JPS62474A - 2−エトキシ−4−〔n−(1−(2−ピペリジノ−フエニル)−3−メチル−1−ブチル)−アミノカルボニルメチル〕安息香酸の新しい固体型 - Google Patents
2−エトキシ−4−〔n−(1−(2−ピペリジノ−フエニル)−3−メチル−1−ブチル)−アミノカルボニルメチル〕安息香酸の新しい固体型Info
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- JPS62474A JPS62474A JP61148027A JP14802786A JPS62474A JP S62474 A JPS62474 A JP S62474A JP 61148027 A JP61148027 A JP 61148027A JP 14802786 A JP14802786 A JP 14802786A JP S62474 A JPS62474 A JP S62474A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
未公告の1985年7月10日出願EP−A2−0.1
47.850号には融点90〜92℃[アセ1−ン/石
油エーテル;(ハ)型]の化合物、2−エトキシ−4−
[N−(1−(2−ピペリジノ−フェニル)−3−メチ
ル−1−ブチル)−アミノカルボニルメチル]安息香酸
が記載されている。
47.850号には融点90〜92℃[アセ1−ン/石
油エーテル;(ハ)型]の化合物、2−エトキシ−4−
[N−(1−(2−ピペリジノ−フェニル)−3−メチ
ル−1−ブチル)−アミノカルボニルメチル]安息香酸
が記載されている。
この化合物は、その例11の記載に従い、2−エトキシ
−4−[N−(1−(2−ピペリジノ−フェニル)−3
−メチル−1−ブテン−1−イル)−アミノカルボニル
メチル]安息香酸の接触水素添加によって得られ、その
生理学的に許容される酸付加塩およびエナンチオ−マー
とともに、価値のある薬理学的性質、すなわち中間代謝
に対する作用、とくに血糖低下活性を有する。
−4−[N−(1−(2−ピペリジノ−フェニル)−3
−メチル−1−ブテン−1−イル)−アミノカルボニル
メチル]安息香酸の接触水素添加によって得られ、その
生理学的に許容される酸付加塩およびエナンチオ−マー
とともに、価値のある薬理学的性質、すなわち中間代謝
に対する作用、とくに血糖低下活性を有する。
本発明は同じ化合物、すなわち2−エトキシ−4−[N
−(1−(2−ピペリジノ−フェニル)−3−メチル−
1−ブチル)−アミノカルボニルメチル]安息香酸が、
驚くべきことに、他の溶媒または溶媒混合物から結晶化
させると、他の固体型で得られることを発見し完成され
たものである。
−(1−(2−ピペリジノ−フェニル)−3−メチル−
1−ブチル)−アミノカルボニルメチル]安息香酸が、
驚くべきことに、他の溶媒または溶媒混合物から結晶化
させると、他の固体型で得られることを発見し完成され
たものである。
融点140〜142℃の■型はエタノール/水混合物か
らの結晶化によって得られ、融点範囲75〜85℃の泡
状(Q型は、メタノールからの結晶化で生じる1:1メ
タノール付加物(融点85〜90℃)を五酸化リン上真
空中(5Torr) 60℃に加熱するとメタノールを
失なって得られる。
らの結晶化によって得られ、融点範囲75〜85℃の泡
状(Q型は、メタノールからの結晶化で生じる1:1メ
タノール付加物(融点85〜90℃)を五酸化リン上真
空中(5Torr) 60℃に加熱するとメタノールを
失なって得られる。
これらの各型が溶解状態において同一であることは、相
当する溶液のスペクトル、たとえばメチレンクロリド中
における赤外吸収スペクトルから明らかである(第1図
、第2図および第3図参照)。しかしながら、固体状態
では、各型は融解特性や、相当するKBr法赤外吸収ス
ペクトルに示されるような(第4図、第5図および第6
図参照)固体スペクトルにおいて相違する。
当する溶液のスペクトル、たとえばメチレンクロリド中
における赤外吸収スペクトルから明らかである(第1図
、第2図および第3図参照)。しかしながら、固体状態
では、各型は融解特性や、相当するKBr法赤外吸収ス
ペクトルに示されるような(第4図、第5図および第6
図参照)固体スペクトルにおいて相違する。
赤外吸収スペクトルを測定するためには、(ハ)、■お
よび(Qの各型をメチレンクロリドに溶解させるか(メ
チレンクロリド1dあたり40Ing)または臭化カリ
ウムと緊密に磨砕したのち油圧装置で圧縮して錠剤を形
成させる(KBr300++y中約lll1g> 。
よび(Qの各型をメチレンクロリドに溶解させるか(メ
チレンクロリド1dあたり40Ing)または臭化カリ
ウムと緊密に磨砕したのち油圧装置で圧縮して錠剤を形
成させる(KBr300++y中約lll1g> 。
溶液の場合は、赤外吸収スペクトルは食塩セル(M厚0
.2+s+)中、純粋なメチレンクロリド液を対照とし
てIRスペクトロメーター(パーキンエルマー299型
