HU186473B - Process for preparing 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid-sesquihydrate - Google Patents

Process for preparing 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid-sesquihydrate Download PDF

Info

Publication number
HU186473B
HU186473B HU82439A HU43982A HU186473B HU 186473 B HU186473 B HU 186473B HU 82439 A HU82439 A HU 82439A HU 43982 A HU43982 A HU 43982A HU 186473 B HU186473 B HU 186473B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
sesquihydrate
piperazinyl
water
oxo
trihydrate
Prior art date
Application number
HU82439A
Other languages
English (en)
Inventor
Hitoshi Ichihashi
Terukazu Tanaka
Yu Imasato
Original Assignee
Bellon Labor Sa Roger
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bellon Labor Sa Roger filed Critical Bellon Labor Sa Roger
Publication of HU186473B publication Critical patent/HU186473B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új, I-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav-szeszkvihidrát, valamint az ezt a vegyületet hatóanyagként tartalmazó készítmény előállítására.
Az l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-1,8-naf tir idin-3-kar bonsav szerkezetét (A) képlet szemlélteti. A továbbiakban erre a vegyületre az AT-2266 megjelölést alkalmazzuk. Az AT-2266 előállítását szolgáló módszerek és a vegyület felhasználása kemoterápiás szerként ismeretesek a 9425 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésből (1980. április 2., a buletin száma 80/7). Ez az európai szabadalmi bejelentés általánosságban leírja, hogy az AT-2266 hidrát formájában is létezhet, részletesen azonban nem ismerteti az AT-2266 hid rá tót.
A 2 034 698 A számú közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentés ismerteti az ΑΤ-2266-ot, valamint hidrátjait és savaddíciós sóit. Nem lesz azonban említést az AT-2266 előállításának módszeréről és a vegyület hidrátjairól sem.
Tanulmányoztuk az AT-2266 fizikai és kémiai tulajdonságait és azt találtuk, hogy a vegyület trihidrát formájában, valamint vízmentes alakban is létezhet. Közelebbről azt találtuk, hogy a vízmentes ΑΤ-2266-ot (ezt a vegyületet a továbbiakban anhidrál megjelöléssel említjük) szobahőmérsékleten vízzel hozzuk érintkezésbe, akkor a vegyület könynyen átalakul AT-2266 trihidráttá (ezt a vegyületet a továbbiakban trihidrát megjelöléssel említjük) továbbá, hogy a trihidrát szárítással visszaalakítható vízmentes formába. Ezen felül megállapítottuk, hogy az anhidrat és a trihidrát egyaránt instabilak fényhatással szemben.
fgy tehát ezeknek a vegyületeknek, valamint az ezeket tartalmazó készítményeknek, például tablettáknak az előállítása során fény kizárása mellett kell dolgozni és figyelemmel kell kísérni a kristályvíz abszorpcióját vagy deszorpcióját. A tárolás és kezelés során is meg kell védeni az anyagokat a fénytől, a hőtől és/vagy a levegő nedvességtartalmától. Közelebbről az anhidrat tárolására szolgáló helyiségben a lehelő legalacsonyabbnak kell lennie a nedvességtartalomnak, és megfordítva, a trihidrát tárolására szolgáló helyiségben a lehető legmagasabb nedvességtartalmat kell biztosítani. Mindemellett a helyiségeknek a lehetőségekhez képest sötétnek kell lennie, célszerű a fény kizárása. Amennyiben nem biztosított valamennyi szükséges feltétel, akkor a vegyületek, vagy az ezeket tartalmazó készítmények megváltoztatják a súlyukat és/vagy megsárgulnak, így gyakorlati célokra alkalmatlanná válnak, elvesztik kereskedelmi értéküket.
A legnagyobb nehézségek az olyan gyógyszerkészítmények előállításánál merülnek fel, amelyek a trihnidrátot tartalmazzák hatóanyagként, mivel az ilyen készítményeknek, például tablettáknak az előállítása során minden lépést olyan körülmények közölt kell végrehajtani, hogy az ne eredményezze a vegyület kristályvizének elvesztéséi, Így például ha a trihidrátot tablettákban használjuk fel, kristályvize elvesz a szárítási lépés alatt, amelyet általában 40-50 “C-on hajtanak végre, és olyan tablettákat, amelyek csak trihidrátot tartalmazzák nem lehet előállítani. A kapott tabletták vagy anhidrat és trihidrát elegyét, vagy pedig csak az anhidrátot tartalmazzák.
Így tehát ezeknek a vegyületeknek jelentős hiányosságaik vannak.
Folytattuk kutatásainkat, s azt találtuk, hogy az ΑΤ-2266-szeszkvihidrát meglepő módon sokkal stabilabb, mint a megfelelő anhidrát vagy trihidrát.
Röntgendifrakciós elemzéssel, infravörös spektroszkópiával, termikus analízissel és más módszerekkel megbizonyosodtunk arról, hogy az ΛΤ-2266-szeszkvihidrát (a továbbiakban erre a vegyületre a szeszkvihidrát megjelölést alkalmazzuk) szerkezetét tekintve határozottan eltér az anhidráttól és trihidróttól. Amint a továbbiakban részletesen ismertetni fogjuk, az ΑΤ-2266-szeszkvihidrál sokkal stabilabb a hővel, a nedvesség változásával, a fénnyel és más hasonló tényezőkkel szemben, mint az nnhidrát és a trihidrát, és gyorsabban oldódik és szívódik fel a testbe a beleken keresztül, mint az anhidrál. így a találmányunk szerinti vegyület különösen értékes a gyógyászatban.
