NO168302B - Fremgangsmaate for fremstilling av krystallform (b) av 2-etoksy-4-(n-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-1-butyl)-aminokarbonylmetyl)-benzoesyre - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av krystallform (b) av 2-etoksy-4-(n-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-1-butyl)-aminokarbonylmetyl)-benzoesyre Download PDF

Info

Publication number
NO168302B
NO168302B NO862532A NO862532A NO168302B NO 168302 B NO168302 B NO 168302B NO 862532 A NO862532 A NO 862532A NO 862532 A NO862532 A NO 862532A NO 168302 B NO168302 B NO 168302B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
phenyl
piperidino
ethoxy
butyl
Prior art date
Application number
NO862532A
Other languages
English (en)
Other versions
NO862532D0 (no
NO168302C (no
NO862532L (no
Inventor
Wolfgang Grell
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO862532D0 publication Critical patent/NO862532D0/no
Publication of NO862532L publication Critical patent/NO862532L/no
Publication of NO168302B publication Critical patent/NO168302B/no
Publication of NO168302C publication Critical patent/NO168302C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

I den ikke offentliggjorte EP-A2-0.147.850 av 10. juli 1985 beskrives forbindelsen 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-l-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre med et smeltepunkt på 90-92°C (aceton/petroleterJ Form (A)). Denne forbindelse opp-
nås der ifølge eksempel 11 ved katalytisk hydrogenering av 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-l-buten-l-yl)-aminokarbonyl-metyl]-benzoesyre. Den oppviser, i likhet med sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter og sine enantiomerer, verdifulle farmakologiske egenskaper, nemlig en virkning på det intermediære stoffskifte, særlig en blodsukkersenkende virkning.
Det er nu overraskende funnet at den samme forbindelse, nemlig 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-l-butyl)-aminokarbo-ny lmetyl] -benzoesyre , oppnås i andre faste former ved krystalliser-ing fra andre oppløsningmidler eller oppløsningsmiddel-blandinger. Formen (B), som har et smeltepunkt på 140 til 142°C, får man ved krystallisasjon fra en etanol/vann-blandingJ og
den skumaktige form (C), som oppviser et smelteområde fra 7 5 til 85°C, får man fra 1:1-metanol-adduktet (smeltepunkt: 85-90°C), som oppnås ved krystallisasjon fra metanol, ved oppvarmning ved 60°C
i vakuum (5 Torr) over fosforpentoksyd, hvorved metanolen fjernes.
Formene er i oppløst tilstand identiske, slik som det også entydig fremgår av de tilsvarende oppløsning-spektre, f.eks. IR-spektrene i metylenklorid (se avbildningene A, B og C). Derimot adskiller formene seg i fast tilstand ved sine smelteforhold og ved sine faststoff-spektre, f.eks. ved de tilsvarende IR-KBr-spektre
(se avbildningene A<1>, B<1> og C) .
For å måle Infrarødt-absorpsjonen ble formene (A), (B) og (C) oppløst i metylenklorid (40 mg stoff/ml metylenklorid) resp. om-hyggelig utgnidd med kaliumbromid og derefter presset hydraulisk til en tablett (ca. 1 mg stoff/300 mg KBr).
IR-spektrene ble for oppløsningene oppnådd med et IR-spektro-meter (Perkin-Elmer type 299) i en natriumklorid-Kiivette (åjikttykkelse 0,2 mm) sammenlignet med en ren metylenklorid-oppløsning, og for kaliumbromid-press-stykkene med et IR-spektro-meter (Perkin-Elmer type 298) i forhold til luft.
Formene kan med passende omkrystallisasjon og tørring over-føres til hverandre. Således får man ved omkrystallisasjon av den høytsmeltende form (B) fra aceton/petroleter den lavsmeltende form (A), og ved omkrystallisasjon av den lavsmeltende form (A)fra etanol/vann får man den høytsmeltende form (B) .. Ved omkrystallisasjon av den høytsmeltende form (B) fra metanol får man et 1:1-Addukt med metanol og fra dette den skum-aktige form (C) ved å fjerne metanolen.