)で測定し、臭化カリウム錠剤の場合は、空気を対照と
してIRスペクトロメーター(パーキンエルマー298
型)で測定した。
.2+s+)中、純粋なメチレンクロリド液を対照とし
てIRスペクトロメーター(パーキンエルマー299型
)で測定し、臭化カリウム錠剤の場合は、空気を対照と
してIRスペクトロメーター(パーキンエルマー298
型)で測定した。
各型は適当な再結晶および乾燥により相互に変換させる
ことができる。たとえば、低融点のの型は高融点の■型
をアセトン/石油エーテルから再結晶すると得られ、高
融点の■型は低融点の(ハ)型をエタノール/水から再
結晶することにより得られる。高融点の■型をメタノー
ルから再結晶するとメタノールとの1:1付加物が得ら
れ、これからメタノールを除去すると泡状の(Q型が得
られる。
ことができる。たとえば、低融点のの型は高融点の■型
をアセトン/石油エーテルから再結晶すると得られ、高
融点の■型は低融点の(ハ)型をエタノール/水から再
結晶することにより得られる。高融点の■型をメタノー
ルから再結晶するとメタノールとの1:1付加物が得ら
れ、これからメタノールを除去すると泡状の(Q型が得
られる。
したがって、本発明の化合物は、その合成に際して用い
た方法とは無関係に、結晶化の溶媒または溶媒混合物を
適当に選択することにより、また適当に乾燥することに
より、所望の高融点もしくは低融点または泡状型として
得ることができる。
た方法とは無関係に、結晶化の溶媒または溶媒混合物を
適当に選択することにより、また適当に乾燥することに
より、所望の高融点もしくは低融点または泡状型として
得ることができる。
これは、固体型を実際に使用する場合、とくに■型糖尿
病の治療に血糖を降下させるため、医薬組成物中に単独
または医薬用賦形剤を配合して使用する際に車装である
。その理由は、固体型が異なると貯蔵寿命および/また
はインビボにおける吸収性が異なり、したがって生物学
的活性のパターンが異なる可能性があるからである。
病の治療に血糖を降下させるため、医薬組成物中に単独
または医薬用賦形剤を配合して使用する際に車装である
。その理由は、固体型が異なると貯蔵寿命および/また
はインビボにおける吸収性が異なり、したがって生物学
的活性のパターンが異なる可能性があるからである。
本発明における化合物、2−エトキシ−4−[N−(1
−(2−ピペリジノ−フェニル)−3−メチル−1−ブ
チル)−アミノカルボニルメチル]安息香酸は、上述の
未公告ヨーロッパ特許出願に記載された方法によって得
られるが、好ましくは、3−メチル−1−(2−ピベリ
ジノーフ工二ル)−1−ブチルアミンを一般式 〈式中、Wはカルボキシ基、または保護基で保護された
カルボキシル基である)で示される化合物、または反応
混合物中で生成さばでもよいその反応性誘導体とを反応
させ、ついで必要に応じて使用した保護基を除去するこ
とにより製造し、新規な固体型■および(Qは、適当な
結晶化、適当な最終的再結晶および/または乾燥により
得られる。
−(2−ピペリジノ−フェニル)−3−メチル−1−ブ
チル)−アミノカルボニルメチル]安息香酸は、上述の
未公告ヨーロッパ特許出願に記載された方法によって得
られるが、好ましくは、3−メチル−1−(2−ピベリ
ジノーフ工二ル)−1−ブチルアミンを一般式 〈式中、Wはカルボキシ基、または保護基で保護された
カルボキシル基である)で示される化合物、または反応
混合物中で生成さばでもよいその反応性誘導体とを反応
させ、ついで必要に応じて使用した保護基を除去するこ
とにより製造し、新規な固体型■および(Qは、適当な
結晶化、適当な最終的再結晶および/または乾燥により
得られる。
上述の一般式の化合物の反応性誘導体の例としては、そ
のメチル、エチルおよびベンジルエステルのようなエス
テル類、メチルチオおよびエチルチオエステルのような
チオエステル類、酸クロリドのようなハライド類、無水
物ならびにイミダゾリド等を挙げることができる。
のメチル、エチルおよびベンジルエステルのようなエス
テル類、メチルチオおよびエチルチオエステルのような
チオエステル類、酸クロリドのようなハライド類、無水
物ならびにイミダゾリド等を挙げることができる。
反応は、溶媒中たとえばメチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒトフラン、ジオキ
ナン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリルまたはジメ
チルホルムアミド中、所望により酸活性化剤または脱水
剤たとえばクロロギ酸エチル、チオニルクロリド、三塩
化リン、五酸化リン、N、N’−ジシクロへキシルカル
ボジイミド/N、N’−ジシクOヘキシルカルボジイミ
ド/N−ヒドロキシコハク酸イミド、N、N’−カルボ
ニルジイミダゾール オニルジイミダゾールまたはトリフェニルホスフィン/
四塩化炭素、あるいはアミノ基活性化剤たとえば三塩化
リンの存在下、また所望により無機塩基たとえば炭酸ナ
トリウムまたは三級有機塩基たとえばトリエチルアミン
