DD202573A5 - Verfahren zur herstellung von 1-aethyl-6-fluor-1,4dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8 naphthyridin-3-carbonsaeure - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1-aethyl-6-fluor-1,4dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8 naphthyridin-3-carbonsaeure Download PDF

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DD202573A5
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Ichihasi Hitoshi
Terukazu Tanaka
Yu Imasato
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Bellon Labor Sa Roger
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, gekennzeichnet dadurch , dass man 1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuresesquihydrat als Wirkstoff mit einem pharmazeutisch annehmbaren, festen Hilfsmittel bei einer Temperatur unterhalb etwa 90 Grad C vermischt.

Description

73 5 3 5
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen: 1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (diese Verbindung wird manchmal nachstehend als "AT-2266" bezeichnet) wird durch die folgende Strukturformel
COOH
angegeben.
237353
Verfahren zur Synthese von AT-2266 und die Eignung von AT-2266 als chemotherapeutisches Mittel werden in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung Nr.9425 vom 2. April 1980 beschrieben. In der Beschreibung dieser europäischen Patentanmeldung wird allgemein beschrieben, daß das AT-2266 in Form eines Hydrats vorliegen kann. Jedoch findet sich in diesen Unterlagen keinerlei spezielle Beschreibung des ΑΤ-2266-hydrats.
In den offengelegten Unterlagen der britischen Patentanmeldung Nr. 2034698 A werden AT-2266, dessen Hydrate und Säureadditionssalze beschrieben. In diesen· Unterlagen finden sich jedoch keinerlei spezielle Ausführungen bezüglich Verfahren zur Herstellung von AT-2266 und dessen Hydraten.
Es wurden die physikalischen und chemischen Eigenschaften von AT-2266 untersucht, und es wurde festgestellt, daß AT-2266-in Form eines Trihydrats sowie in wasserfreier Form vorliegen kann. Es wurde weiterhin festgestellt, daß die Kontaktierung von wasserfreier AT-2266 (diese Verbindung wird manchmal nachstehend als "Anhydrat" bezeichnet) mit Wasser von Raumtemperatur zu der raschen Umwandlung des Anhydrats in das AT-2266-Trihydrat (diese Verbindung wird nachstehend manchmal als "Trihydrat" bezeichnet) führt und daß das Trihydrat durch Trocknen in die wasserfreie Form zurückgebildet wird. Es wurde weiterhin festgestellt, daß sowohl das Anhydrat als auch das Trihydrat gegenüber Licht instabil sind.
Bei der Herstellung dieser Verbindungen und von diese Verbindungen enthaltenden Arzneimitteln, z.B. Tabletten, müssen die entsprechenden Vorgänge unter Lichtabschirmung durchgeführt werden, wobei genügend darauf geachtet OJ werden muß, daß das Wasser der Kristallisation absorbiert oder desorbiert wird. Auch während der Lagerung und
23 73 53 5
der Handhabung müssen diese Produkte vor Licht, Hitze und/oder atmosphärischer Feuchtigkeit geschützt werden. Insbesondere muß der Raum, in dem das Anhydrat gehandhabt wird, bei der niedrigstmöglichen Feuchtigkeit gehalten werden, und umgekehrt muß der Raum, in dem das Trihydrat gehandhabt wird, bei der niedrigstmöglichen Temperatur und der höchstmöglichen Feuchtigkeit gehalten werden. Darüberhinaus sollten diese Räume so dunkel wie möglich sein und vorzugsweise Dunkelkammern sein. Wenn nicht alle diese Bedingungen vorliegen, dann verändern diese Verbindungen oder diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen ihr Gewicht und/oder sie vergilben. In diesem Fall sind sie für praktische Einsatzzwecke nicht geeignet, und sie verlieren ihren Handelswert.
Insbesondere treten Schwierigkeiten bei der Herstellung von Arzneimitteln, wie Tabletten, auf, die das Trihydrat enthalten, da alle Produktionsstufen bei Bedingungen durchgeführt werden müssen, die keinen Verlust des Kristallisationswassers bewirken. Selbst wenn das Trihydrat bei der Herstellung von Tabletten verwendet wird, geht das Kristallisationswasser während der Trocknungsstufe, die gewöhnlich bei 40 bis 50°C durchgeführt wird, verloren, und es können keine Tabletten erhalten werden, die nur das Trihydrat enthalten. Die resultierenden Tabletten enthalten entweder ein Gemisch aus dem Anhydrat und dem Trihydrat oder nur das Anhydrat.
Demgemäß haben diese Verbindungen immer noch große Nachteile.
Ziel der Erfindung:
Der vorliegenden Erfindung liegt das Ziel zugrunde, ein spezielles Hydrat von AT-2266 zu schaffen, das erheblich ^5 stabiler ist als das Anhydrat und das Trihydrat.
237353 5
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Durch Röntgenbeugungsanalyse, das IR-Spektrum, die thermische Analyse, etc. wurde festgestellt, daß das AT-2266-sesquihydrat (diese Verbindung wird nachstehend manchmal als "Sesquihydrat" abgekürzt) gemäß der vorlie-• genden Erfindung sich ausgeprägt von dem Anhydrat und dem Trihydrat unterscheidet. Wie näher ausgeführt werden wird, ist das ΑΤ-2266-sesquihydrat gegenüber Hitze, Veränderungen der Feuchtigkeit, Licht, etc. erheblich stabiler als das Anhydrat und das Trihydrat. Es ist dem Anhydrat hinsichtlich der Auflösungsgeschwindigkeit und Aufnahme im Körper durch die Gedärme überlegen. Diese Verbindung ist daher als pharmazeutisch einsetzbare Verbindung von erheblichem Wert.