Uavhengig av arten av den anvendte fremgangsmåte for syntese
av den forbindelse det her er tale om, kan man altså ved valg av oppløsningsmiddel eller oppløsningmiddel-blanding ved krystallisasjon samt ved passende tørring alt efter ønske fremstille den høyt-smeltende eller den lavsmeltende form eller den skum-aktige form. Dette er av betydning for den praktiske anvendelse av de faste former, enten dette er uten eller med galeniske hjelpestoffer i legemidler, særlig for å senke blodsukkeret ved behandling av type II diabetes; eftersom forskjellige faste former kan oppvise forskjel-lig holdbarhet og/eller får in vivo forskjellige resorpsjonsfor-hold og således forskjellige forløp av den biologiske virkning.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte
for fremstilling av krystallformen (B) av 2-etoksy-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-l-butyl)-aminokarbony1-metyl]-
benzosyre med et smeltepunkt på 140-142'C, og med formelen
Fremgangsmåten karakteriseres ved at 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-l-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzosyre oppløses i etanol/vann, og at den resulterende oppløsning avkjøles for å frembringe utkrystallisering av den ønskede forbindelse.
Forbindelsen 2-etoksy-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-l-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzosyre fremstilles i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i det ovennevnte, ikke offentliggjorte europeiske offentliggjørelseskrift, fortrinnsvis ved omsetning av 3-metyl-l-(2-piperidino-fenyl)-1-butylamin med en forbindelse med den generelle formel
hvor
W betyr en karboksygruppe eller en karboksylgruppe som er
beskyttet med en beskyttelsesrest,
eller med dens eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilte, reaktive derivater, en eventuelt påfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesrest, og de nye faste former (B) og (C) Med påfølgende passende krystallisasjon, ved påfølgende passende omkrystallisasjon og/eller passende tørring.
Som reaktive derivater av en forbindelse med den ovenfor angitte generelle formel II, kommer f.eks. i betraktning dens estere såsom metyl-, etyl- eller benzylester, dens tioestere såsom metyl-tio- eller etyltioestere, dens halogenider såsom syrekloridet, dens anhydrider eller imidazolider.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel såsom metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, acetonitril eller dimetylformamid, eventuelt i nærvær av et syreaktiverende middel eller et vanntiltrekkende middel, f.eks. i nærvær av klormaursyreetylester, tionylklorid, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid/N-hydroksysuccinimid, N,N'-karbony1-diimidazol eller N,N'-tionyldiimidazol eller trifenylfosfin/ karbonjbetraklorid, eller et aminogruppe-aktiverende middel, f.eks. fosfortriklorid, og eventuelt i nærvær av en uorganisk base såsom natriumkarbonat eller en tertiær organisk base såsom trietylamin eller pyridin, som samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -25 og 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Omsetningen kan også utføres uten oppløsningsmiddel, og dessuten
kan vann dannet under omsetningen fjernes ved azeotropisk destilla-sjon, f.eks. ved oppvarmning med toluen på en vannutskiller, eller ved tilsetning av et tørremiddel såsom magnesiumsulfat eller mole-kylsikt.
Eventuelt foretas den påfølgende avspaltning av en beskyttelsesrest fortrinnsvis hydrolytisk, hensiktsmessig enten i nærvær av en syre såsom saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trikloreddiksyre, eller i nærvær av en base såsom natriumhydroksyd eller kalium-hydroksyd, i et egnet oppløsningsmiddel såsom vann, metanol, metanol/vann,etanol, etanol/vann, vann/isopropanol eller vann/ dioksan, ved temperaturer mellom -10 og 120°C, f.eks. ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur.
En som beskyttelsesrest anvendt tert.butylrest kan også term-isk avspaltes, eventuelt i et inert oppløsningmiddel såsom metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran eller dioksan, og fortrinnsvis i nærvær av en katalytisk mengde av en syre såsom p-toluensulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre eller polyfosforsyre.