(これは同時に溶媒としても働く)の存在下、−25〜
250℃の温度、好ましくは一10℃から使用した溶媒
の沸点までの範囲の温度で行うのが適当である。この反
応はまた無溶媒で行うこともできる。反応中に生成した
水を、共沸蒸留たとえば水分離装置を用いてトルエンと
加熱するあるいは乾燥剤たとえば硫酸マグネシウムもし
くはモルキュラーシーブを加えることにより除去するこ
ともできる。
ム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒトフラン、ジオキ
ナン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリルまたはジメ
チルホルムアミド中、所望により酸活性化剤または脱水
剤たとえばクロロギ酸エチル、チオニルクロリド、三塩
化リン、五酸化リン、N、N’−ジシクロへキシルカル
ボジイミド/N、N’−ジシクOヘキシルカルボジイミ
ド/N−ヒドロキシコハク酸イミド、N、N’−カルボ
ニルジイミダゾール オニルジイミダゾールまたはトリフェニルホスフィン/
四塩化炭素、あるいはアミノ基活性化剤たとえば三塩化
リンの存在下、また所望により無機塩基たとえば炭酸ナ
トリウムまたは三級有機塩基たとえばトリエチルアミン
(これは同時に溶媒としても働く)の存在下、−25〜
250℃の温度、好ましくは一10℃から使用した溶媒
の沸点までの範囲の温度で行うのが適当である。この反
応はまた無溶媒で行うこともできる。反応中に生成した
水を、共沸蒸留たとえば水分離装置を用いてトルエンと
加熱するあるいは乾燥剤たとえば硫酸マグネシウムもし
くはモルキュラーシーブを加えることにより除去するこ
ともできる。
反応後の保1[4の除去は、加水分解的に、酸たとえば
塩酸、硫酸、リン酸もしくはトリクロロ酢酸または塩基
たとえば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存
在下、適当な溶媒中たとえば水、メタノール、メタノー
ル/水、エタノール、エタノール/水、水/イソプロパ
ツールまたは水/ジオキサン中、−10〜120℃の温
度たとえば室温から反応混合物の沸点までの間の温度で
行うのが便利である。
塩酸、硫酸、リン酸もしくはトリクロロ酢酸または塩基
たとえば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存
在下、適当な溶媒中たとえば水、メタノール、メタノー
ル/水、エタノール、エタノール/水、水/イソプロパ
ツールまたは水/ジオキサン中、−10〜120℃の温
度たとえば室温から反応混合物の沸点までの間の温度で
行うのが便利である。
保i基として三級ブチル基を用いた場合は、加熱により
、所望により不活性溶媒中たとえばメチレンクロリド、
クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサン中、好ましくは触*ffiの酸たと
えばp−t−ルエンスルホン酸、硫酸、リン酸またはポ
リリン酸の存在下に除去することもできる。
、所望により不活性溶媒中たとえばメチレンクロリド、
クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサン中、好ましくは触*ffiの酸たと
えばp−t−ルエンスルホン酸、硫酸、リン酸またはポ
リリン酸の存在下に除去することもできる。
また、保護基としてペンシル基を用いた場合は、水添触
媒たとえばパラジウム黒の存在下、適当な溶媒中たとえ
ばメタノール、エタノール、エタノール/水、氷酢酸、
酢酸エチル、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中
で水素添加して除去することもできる。
媒たとえばパラジウム黒の存在下、適当な溶媒中たとえ
ばメタノール、エタノール、エタノール/水、氷酢酸、
酢酸エチル、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中
で水素添加して除去することもできる。
その後の結晶化は、エタノール/水を含有する反応混合
物からその場で行われるか、または最終的再結晶として
エタノールと水の混合物に溶解し、必要に応じて加熱お
よび冷却、さらに必要に応じて磨砕および/または接種
して(B型)、あるいはアセトンに溶解して石油エーテ
ルを加えることにより(A型)、あるいはメタノールに
溶解しく必要に応じて加熱)、ついで磨砕および/また
は接種しながら冷却し、単離された固体メタノール付加
物を好ましくは真空中、乾燥剤たとえば五酸化リンの存
在下に加熱して(C型)行われる。
物からその場で行われるか、または最終的再結晶として
エタノールと水の混合物に溶解し、必要に応じて加熱お
よび冷却、さらに必要に応じて磨砕および/または接種
して(B型)、あるいはアセトンに溶解して石油エーテ
ルを加えることにより(A型)、あるいはメタノールに
溶解しく必要に応じて加熱)、ついで磨砕および/また