(1) Die erfindungsgemäß in Betracht gezogene Verbindung, nämlich das ΑΤ-2266-sesquihydrat, wird wie folgt hergestellt: Die Verbindung wird hergestellt, indem das AT-2266 auf eine Temperatur von oberhalb etwa 6O0C in Gegenwart von Wasser in einer genügenden Menge, daß das Sesquihydrat gebildet wird, erhitzt wird. Im Falle der Verwendung des Trihydrats als Ausgangsmaterial kann diese Verbindung in das Sesquihydrat umgewandelt werden, indem man es ohne äußere Wasserzugabe erhitzt, solange das Erhitzen in einem abgeschlossenen Gefäß, z.B. einem abgeschlossenen Rohr, durchgeführt wird. Um das Anhydrat in das Sesquihydrat umzuwandeln, ist Wasser in einer Menge von mindestens 1,5 Äquiv./Äquiv.Anhydrat erforderlich. Vorteilhaft
^O wird das Erhitzen in Gegenwart eines Wasserüberschusses, ungeachtet der Art des verwendeten Rohmaterials, eingesetzt. Das Wasser kann in Form einer Flüssigkeit, von Feuchtigkeit, von Naß- oder Trockendampf oder dergl. vorhanden sein.
Untersuchungen der Erfinder haben ergeben, daß beim Erhitzen das AT-2266 und das AT-2266-trihydrat bei Tempe-
37353 5
raturen oberhalb von etwa 600C beginnt, Kristalle von ΑΤ-2266-sesquihydrat zu bilden. Das Sesquihydrat ist daher eine sehr spezielle Kristallform, und bei der Herstellung des Sesquihydrats muß eine Energie entsprechend einer Temperatur von mindestens etwa 600C dem AT-2266 (Anhydrat oder Trihydrat) in Gegenwart einer geeigneten Menge von Wasser zugeführt werden. Sonst erfolgt die Umwandlung in die Sesquihydratkristalle nicht. Die Erhitzungstemperatur beträgt mindestens etwa 600C und geht bis zu der Minimaltemperatur, bei der das AT-2266 sich zersetzt. Es bestehen somit keine besonderen Beschränkungen der oberen Grenze der Erhitzungstemperatur, doch ist ein Erhitzen auf eine Temperatur von mehr als 16O°C nicht besonders vorteilhaft. Im allgemeinen beträgt die Erhitzungstemperatur etwa 60 bis etwa 16O0C, vorzugsweise 61 bis etwa 1300C und besonders bevorzugt etwa 70 bis etwa 1000C. Wenn die Erhitzungstemperatur mehr als 1000C ist, dann wird das Erhitzen vorzugsweise in einer geschlossenen Atmosphäre durchgeführt. Die Erhitzungszeit variiert erheblich, je nach der Erhitzungstemperatur und/oder der Wassermenge. .Gewöhnlich.beträgt sie 5 Minuten bis 5 Wochen.
Nachstehend werden einige bevorzugte Ausführungsformen des Herstellungsverfahrens angegeben.
(a) Das wasserfreie AT-2266 oder das AT-2266-trihydrat wird auf eine Temperatur oberhalb etwa 600C und bei einer relativen Feuchtigkeit von oberhalb 30% erhitzt, um das ΑΤ-2266-sesquihydrat zu ergeben. Die Um-Wandlungsgeschwindigkeit in das Sesquihydrat nimmt mit steigender relativer Feuchtigkeit zu. Während die Erhitzungszeit je nach der Feuchtigkeit, der Erhitzungstemperatur, etc. variabel ist, braucht man im allgemeinen 30 Minuten bis 5 Wochen, um die Umwandlung zu vervollständigen. Insbesondere wenn die Reaktion unter Erhitzen in einem Autoklaven in Gegenwart von Feuchtigkeit durch-
23 73 53 5 -6-
geführt wird, dann wird das Sesquihydrat innerhalb kürzerer Zeitspannen hergestellt. Das resultierende Produkt wird bei einer Temperatur'unterhalb 800C getrocknet, um das daran haftende Wasser zu eliminieren. Auf diese Weise wird das Endprodukt erhalten.
(b) Das wasserfreie AT-2266 oder das Trihydrat wird in Wasser suspendiert, das bei einer Temperatur oberhalb etwa 600C gehalten wird. Es wird in genügendem Maße mit Wasser kontaktiert, um das Sesquihydrat zu ergeben. Die Erhitzungsdauer, die von der Temperatur abhängt, beträgt gewöhnlich 10 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Rühren durchgeführt, um die Umwandlung zu beschleunigen. Die resultierenden Kristalle werden von dem Lösungsmittel abgetrennt und in der gleichen Weise, wie oben beschrieben, getrocknet, wodurch das Endprodukt erhalten wird.
(c) Das wasserfreie AT-2266 oder das Trihydrat wird in einer wäßrigen, alkalischen Lösung oder sauren Lösung aufgelöst, und die Lösung wird mit Säure oder Alkali unter Erhitzen auf eine Temperatur von oberhalb etwa 600C neutralisiert, wodurch das Sesquihydrat in Form von Kristallen erhalten wird. Es wird bevorzugt, das Erhitzen der Suspension nach der Neutralisation eine Weile beizubehalten. Das resultierende Produkt wird von dem Lösungsmittel abgetrennt .und bei einer Temperatur von unterhalb 80°C getrocknet, wodurch das Endprodukt erhalten wird. Alternativ kann ein Salz von AT-2266 (Natriumsalz, Hydrochlorid, Acetat, Methansulfonat, etc.), das gesondert hergestellt worden ist, als Ausgangsmaterial verwendet werden. In diesem Falle wird das Salz in Wasser aufgelöst und die Lösung wird bei einer Temperatur oberhalb etwa 60°C gehalten und mit Säure oder Alkali in der gleichen Weise, wie oben beschrieben, neutralisiert, wodurch das Sesquihydrat erhalten wird.
237353 5 7
Die Ausgangsmaterialien, die bei den obigen Methoden ein-.gesetzt werden, mit Ausnahme des Salzes, können ein Gemisch aus der wasserfreien Form.und dem Trihydrat oder das Trihydrat mit daran haftendem Wasser sein.