A találmányunk szerinti vegyületet, az ΑΤ-2266-szeszkvihidrátot a következőképpen állítjuk elő:
At-2266-ot 60 ’C fölölti hőmérsékletre hevítünk annyi víz jelenlétében, ami elégséges a szeszkvihidrát képződéséhez. Ha a trihidrátot alkalmazzuk kiindulási anyagként, ez külön víz hozzáadása nélkül is átalakítható szeszkvihidrélLé, ha a hevítést valamilyen lezárt edényben, például egy lezárt csőben hajtjuk végre. Az ahidrálnak szeszkvihidráttá alakításához egy ek vivalensnyi anhidrátra számítva legalább másfél ekvjvalensnyi víz hozzáadása szükséges. A hevítést előnyösen vízfölösleg jelenlétében hajluk végre függetlenül attól, hogy milyen kiindulási anyagot alkalmazunk. A vizet alkalmazhatjuk folyékony formában, nedvességtartalom alakjában, száraz, vagy nedves gőzként vagy valamilyen más alakban is. Vizsgálataink kimutatlak, hogy hevítés hatására az AT-2266 és az AT-226G-lribidrát 60 ’C fölött AT-2266-szeszkvíhidrát kristályokká kezd alakulni. Eszerint a szeszkvihidrát ilyen speciális kristály és előállítása során annyi energia szükséges, hogy a hőmérséklet legalább 60 ’C legyen, továbbá a megfelelő mennyiségű viz jelenlétére is szükség van. Ha a felsorolt feltételek bármelyike hiányzik, a szeszkvihidrát kristályok képződése nem megy végbe. A hőmérséklet alsó hutára
-218G47 ’C, felső határa az a minimum hőmérséklet, amelyen az AT-2266 bomlani kezd. így nincs korlátozás a hevítési hőmérséklet felső határa tekintetében, de 160 ’C fölé melegíteni az anyagot nem előnyös. A hevítési hőmérséklet általában 60-160 ’C, előnyösen 61-130 ’C, különösen előnyösen 70-100 ’C. Ha a hevítési hőmérséklet meghaladja a 100 ’C-ot, a hevítést előnyösen zárt edényben hajtjuk végre. A hevítési idő nagy mértékben változhat a hevítési hőmérséklettől és/vagy a vízmennyiségtől függően, A hevítési idő általában 5 perctől 5 hétig terjed.
Az alábbiakban ismertetjük a találmány szerinti megoldás néhány előnyös foganatosítási módját.
a) A vízmentes ΑΤ-2266-ot vagy AT-2266-trihidrátot 60 ’C fölötti hőmérsékletre hevítjük, legalább 30% nedvességtartalmú közegben, így ΑΤ-2266-szeszkvihidrátot kapunk. Az átalakulás aránya a növekvő nedvességtartalommal nő. A hevítési idő változik a nedvességtartalomtól, a hevítés hőmérséklettől és más körülményektől függően. Az átalakulás befejeződéséhez általában 30 perctől 5 hétig terjedő idő szükséges. Különösen akkor, mikor a reakciót hevítés közben, egy autoklávban nedvesség jelenlétében hajtjuk végre, a szeszkvihidrát rövidebb idő alatt képződik. A kapott terméket 80 ’C-nál alacsonyabb hőmérsékleten szárítjuk, így megszabadítjuk a rátapadó víztől és a kívánt végterméket kapjuk.
b) A vízmentes ΑΤ-2266-ot vagy a trihidrálot 60 ’C-nál magasabb hőmérsékletű vízben szuszpendáljuk, és megfelelően érintkeztetjük a vízzel, így segítjük elő a szeszkvihidról képződését. A hőmérséklettől függő hevítési idő általában 10 perctől 5 óráig terjed. A reakciót előnyösen keverés közben hajtjuk végre. A kapott kristályokat elválasztjuk az oldószertől és az a) pontban leírt módon szárítjuk, így a végtermékei kapjuk.
c) A vízmentes ΑΤ-2266-ot vagy a trihidrétot lúgos vagy savas oldatban oldjuk, és az így kapott oldatot savval vagy lúggal közömbösítjük, 70 ’C fölötti hevítési hőmérsékleten, igy a szeszkvihidrát kristályokat f, kapjuk. Előnyös a szuszpenziót egy darabig hevíteni a közömbösítés után. A kapott terméket elválasztjuk az oldószertől és 80 ’C alatti hőmérsékleten szárítjuk, így a kívánt végtermékhez jutunk. Az eljárás egy másik 10 változatában a külön előállított ΑΤ-2266-só (pél. nátriumsói, hídrokloridaót, acélától, melán-szulfonátol) alkalmazhatjuk kiindulási anyagként. Ebben az esetben a sót vízben oldjuk és az oldatot 60 ’C fölötti hőmérsék15 leien tartjuk, majd semlegesítjük savval vagy lúggal a fent leírt módon. így a szeszkvihidrátot kapjuk.
A fenti eljárások kiindulási anyagai, kivéve a sót, a vízmentes forma és a trihidrát keverékei lehetnek, vagy a nedves trihidrátot alkalmazhatjuk.
A szeszkvihidrát képződésének elméleti mechanizmusa megérthető az 1-es ábrán látható vizold hatósági görbékből. Az AT-226625 -szeszkvihidrát oldhatósága vízben kisebb, mint a trihidráté, ha a hőmérséklet 60 ’C fölött van, de 60 °C alatti hőmérsékleten a helyzet éppen a fordítottja. A szeszkvihidró‘ot mindig kristály formájában választjuk el, míg a kristályosítást olyan körülmények között hajtjuk végre, amelyek mellett az AT-2266-szes7.kvihidrát vizoldhatósága kisebb mint a trihidráté, akkor is, ha a vegyület bármelyik formája van jelen oldott állapot35 bán. Ezzel szemben, ha a kristályosítást olyan körülmények között hajtjuk végre, amelyekben az ΑΤ-2266-lrihidrál oldhatósága kisebb, mint a szeszkvihidráté, a trihidrát választható el kristály alakban, és a szesz40 kvihidrál nem is képződik.
A szeszkvihidrát fizikai tulajdonságait az anhidráttal és a trihidráttal összehasonlítva az alábbi táblázatban ismertetjük.
Szeszkvihidrát AT-2266 Anhidrát Trihidrát
Olvadáspont 220-224 ’C 220-224 ’C 220-224 ’C
Elemanalízis CisHnNíOaF X 1,5H2O C15Hi7NiO3E CjsHnNíOaE X 3Ι1ϊΟ
ÍR spektrum (KBr pasztillában) 2. 3. ábrán látható 4.
Termikus analízis* Röntgen- 5. 6. ábrán látható 7.
diff rakc.ió 1. 2. táblázatban látható 3.
* A termikus analízis kísérleti körülményei:
a minta súlya: 11,70 mg (szeszkvihidrát)
9,80 mg (anhidrát)
10,81 mg (trihidrót)
Felfűtési sebesség: 5 ®C/perc
Atmoszféra: levegő
Standard: oc-AhOa
1. táblázat
Az ΑΤ-2266-szeszkvihidrát röntgendiffrakciós spektruma
20 1/10 20 1/10
7.9 1.00 20.9 0.28
10.3 0.20 21.3 0.09
11.1 0.13 22.5 0.07
11.6 0.09 23.7 0.13
13.0 0.26 24.2 0.24
13.5 0.40 25.6 0.75
15.9 0.55 26.4 0.07
17.6 0.06 27.3 0.12
19.3 0.26 29.9 0.12
Kísérleti körülmények: Cu(K<r, Λ z z 1,5405 A): Ni,
Elektromos erőforrás: 15 KV, 20 mA.