は接種しながら冷却し、単離された固体メタノール付加
物を好ましくは真空中、乾燥剤たとえば五酸化リンの存
在下に加熱して(C型)行われる。
得られた新規化合物は、さらに、その無機もしくは有機
酸または塩基との塩、とくに生理的に許容される塩に変
換してもよい。適当な酸としては、たとえば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハ
ク酸、マレイン酸またはフマール酸を、適当な塩基とし
ては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジェ
タノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジア
ミンまたはリジンを挙げることができる。
酸または塩基との塩、とくに生理的に許容される塩に変
換してもよい。適当な酸としては、たとえば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハ
ク酸、マレイン酸またはフマール酸を、適当な塩基とし
ては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジェ
タノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジア
ミンまたはリジンを挙げることができる。
出発原料として用いる化合物は、文献公知の方法によっ
て得られるヶ 上に既述したように、新規化合物は価値ある薬理学的性
質、すなわち中間代謝に対する作用、とくに血糖低下活
性を右する。
て得られるヶ 上に既述したように、新規化合物は価値ある薬理学的性
質、すなわち中間代謝に対する作用、とくに血糖低下活
性を右する。
たとえば、化合物2−エトキシ−4−[N−(1−(2
−ごペリジノーフェニル)−3−メチル−1−ブチル)
−アミノカルボニルメチル]安息香酸の高融点B型の血
糖降下活性は次のようにして検討した。
−ごペリジノーフェニル)−3−メチル−1−ブチル)
−アミノカルボニルメチル]安息香酸の高融点B型の血
糖降下活性は次のようにして検討した。
1、血 ゛
試験物質の血糖降下活性は、体重180〜220gの自
家繁殖種の雌性ラットを、試験開始前24時時間量させ
て検討した。試験物質は試験開始直前に1.5%メチル
セルロース中に懸濁し、食道チューブにより投与した。
家繁殖種の雌性ラットを、試験開始前24時時間量させ
て検討した。試験物質は試験開始直前に1.5%メチル
セルロース中に懸濁し、食道チューブにより投与した。
物質投与の直前および投与1,2.3.4時間後に、眼
窩後静脈叢から血液サンプルを採取した。
窩後静脈叢から血液サンプルを採取した。
各50+1Cj!のサンプルを0.33N過クロル酸0
.5Idで除蛋白し、遠心分離した。上清のグルコース
を、分析用フォトメーターを用い、ヘキソカイネース法
で定量した。結果はスチューデントのt検定を用いて統
計的に評価し、p=0.05をもって有意限界とした。
.5Idで除蛋白し、遠心分離した。上清のグルコース
を、分析用フォトメーターを用い、ヘキソカイネース法
で定量した。結果はスチューデントのt検定を用いて統
計的に評価し、p=0.05をもって有意限界とした。
第1表に、得られた結果を対照と比較した百分率で示す
。
。
第1表
B −38−44−41−40
2、急性毒性
1回経口投与(1%メチルセルロースに懸濁)の毒性作
用を、体重20〜26gの自家繁殖種雄性および雌性マ
ウスを用い、14日間観察して検討した。結果を第2表
に示す。
用を、体重20〜26gの自家繁殖種雄性および雌性マ
ウスを用い、14日間観察して検討した。結果を第2表
に示す。
第2表
物質 おおよその急性毒性
B〉11000III/Kg経口(死亡動物6匹中o匹
)その薬理学的性質からみて、本発明に従って製造され
た化合物およびその生理学的に許容される塩は糖尿病の
治療に適している。この目的において、本発明の化合物
またはその塩は、所望により他の活性物質と合して、慣
用の医薬組成物たとえば通常の錠剤もしくはコート錠、
カプセル剤、粉末剤または懸濁剤に添加することができ
る。成人の1回用量は1〜50η好ましくは2.5〜2
0■であり、これを1日1〜2回投与する。
)その薬理学的性質からみて、本発明に従って製造され
た化合物およびその生理学的に許容される塩は糖尿病の
治療に適している。この目的において、本発明の化合物
またはその塩は、所望により他の活性物質と合して、慣
用の医薬組成物たとえば通常の錠剤もしくはコート錠、
カプセル剤、粉末剤または懸濁剤に添加することができ
る。成人の1回用量は1〜50η好ましくは2.5〜2
0■であり、これを1日1〜2回投与する。
次に本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明する
が、これはいかなる意味においても本発明を限定するも
のではない。
が、これはいかなる意味においても本発明を限定するも
のではない。
実施例中の融点は、一端を爆射した毛細管中に入れた物