Das, wie oben beschrieben, hergestellte Sesquihydrat und der theoretische Mechanismus der Bildung des Sesquihydrats werden anhand der Wasserloslichkeitskurven, die in Fig. 1 gezeigt sind, verständlich. Die Löslichkeit des ΑΤ-2266-sesquihydrats in Wasser ist geringer als diejenige des Trihydrats bei einer Temperatur von oberhalb etwa 600C, doch wird bei einer Temperatur unterhalb etwa 600C umgekehrt. Daher wird das Sesquihydrat immer in Form von Kristallen abgetrennt, sofern die Kristallisation bei Bedingungen durchgeführt wird, bei der die Löslichkeit des ΑΤ-2266-sesquihydrats in Wasser geringer ist als diejenige des Trihydrats, selbst wenn eine beliebige Form der Verbindungen aufgelöst ist. Wenn demgegenüber die Kristallisation bei Bedingungen durchgeführt wird, bei denen die Löslichkeit des ΑΤ-2266-trihydrats geringer ist als diejenige des Sesquihydrats, dann scheidet sich das Trihydrat immer in Form von Kristallen ab, und es kommt niemals zur Bildung des Sesquihydrats.
(2) Die physikalischen Eigenschaften des Sesquihydrats werden nachstehend im Vergleich mit denjenigen des Trihydrats und des Anhydrats angegeben.
237353 5
-8-
1 Fp. AT-22 66 Sesquihydrat Anhydrat C C15 3H2 2 Trihydrat
Elementarana- C lyse entspre chend 1 220 - 2240C 220 - 224° 220 - 2240C
5 IR-Spektrum (KBr) gezeigt in ,5H2O H17N4O3F- 0
thermische Analyse gezeigt in Fig. 2 Fig. 3 Fig. 4
10 Röntgenbeugung gezeigt in Fig. 5 Fig. 6 Fig. 7
Tabelle 1 Tabelle Tabelle 3
15 +.
Versuchsbedingungen bei der thermischen Analyse:
Probengewicht:
11,70 mg (Sesquihydrat)
9,80 mg (Anhydrat) 10,81 mg (Trihydrat)
Erhitzungsgeschwin digkeit: 5°C/min I/Io 20 mA
Atmosphäre: in Luft 0,28
Standardsubstanz: Cc-Al2O3 0,09
Tabelle 1 0,07
Röntgenpulverbeugung 0,13
2Θ I/Io 0,24
7,9 1,00 0,74
10,3 0,20 0,07
11,1 0,13 des ΑΤ-2266-sesquihydrats 0,12
11,6 0,09 2Θ 0,12
13,0 0,26 20,9
13,5 0,40 21,3
15,9 0,55 22,5
17,6 0,06 23,7
19,3 0,26 24,2
25,6
26,4
27,3
29,9
Versuchsbedingungen: Cu(Ka, λ=1 ,5405 1) : Ni elektrische Energiequelle: 15 KV,
237353
Tabelle
RöntgenpulVerbeugung des I/Io Γ RöntgenpulVerbeugung von I/Io wasserfreien AT-2266 I/Io
29 0,10 29 1,00 29 0,25
10,1 0,62 10,1 0,14 22,4 0,28
11,1 1 ,00 12,9 0,17 23,3 0,87
14,7 0,30 15,7 0,09 24,4 0,28
17,2 0,30 18,4 0,1.3 26,1 0,08
19,8 0,21 ' 19,4 0,15 27,3 0,10
20,4 0,13 19,7 α, 12 28,6 0,08
21,4 0,13 20,7 0,05 29,3
21,9 Versuchsbedingungen: wie 22,1 0,07
22,7 gemäß Tabelle 1
rabelle 3
ΑΤ-2266-trihydrat I/Io
.29 0,47
24,1 0,17
24,6 0,40
25,1 0,24
26,3 0,12
27,4 0,12
28,0 0,15
28,5 0,08
29,1 0,10
29,-5
Versuchsbedingungen: wie gemäß Tabelle
Was das Ergebnis der thermischen Analyse der jeweiligen gepulverten Verbindungen anbetrifft, so zeigt das DTA-Diagramm des Anhydrats einen einzigen endothermen Peak bei 2240C (Schmelzen unter Zersetzung). Das DTA-Diagramm des Trihydrats zeigt zwei endotherme Peaks bei 47 bis 860C (Peak der Niedertemperaturseite) und bei der gleichen Temperatur, wie diejenige des Anhydrats (Peak der höheren Temperaturseite). Die thermische Veränderung bei der niedrigeren Temperatur wird von der Freisetzung des Kri-
237353 5
-ΙΟΙ stallisationswassers begleitet. Bei dieser Temperatur gibt das thermogravimetrysehe Diagramm eine Gewichtsverminderung an, die 3 Mol Wasser (-14,4%) entspricht. Das DTA-Diagramm des Sesquihydrats zeigt zwei endotherme Peaks bei 90 bis 1150C (Peak der Niedertemperaturseite) und bei der gleichen Temperatur wie diejenige des Anhydrids (Peak der höheren Temperaturseite). Die thermische Veränderung bei der niedrigeren Temperatur begleitet die Freisetzung des Kristallisationswassers, und bei dieser Temperatur gibt das thermische Diagramm eine Gewichtsverminderung an, die 1,5 Mol Wasser (-7,8%) entspricht. Einige dieser Ergebnisse sind in den Fig. 5, 6 und 7 gezeigt.
Wie in dem RöntgenpulVerbeugungsspektrum (Tabellen 1, 2 und 3) gezeigt ist, sind charakteristische Peaks des Sesquihydrats 7,9° und 25,6° bei 2Θ, während diejenigen des Anhydrats 11,1°, 14,7° und 24,4° bei 2Θ und schließlich diejenigen des Trihydrats 10,1° bei 2Θ sind. Aus ihrem Spektrum ergibt sich, daß diese Verbindungen sich voneinander durch klar verschiedene Kristallstrukturen unterscheiden.
Wie sich aus den obigen Werten ergibt, ist das Sesquihydrat keine amorphe Form des Hydrats. Diese Verbindung unterscheidet sich unzweifelhaft sowohl von dem Trihydrat als auch von dem Anhydrat. Aus den Ergebnis sen der thermischen Analyse, etc. ergibt sich weiterhin, daß das Sesquihydrat weder ein Zwischenprodukt der Umwandlung von dem Anhydrat zu dem Trihydrat noch von dem Trihydrat zu dem Anhydrat ist.
(3) Die Stabilität des AT-2266-sesquihydrats wird nachstehend näher beschrieben.
(a) Effekt von Licht
Der Färbungsgrad [Farbdifferenz ΔΞ (L, a, b).] jedes einzelnen Pulvers, das dem Licht einer Fluoreszenzlampe aus-
237353 5
gesetzt worden war, wurde gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengestellte.