2. táblázat
A vízmentes ΛΤ-2266 rönlgendiffrakciós
spektruma
20 1/10 20 1/10
10.1 0.10 22.4 0.25
11.1 0.62 23.3 0.28
14.7 1.00 24.4 0.87
17.2 0.30 26.1 0.28
19.8 0.30 27.3 0.08
20.4 0.21 28.6 0.10
21.4 0.13 29.3 0.08
21.9 0.13
Kísérleti körülmények: megegyeznek az 1. táblázatnál leírtakkal
3. táblázat
Az ΑΤ-2266-trihidrát röntgendiffrakciós spektruma
20 1/10 20 1/10
10.1 1.00 24.1 0.47
12.9 0.14 24.6 0.17
15.7 0.17 25.1 0.40
18.4 0.09 26.3 0.24
19.4 0.13 27.4 0.12
19.7 0.15 28.0 0.12
20.7 0.12 28.5 0.15
22.1 0.05 29.1 0.08
22.7 0.07 29.5 0.10
Kísérleti körülmények: megegyeznek az 1. táblázatnál leírtakkal
A vegyületeket termikus analízisnek vetettük alá por alakjában, és megállapítottuk, hogy az anhidrát differenciális termikus analízisével kapott görbén egyetlen endoterm csúcs van 224 ®C-nál (bomlás közben olvad). A trihidrát differnciélis termikus analízis diagrammján két endoterm csúcs van, 47 °C-86 ®C-nál (alacsonyabb hőmérsékletű mellékcsúcs) és ugyanannál a hőmérsékletnél, mint az anhidrát esetében (magasabb hőmérsékletű mellékcsúcs) és a termikus változás az alacsonyabb hőmérsékletnél a kristályvíz elvesztését kíséri, továbbá a lermogravimetriás diagram hőmérséklete súlycsökkenést mutat, amely 3 mól víz elvesztésének (14,4%) felel meg. A szeszkvihidrót differenciális termikus analízis diagramja 2 endoterm csúcsot mutat 90 ®C-115 °C-nál (alacsonyabb hőmérsékletű mellékcsúcs) és ugyanazon a hőmérsékleten, mint az anhidridnél (magasabb hőmérséketű mellékcsűcs) és az alacsonyabb hőmérsékleten bekövetkező termikus változás a kristályvíz felszabadulását kiséri, valaminL a termogravimetriás diagram hőmérséklete másfél mól vízzel egyenértékű súlycsökkenést mutat (-7,8%). Az eredmények egy részéi az 5., 6. és 7. ábrákon mutatjuk be.
Amint az a röntgendiffrakciós spektrumokból (1., 2. és 3. táblázat) látható, a szeszkvihidrát jellemző csúcsai 7,9 ®-nál és 25,6 ®-nál vannak (20-nál), az anhidridéi 11,1 ®-nál és 14,7 ®-náI (20-nál), továbbá a trihidrátéi 10,1 ®-nál és 24,4 °-nál (20-nál). Spektrumukból Ítélve ezek a vegyületek élesen különböző kristályszerkezetet mulatnak.
Mint az a fenti adatokból látható, a találmány szerinti vegyület, a szeszkvihidrát nem amorf formája a hidráinak, ezért kétséget kizáróan különbözik éppúgy a trihidráltól, mint az anhidridtől. A termikus analízis és a többi elemzésből az is látható, hogy a szeszkvihidrát nem átmeneti forma az anhidrét trihidrát vagy a trihidrát anhidrát átalakulás során.
Az alábbiakban megvilágítjuk az ΛΤ-2266-szeszk vihidrát stabilitását.
a) Fény hatása
Fénynek vagy fluoreszcens lámpa hatásának kitelt porok elszinezódési fokát fszínkülönbség δΒ (1., a, b,)l mérjük. Az eredmények a kővetkező táblázatokban láthatók.
4. táblázat
30 pere 2 óra 3 óra 7 óra 11 óra 28 óra
szeszkvhidrát 1.0 2.3 3.0 4.3 5.2 8.4
anhidrát 8.7 13.7 15.4 18.4 19.4 22.0
trihidrát 3.0 6.7 7.6 11.1 13.0 19.2
Kísérleti körülmények: Megvilágosilás: 5000 lux (fluoreszcens fény: FL/1OW, Toshiba). A llunter-féle színeltérés-értékeket ΓδΕ (L, a,
b)l, amelyek az Amerikai Egysült Államok Szabványosítási Hivatala által elfogadott értékek, színellérés fotométerrel mérjük fdigitális szinkompuler CD-SCH-1: Suga vizsgálókészülék (Suga Test Inslrument Co,. LTD, 15 Japán)].
A vizsgálatot A példa szerint és az 1-es referenciapélda szerint, a fentiekkel azonos körülmények között végeztük. Az eredmények a következő táblázatban láthatók.
5. táblázat
1 5 10 20 40
óra
szeszkivi hidrát-tarlalmú tabletta 1.0 3.4 4.9 0.8 12.5
anhidrát-lartalmű tabletta 10.3 16.2 19.2 23.0 27.2
Mint a fenti vizsgálati eredményekből látható, a szeszkvihidrát sokkal jobban ellenáll a fény behatásának, mint az anhidrát és a trihidrát.
6. táblázat (70 °C) 45
1 óra 3 óra 7 óra
% 50
szeszkvihidrát trihidrát anhidrát 0.5 14 0 1.3 14 0 1.9 14 0
7. táblázat (50 ’C) 55
2 óra 6 óra 10 óra
% 60
szeszkvihidrát θ 0
bj Hó hatása
Mindegyik vegyület 1 grammját 70, 50 illetve 40 °C hőmérsékletű szobában tartjuk és idónkénL megmérjük a minta BÚlyát. Az eredmények a 6., 7. és 8. táblázatban láthatók.
2 óra 6 óra 10 óra
%
trihidrát anhidrát 13 0 14 0 14 0
8. táblázat (40 °C)
2 óra 9 óra 26 óra 50 óra
%
szeszkvihidrát trihidrát anhidrát 0 0 1.6 2.5 0 0 0 8.8 0 0 14.5 0
-511
11. táblázat
AT-22C6-trihidrát
A fenti táblázatok számadatai súlycsökkenést mulatnak a kiindulási súlyX-os értékéhez képest. Amint ez az eredményekből is látható, azt találtuk, hogy a trihidrát 3 molekula kristályvíznek megfelelő mennyiségű vizet ad le rövid idő alatt, mig a szeszkvihidrál nem mulat súlycsökkenést, ezért a szeszkvihidrát viszonylag stabil hő hatásával szemben éppúgy, mint az anhidrát.
c) A nedvességtartalom hatása
A kristályokat deszikátorokban hagyjuk, amelyeket a kívánt nedvességtartalomra állítunk be telített elektrolit oldatokkal 30 °C hőmérsékleten. A súly változásokat időnként megmérjük.