質ナンプルの肉眼的観察によるエレクトロサーマル(E
lectrothera+alO)融点測定装置によっ
て測定した。
質ナンプルの肉眼的観察によるエレクトロサーマル(E
lectrothera+alO)融点測定装置によっ
て測定した。
3−メチル−1−(2−ピペリジノ−フェニル)−1−
ブチルアミン2.9g(11,9ミルモル)をアセトニ
トリル29−に溶解した溶液に、順次、3−エトキシ−
4−エトキシカルボニル−フェニル酸113g(11,
9ミリモル)、トリフェニルホスフィン3.79 (1
4,3ミリモル)、トリエチルアミン3.3ai!(2
3,8ミリモル)および四塩化炭素1.15m(11,
9ミリモル)を加える。ついで混合物を15時間室温で
撹痒し、溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルと
水に分配する。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濾過し、真空中で蒸発させて濃縮する。蒸発残留物を
シリカゲル上刃ラムクロマ1−グラフィー(トルエン/
アセトン=10/1)で精製する。
ブチルアミン2.9g(11,9ミルモル)をアセトニ
トリル29−に溶解した溶液に、順次、3−エトキシ−
4−エトキシカルボニル−フェニル酸113g(11,
9ミリモル)、トリフェニルホスフィン3.79 (1
4,3ミリモル)、トリエチルアミン3.3ai!(2
3,8ミリモル)および四塩化炭素1.15m(11,
9ミリモル)を加える。ついで混合物を15時間室温で
撹痒し、溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルと
水に分配する。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濾過し、真空中で蒸発させて濃縮する。蒸発残留物を
シリカゲル上刃ラムクロマ1−グラフィー(トルエン/
アセトン=10/1)で精製する。
収量:4.9g(理論量の85%)
融点:143〜145℃(石油エーテル)計算値:C7
2,47H8,39N5.83分析値: 72.37
8.45 6.07例2 2−エトキシ−4−[N−(1−(2−ピペリジノ−フ
ェニル)−3−メチル−1−ブチル)−アミノカルボニ
ルメチルコ安息香酸エチルエステル4.79 (9,7
ミリモル)と1N水酸化ナトリウム溶液14.7#Il
!の混合物をエタノール47d中、60℃で2時間撹拌
し、ついで1N塩酸14.7mで中和し、0℃に冷却す
る。混合物を濾過して沈澱した無色の結晶を除去し、結
晶を水および少量の水冷エタノールで洗浄し、100℃
/I Torrで乾燥する。
2,47H8,39N5.83分析値: 72.37
8.45 6.07例2 2−エトキシ−4−[N−(1−(2−ピペリジノ−フ
ェニル)−3−メチル−1−ブチル)−アミノカルボニ
ルメチルコ安息香酸エチルエステル4.79 (9,7
ミリモル)と1N水酸化ナトリウム溶液14.7#Il
!の混合物をエタノール47d中、60℃で2時間撹拌
し、ついで1N塩酸14.7mで中和し、0℃に冷却す
る。混合物を濾過して沈澱した無色の結晶を除去し、結
晶を水および少量の水冷エタノールで洗浄し、100℃
/I Torrで乾燥する。
収量:3.9g(理論量の88%)
融点=140〜142℃
計算値:C71,65H8,02N6.19分析値:
71.90 8.08 6.34エタノール/水
(2/1 )からさらに再結晶しても、融点は一定のま
まである。
71.90 8.08 6.34エタノール/水
(2/1 )からさらに再結晶しても、融点は一定のま
まである。
例3
高融点■型2−エトキシ−4−[N−(1−(2−ピペ
リジノ−フェニル)−3−メチル−1−ブチル)−アミ
ノカルボニルメチル1安息香酸1、Ogを室温でアセト
ン5IR1に溶解し、石油エーテル(60〜70℃)5
11IIi!を加える。刺激すると結晶が徐々に生成し
始める。同量の石油エーテルを再び加え、結晶化が完了
したのち、混合物を濾過J”る。結晶を石油エーテルで
洗浄し、はぼ無色の結晶を60℃10.ITorrで2
時間乾燥する。
リジノ−フェニル)−3−メチル−1−ブチル)−アミ
ノカルボニルメチル1安息香酸1、Ogを室温でアセト
ン5IR1に溶解し、石油エーテル(60〜70℃)5
11IIi!を加える。刺激すると結晶が徐々に生成し
始める。同量の石油エーテルを再び加え、結晶化が完了
したのち、混合物を濾過J”る。結晶を石油エーテルで
洗浄し、はぼ無色の結晶を60℃10.ITorrで2
時間乾燥する。
収量:0.7g
融点:95〜98℃(135℃以上でも澄明)計算値:
C71,65H8,02N6.19分析値: 71.
80 8.04 5.92この型のスペクトル(第
1図および第4図参照)のスペクトルは、前述のヨーロ
ッパ特許出願(未公告)に記載された融点90〜92℃
のQ型のスペクトルに一致する。
C71,65H8,02N6.19分析値: 71.