30 min Tabelle h 4 3 h 7 h 1 1 h 28 h
1 ,0 2 ,3 3 ,0 4 ,3 5 ,2 8 ,4
Sesquihydrat 8 ,7 2 ,7 15 ,4 18 ,4 1 9 ,4 22 ,0
Anhydrat 3 ,0 13 ,7 7 ,6 11 ,1 1 3 ,0 19 ,2
Trihydrat 6
Versuchsbedingungen:
Licht: 5 000 Lux (Fluoreszenzlicht: FL-10Q, Toshiba). Die Hunter-Farbdifferenzen ΔΕ (L, a, b), die vom National Bureau of Standard akzeptiert sind, wurden durch ein Farbdifferenz-Photometer gemessen (Digitalfarbcomputer
CD-SCH-I: Suga Test-Maschine)
..
Die Tests wurden mit den Tabletten des Beispiels A.und des Referenzbeispiels 1 in der gleichen Weise und bei den gleichen Bedingungen, wie oben, durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Tabelle 5
. : 1h 5h 10h 20 h 40 h
Sesquihydrat-Tablette 1,0 3,4 4,9 8,0 12,5 Anhydrat-Tablette 10,3 16,2 19,2 23,0 27,2 ~~
Die obigen Testergebnisse zeigen, daß das Sesquihydrat dem Anhydrat und dem Trihydrat hinsichtlich der Lichtstabilität erheblich überlegen ist.
(b) Effekt von Hitze
Jede Verbindung (1 g; Nettogewicht) wurde in eine Trockenkammer, die bei 70, 50 oder 400C gehalten wurde, eingegeben und das Gewicht der. Proben wurde im Verlauf der Zeit gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 6, 7 und 8 zusammengestellt.
37 3 53 5
Tabelle 6 (bei 7O0C) 1 h 5 h
7 h
Sesquihydrat Trihydrat 5 Anhydrat
0,5% 14 0
1,3
14 0
1,9 14 0
Sesquihydrat Trihydrat Anhydrat 2 h Tabelle 7 (bei 500C) 10 h
0% 1,6 . 0 2 h 6 h 0 14 0
10 0% 13 0 0 14 0
Sesquihydrat Trihydrat Anhydrat Tabelle 8 (bei 400C)' 50 h
9 h 26 h 0 14 0 ,5
15 0 2,5 0 0 8,8 0
Die Zahlenwerte der obigen Tabellen zeigen eine prozentuale Gewichtsverminderung von dem Ausgangsgewicht. Wie in den obigen Testergebnissen gezeigt wird, wurde festgestellt, daß das Trihydrat sein Gewicht entsprechend 3 Molekülen Kristallisationswasser innerhalb einer kurzen Zeitspanne vermindert, während das Sesquihydrat keinerlei Gewichtsveränderung zeigt. Das Sesquihydrat ist daher, genauso wie das Anhydrat, gegenüber Hitze relativ stabil.
30
(c)'Effekt von Feuchtigkeit
Die einzelnen Kristalle wurden in Exsikkatoren belassen, die auf die gewünschte Feuchtigkeit durch eine gesättigte Lösung von Elektrolyten bei 300C eingestellt waren. Die Veränderungen des Gewichts wurden fortlaufend gemessen.
35
Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 für das Sesquihydrat, in Tabelle 10 für das Anhydrat und in Tabelle 11 für das Trihydrat gezeigt.
237353
1 Relative Feuchtigkeit .90,5% — KNO-
relative Feuchtigkeit 75,2% relative Feuchtigkeit 59,4%
relative Feuchtigkeit 46,7% 5 relative Feuchtigkeit 0,0% Silikagel
;3
- NaCl
- NH4NO3
- Ca(NO3)
Tabelle 9 ΑΤ-2266-sesquihydrat
Relative Feuchtigkeit
1 Tag Tage
Tage 41 Tage
90,590 75,2 59,4 46,7 0,0
+1,2%
+1,2
+0,2
-0,1
-0,2
+1,5 +1,6 +0,5 -0,1 -0,2 +1,5 +1 ,4 +0,5 -0,1 -0,2
+1,4 +1 ,4 +0,6
-0,1
-0,3
+: Zunahme
Relative Feuchtigkeit
-: Verminderung Tabelle 10 wasserfreies AT-2266
1 Tag
2 Tage 5 Tage
12 Tage
90,5% 75,2 59,4 46,7 0,0
+15,6%
+8,9
+4,4
-0,5
0,0
+15,6
+14,8
+11 ,0
-0,5
0,0 +15,6
+15,5
+14,2
-0,6
-0,1
+15,-6
+15,2
+15,9
-0,4
-0,1
+: Zunahme
Relative Feuchtigkeit
-: Verminderung Tabelle 11- ΑΤ-2266-trihydrat
2 Tage
6 Tage 14 Tage 28 Tage
90,5% 75,2 59,4 46,7 0,0
0,0%
0,0
-0,1
-0,2
-5,0
+0,2 0,0
-0,1
-0,3 -9,3 +0,2 +0,1
-0,1 -0,1
-14,2
+0,2 +0,1
-0,1
-0,1
-14,2
+: Zunahme -: Verminderung
237353 5
Wie oben gezeigt wird, absorbiert oder desorbiert das Sesquihydrat praktisch kein Wasser im Bereich von niedriger zu höherer Feuchtigkeit. Andererseits absorbiert augenscheinlich das Anhydrat V/asser bei hoher Feuchtigkeit und das Trihydrat gibt Wasser bei niedriger Feuchtigkeit ab.
Aus den Ergebnissen der thermischen Analyse und der Röntgenpulverbeugung der einzelnen Verbindungen im Zustand des Gleichgewichts zwischen Absorption und Freisetzung von Wasser ergibt sich, daß das kristalline Anhydrat und das kristalline Trihydrat ineinander umwandelbar sind, daß aber das Sesquihydrat in keine andere Form umgewandelt wird. Es wird daher festgestellt, daß das Sesquihydrat durch eine Feuchtigkeitsveränderung nicht so beeinflußt wird, während das Anhydrat und das Trihydrat signifikant beeinflußt werden.