Az eredmények a 9. táblázatban láthatók a szeszkvíhidrátra vonatkozóan, a 10. táblázatban az anhidrátra vonatkozóan, a 11. táblázatban a trihidrátra vonatkozóan.
Relatív nedvességtartalom 90,5% kálium-nitrát Relatív nedvességtartalom 75,2% nátrium-kloríd
Relatív nedvességtartalom 59,4% ainmónium-nitrát
Helatív nedvességtartalom 46,7% kalcium-dinitrát
Relatív nedvességtartalom 0,0% szilikagél
9. táblázat
ΛΤ-2266-szeszkvihidrát
Relatív nedvességtartalom (%) 1 nap 7 nap 21 nap 41 nap
(%)
90.5 + 1.2 + 1.5 + 1.5 + 1.4
75.2 + 1.2 + 1.6 + 1.4 + 1.4
59.4 +0.2 +0.5 +0.5 +0.6
46.7 -0.1 -0.1 -0.1 -0.1
0.0 -0.2 -0.2 -0.2 -0.3
+ = növekedés; - = csökkenés
10. táblázat Vízmentes AT-22G6
Relatív nedves- 1 nap 2 nap 5 nap 12 nap séglarlalom (%) (’/.)
90.5 + 15.6 + 15.6 + 15.6 + 15.6
75.2 + 8.9 + 14.8 + 15.5 + 15.2
59.4 + 4.4 + 11.0 + 14.2 + 15.9
46.7 - 0.5 - 0.5 - 0.6 - 0.4
0.0 0.0 0.0 - 1.0 -2.0
+ = növekedés; - 3 csökkenés
Relatív 2 nap 6 nap 14 nap 28 nap
nedvesség
(%)
tartalom (%)
90.5 0.0 +0.2 + 0.2 +0.2
75.2 0.0 0.0 + 0.1 +0.1
59.4 -0.1 -0.1 - 0.1 -0.1
46.7 -0.2 -0.3 - 0.1 -0.1
0.0 -5.0 -9.3 -14.2 -14.2
+ - növekedés - = csökkenés
Amint az látható a szeszkvihidrát gyakorlatilag nem vesz fel és nem ad le vizet a magasabb vagy alacsonyabb nedvességtartalom hatására. Ezzel szemben az anhidrát vizet vesz fel magas nedvességtartalomnál, a trihidrát pedig vizet ad le alacsony nedvességtartalomnál.
A termikus analízis és a rönlgendiffrakciós elemzés eredményeiből az látható, hogy egyensúlyi állapotban a vízfelvétel és a vízleadás viszonyát tekintve a kristályos anhidrát és a kristályos trihidrát átalakíthatok egymásba. A szeszkvihidrát azonban egyik formáiba sein alakítható át. Ezért a szeszkvihidrálol nem érinti a nedvességtartalom semmilyen változása, mig a trihidrát és anhidrát jelentős mértékben megváltoznak.
d) Oldódási sebesség
A vegyületek oldódási sebességét por alakban mérjük, és az eredményeket az alábbiakban tüntetjük fel.
Vizsgálati módszer
Az oldódási tesztet porított mintákkal hajtjuk végre, amelyek 100 mg vízmentes AT-226G-1.al egyenértékűek, 1 liter közegben, amelyet 37+2 °C-on tartunk, 2 keverólapáttal 50 fordulat/perc sebességgel folyamatosan keverve. Szabályos időközökben 3 ml oldatiniritút veszünk. Miután az oldhatatlan részt szűréssel eltávolitoltuk, 1 ml szűrletet 9 ml 0,1 n sósavval hígítunk.
Az anyagok oldódási sebességét az oldat abszorpciójának mérésével kapott adatokból szám’tjuk ki (266 nin-nél, E**ici« = 1,3 xx 10’.
1,2 pH-jü oldat; A Japanese Pharmncopoeia 9. kiadásában ismertetett dezintegrációs vizsgálati módszer első folyékony reagense pH-jü oldat: Az oldatot 5-ös pH-ra állítjuk be az előbbi irodalmi helyen
-613 ismerteiéit első és második folyékony reagens alkalmazásával.
Az első és módosik folyékony reagens előállítási módszere:
Első folyékony reagens: 2 g nátrium-kloridot 5 feloldunk 24 mi híg sósavban és az. oldatot vízzel 1000 ml-re egészítjük ki.
Az oldat átlátszó és színtelen, és pH-ja körülbelül 1,2.
Második folyékony reagens: 35,8 g dinátrium-hidrogén-foszfátot feloldunk 6 ml híg sósavban és az. oldatot vízzel 1000 ml-re egészítjük ki. Az oldat átlátszó és pH-ja körülbelül 7,5.
12. táblázat
Oldódási sebesség vízben perc 5 perc 10 perc 15 perc 30perc (%)
szeszkvihidrál 72 99 100 ·_
anhidrát 1 8 10 15 27
trihidrót 85 96 98 100 -
13. táblázat
Oldódási sebesség 5-ös pH-jú oldatban perc 5 perc 10 perc 15 perc 30 perc (%)
sz.es7.k vi hidrát 85 100
anhidrát 2 10 14 19 35
trihidrót 85 98 100 - -
14. táblázat
Oldódási sebesség 1,2 ph-jú oldalban perc 5 perc 10 perc (%)
szeszkvihidrál 98 99 100
anhidrát 81 89 94
trihidrót 89 100 -
Az oldódási sebességet megmértük az A példa és az 1 referenciapélda szerint előállított tablettákkal is a fent leírt módszerrel. Az, eredmények az alábbi táblázatban láthatók:
15. táblázat
2 perc 5 perc 10 perc 15 perc 30 perc
(%)
szeszkvihidrál- víz 44 76 90 -
-tartalmú tabletta 1,2 pli-jú oldat 97 100 -
anhidrátlartalmú VÍZ 11 23 40 70
tabletta 1,2 pll-jú oldat 28 50 68 100
-715
186173
Mini a fenti táblázatból látható, a szeszkvihidrál gyorsabban oldódik, mint az anhidrát. A tabletták esetében ugyanez a tendencia figyelhető meg. A szeszkvihidrátot illetve anhidrálol tartalmazó tabletták széteséséhez szükséges időt is mérjük. Az említett irodalmi helyen található tabletták dezintegrálódásának mérésére szolgáló módszerrel és az eredményből megállapítjuk, hogy a szeszkvihidráttaltalmú tabletták gyorsabban esnek szét, mint az anhidráttarlalmü tabletták.
e) A vérben való felszívódás sebessége
Vizsláknak orálisan szeszkvihidrátot, trihidrátot és anhidrálot tartalmazó kapszulákat adunk be. A beadás után szabályos időközökben mintát veszünk a vénás vérből és megmérjük a plazmában a hatóanyagkoncentrációl. Az eredményekből láthatjuk, hogy a szeezkvihidrát ugyanolyan gyorsan felszívódott a vérbe, mint a trihidrát, de lényegesen gyorsabban mint az anhidrát.