Videre kan en som beskyttelsesrest anvendt benzylrest også avspaltes hydrogenolytisk i nærvær av en hydrogeneringskatalysator såsom palladium/kull i et egnet oppløsningsmiddel såsom metanol, etanol, etanol/vann, iseddik, eddiksyreetylester, dioksan eller dimetylformamid. Når etanol/vann anvendes som oppløsningsmiddel, får man dannet den ønskede oppløsning direkte, og den påfølgende krystallisasjon skjer in situ fra den etanol/vann-inneholdende reaksjonsblanding eller ellers ved oppløsning i en etanol/vann-blanding, eventuelt under oppvarmning, og avkjøling samt eventuelt gnidning og/eller podning (form B). Ved oppløsning i aceton, og tilsetning av. petroleter får man form (A) eller ved oppløsning (eventuelt under oppvarmning) i metanol, påfølgende avkjøling samt gnidning og/eller podning samt oppvarming av det isolerte faste metanol-Addukt, fortrinnsvis i vakuum, i nærvær av et tørremiddel, f.eks. fosforpentoksyd, får man form (C).
De som utgangstoffer anvendte forbindelser oppnår man ved metoder som er kjent fra litteraturen.
Som nevnt innledningsvis oppviser den nye forbindelse verdifulle farmakologiske egenskaper, nemlig en virkning på det intermediære stoffskifte, særlig den blodsukkersenkende virkning.
Den høytsmeltende form (B) av forbindelsen
2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-l-butyl)-amino-karbony lmetyl] -benzoesyre
ble undersøkt med hensyn til sin blodsukkersenkende virkning som følger:
1. Blodsukkersenkende virkning
Den blodsukkersenkende virkning av prøveforbindelsen ble undersøkt
på hunnrotter av egen avl med en vekt på 180-220 g, som fastet 24 timer før forsøkets begynnelse. Prøveforbindelsen ble umiddelbart før forsøkets begynnelse suspendert i l,5%ig metylcellulose og administrert per svelgsonde.
Blodprøve ble tatt umiddelbart før administrering av prøve-forbindelsen samt 1, 2, 3 og 4 timer senere, i hvert tilfelle fra den retroorbitale venepleksus. Herfra ble i hvert tilfelle 507ul befridd for protein med 0,5 ml 0,33 N perklorsyre og sentrifugert.
I væsken på toppen ble glukose bestemt i henhold til heksokinase-metoden ved hjelp av et analysefotometer. Den statistiske beregning fulgte i henhold til t-testen ifølge Student med p=0,05 som signifikansgrense.
Den følgende tabell inneholder de fundne verdier i prosent sammenlignet med kontrollene:
2. Akutt toksisitet
På hunn- og hannmus av egen avl med vekt på 20-26 g ble den toksiske virkning undersøkt efter oral administrering (suspensjon i l%ig metylcellulose) av en enkeltdose med en efterobservasjonstid på
14 dager:
På grunn av sine farmakologiske egenskaper er forbindelsen frem-stilt ifølge oppfinnelsen og dens fysiologisk forlikelige salter egnet til behandling av Diabetes mellitus. For dette formål kan den, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, innarbeides i de vanlige galeniske tilberedelsesformer så som tabletter, dragéer, kapsler, pulvere eller suspensjoner. Enkeltdosen for voksne utgjør her 1-50 mg, fortrinnsvis 2,5 - 20 mg, 1 eller 2 ganger daglig.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere:
Bemerkning:
Smeltepunktene ble bestemt i et "Electrothermal"
smeltepunktapparat under visuell betraktning av stoffprøven i et kapillarrør smeltet igjen i den ene ende.