(4) Auflösungsgeschwindigkeit Die Auflösungsgeschwindigkeit der einzelnen gepulverten Verbindungen wurde gemessen, und die erhaltenen Ergebnisse werden nachstehend angegeben.· Testmethode: Die Auflösungstest wurden mit pulverförmigen Proben entsprechend 100 mg wasserfreiem AT-2266 in T 1 eines Mediums , das bei 37 + 20C unter Rühren durch ein Doppelflügelpaddel (50 U/min) gehalten wurde, durchgeführt. In regelmäßigen Intervallen wurden 3 ml der Lösung abgenommen. Nach Entfernung von unlöslichen Stoffen durch Filtration wurde 1 ml des Filtrats mit 9 ml 0,1N Salzsäure verdünnt. Die Auflösungsgeschwindigkeit der Materialien wurde durch Messung der Absorption der Lösung bei 266 mn mit E1cm = 1»3 x 103 errechnet.
„ Lösung mit einem pH von 1,2: erstes flüssiges
Medium, das bei der Desintegrationstestmethode in der . 9.Auflage des japanischen Arzneimittelbuches definiert ist;
23 7353 5 _15_
Lösung mit einem pH von 5: die Lösung, die unter Verwendung'des ersten flüssigen Mediums hergestellt wurde und auf einen pH-Wert von 5 eingestellt wurde, und das zweite flüssige Medium, das bei der Desintegrationstestmethode in der 9. Auflage des japanischen Arzneimittelbuches definiert ist.
Herstellungsmethode des ersten und des zweiten flüssigen Mediums:
Erstes flüssiges Medium: 2,0 g Natriumchlorid werden in 24,0 ml verdünnter Salzsäure aufgelöst, und es wird genügend Wasser zu einem Volumen von 1000 ml zugesetzt. Diese Lösung ist transparent und farblos und der pH-Wert beträgt etwa 1,2.
Zweites flüssiges Medium: 35,8 g Dinatriumhydrogenphosphat werden in 6,0 ml verdünnter Salzsäure aufgelöst, und es wird genügend Wasser zu einem Volumen von 1000 ml zugesetzt. Diese Lösung ist transparent und farblos. Der pH-Wert beträgt etwa 7,5.
Tabelle 12 Auflösungsgeschwindigkeit in Wasser
2 min 5 min 10 min 15 min 50 min Sesquihydrat 72% 99 100 Anhydrat 1 8 10 15 27 Trihydrat 85 96 98 100
Tabelle 15 Auflösungsgeschwindigkeit in der Lösung mit pH 5 2 min 5 min 10 min 15 min 50 min
Sesquihydrat 85% 100 -
Anhydrat 2 10 14 19 55 Trihydrat 85 98 100
2373 53 5
-16-Tabelle 14
Auflösungsgeschwindigkeit in der 2 min Lösung mit PH 1 ,2
98°/o 5 min 1.0 min
Sesquihydrat 81 99 100
5 Anhydrat 89 89 94
Trihydrat 100 .-
Die Auflösungsgeschwindigkeit wurde auch unter Verwendung der in Beispiel A und Referenzbeispiel 1 hergestellten Tabletten nach der oben beschriebenen Methode gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse werden nachfolgend angegeben.
Tabelle 15
2 min 5 min 10 min 15 min 30 min
Se s quihydrat-
15 Tablette:
Wasser 44% 76 90 —
Lösung mit
pH 1,2 97 100 -
Anhydrat-
Tablette:
2Q Wasser 11% 23 40 70
Lösung mit
pH 1,2 28 50 68 100
Die obige Tabelle zeigt, daß sich das Sesquihydrat rascher als das Anhydrat auflöst. In der- Form von Tabletten wird die gleiche Tendenz beobachtet.
Die Desintegrationszeiten der Tabletten, die das Sesquihydrat bzw. das Anhydrat enthielten, wurden nach der Desintegrationsmethode für Tabletten, die in dem japanischen Arzneimittelbuch definiert ist, gemessen. Aus den Ergebnissen war zu ersehen, daß sich die erstgenannte Verbindung rascher desintegrierte als die letztere.
(5) Übertragungsgeschwindigkeit in das Blut OJ Das Sesquihydrat, das Trihydrat und das Anhydrat in Form von Kapseln wurden Beagle-Hunden oral verabreicht. Das
3 7 3 5 3
. 1 Blut wurde durch Venenpunktur in regelmäßigen Intervallen nach der Verabreichung gesammelt und die Wirkstoffkonzentration im Plasma gemessen. Aus den Ergebnissen wurde festgestellt, daß das Sesquihydrat in das Blut mit dem gleichen Spiegel wie das Trihydrat überführt wurde, daß aber das Sesquihydrat erheblich stärker in das Blut überführt wurde als das Anhydrat.
Die antibakteriellen Aktivitäten in vitro und in vivo des .Sesquihydrats sind im wesentlichen die gleichen wie diejenigen des bekannten AT-2266.
Die Dosen des Sesquihydrats können je nach Alter, Körpergewicht und dem Zustand des Patienten sowie dem Verabreichungsweg, der Anzahl der Verabreichungen oder dergl.
variieren, liegen jedoch im Bereich von 1,7 bis 120 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise 3,5 bis 80 mg/kg Körpergewicht/Tag, bei der Verabreichung an den Menschen. Die Dosis kann aufgeteilt und in zwei oder mehreren Teilmengen pro Tag verabreicht werden. Der Verabreichungsweg ist vorzugsweise oral.
Das erfindungsgemäß in Betracht gezogene Sesquihydrat kann so, wie es ist, verabreicht werden, wird aber gewöhnlieh in Form eines Arzneimittels mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Hilfsmitteln verabreicht. Spezielle Beispiele sind Tabletten, Kapseln, Granulate, Feingranulate, Pulver, etc.. Diese pharmazeutischen Zubereitungen werden in üblicher Weise hergestellt. Die Hilfsmittel und Träger sind diejenigen, die üblicherweise in der Galenik verwendet werden und die sich mit den erfindungsgemäß in Betracht gezogenen Verbindungen nicht umsetzen. Diese Hilfsmittel und Träger sind vorzugsweise fest. Beispiele hierfür sind herkömmliche Materialien, wie Stärke, Mannit,
^5 kristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und dergl..