80 8.04 5.92この型のスペクトル(第
1図および第4図参照)のスペクトルは、前述のヨーロ
ッパ特許出願(未公告)に記載された融点90〜92℃
のQ型のスペクトルに一致する。
匠A
−ブチル)−アミノカルボニルメチル1安息香酸低融点
(ハ)型2−工j・キシ−4−[N−(1−(2−ピペ
リジノ−フェニル)−3−メチル−1この間蒸気浴上で
加熱する。ついで、混合物を0℃に冷却すると、結晶化
が始まる。混合物を紹過し、残留物を少量の水冷エタノ
ールで洗浄し、100℃/ 1 Torrで乾燥した。
(ハ)型2−工j・キシ−4−[N−(1−(2−ピペ
リジノ−フェニル)−3−メチル−1この間蒸気浴上で
加熱する。ついで、混合物を0℃に冷却すると、結晶化
が始まる。混合物を紹過し、残留物を少量の水冷エタノ
ールで洗浄し、100℃/ 1 Torrで乾燥した。
収量:0.8g
融点:140〜142℃
例5
高融点0型2−エトキシ−4−[N−(1−(2−ピペ
リジノ−フェニル)−3−メチル−1=ブチル)−アミ
ノカルボニルメチル〕安息香酸1.5gを、加熱しなが
らメタノール5dに溶解する。ついで溶液を0℃に冷却
して磨砕する。沈澱した結晶を紹別し、少量の冷メタノ
ールで洗浄し、60℃10.1rorrF2時間乾燥ス
ル。
リジノ−フェニル)−3−メチル−1=ブチル)−アミ
ノカルボニルメチル〕安息香酸1.5gを、加熱しなが
らメタノール5dに溶解する。ついで溶液を0℃に冷却
して磨砕する。沈澱した結晶を紹別し、少量の冷メタノ
ールで洗浄し、60℃10.1rorrF2時間乾燥ス
ル。
付加物(1xcH30H)の収量:1.2g融点二85
〜90℃ 計算値(×1CH30H): C69,3988,32N5゜78 分析値: 69.20 8.20 5.92上記
付加物を五酸化リン上60℃/ 5 Torrで24時
間加熱し、メタノールを含まない泡状(Q型に変換する
。
〜90℃ 計算値(×1CH30H): C69,3988,32N5゜78 分析値: 69.20 8.20 5.92上記
付加物を五酸化リン上60℃/ 5 Torrで24時
間加熱し、メタノールを含まない泡状(Q型に変換する
。
融点=75〜85℃
計算値:C71,65ト18.02 N6.19分析
値: 71.82 8.06 6.03例6 1錠中組成: 活性物質 fll 5.OrI
Igトーモロコシデンブン (2J62.O#19
乳糖 f31 48.0ηポ
リビニルピロリドン !41 4.OrIk
gステアリン酸マグネシウム f51 1.0a
y120、0!Itg 製造方法 (1)、(2)、(3)および(4)をたがいに混合し
、水で湿潤させる。湿潤混合物を1.5mメツシュの篩
に通し、約45℃で乾燥する。乾燥顆粒をメツシュ1.
0m+の篩に通し、(5)と混合する。
値: 71.82 8.06 6.03例6 1錠中組成: 活性物質 fll 5.OrI
Igトーモロコシデンブン (2J62.O#19
乳糖 f31 48.0ηポ
リビニルピロリドン !41 4.OrIk
gステアリン酸マグネシウム f51 1.0a
y120、0!Itg 製造方法 (1)、(2)、(3)および(4)をたがいに混合し
、水で湿潤させる。湿潤混合物を1.5mメツシュの篩
に通し、約45℃で乾燥する。乾燥顆粒をメツシュ1.
0m+の篩に通し、(5)と混合する。
生成した混合物を径7履、割線付きダイスの錠剤プレス
で圧縮して錠剤を形成させる。
で圧縮して錠剤を形成させる。
1錠重ffi:120119
例7
コート錠
1錠中組成
活性物質 fil 2.5II
t!J馬鈴薯デンプン (2144,OII
tg乳糖 f31 30.0
■ポリビニルピロリドン (413,Q11yステ
アリン酸マグネシウム f51 0.5■80、0
rIljl 製造方法 (1)、(2)、(3)および(4)を完全に混合し、
水で湿潤させる。湿った物質を1厘メツシュの篩に通し
、約45℃で乾燥し、ついで顆粒を再び同じ篩に通ず。
t!J馬鈴薯デンプン (2144,OII
tg乳糖 f31 30.0
■ポリビニルピロリドン (413,Q11yステ
アリン酸マグネシウム f51 0.5■80、0
rIljl 製造方法 (1)、(2)、(3)および(4)を完全に混合し、
水で湿潤させる。湿った物質を1厘メツシュの篩に通し
、約45℃で乾燥し、ついで顆粒を再び同じ篩に通ず。
(5)を添加したのち、打錠機で圧縮して径6 rtr
mの凸面錠剤核を精製する。かくして得られた錠剤核を
主として庶糖とタルクからなるコーティング剤で公知方
法により被覆する。完成したコート錠を蝋で艶出しする
。
mの凸面錠剤核を精製する。かくして得られた錠剤核を
主として庶糖とタルクからなるコーティング剤で公知方
法により被覆する。完成したコート錠を蝋で艶出しする
。
コート錠1錠重邑:120IIIg
例8
1錠中組成
活性物質 10.0InLJ粉末乳
糖 70.01n9トーモロコシデ
ンブン 31.0111gポリビニルピロリドン
8.0111gステアリン酸マグネシウム
1.0■120.0■ 製造方法 活性物質、乳糖およびトーモロコシデンプンの混合物を
ポリビニルピロリドン20%水溶液で湿潤させる。湿潤
した物質をメツシュサイズ1.5Mの篩に通し、45°
Cで乾燥さぼる。乾燥した顆粒をメツシュサイズ1Mの
篩に押しつけて篩過し、ステアリン酸マグネシウムと均
一に混合する。
糖 70.01n9トーモロコシデ
ンブン 31.0111gポリビニルピロリドン
8.0111gステアリン酸マグネシウム
1.0■120.0■ 製造方法 活性物質、乳糖およびトーモロコシデンプンの混合物を
ポリビニルピロリドン20%水溶液で湿潤させる。湿潤
した物質をメツシュサイズ1.5Mの篩に通し、45°
Cで乾燥さぼる。乾燥した顆粒をメツシュサイズ1Mの
篩に押しつけて篩過し、ステアリン酸マグネシウムと均
一に混合する。
1錠ff1ffi:120Rg
ダイス:割線付、径7m
K1
ト錠
1錠中組成
活性物質 t、Or、f第ニリン酸カ
ルシウム 70””J−トーモロコシデンブン
IO,0−v)ポリビニルピロリドン
γ、01ステアリン酸マグネシウム lOづ’
a175[tJo τ 活性物質、リン酸カルシウムおよびトーモロコシデンブ
ンの混合物をポリビニルピロリドンの15%水溶液で湿
潤させる。湿潤した物質を1rImメツシュの篩に通し
、45℃で乾燥させ、再び同じ篩を通す。特定量のステ
アリン鍍マグネシウムを加えたのち、圧縮して錠剤核を
製造する。
ルシウム 70””J−トーモロコシデンブン
IO,0−v)ポリビニルピロリドン