Eksempel 1 f fremstilling av ester- utganqsmateriale)
2-etoksy-4- [N- (1- (2-piperidino-f enyl) -3-metyl-l-butyl) - aminokarbonyImetyl]- benzoesyre- etylester
Til en oppløsning av 2,9 g (11,9 mmol) 3-metyl-l-(2-piperidino-fenyl)-1-butylamin i 29 ml acetonitril setter man efter hverandre 3 g (11,9 mmol) 3-etoksy-4-etoksykarbonyl-fenyl-eddiksyre, 3,7 g (14,3 mmol) trifenylfosfin, 3,3 ml (23,8 mmol) trietylamin og 1,15 ml (11,9 mmol) karbontetraklorid. Derefter rører man i 15 timer ved romtemperatur, fjerner oppløsningsmidlet i vakuum og fordeler residuet mellom etylacetat og vann. Den organiske ekstrakt tørrer man over natriumsulfat, filtrerer og inndamper i vakuum. Inn-dampningsresiduet renser man ved kolonnekromatografi på silika-
gel (toluen/aceton = 10/1).
Utbytte: 4,9 g (85% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 143-145°C (Petroleter)
Eksempel 2
Høytsmeltende form (B) av 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-3- mety1- 1- buty1)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Man omrører en blanding av 4,7 g (9,7 mmol) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-l-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester og 14,7 ml lN-natronlut i 47 ml etanol i 2 timer ved 60°C, nøytraliserer derefter med 14,7 ml lN-saltsyre og avkjøler til 0°C. Man frafiltrerer et utfelt, farveløst krystallisat, vasker det med isvann og med litt iskald etanol og tørrer ved 100°C/1 torr. Utbytte: 3,9 g (88% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 140-142°C
Ved videre omkrystallisasjon fra etanol/vann (2/1) forblir smeltepunktet konstant.
7
Eksempel 3 ( utganqsmaterialer. krystallform A)
Lavtsmeltende form (A) av 2-etoksy-4-[N-(1- (2-piperidino-fenyl)-3-metyl- l- butyl) - aminokarbonylmetyl] - benzoesyre
Man oppløser 1,0 g av den høytsmeltende form (B) av 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-l-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre ved romtemperatur i 5 ml aceton og tilføyer 5 ml petroleter (60-70°C). Ved gnidning inntrer gradvis en krystallisasjon. Man tilsetter igjen den samme mengde petroleter og frafiltrerer efter avsluttet krystallisasjon. Man vasker med petroleter og tørrer det nesten farveløse krystallisat i 2 timer ved 60°C/0,1 Torr. Utbytte: 0,7 g,
Smeltepunkt: 95-98°C (klar fra 13 5°C)
Spektrene for denne form (se avbildningene A og A') er identiske
med spektrene for formen (A) med smeltepunkt 90-92°C som er beskrevet i den innledningsvis nevnte, ikke offentliggjorte europeiske offentliggjøreIsesskrift.
Eksempel 4
Høytsmeltende form (B) av 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl) - 3- metyl- l- butyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Man oppløser 1,0 g av den lavsmeltende form (A) av 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-l-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre under oppvarmning på dampbad i 10 ml etanol/vann (2/1). Derefter avkjøler man til 0°C, hvorved krystallisasjon finner sted. Man filtrerer, vasker med litt iskald etanol og tørrer ved
100°C/1 Torr.
Utbytte: 0,8 g,
Smeltepunkt: 140-142°C
Eks empel 5 ( utqancrsmateriale. kr<y>stallform CM
Skumaktig form (C) av 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-mety] 1- butyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Man oppløser 1,5 g av den høytsmeltende form (B) av 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-l-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre under oppvarmning i 5 ml metanol. Derefter avkjøler mar under gnidning til 0°C. Det utfelte krystallisat frafiltreres, vas kes med litt kald metanol og tørres i 2 timer ved 60°C/0,1 Torr. Utbytte av addukt (med 1 x CH3OH): 1,2 g,
Smeltepunkt: 85-90°C
Det ovenstående addukt overføres ved 24 timers oppvarmning ved 60°C/5 Torr over fosforpentoksyd til den metanol-frie, skumaktige form (C).
Smelteområde: 75-85°C

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av krystallformen (B) av 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-l-butyl)-aminokar-bonyl-metyl]-benzosyre med et smeltepunkt på 140-142"C, og med formelen
    karakterisert ved at 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-l-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzosyre oppløses i etanol/vann, og at den resulterende oppløsning avkjøles for å frembringe utkrystallisering av den ønskede forbindelse.