2373 53 5
Die erfindungsgemäß hergestellten Arzneimittel, beispielsweise Tabletten und Kapseln, können etwa 10 bis etwa 700 mg, im allgemeinen 50 bis 500 mg, Sesquihydrat/Tablette oder Kapsel enthalten. Diese Mengen sind nicht kritisch und können jenachdem, ob das Sesquihydrat auf einmal oder in Teilmengen verabreicht wird, variiert werden.
Ausfiihrungsbeispiele:
Die Erfindung wird in den Beispielen und Referenzbeispielen näher erläutert.
Beis-Dieli
Das wasserfreie AT-2266 (18 g) wurde in einem Feuchtigkeitsofen (700C, relative Feuchtigkeit 90%) 20 h lang belassen, um die Verbindung in die kristalline Form umzuwandeln. Die resultierenden Kristalle wurden bei 70 bis 800C zur Eliminierung des daran haftenden Wassers getrocknet, wodurch das ΑΤ-2266-sesquihydrat (20 g), Fp. 220 bis 2240C, erhalten wurde.
Elementaranalyse: für C1 cILj,-Ν^Ο,Ρ. 1 ,5H2O berechnet: C 51,87% H 5,80% N 16,13% F 5,47% gefunden : 51,88 5,69 16,14 5,78.
Die Kristalle wurden durch das IR-Spektrum, die thermisehe Analyse und die Röntgenpulverbeugung als AT-2266-sesquihydrat identifiziert.
Beispiel 2
20 g ΑΤ-2266-sesquihydrat wurden aus 22 g ΑΤ-2266-trihydrat wie in Beispiel 1 erhalten.
Beispiel 5
Etwa 10 g wasserfreies AT-2266-trihydrat wurden in Wasser (50 ml), das bei 700C gehalten wurde, unter Rühren suspendiert. In die Suspension wurden etwa 0,1 g kristallines ΑΤ-2266-sesquihydrat eingesät und dann wurde etwa 1 h lang gerührt. Die resultierenden Kristalle wurden durch
23 73 53 5
Filtration unter Erhitzen gesammelt, und die Kristalle wurden 2 h getrocknet, um daran haftendes Wasser zu entfernen. Auf diese Weise wurde das ΑΤ-2266-sesquihydrat erhalten.
Beispiel 4
10 g wasserfreies AT-2266 wurden in Wasser (100 ml) suspendiert und die Suspension wurde unter Rühren auf 800C erhitzt und 20 min bei 800C gehalten. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und über wasserfreiem Calciumchlorid in einem Exsikkator während 1 h getrocknet, wodurch 10,7 g ΑΤ-2266-sesquihydrat erhalten wurden. . *
Beispiel 5
Etwa 10g wasserfreies AT-2266 oder Trihydrat wurden in 1,59<>ige.r wäßriger Natriumhydroxidlösung (150 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde auf 700C erhitzt und mit 30%iger Essigsäure, die zuvor auf 700C erwärmt worden war, neutra lisiert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und bei 70 bis 800C getrocknet, um daran haftendes Wasser zu entfernen. Hierdurch wurde das ΑΤ-2266-sesquihydrat erhalten.
25Beispiel6
AT-2266-trihydrat wurde in eine Ampulle eingeschmolzen und 1 Woche bei 60 bis 620C gehalten. Nasse Pulver wurden bei 70 bis 800C zur Entfernung des daran haftenden V/assers getrocknet, wodurch das ΑΤ-2266-sesquihydrat erhalten wurde.
Beispiel 7
ΑΤ-2266-trihydrat wurde 1 h lang bei 1210C in einem Autoklaven gehalten. Nasse Pulver wurden bei 70 bis 800C zur Entfernung des daran haftenden Wassers getrocknet, wodurch das ΑΤ-2266-sesquihydrat erhalten wurde.
237353 5
Beispiel 8
ΑΤ-2266-trihydrat oder Anhydrat wurde in einer Kammer gehalten, in die Wasserdampf (etwa·1100C) während 1 h eingeblasen wurde. Nasse Pulver wurden bei 70 bis 800C zur Entfernung des daran haftenden Wassers getrocknet, wodurch das ΑΤ-2266-sesquihydrat erhalten wurde.
Beispiel 9
Etwa 10 g ΑΤ-2266-hydrochlorid wurden in heißem Wasser (etwa 700C) aufgelöst und die Lösung wurde mit einer 15%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung, die zuvor auf 700C erwärmt worden war, neutralisiert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und bei 70 bis 800C zur Entfernung des daran haftenden Wassers getrocknet, wodurch das ΑΤ-2266-sesquihydrat erhalten wurde.
Beispiel 10
ΑΤ-2266-anhydrat (20 g; 60,8 mMol) und Wasser (1,7 g; 94,4 mMol) wurden in eine Ampulle eingeschmolzen und 24 h bei 700C gehalten, wodurch das ΑΤ-2266-sesquihydrat erhalten wurde.
Beispiel 11
ΑΤ-2266-trihydrat wurde in einem Feuchtigkeitsofen (7O0C, 3056 relative Feuchtigkeit) 4 Wochen lang stehengelassen, um eine Umwandlung der Kristallform zu bewirken. Die resultierenden Kristalle wurden bei 70 bis 800C zur Entfernung des daran haftenden Wassers getrocknet, wodurch das
AT-2266-sesquihydrat erhalten wurde. 30
Beispiel 12
ΑΤ-2266-trihydrat wurde in eine Ampulle eingeschmolzen und 1 h bei 1600C gehalten. Nasse Pulver wurden bei 70 bis 800C zur Entfernung des daran haftenden Wassers ge-OJ trocknet, wodurch das ΑΤ-2266-sesquihydrat erhalten wurde.
237353 5
Beispiel A
Das ΑΤ-2266-sesquihydrat (217 g) , Maisstärke (108 g), Calciumcarboxymethylcellulose (10 g) und Hydroxypropylcellulose (5 g·) wurden mit Wasser miteinander verknetet. Das Gemisch wurde bei 60°C getrocknet und gesiebt. Das Granulat wurde weiterhin mit Magnesiumstearat (7g) und leichter, wasserfreier Kieselsäure (3 g) gemischt, ,wodurch ein Granulat für die Tablettierung erhalten wurde. Das Granulat wurde zu Tabletten, jeweils mit einem Gewicht von 175 mg und einem Gehalt von 108,5 mg ΑΤ-2266-sesquihydrat, verpreßt
Härte: 11 kg
Zerfallzeiten: 1 min (Wasser)
2 min (erstes flüssiges Medium).