A szeszkvihidrál in vitro és in vivő anLibak teriális aktivitása gyakorlatilag megegyezik az ismert ΑΤ-2266-éval. Ha a találmány szerinti szeszkvihidrátot gyógyszerkészítményekben alkalmazzuk, a dózis a kortól, a testsúlytól, a kezelendő személy állapotától, az alkalmazása módjától, a beadás gyakoriságától és más tényezőktől függően változhat, de általában naponta 1,7-120 mg testsúlykilograimn tartományban, előnyösen 3,5-80 mg/ testsulykilogramm tartományban. A dózist beadhatjuk egyszerre vagy naponta két vagy Löbb részben. A beadást előnyösen orálisan végezzük.
Gyógyszerkészítmények céljára a találmány szerinti hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozókkal és adjuvánsokkal összekeverve szerelhetjük ki. Ilyen gyógyszerkészítmények lehetnek például tabletták, kapszulák, granulátumok, finomszeincsés granulátumok, porok és más hasonlók. Ezeket a gyógyszerkészítményeket a szokásos módon készítjük el. Az alkalmazóit adjuvánsok és hordozók a gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosak, amelyek nem lépnek reakcióba a találmány szerinti vegyülettel. A felhasznált adjuvánsok és hordozók előnyösen szilárdak és olyan közönséges anyagok tartoznak közéjük, mint pl. a keményítő, a mannit, a kristályos cellulóz, a nátriuin-karboximelil-cellulóz és más hasonlók.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, például. tabletták vagy kapszulák 10-700 mg, általában 50-500 mg szeszkvihidrátot tartalmaznak tablettánként vagy kapszulánként. Ezeket az értékeket nem kell szigorúan betartani, hanem változtatni lehet aszerint, hogy a szeszkvihidrátot egy adagban vagy több részre osztva óhajtjuk beadni.
A találmány szerinti megoldást a következő példák és referencia példák segítségével világítjuk meg közelebbről.
1. példa g vízmentes ΑΤ-2266-ot nagy nedvességlartalmú kemencében (70 °C, relatív nedvességtartalom 90%) tartunk 20 óra hosszat, majd a kapott kristályokat 70-80 ’C-on szárítjuk a rájuk tapadó víz eltávolítására. 20 g ΑΤ-2266-szeszkvihidrátot kapunk, amelynek olvadáspontja 220-224 ’C.
Elemanalizis a Ci5Hi7N«O3F x 1,5
összegképlet alapján:
C(%) H(%) N(%) F(%)
Szám'tott: 51,87 5,80 16,13 5,47
Talált: 51,88 5,69 16,14 5,78
A kristályokat infravörös spektroszkópiával, termikus analízissel és röntgendiffrakciós módszerrel vizsgáltuk, és azonosnak találtuk az ΑΤ-2266-szeszkvihidráttal.
2. példa g ΑΤ-2266-trihidrátból az 1. példában leírttal analóg módon 20 g ΑΤ-2266-szeszkvihidrátot állítunk elő.
3. példa
Körülbelül 10 g vízmentes ΛΤ-2266-trihidrátot szuszpendálunk 50 ml vízben, amelyet keverés közben 70 ’C.on tartunk. A szuszpenziól beoltjuk körülbelül 0,1 g kristályos ΑΤ-2266-szeszkvihidráttal, majd 1 óra hosszal keverjük. A kapott kristályokat melegen szűrve választjuk el, majd 2 órn hosszal szárítjuk a rájuk tapadó víz eltávolítására. ΛΤ-2266-szeszkvihidrátot kapunk.
4. példa !0 g vízmentes ΑΤ-2266-ol szuszpendálunk 100 ml vízben, és a szuszpenziót keverés közben 80 ’C-ra hevítjük, majd 80 ’C-on tartjuk 20 percig. A kapott kristályokat szűréssel elválasztjuk és vízmentes kaJcium-klorid felelt szárítjuk deszikótorban 1 óra hosszat, így 10,7 g ΛΤ-2266-szeszkvihidrálot kapunk.
5. példa j0 g vízmentes ΑΤ-2266-ol vagy Lrihidrátot feloldunk 150 ml 1,5%-os vizes nátrium-hidruxid oldatban. Az oldatot 70 C hőmérsékletre hevítjük, és előzőleg 70 ’C hőmérsékletre melegített 30%-os ecetsavval közömbösítjük. A csapadékot szűréssel távolíLjuk
-817 el, és 70-80 ’C-on szárítjuk a rátapadó víz eltávolítására. ΑΤ-2266-szeszkvihidrátot kapunk.
6. példa
ΑΤ-2266-trihidrátol ampullába teszünk, amelyet légmentesen lezárunk, ós 60-62 ’C hőmérsékleten tartunk egy hétig. A nedves port 70-80 ’C hőmérsékleten megszáritjuk a rátapadó víz eltávolítására, így AT-2266-szeszkvihidráLot kapunk.
7. példa
ΑΤ-2266-lrihidrálot 121 ’C-os autoklávban tartunk 1 óra hosszat. A nedves port 70-80 ’C hőmérsékleten szárítjuk a rátapadó víz eltávolítására, így ΑΤ-2266-szeszkvihidrátot kapunk.
8. példa
ΑΤ-2266-lrihidrátot vagy anhidrátot olyan helyiségben Lartunk, amelybe kb. 110 ’C-os gőzáramot fúvatunk be, 1 óra hosszán keresztül. A kapott nedves port 70-80 ’C hőmérsékleten szárítjuk a rátapadó viz eltávolítására, így ΑΤ-2266-szeszkvihidrátot kapunk.
9. példa g ΑΤ-2266-hidrokloridol feloldunk kb. 70 ’C-os vizben, és az oldatot előzőleg 70 ’C-ra melegített 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal közömbösítjük. A csapadékot szűréssel elválasztjuk és 70-80 ’C-on szárítjuk a rátapadó víz eltávolítására, igy -ΑΤ-2266-szeszk vihidrátol kapunk.