NO862532A 1983-12-30 1986-06-24 Fremgangsmaate for fremstilling av krystallform (b) av 2-etoksy-4-(n-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-1-butyl)-aminokarbonylmetyl)-benzoesyre NO168302C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833347565 DE3347565A1 (de) 1983-12-30 1983-12-30 Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE19853522604 DE3522604A1 (de) 1983-12-30 1985-06-25 Neue feste formen von 2-(gamma)thoxy-4-(n-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl)-benzoesaeure, diese formen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO862532D0 NO862532D0 (no) 1986-06-24
NO862532L NO862532L (no) 1986-12-29
NO168302B true NO168302B (no) 1991-10-28
NO168302C NO168302C (no) 1992-02-05

Family

ID=37847099

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO845282A NO162819C (no) 1983-12-30 1984-12-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenyleddiksyrederivater.
NO862532A NO168302C (no) 1983-12-30 1986-06-24 Fremgangsmaate for fremstilling av krystallform (b) av 2-etoksy-4-(n-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-1-butyl)-aminokarbonylmetyl)-benzoesyre
NO1999016C NO1999016I1 (no) 1983-12-30 1999-07-20 Repaglinid

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO845282A NO162819C (no) 1983-12-30 1984-12-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenyleddiksyrederivater.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1999016C NO1999016I1 (no) 1983-12-30 1999-07-20 Repaglinid

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP0147850B1 (no)
JP (2) JPH0623200B2 (no)
KR (1) KR900005320B1 (no)
AT (1) ATE44027T1 (no)
AU (2) AU577815B2 (no)
BG (1) BG61519B2 (no)
CA (2) CA1225398A (no)
CS (1) CS409791A3 (no)
DD (1) DD231348A5 (no)
DE (4) DE3347565A1 (no)
DK (2) DK167439B1 (no)
ES (7) ES8605500A1 (no)
FI (2) FI80447C (no)
GR (2) GR82614B (no)
HK (1) HK87492A (no)
HU (1) HU194548B (no)
IE (1) IE57700B1 (no)
IL (2) IL73963A (no)
LU (1) LU90301I2 (no)
MX (1) MX9202772A (no)
NL (1) NL980034I1 (no)
NO (3) NO162819C (no)
NZ (2) NZ210657A (no)
PT (2) PT79772B (no)
SG (1) SG55492G (no)
ZA (2) ZA8410103B (no)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3523466A1 (de) * 1985-07-01 1987-01-08 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
PL170210B1 (pl) * 1991-06-21 1996-11-29 Thomae Gmbh Dr K Sposób wytwarzania nowego kwasu (S)(+)-2-etoksy-4-/N-/1-(2-piperydynofenylo)-3-metylo- 1-butyloaminokarbonylometylo/-benzoesowego i jego soli PL
ATE184279T1 (de) * 1991-06-21 1999-09-15 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von (s)(+)-2-äthoxy-4-(n-(1-(2- piperidino-phenyl)-3-methyl-1- butyl>aminocarbonylmethyl>-benzoesäure zur herstellung eines langzeitantidiabetikums
FR2763590B1 (fr) * 1997-05-22 2000-03-24 Synthelabo Derives d'acides[[[(arylmethyl)amino]carbonyl] alkyl]- aromatiques, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2433476T3 (es) 2000-01-21 2013-12-11 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes 5 antidiabéticos
US20040102477A1 (en) * 2002-08-23 2004-05-27 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of (S)-Repaglinide and the processes for preparation thereof
US7915421B2 (en) 2003-05-14 2011-03-29 Cilag Ltd. Method for preparing phenyl acetic acid derivatives
WO2004103983A1 (en) * 2003-05-26 2004-12-02 Biocon Limited Process for the preparation of s(+)-2-ethoxy-4-[n-{1-(2-piperidinophelyl)-3-methyl-1- butyl} aminocarbonylmethyl]benzoic acid derivatives
US7582766B2 (en) * 2003-06-09 2009-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of papilloma virus