Beispiel B
ΑΤ-2266-sesquihydrat (217 g), Lactose (88 g), Maisstärke (88 g) und Magnesiumstearat (7 g) wurden zu Pulver vermischt. Das Pulver wurde in Kapseln (Nr. 3) eingefüllt, wodurch Kapseln mit einem Gehalt von jeweils 200 mg ΑΤ-2266-sesquihydrat erhalten wurden. Zerfallzeit: 10 min (Wasser).
Beispiel C
in einem Ponymischer wurden ΑΤ-2266-sesquihydrat (108 g), Lactose (400 g), Maisstärke (462 g) und Hydroxypropylcellulose (30 g) mit Wasser verknetet. Das Gemisch wurde in einem ECK-Pelletisierungsapparat mit einem Siebdurchmesser von 0,45 mm (Fuji Powdal) zu einem Granulat verformt. Nach dem Trocknen bei 60 C wurde das Granulat mit einem Doppelrotor gesiebt, wodurch ein Feingranulat erhalten wurde, das ΑΤ-2266-sesquihydrat enthielt.
237353 b
Beispiel D
Durch Beschichten von in Beispiel Ά hergestellten Tabletten mit Hydroxypropylcellulose wurden filmbeschichtete Tabletten, enthaltend das ΑΤ-2266-sesquihydrat, hergestellt.
Referenzbeispiel... 1
Das wasserfreie AT-2266 (200 g), Maisstärke (130 g) und Calciuincarboxymethylcellulose (10 g) wurden mit Wasser verknetet. Nach dem Trocknen in einem Luft-Wirbelschichtbett bei 600C wurde das Gemisch gesiebt. Zu dem Granulat wurden Magnesiumstearat (7 g) und leichte wasserfreie Kieselsäure (3 g) gegeben, wodurch ein weiteres Granulat erhalten wurde. Das Granulat wurde zu Tabletten, jeweils mit einem Gewicht von 175 mg und einem Gehalt an 100 mg wasserfreiem AT-2266, verpreßt
Härte: 11,2 kg
Zerfallzeiten: 30 min (Wasser)
20 min (erstes flüssiges Medium).
Referenzbeispiel 2
2,6-Dichlor-3-nitropyridin wurde mit N-Äthoxycarbonylpiperazin-unter Bildung von 6-Chlor-2-(4-äthoxycarbonyl-1-piperazinyl)-3-nitropyridin umgesetzt. Das Produkt wurde ohne Reinigung mit äthanolischem Ammoniak in einem Autoklaven bei 120 bis 1250C erhitzt, wodurch 6-Amino-2-(4-äthoxycarbonyl-1-piperazinyl)-3-nitropyridin (Fp.132 bis 1340C) erhalten wurde. Diese Verbindung wurde mit Essigsäureanhydrid'in Essigsäure behandelt, wodurch 6-Acetylamino-2-(4-äthoxycarbonyl-1-piperazinyl)-3-nitropyridin (Fp.168 bis 169°C) erhalten wurde. Diese Verbindung wurde katalytisch in Gegenwart von 5% Palladium-Kohle in Essigsäure hydriert, wodurch 3-Amino-6-acetylamino-2-(4-äthoxycarbonyl-1-piperazinyl)-pyridin erhalten wurde. Das so erhaltene 3-Amino-Derivat wurde ohne weitere Reinigung in einem Gemisch aus Äthanol und 42%iger
237353
Tetrafluorborsäure aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von Isoamylnitrit in Äthanol bei unterhalb O0C unter Rühren gegeben. 20 min später wurde Äther zu der Lösung zugesetzt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit einem Gemisch aus Methanol und Äther und hierauf mit Chloroform gewaschen, wodurch 6-Acetylamino-2-(4-äthoxycarbonyl-1-piperazinyl)-3-pyridin-diazoniumtetrafluorborat, Fp. 117 bis 117,50C (Zers.), erhalten wurde.
Eine Suspension des Diazoniumsalzes in Toluol wurde allmählich erhitzt und 30 min unter Rühren bei 1200C (Badtemperatur) gehalten. Nach Abdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wurde der Rückstand mit 10%igem Natriumcarbonat alkalisch gemacht und sodann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der kristalline Rückstand auf Äthylacetat jmnkristallisiert, wodurch 6-Acetylamino-2-(4-äthoxycarbonyl-1-piperazinyl)-3-fluorpyridin, Fp. 132 bis 1330C, erhalten wurde.
Das 3-Fluor-Derivat wurde mit einem Gemisch aus 15%iger Salzsäure und Methanol (1:2 Vol/Vol) unter Bildung von 6-Amino-2-(4-äthoxycarbonyl-i-piperazinyl)-3-fluorpyridin hydrolysiert. Diese Verbindung wurde mit Diäthyläthoxymethylenmalonat bei 130 bis 14O°C behandelt, wodurch N-[2-(4-Äthoxycarbonyl-i-piperazinyl)-3-fluor-6-pyridinyl]-aminomethylenmalonat, Fp. 144 bis 1450C, erhalten wurde.
^Q Dieses Produkt wurde eyeIisiert, indem es bei 2550C erhitzt wurde, wodurch Äthyl-7-(4-äthoxycarbonyl-1-piperazinyl) -6- fluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp. 279 bis 2810C, erhalten wurde.
Das Carboxylat (1,0 g) wurde in Dimethylformamid (10 ml) suspendiert und zu der Suspension wurde Kaliumcarbonat
2373 5 3 5 _24_
(0,53 g) gegeben. Nach 1Ominütigem Halten des Gemisches bei 60°C unter Rühren wurde Äthyljodid (1,2 g) zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei 60 bis 700C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck zur Trockene konzentriert und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Nach der Extraktion mit Chloroform wurde der Chloroformextrakt über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Entfernung des Chloroforms durch Destillation bei vermindertem Druck wurde der resultierende Niederschlag auf einem Gemisch von Dichlormethan und η-Hexan umkristallisiert, wodurch 0,89 g Äthyl-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-äthoxycarbonyl-1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp. 171 bis 173°C, erhalten wurden.