γ、01ステアリン酸マグネシウム lOづ’
a175[tJo τ 活性物質、リン酸カルシウムおよびトーモロコシデンブ
ンの混合物をポリビニルピロリドンの15%水溶液で湿
潤させる。湿潤した物質を1rImメツシュの篩に通し
、45℃で乾燥させ、再び同じ篩を通す。特定量のステ
アリン鍍マグネシウムを加えたのち、圧縮して錠剤核を
製造する。
核重量:130Irg
ダイス:径7IM
蔗糖およびタルクのコーティングを、得られた錠剤核に
公知方法で適用する。完成したコート錠を蝋で艶出しす
る。
公知方法で適用する。完成したコート錠を蝋で艶出しす
る。
]−1−錠重量:180R9
第1図、第2図および第3図はそれぞれ、低融点型(ハ
)、高融点型0および泡状型0のメチレンクロリド溶液
の赤外吸収スペク1−ルであり、第4図、第5図および
第6図はそれぞれ、低融点型(ハ)、高融点型0および
泡状型のKBr法による赤外吸収スペクトルである。
)、高融点型0および泡状型0のメチレンクロリド溶液
の赤外吸収スペク1−ルであり、第4図、第5図および
第6図はそれぞれ、低融点型(ハ)、高融点型0および
泡状型のKBr法による赤外吸収スペクトルである。
Claims (8)
- (1)第5図および第6図に示す赤外吸収スペクトル(
KBr)によつて特徴づけられる2−エトキシ−4−[
N−(1−(2−ピペリジノ−フェニル)−3−メチル
−1−ブチル)−アミノカルボニルメチル]安息香酸の
2つの新しい固体型、そのエナンチオーマーおよびその
塩 - (2)融点約140〜142℃の特許請求の範囲第1項
に記載の2−エトキシ−4−[N−(1−(2−ピペリ
ジノ−フェニル)−3−メチル−1−ブチル)−アミノ
カルボニルメチル]安息香酸、そのエナンチオーマーお
よびその塩 - (3)融点約75〜85℃の特許請求の範囲第1項に記
載の2−エトキシ−4−[N−(1−(2−ピペリジノ
フェニル)−3−メチル−1−ブチル)−アミノカルボ
ニルメチル]安息香酸、そのエナンチオーマーおよびそ
の塩 - (4)特許請求の範囲第1項から第3項までのいずれか
に記載の化合物と無機また有機酸または塩基との生理学
的に許容される塩 - (5)特許請求の範囲第1項から第3項までのいずれか
に記載の化合物または特許請求の範囲第4項に記載の生
理学的に許容される塩と必要に応じて1種または2種以
上の不活性担体および/または希釈剤を含有する医薬組
成物 - (6)2−エトキシ−4−[N−(1−(2−ピペリジ
ノ−フェニル)−3−メチル−1−ブチル)−アミノカ
ルボニルメチル]安息香酸をエタノール/水またはメタ
ノールから再結晶し、ついで乾燥し、得られた化合物を
所望によりその無機または有機酸または塩基との塩、と
くに生理学的に許容される塩に変換することを特徴とす
る特許請求の範囲第1項から第4項までのいずれかに記
載の新規化合物の製造方法 - (7)2−エトキシ−4−[N−(1−(2−ピペリジ
ノ−フェニル)−3−メチル−1−ブチル)−アミノカ
ルボニルメチル]安息香酸は、3−メチル−1−(2−
ピペリジノ−フェニル)−1−ブチルアミンを一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Wはカルボキシ基または保護基で保護されたカ
ルボキシ基である)で示されるカルボン酸または反応混
合物中で生成させてもよいその反応性誘導体とを反応さ
せ、ついで必要に応じて使用した保護基を除去すること
により製造する特許請求の範囲第6項に記載の製造方法 - (8)反応は酸活性化剤または脱水剤の存在下、所望に
より無機または三級有機塩基の存在下、−25〜250
℃の温度、好ましくは−10℃から使用した溶媒の沸点
までの温度で行う特許請求の範囲第7項に記載の製造方
法
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19833347565 DE3347565A1 (de) | 1983-12-30 | 1983-12-30 | Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3522604.8 | 1985-06-25 | ||
DE19853522604 DE3522604A1 (de) | 1983-12-30 | 1985-06-25 | Neue feste formen von 2-(gamma)thoxy-4-(n-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl)-benzoesaeure, diese formen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62474A true JPS62474A (ja) | 1987-01-06 |
JPH0739405B2 JPH0739405B2 (ja) | 1995-05-01 |
Family
ID=37847099
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59272685A Expired - Lifetime JPH0623200B2 (ja) | 1983-12-30 | 1984-12-24 | 新規フエニル酢酸誘導体 |
JP61148027A Expired - Lifetime JPH0739405B2 (ja) | 1983-12-30 | 1986-06-24 | 2−エトキシ−4−〔n−(1−(2−ピペリジノ−フエニル)−3−メチル−1−ブチル)−アミノカルボニルメチル〕安息香酸の新しい固体型 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59272685A Expired - Lifetime JPH0623200B2 (ja) | 1983-12-30 | 1984-12-24 | 新規フエニル酢酸誘導体 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0147850B1 (ja) |
JP (2) | JPH0623200B2 (ja) |
KR (1) | KR900005320B1 (ja) |
AT (1) | ATE44027T1 (ja) |
AU (2) | AU577815B2 (ja) |
BG (1) | BG61519B2 (ja) |
CA (2) | CA1225398A (ja) |
CS (1) | CS409791A3 (ja) |
DD (1) | DD231348A5 (ja) |