FR2875805B1 (fr) * 2004-09-27 2006-12-29 Genfit S A Composes derives de n-(benzyl) phenylacetamide substitues, preparation et utilisations
CN1305863C (zh) * 2004-12-27 2007-03-21 浙江大学 (s)－异丙基－(2－哌啶)苯基－甲基胺的合成方法
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
PL1931350T5 (pl) 2005-09-14 2021-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy
EP2177221A1 (en) 2008-10-20 2010-04-21 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof
CA2761853A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Novartis Ag Benzoxazolone derivatives as aldosterone synthase inhibitors
PE20120403A1 (es) 2009-05-15 2012-05-03 Novartis Ag Aril-piridinas como inhibidoras de sintasa de aldosterona
AU2010251967B9 (en) 2009-05-28 2014-04-03 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
EA201101672A1 (ru) 2009-05-28 2012-06-29 Новартис Аг Замещенные производные аминомасляной кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
WO2011041293A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
CN102712589B (zh) 2009-11-17 2015-05-13 诺华股份有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基-吡啶衍生物
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
JP5575913B2 (ja) 2009-11-30 2014-08-20 ノバルティス アーゲー アルドステロン合成酵素阻害剤としてのイミダゾール誘導体
PT2531501E (pt) 2010-02-03 2014-02-17 Takeda Pharmaceutical Inibidores da cinase de regulação do sinal de apoptose 1
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
WO2012095548A2 (es) 2011-01-13 2012-07-19 Centro De Investigación Biomédica En Red De Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned) Compuestos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
PE20151666A1 (es) 2013-02-14 2015-11-19 Novartis Ag Derivados sustituidos del acido bisfenil butanoico fosfonico como inhibidores de la nep
PE20160991A1 (es) 2013-07-25 2016-10-15 Novartis Ag Bioconjugados de polipeptidos de apelina sintetica
CN105612172A (zh) 2013-07-25 2016-05-25 诺华股份有限公司 用于治疗心力衰竭的环状多肽
BR112017014194A2 (pt) 2015-01-23 2018-01-09 Novartis Ag conjugados de ácido graxo de apelina sintéticos com meia-vida melhorada
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3100535A1 (de) * 1981-01-10 1982-08-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
EP0099017B1 (de) * 1982-07-06 1988-03-02 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Phenylessigsäure-Derivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FR2554875B1 (fr) * 1983-11-10 1986-02-28 Dba Amplificateur hydraulique de freinage
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3523466A1 (de) * 1985-07-01 1987-01-08 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
ES8604547A1 (es) 1986-02-01
ES545883A0 (es) 1986-02-01
GR861558B (en) 1986-10-17
AU577815B2 (en) 1988-10-06
IL79217A0 (en) 1986-09-30
IE843349L (en) 1985-06-30
NO1999016I1 (no) 1999-07-20
ES539078A0 (es) 1986-03-16
FI80447C (fi) 1990-06-11
JPH0623200B2 (ja) 1994-03-30
AU5913986A (en) 1987-01-08
ES8604545A1 (es) 1986-02-01
FI845145L (fi) 1985-07-01
JPS60158171A (ja) 1985-08-19
ES8605500A1 (es) 1986-03-16
DD231348A5 (de) 1985-12-24
ES545881A0 (es) 1986-02-01
CA1225398A (en) 1987-08-11
EP0207331B1 (de) 1990-05-23
DK167439B1 (da) 1993-11-01
DE3522604A1 (de) 1987-01-08
NO862532D0 (no) 1986-06-24
IL73963A0 (en) 1985-03-31
JPS62474A (ja) 1987-01-06
EP0207331A1 (de) 1987-01-07
ZA8410103B (en) 1986-09-24
ES8604546A1 (es) 1986-02-01
DK296686A (da) 1986-12-26
FI862650A (fi) 1986-12-26
PT82832B (pt) 1988-12-15
NO845282L (no) 1985-07-01
DK296686D0 (da) 1986-06-24
DE3347565A1 (de) 1985-07-11
NL980034I1 (nl) 1999-02-01
BG61519B2 (bg) 1997-10-31
NO162819B (no) 1989-11-13
DE3478682D1 (en) 1989-07-20
FI80447B (fi) 1990-02-28
PT82832A (de) 1986-07-01
