれ、低融点型(A)、高融点型(B)および
泡状型のKBr法による赤外吸収スペクトルである。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】第５図および第６図に示す赤外吸収スペク
    トル（KBr）によって特徴づけられる２−エトキシ−４
    −［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フエニル）−３−メ
    チル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］安息香
    酸の２つの新しい固体型、そのエナンチオーマーおよび
    その塩
  2. 【請求項２】融点約140〜142℃の特許請求の範囲第１項
    に記載の２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリ
    ジノ−フエニル）−３−メチル−１−ブチル）アミノカ
    ルボニルメチル］安息香酸、そのエナンチオーマーおよ
    びその塩
  3. 【請求項３】融点約75〜85℃の特許請求の範囲第１項に
    記載の２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジ
    ノ−フエニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカ
    ルボニルメチル］安息香酸、そのエナンチオーマーおよ
    び塩
  4. 【請求項４】無機または有機酸または塩基との生理学的
    に許容される塩である、特許請求の範囲第１項から第３
    項までのいずれか一つに記載の化合物
  5. 【請求項５】第５図および第６図に示す赤外吸収スペク
    トル（KBr）によって特徴づけられる２−エトキシ−４
    −［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フエニル）−３−メ
    チル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］安息香
    酸の２つの新しい固体型、そのエナンチオーマーまたは
    その塩と必要に応じて１種または２種以上の不活性担体
    および／または希釈剤を含有する血糖低下医薬組成物
  6. 【請求項６】２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピ
    ペリジノ−フエニル）−３−メチル−１−ブチル）−ア
    ミノカルボニルメチル］安息香酸をエタノール／水また
    はメタノールから再結晶し、ついで乾燥し、得られた化
    合物を所望によりその無機または有機酸または塩基との
    塩、とくに生理学的に許容される塩に変換することを特
    徴とする、第５図および第６図に示す赤外吸収スペクト
    ル（KBr）によって特徴づけられる２−エトキシ−４−
    ［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フエニル）−３−メチ
    ル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］安息香酸
    の２つの新しい固体型、そのエナンチオーマーまたはそ
    の塩の製造方法
  7. 【請求項７】２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピ
    ペリジノ−フエニル）−３−メチル−１−ブチル）−ア
    ミノカルボニルメチル］安息香酸は、３−メチル−１−
    （２−ピペリジノ−フエニル）−１−ブチルアミンを一
    般式 （式中、Ｗはカルボキシ基または保護基で保護されたカ
    ルボキシ基である）で示されるカルボン酸または反応混
    合物中で生成させてもよいその反応性誘導体とを反応さ
    せ、ついで必要に応じて使用した保護基を除去すること
    により製造する特許請求の範囲第６項に記載の製造方法
  8. 【請求項８】反応は酸活性化剤または脱水剤の存在下、
    所望により無機または三級有機塩基の存在下、−25〜25
    0℃の温度、好ましくは−10℃から使用した溶媒の沸点
    までの温度で行う特許請求の範囲第７項に記載の方法
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