10. példa g {60,8 mmól) ΑΤ-2266-anhidrátol és 1,7 g (94,4 mmól) vizet egy ampullába teszünk, majd az ampullát légmentesen lezárjuk, és 70 ’C-on tartjuk 24 óra hosszat. AT-2266-szeszkvihidrátot kapunk.
11. példa
ΑΤ-2266-Lrihidrálot magas nedvességlartalmü kemencébe (70 ’C, relatív nedvességtartalom 30%) leszünk 1 hétre, majd a kapott kristályokat 70-80 ’C-on szárítjuk a rájuk tapadó víz eltávolítására. ΑΤ-2266-szeszkvíhidrálot kapunk.
12. példa
Α'Γ-2266-lrihidróLol egy ampullába teszünk, az ampullát légmentesen lezárjuk és 160 ’C-on tartjuk 1 éra hosszat. A kapott nedves port 70-80 ’C hőmérsékleten szárítjuk a rátapadó víz eltávolítására. AT-2266-szeszkvihidrátot kapunk.
A példa
217 g ΑΤ-2266-szeszkvihidrálot, 108 g kukoricakeményítőt, 10 g kalcium-karboxi-metil-cellulózl és 5 g hidroxi-propil-cellulózt vízzel összegyúrunk. Az elegyet 60 ’C-on szárítjuk, majd szitáljuk. A granulátumot összekeverjük 7 g magnézium-sztearáttal és 3 g világos, vízmentes kovasavval, így tablettázásra alkalmas granulátumokat nyerünk. A granulátumokat tablettákká préseljük, a tabletták súlya 175 mg és mindegyik 108,5 mg ΑΤ-2266-szeszkvihidrálol tartalmaz. A tabletták keménysége 11 kg, szétesési idejük vízben 1 perc, az első folyékony reagensben („oldódási sebesség mérése) pedig 2 perc.
B példa
Összekeverünk 217 g Α'Γ-2266-szeszkvihidrátot, 88 g laktózt, 88 g kukoricakeményítőt és 7 g magnézium-sztearátot. A kapott port 50,0 mg tömegű, 0,30 ml töltőtérfogatú szferoid kapszulákba töltjük, mindegyik kapszula 200 mg ΛΤ-2266-szeszkvihidrálot tartalmaz. Szétesési idő vizben 10 perc.
C példa
108 g ΑΤ-2266-szeszkvihidrálol, 400 g laktózt, 462 g kukoricakeményítőt és 30 g cellulózt keveröben vízzel összedolgozunk. Az elegyet ECK tablettázógépen 0,45 mm átmérőjű granulátumokká alakítjuk (Fuji Powdal). A granulátumokat 60 ’C-on szárítjuk, majd forgó szitán szitáljuk; ΑΤ-2266-szeBzkvihidrátol tartalmazó finoinszemcsés granulátumot kapunk.
D példa
Az A példában leírt módon előállított tablettákat hidroxi-propil-cellulózzal bevonva filmbevonatos, Λ'Γ-2266-szeszkvihidrátot tartalmazó tablettákat kapunk.
1. referenciapélda
200 g vízmentes ΛΤ-2266-ot, 130 g kukoricakeményítőt és 10 g karboxi-metil-cellu10
-919
J86473 lózt vízzel (összedolgozunk. Az elegyet 60 ’C hőmérsékletű levegős fluidágyon szárítjuk, majd sziláljuk. A granulátumokhoz 7 g magnézium-szlearálot és 3 g vízmentes kovasavat adunk, majd egyenként 175 mg súlyú tablettákká préseljük őket, amelyek mindegyike 100 mg vízmentes ΛΤ-2266-ot tartalmaz.
Keménység: 11,2 kg Szét.esési idő:
perc (vízben) perc (az oldódási sebesség mérésénél ismertetett 1. folyadékban)
2. referenciapélda
2,6-diklór-3-nilro-piridint N-eloxi-karbonil-piperazinnal reagáltatunk, így 6-klór-2-(4-etoxi-karbonil-l-piperazinil)-3-nitro-piridint kapunk. A terméket tisztítás nélkül melegítjük etanolos ammóniában, autoklávban, 120 125 ’C hőmérsékleten, így 6-amino-2-(4-etoxi-karbonil-l-piperazinil)-3-nilro-piridint kapunk) olvadáspontja 132-134 ’C), amelyet ecetsavanhidriddel kezelünk ecetsavban, és így 6-acetil-amino-2-(4-etoxi-karbonil-l-píperazinil)-3-nitro-piridint kapunk (olvadáspontja 168-169 ’C). Ezt a vegyületet katalitikusán hidrogénezzük 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében ecetsavban, gy 3-amino-6-acetil-amino-2-(4-etoxi-karboriil-l-piperazinil)-piridint nyerünk. A kapott 3-aminoszármazékot további tisztítás nélkül feloldjuk etanol és 42%-os tetrafluor-bórsav elegyében, majd az oldathoz hozzáadjuk izoamil-nitril etanolos oldatát 0 ’C alatti hőmérsékleten keverés közben. 20 perc múlva étert adunk az oldathoz: a kivált csapadékot kiszűrjük, metanol és éter elegyével, majd kloroformmal mossuk, így 6-acetil,amino-2-(4-etoxi-karbonil-l-piperazinil)-3-piridin-diazónium-tetrafluor-borátoL kapunk, amely 117— -117,5 ’C-on olvad bomlás közben.
A diazóniuinsó toluolos szuszpenzióját fokozatosan 120 ’C-ra hevítjük, majd 30 percig keverés közben ezen a hőfokon tartjuk (fürdő hőmérséklet). Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot meglúgosítjuk 10%-os nátrium-karbonát oldattal, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, az oldószert lepároljuk, a kristályos maradékot átkristályosítjuk etil-acetátból, így 6-acetil-amino-2-(4-etoxi-karbonil- l-piperazinil)-3-f luor-piridint kapunk, amelynek olvadáspontja 132-133 ’C.
A 3-fluorszánnazékol 15%-os sósavoldat és metanol 1:2 lérfogatarányú elegyével hidrolizáljuk, így 6-amino-2-(4-etoxi-karbonil-l-pipeiazinil)-3-fluor-piridirit nyerünk. Ezt a vegyületet etoxi -metilén-malonsav-die Lilészterrel kezeljük 130-140 ’C-on, majd a kapott N-|2-(4-eloxi-karboriil-l-piporazinil)-3-f]uor-6-piridil 1-aniino-inetilén-malonsav-dietilésztert (olvadáspontja 144-145 ’C) 255 ’C-ra hevítve cikíizáljuk, így 7-(4-etoxi-karbonil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-i naftiridin-3-karbonsav-etilésztert (olvadáspontja 279-281 ’C) kapunk.
A kapott észter 1 g-ját szuszpendáljuk 10 ml dimetil-formamidban és a szuszpenzióhoz 0,53 g kálium-karbonátot adunk. Az elegyet keverés közben 60 ’C-on tartjuk 10 percig, és 1,2 g etil-jodidot adunk hozzá, majd 2 óra hoeszat keverjük 60 70 ’C-on. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, kloroformmal extraháljuk, a kloforinos extraktumot vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd a kloroformot csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A csapadékot át kristályosítjuk diklór-metán és n-hexán elegyéből, így 0,89 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(4-etoxi-karbonil-l-piperazinil)1,8-naf tiridin-3-kar bonsa v-etilészlert kapunk (olvadáspontja 171-173 ’C).
A kapott etilészler 0,8 g-ját összekeverjük 6 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatta! és 2 ml etanollal, és ez elegyet visszafolyatás közben forraljuk 3 óra hosszat. Lehűtés után az oldat pH-ját 10%-os ecetsavval 7,0-7,5-re állítjuk, a csapadékot kiszűrjük, etanollal mossuk, átkrislólyosíljuk dimetil-formamid és etanol elegyéből és 110 ’C-on szárítjuk; vízmentes ΑΤ-2266-ot kapunk, amelynek olvadáspontja 220-224 C.
Elemanalízis a CisHnNiOaF összegképlet
alapján:
C(%) H(%) N(%) F(%)
Számított: 56,24 5,35 17,49 5,93
Talált: 56,06 5,32 17,62 5,93
A kristályos ÍR spektrumuk, termikus analízisük és rőntgcndiffrakciós színképük alapján vízmentes ΑΤ-2266-nuk bizonyultak.
3. referenciapélda
A 2. referenciapélda szerint előállított vízmentes ΑΤ-2266-ol vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziói szobahőmérsékleten keverjük. A kapott kristályokat kiszűrjük, 35 ’Con szárítjuk a rájuk tapadó víz eltávolítására, így 220-224 ’C-on olvadó ΑΤ-2266-lrihidrát.ot kapunk.
Elemanalízis a CisIIjíNíOjF x 31h0 összegképlet alapján:
C(%) H(%) N(%) F(%)
Számított: 48,12 6,19 14,97 5,08
TaJált: 48,09 6,04 14,95 5,36.
ÍR spektrumuk, termikus analízisük és rőntgcndiffrakciós spektrumuk alapján a kristályok AT-22G6-lrihiclráLiiak bizonyultak.
4. rcferenciapélda
A 2. példa szerint előállított vízmentes ΑΤ-2266-ot vagy a 3. referenciapéjda szerint
-1021
186-173 előállított. ΛΤ-2266-trihidrátot feloldjuk 5%-os sósavoldatban és az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot átkrislályosíljuk vízből, így ΑΤ-2266-hidrokloridol kapunk, amelynek olvadáspontja 300 °C felett van (bomlik).
5. referenciapélda
A 2. reforenciapélda szerint készíteti AT-22C6-ot vagy a 3. referenciapélda szerint készített ΑΤ-2266-trihidrátol feloldjuk 7%-os metán-szulfonsav oldatban hevítés közben. Lehűtés után a csapadékot átkristályositjuk metanolból, igy az ΑΤ-2266-metánszulfonsavas sóját kapjuk, amelynek olvadáspontja 300 °C fölött van (bomlik).

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav-szeszkvihidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy aj I-etiI-6-fluor-l,4-dihidi’o-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin anhidrátját és/ vagy trihidráljál 60 °C fölötti hőmérsékletre hevítünk adott esetben nyomás alatt a szeszkvihidrál képződéséhez sztöchiometrikusan elegendő víz jelenlétében, vagy bj l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav-lrihidrálol lezárL edényben, viz lávollétében 60 C fölötti hőmérsékletre hevítünk, vagy
    c) l-etil-6-fIuoi—1,4-dihidro-4-oxo-7-( 1-piperazinil)-l ,8-naf ti rid in-3-kar bonsav-anhidrátot és/vagy -trihidrátot vizes lúg vagy savoldatban oldunk, az oldatot sav vagy lúg adagolásával semlegesítjük és 60 °C fölötti hőmérsékleten tartjuk, és az eljárást adott esetben nyomás alatt hajtjuk végre, vagy
    d) l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav sóját vízben oldjuk, az oldatot savval vagy lúggal semlegesítjük és 60 °C feletti hőmérsékleten tartjuk, és az eljárást adóit esetben nyomás alatt hajtjuk végre, vagy
    e) l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-! ,8-naf lirid in-3-kar borisav-an5 hidrától és/vagy IrihidráLol vízben szuszpendálunk és a szuszpenziót 60 °C fölölti hőmérsékletre melegítjük, és adott esetben az eljárást nyomás alatt hajtjuk végre.
  2. 2. Az 1. igénypont a) eljárása szerinti 10 eljárás, azzal jellemezve, hogy 1-elil-G-fluorl,4-dibidro-4-oxo-7-(piperazinil)-l,8-naftiridin-
  3. 3-karbonsav-anhidrátol és/vagy 60 °C fölötti hőmérsékletre hevítünk 30%-nál nagyobb relatív nedvességtarlalmú térben.
    15 3. A. 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 80%nál nagyobb nedvességtartalmú térben dolgozunk.
  4. 4. Az 1. igénypont a), b) eljárása illetve a 2. vagy 3. igénypont bármelyike szerinti
    20 eljárás azzal jellemezve, hogy az eljárást 60 °C < t $ 130 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
  5. 5. Az 1. igénypont aj, bj elárása vagy a
    2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás azzal
    25 jellemezve, hogy a kiindulási vegyületet 61-130 °C-ra hevítjük.
  6. 6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 70-100 °C hőmérsékleten hajijuk végre a
    30 reakciót.
  7. 7. Az J. igénypont aj vagy bj eljárása vagy a 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nyomás alatt dolgozunk.
    35
  8. 8. A 7. igénypont sz.erinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 100-160 C hőmérsékleten dolgozunk.