Ein Gemisch des obigen Äthylesters (0,8 g), 10%iger Natriumhydroxidlösung (6 ml) und Äthanol (2 ml) wurde 3 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit 10biger Essigsäure auf einen pH von 7,0 bis 7,5 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Äthanol gewaschen, aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert und bei 1100C getrocknet, wodurch das wasserfreie AT-2266 '[i-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure], Fp. 220 bis 2240C, erhalten wurde. Elementaranalyse: für C. j-H^yN; O^F
berechnet: C 56,24% H 5,35% N 17,49% F 5,93% gefunden : 56,06 5,32 17,62 5,93
Durch das IR-Spektrum, die thermische Analyse und die Röntgenpulverbeugung wurden die Kristalle als wasserfreies AT-2266 identifiziert.
Referenzbeispiel 5
Das im Referenzbeispiel 2 hergestellte, wasserfreie AT-2266 wurde in Wasser suspendiert und die Suspension bei
23 7 353 5
Raumtemperatur gerührt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und bei 35°C zur Entfernung des daran haftenden Wassers getrocknet, wodurch das AT- . 2266-trihydrat, Fp. 220 bis 224°C, erhalten wurde.
Elementaranalyse: für C, ,-H1 yN^CUF.3H2O berechnet: C 48,12% H 6,19% N 14,97% F 5,08% gefunden : 48,09 6,04 14,95 5,36
Die Kristalle wurden durch das IR-Spektrum, die Thermoanalyse und die RöntgenpulVerbeugung als AT-2266-trihydrat identifiziert.
Referenzbeispiel 4
Das wasserfreie AT-2266, das im Referenzbeispiel .2 erhalten worden war, oder das AT-2266-trihydrat, das im Referenzbeispiel 3 erhalten worden war, wurde in 5%iger Salzsäure aufgelöst und die Lösung wurde zur Trockene bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert, wodurch das ΑΤ-2266-hydrochlorid, Fp. oberhalb 3000C (Zers.), erhalten wurde.
Referenzbeispiel 5
Das im Referenzbeispiel 2 hergestellte, wasserfreie AT-"2266 oder das im Referenzbeispiel 3 hergestellte AT-2266-trihydrat wurde in 7%iger Methansulfonsäurelösung unter Erhitzen aufgelöst. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag aus verdünntem Methanol umkristallisiert, wodurch . das Methansulfonsäuresalz von AT-2266, Fp. oberhalb 3000C
(Zers.), erhalten wurde
30

Claims (1)

  1. 237353 5 _26_
    Erfindungsanspruch:
    Ί» Verfahren zur Herstellung von 1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-1 ,8-naphthyridin~3-carbonsäure-sesquihydrat, gekennzeichnet dadurch, daß
    man 1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure bei einer Temperatur oberhalb etwa 6O0C in Gegenwart von Wasser in einer genügenden Menge, daß das Sesquihydrat gebildet wird, erhitzt.
    Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl )-1,e-naphthyridin-jj-carbonsäure-triliydrat auf eine Temperatur oberhalb etwa 600C in einem verschlossenen Gefäß in Abwesenheit von Wasser erhitzt.
    3' Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-1,S-naphthyridin-3-carbonsäure-trihydrat auf eine Temperatur oberhalb etwa 60°C in Gegenwart von Wasser erhitzt.
    H-, Verfahren nach Punkt ήt gekennzeichnet dadurch, daß man 1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro~4-oxo-7-(1-piperazinyl) -1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-anhydrat auf eine Temperatur oberhalb etwa 6O0C in Gegenwart von Wasser in einer genügenden Menge, daß das Sesquihydrat gebildet
    wird, erhitzt.
    35
    237353 5.27.
    ] Q. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man das Anhydrat und/oder das Trihydrat.von 1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure auf eine Temperatur oberhalb etwa 600C und bei einer relativen Feuchtigkeit von oberhalb 30% erhitzt.
    (o. Verfahren nach Punkt S; gekennzeichnet dadurch, daß man das Erhitzen bei einer relativen Feuchtigkeit von oberhalb 80% durchführt.
    7. Verfahren nach Punkt 7 gekennzeichnet dadurch, daß man das Anhydrat und/oder das Trihydrat von 1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Wasser suspendiert und die Suspension auf eine Temperatur oberhalb etwa 600C erhitzt.
    .&, ; Verfahren nach Punkt I1 gekennzeichnet dadurch, daß man das Anhydrat und/oder das Trihydrat von 1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-1,8-naphthy- ridin-3-carbonsäure in einer wäßrigen alkalischen Lösung oder wäßrigen sauren Lösung auflöst und die Lösung durch Zugabe von Säure oder Alkali neutralisiert und bei einer Temperatur oberhalb etwa 600C hält.
    B , Verfahren nach Punkt ή, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Salz von 1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Wasser auflöst und die Lösung durch Zugabe von Säure oder Alkali neutralisiert und bei einer Temperatur oberhalb etwa 60°C hält. .
    . 10, .. Verfahren nach den Punkten i bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß die Erhitzungstemperatur von oberhalb etwa 6O0C bis etwa 1600C ist.·
    2373 5 3 5 -28- 11, Verfahren nach den Punkten 1 bis 6; gekennzeichnet dadurch, daß die Erhitzungstemperatur von 61 bis etwa 13O0C ist.
    ^Z- Verfahren nach den Punkten 1 bis β< gekennzeichnet dadurch, daß die Erhitzungstemperatur von etwa 70 bis etwa 100°C ist.
    ή2>- Verfahren nach den Punkten I1 3, 4· S1 oder ζ>, gekennzeichnet dadurch, daß man das Erhitzen unter Druck durchführt.
    SjIf1 Verfahren nach Punkt Id1 gekennzeichnet dadurch, daß die Erhitzungstemperatur 100 bis eirwa 16O°C beträgt. 15
DD82237353A 1981-02-13 1982-02-11 Verfahren zur herstellung von 1-aethyl-6-fluor-1,4dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8 naphthyridin-3-carbonsaeure DD202573A5 (de)

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