DE (4) | DE3347565A1 (ja) |
DK (2) | DK167439B1 (ja) |
ES (7) | ES8605500A1 (ja) |
FI (2) | FI80447C (ja) |
GR (2) | GR82614B (ja) |
HK (1) | HK87492A (ja) |
HU (1) | HU194548B (ja) |
IE (1) | IE57700B1 (ja) |
IL (2) | IL73963A (ja) |
LU (1) | LU90301I2 (ja) |
MX (1) | MX9202772A (ja) |
NL (1) | NL980034I1 (ja) |
NO (3) | NO162819C (ja) |
NZ (2) | NZ210657A (ja) |
PT (2) | PT79772B (ja) |
SG (1) | SG55492G (ja) |
ZA (2) | ZA8410103B (ja) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3347565A1 (de) * | 1983-12-30 | 1985-07-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3523466A1 (de) * | 1985-07-01 | 1987-01-08 | Thomae Gmbh Dr K | Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
DE59109240D1 (de) * | 1991-06-21 | 2002-10-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von (S)-3-Methyl-1-(2-piperidino-phenyl)-1-butylamin |
JP2921982B2 (ja) * | 1991-06-21 | 1999-07-19 | ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | (s)(+)−2−エトキシ−4−[n−[1−(2−ピペリジノ−フェニル)−3−メチル−1−ブチル〕アミノカルボニルメチル〕−安息香酸、この化合物を含む医薬組成物及びその調製方法 |
FR2763590B1 (fr) * | 1997-05-22 | 2000-03-24 | Synthelabo | Derives d'acides[[[(arylmethyl)amino]carbonyl] alkyl]- aromatiques, leur preparation et leur application en therapeutique |
DE122008000018I1 (de) | 2000-01-21 | 2008-08-14 | Novartis Pharma Ag | Zusammensetzungen bestehend aus Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitoren und Antidiabetica |
US20040102477A1 (en) * | 2002-08-23 | 2004-05-27 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of (S)-Repaglinide and the processes for preparation thereof |
WO2004101540A2 (de) * | 2003-05-14 | 2004-11-25 | Cilag Ag | Verfahren zur herstellung von phenylessigsäurederivaten |
AU2003237595A1 (en) * | 2003-05-26 | 2004-12-13 | Biocon Limited | Process for the preparation of s(+)-2-ethoxy-4-(n-{1-(2-piperidinophelyl)-3-methyl-1- butyl} aminocarbonylmethyl)benzoic acid derivatives |
JP4550811B2 (ja) * | 2003-06-09 | 2010-09-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | パピローマウイルスのインヒビター |
FR2875805B1 (fr) * | 2004-09-27 | 2006-12-29 | Genfit S A | Composes derives de n-(benzyl) phenylacetamide substitues, preparation et utilisations |
CN1305863C (zh) * | 2004-12-27 | 2007-03-21 | 浙江大学 | (s)-异丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺的合成方法 |
GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
CN102935081B (zh) | 2005-09-14 | 2015-03-04 | 武田药品工业株式会社 | 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂 |
EP2177221A1 (en) | 2008-10-20 | 2010-04-21 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof |
CN104892502B (zh) | 2009-05-15 | 2017-08-04 | 诺华股份有限公司 | 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基吡啶 |
BRPI1012852A2 (pt) | 2009-05-15 | 2018-06-19 | Novartis Ag | derivados de benzoxazolona como inibidores da sintase de aldoesterona |
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