  9. 9. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont 40 szerint előállított l-elil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav-szeszkvíhidrátot a gyógyászatban szokásos egy vagy több hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük és
    45 gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU82439A 1981-02-13 1982-02-12 Process for preparing 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid-sesquihydrate HU186473B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56020749A JPS57134482A (en) 1981-02-13 1981-02-13 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8- naphthyridine-3-carboxylic acid-3/2 hydrate and its preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186473B true HU186473B (en) 1985-08-28

Family

ID=12035831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU82439A HU186473B (en) 1981-02-13 1982-02-12 Process for preparing 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid-sesquihydrate

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4442101A (hu)
EP (1) EP0058614B1 (hu)
JP (1) JPS57134482A (hu)
KR (1) KR870000322B1 (hu)
AU (1) AU547082B2 (hu)
CA (1) CA1216292A (hu)
CS (1) CS254958B2 (hu)
DD (1) DD202573A5 (hu)
DE (1) DE3266261D1 (hu)
DK (1) DK160046C (hu)
ES (1) ES8307793A1 (hu)
FI (1) FI71144C (hu)
HU (1) HU186473B (hu)
MX (1) MX158194A (hu)
NO (1) NO156721C (hu)
PH (1) PH18177A (hu)
PL (1) PL137259B1 (hu)
YU (1) YU43785B (hu)
ZA (1) ZA82740B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2758259A (en) * 1953-06-23 1956-08-07 Mallory & Co Inc P R Electrolytic capacitor device
US2856570A (en) * 1954-06-02 1958-10-14 Mallory & Co Inc P R Electrolytic capacitor
JPS57134482A (en) * 1981-02-13 1982-08-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8- naphthyridine-3-carboxylic acid-3/2 hydrate and its preparation
DE3308908A1 (de) * 1983-03-12 1984-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Bakterizide mittel
US4639458A (en) * 1985-01-22 1987-01-27 Merck & Co., Inc. Tablet and formulation
HUT40429A (en) * 1985-04-29 1986-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for production of salts of derivatives of kynolin carbonic acid
US5422350A (en) * 1992-09-10 1995-06-06 Warner-Lambert Company Nitrogen substituted acridine and cytochrome P450 inhibitors and methods of use
US5466696A (en) * 1992-09-10 1995-11-14 Warner Lambert Company Tacrine and cytochrome P450 oxidase inhibitors and methods of use
JP3449658B2 (ja) * 1994-12-21 2003-09-22 杏林製薬株式会社 安定性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸水和物並びにその製造方法
GB9820405D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
US7842791B2 (en) * 2002-12-19 2010-11-30 Nancy Jean Britten Dispersible pharmaceutical compositions
JP2013510097A (ja) * 2009-11-03 2013-03-21 リウ、リー タンシノンｉｉａスルホン酸ナトリウム水和物、並びにその調製方法及び使用
US20160046603A1 (en) * 2013-03-08 2016-02-18 Melinta Therapeutics, Inc. Crystalline Forms of D-Glucitol, 1-Deoxy-1-(Methylamino)-, 1-(6-Amino-3,5-Difluoropyridine-2-Yl)-8-Chloro-6-Fluoro-1,4-Dihydro-7-(3-Hydroxyazetidin-1-Yl)-4-Oxo-3-Quinolinecarboxylate
KR102214067B1 (ko) 2014-02-27 2021-02-09 엘지전자 주식회사 산 질화물 형광체, 그 제조 방법 및 이를 이용한 발광 소자 패키지

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149104A (en) * 1961-01-03 1964-09-15 Sterling Drug Inc 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
US3590036A (en) * 1968-11-18 1971-06-29 George Y Lesher Naphthyridine-3-carboxylic acids,their derivatives and preparation thereof
DE2103805C3 (de) * 1970-01-28 1980-03-20 Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka (Japan) Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 6,7-Methylendioxy-4chinolonen
US4017622A (en) * 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
AR223983A1 (es) * 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS57134482A (en) * 1981-02-13 1982-08-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8- naphthyridine-3-carboxylic acid-3/2 hydrate and its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
CS254958B2 (en) 1988-02-15
FI71144B (fi) 1986-08-14
US4442101A (en) 1984-04-10
ES509538A0 (es) 1983-08-01
AU547082B2 (en) 1985-10-03
JPS57134482A (en) 1982-08-19
PL235049A1 (hu) 1982-09-27
CS99882A2 (en) 1987-07-16
YU43785B (en) 1989-12-31
AU8017382A (en) 1982-08-19
EP0058614B1 (en) 1985-09-18
EP0058614A1 (en) 1982-08-25
PH18177A (en) 1985-04-12
DK160046B (da) 1991-01-21
MX158194A (es) 1989-01-16
DK63482A (da) 1982-08-14
NO156721C (no) 1987-11-11
YU26582A (en) 1986-04-30
JPH0243753B2 (hu) 1990-10-01
FI820466L (fi) 1982-08-14
KR830009096A (ko) 1983-12-17
NO820430L (no) 1982-08-16
FI71144C (fi) 1986-11-24
NO156721B (no) 1987-08-03
CA1216292A (en) 1987-01-06
PL137259B1 (en) 1986-05-31
ES8307793A1 (es) 1983-08-01
ZA82740B (en) 1982-12-29
DE3266261D1 (en) 1985-10-24
DK160046C (da) 1991-06-10
KR870000322B1 (ko) 1987-02-27
DD202573A5 (de) 1983-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU186473B (en) Process for preparing 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid-sesquihydrate
CA2326517C (en) New galenic preparations of meloxicam for oral administration
EP1720531B1 (en) New compositions containing quinoline compounds
EP0490648B1 (en) Pharmaceutical agents
TWI237024B (en) A novel crystalline form of n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid and process therefor
EP1440969A1 (en) Alpha-form or beta-form crystal of acetanilide derivative
US20090232889A1 (en) Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
HU195778B (en) Process for producing stabil modifications of torasemid and pharmaceutical compositions containing them
KR20030069796A (ko) 졸피뎀 헤미타르트레이트
RU2088584C1 (ru) Кристаллический полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида
JPH0548234B2 (hu)
SK283190B6 (sk) Izolovaná kryštalická forma anhydrátu 7-[(7-(S)-amino-5- azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-1-[(1R,2S)-2- fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny, jej použitie a antibakteriálny farmaceutický prostriedok
AU3095600A (en) New pharmaceutical formulation
CN106279017A (zh) 贝达喹啉晶型、组合物及其制备方法
CZ299700B6 (cs) Krystalová modifikace C kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, zpusob její výroby a její použití
RU2178789C2 (ru) Новые полиморфные формы дигидрохлорида лесопитрона и их гидратные формы, способы получения и композиции на их основе
IL32088A (en) 1-Noble-5-Phenyl-H1-1,5-Benzodiazepine-H3-H] -52,4 [- Diones, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
CN112409285A (zh) 噁唑烷酮类化合物的晶型及其制备方法和应用
MXPA00007921A (en) Novel galenic formulations of meloxicam for oral administration
HU211140A9 (hu) Az 5-klór-3-(2*tenoil)-2-oxindol-1-karboxamid vízmentes, kristályos nátriumsója

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628