NZ210657A (en) 1988-10-28
EP0147850B1 (de) 1989-06-14
CS409791A3 (en) 1992-07-15
FI82689C (fi) 1991-04-10
NO162819C (no) 1990-02-21
ES545880A0 (es) 1986-02-01
ATE44027T1 (de) 1989-06-15
KR850004590A (ko) 1985-07-25
FI82689B (fi) 1990-12-31
HU194548B (en) 1988-02-29
ES556495A0 (es) 1988-04-01
PT79772A (de) 1985-01-01
AU583631B2 (en) 1989-05-04
DK613184D0 (da) 1984-12-20
ES8802145A1 (es) 1988-04-01
HUT37773A (en) 1986-02-28
EP0147850A3 (en) 1985-08-07
JPH0739405B2 (ja) 1995-05-01
DK167573B1 (da) 1993-11-22
FI845145A0 (fi) 1984-12-28
EP0147850A2 (de) 1985-07-10
IL79217A (en) 1991-01-31
KR900005320B1 (ko) 1990-07-27
IE57700B1 (en) 1993-03-10
ES8604548A1 (es) 1986-02-01
ES8604544A1 (es) 1986-02-01
LU90301I2 (fr) 1998-12-21
MX9202772A (es) 1992-06-30
SG55492G (en) 1992-10-02
HK87492A (en) 1992-11-13
ES545879A0 (es) 1986-02-01
NZ216640A (en) 1989-02-24
AU3721084A (en) 1985-08-01
IL73963A (en) 1989-01-31
NO168302C (no) 1992-02-05
ES545882A0 (es) 1986-02-01
CA1292000C (en) 1991-11-12
NO862532L (no) 1986-12-29
DK613184A (da) 1985-07-01
ZA864695B (en) 1988-02-24
FI862650A0 (fi) 1986-06-23
GR82614B (en) 1985-05-02
DE19875044I2 (de) 2002-07-18
PT79772B (de) 1987-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO168302B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av krystallform (b) av 2-etoksy-4-(n-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-1-butyl)-aminokarbonylmetyl)-benzoesyre
US4134986A (en) Polyoxygenated labdane derivatives
DE2825048C2 (no)
US4402968A (en) Antifungal benzofuranyl imidazole compounds
CH655102A5 (de) N-imidazolylderivate von bicyclischen verbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
BRPI0609580A2 (pt) composto, polimorfo cristalino, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que o contêm, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com dpp-iv e utilização do composto
NO137440B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pleuromutiliner
NO160778B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye antifibrinolytisk aktive tranexaminsyreestere.
NO155490B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1&#34;-hydroksy-2&#34;-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl.
NO884008L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonanforbindelser.
PT85483B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados da 1,4-dihidropiridina com actividade alfa1-antagonista e agonista do calcio e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5407946A (en) Pyrrolidine compounds which are useful as thromboxane AZ-inhibitors
EP0072960B1 (de) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
NO151387B (no) Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator
EP1654227A1 (de) Bicyclische indolinsulfonamid-derivate
US4521538A (en) Ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0079639B1 (en) A new anti-inflammatory drug
US4474967A (en) 8-Deutero and 8-tritio-substituted derivatives of D-4S-6-fluoro-spiro-[chroman-4,4&#39;-imidazolidine]-2&#39;,5&#39;-dione
US4287211A (en) Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions
US4138482A (en) 3-Cyano-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl and salts thereof
JP2886586B2 (ja) 新規グアニジノ安息香酸誘導体及びその酸付加塩
WO2022095930A1 (zh) Atx抑制剂氘代衍生物及其应用
EP0033660A1 (en) 2-(1-Piperazinyl)-cycloheptimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and the preparation of such compositions
AT286288B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
US3767802A (en) Substituted esters of phenyl acetic acids in treating pain and inflammation

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired