FI71144C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylsyraseskvihydrat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylsyraseskvihydrat Download PDFInfo
- Publication number
- FI71144C FI71144C FI820466A FI820466A FI71144C FI 71144 C FI71144 C FI 71144C FI 820466 A FI820466 A FI 820466A FI 820466 A FI820466 A FI 820466A FI 71144 C FI71144 C FI 71144C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- piperazinyl
- fluoro
- dihydro
- oxo
- naphthyridine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
- C07D213/77—Hydrazine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 71144
Menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen 1-etyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-1,8-nafty-ridiini-3-karboksyylihapposeskvihydraatin valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisen l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli ) -1 ,3-naf tyridiini-3-karboksyylihapposeskvihyd-raatin valmistamiseksi.
l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperat-10 sinyyli)-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihaposta käytetään tässä lyhennettä AT-2266.
AT-2266:n rakennekaava on seuraava: 9 n/ v 4 >· 16 i! 3[, 15 . , 7 R 1 1 ') / 'O. 8 1
HN N N N
c2h5 20 FI-kuulutusjulkaisussa 66379 on kuvattu AT-2266 ja sen suolat.
Menetelmää AT-2266:n valmistamiseksi ja AT-2266:n hyödyllisyyttä kemoterapeuttisena aineena on kuvattu EP-hakemusjulkaisussa 9425, jolloin mainitaan, että AT-2266 25 ja vastaavat yhdisteet voivat esiintyä hydraatteina, mutta AT-2266-hydraatista ei ole tarkempaa kuvausta.
GB-patenttijulkaisu 2 034 698 sisältää AT-2266:n ja sen hydraatit sekä happoadditiosuolat. Menetelmiä AT-2266:n ja sen hydraattien valmistamiseksi ei kuiten-30 kaan tarkemmin selosteta.
Jatkettaessa AT-2266:n kemiallisten ja fysikaalisten ominaisuuksien tutkimista ja huomattu, että AT-2266 voi esiintyä sekä trihydraattina että kidevedettömänä. Tarkemmin sanottuna on huomattu, että käsiteltäessä ki-35 devedetöntä AT-2266:a (käytetään tässä lyhennettä "anhyd- 2 71144 raatti") vedellä huoneen lämpötilassa tapahtuu helposti anhydraatin muuttuminen AT-2266-trihydraatiksi, ja että trihydraatti saadaan takaisin kidevedettömäksi kuivaamalla se. Sekä anhydraatin että trihydraatin on lisäk-5 si havaittu olevan pysymättömiä valossa.
Siten näiden yhdisteiden ja niitä sisältävien farmaseuttisten valmisteiden, kuten tablettien, valmistuksen tulee tapahtua valolta suojattuna ja kiinnittäen riittävästi huomiota kideveden absorptioon ja desorptioon. Nämä 10 tuotteet täytyy myös säilytyksen ja käsittelyn aikana suojata valolta, lämmöltä ja/tai ilman kosteudelta. Tarkemmin ilmaistuna huoneessa, jossa käsitellään anhydraattia, tulee ilman kosteuden olla mahdollisimman alhainen, ja toisaalta, huoneessa, jossa käsitellään trihydraattia tulee 15 lämpötilan olla mahdollisimman alhainen ja ilman kosteuden mahdollisimman suuri. Lisäksi näiden huoneiden tulisi olla mahdollisimman pimeitä, edullisesti pimiöitä. Ellei kaikkia näitä olosuhdevaatimuksia noudateta, nämä yhdisteet tai niitä sisältävät valmisteet muuttuvat painoltaan 20 ja/tai tulevat keltaisiksi, eivätkä siten kelpaa käytännön tarkoituksiin, ja menettävät siten kaupallisen arvonsa .
Vaikeuksia esiintyy erityisesti tehtäessä farmaseuttisia valmisteita, kuten tabletteja, jotka sisäl-25 tävät trihydraattia, koska kaikki valmistusvaiheet täytyy suorittaa olosuhteissa, joissa kideveden menetystä ei tapahdu. Kun trihydraattia käytetään esimerkiksi tablettien valmistukseen, sen kidevesi irtoaa kuivaus-vaiheessa, joka tavallisesti suoritetaan 40-50°C:ssa, 30 eikä pelkkää trihydraattia sisältäviä tabletteja voida valmistaa. Saatavat tabletit sisältävät joko trihydraatin ja anhydraatin seosta tai pelkkää anhydraattia. Näinollen näillä yhdisteillä on vielä suuria puutteita.
3 71144
Nyt on jatkettu näiden yhdisteiden tutkimista, ja lopulta havaittu, että AT-2266-seskvihydraatti on yllättäen paljon pysyvämpi kuin anhydraatti ja trihydraatti.
Röntgendifraktion, IR-spektroskopian, termoanalyy-5 sin, jne. avulla on varmistettu, että keksinnön mukainen AT-2266-seskivihydraatti (tästä yhdisteestä käytetään lyhennettä "seskvihydraatti") selvästi eroaa anhydraatista ja trihydraatista. Kuten seuraavassa selostetaan tarkemmin, AT-2266-seskivihydraatti on pysyvämpi lämmön, kos-10 teusmuutosten, valon, jne. suhteen kuin anhydraatti ja trihydraatti, ja on anhydraattiin verrattuna ylivoimainen liukenemisnopeudeltaan ja imeytymisnopeudeltaan suoliston kautta ruumiiseen. Siten keksinnön mukainen yhdiste on erityisen arvokas farmaseuttisena yhdisteenä.
15 Keksinnölle on tunnusomaista, että l-etyyli-6-fluo- ri-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-1,8-naftyri-diini-3-karboksyylihappoa kuumennetaan noin 60°C:n yläpuolella olevassa lämpötilassa sellaisen vesimäärän läsnäollessa, joka on riittävä seskvihydraatin saamiseksi.
20 Kun käytetään lähtöaineena trihydraattia, se voi daan muuttaa seskvihydraatiksi kuumentamalla sitä vettä lisäämättä suljetussa astiassa, kuten suljetussa putkessa, kunnes reaktio tapahtuu. Anhydraatin muuttamiseksi seskvihydraatiksi vettä tarvitaan vähintään 1,5 ekv/1 anhydraatin 25 ekvivalenttia kohti. Kuumennus suoritetaan edullisesti ylimäärän vettä läsnäollessa lähtöaineesta riippumatta. Vettä voidaan käyttää nesteenä, kosteutena, kosteana tai kuivana höyrynä tai vastaavana.
Tämän keksinnön tekijät ovat osoittaneet, että 30 AT-2266 ja AT-2266-trihydraatti alkavat muodostaa AT-2266-sekskvihydraattikiteitä kuumennettaessa yli noin 60°C:seen. Sitten seskvihydraatti on aivan erityinen kidelaji, ja seskvihydraatin valmistamiseksi vähintään 4 71144 noin 60°C:n lämpötilaa vastaava energiamäärä täytyy tuoda AT-2266:een (anhydraattiin tai trihydraattiin) sopivan vesimäärän läsnäollessa. Muuten ei muuttumista seskvihydraattikiteiksi tapahdu. Kuumennuslämpötila 5 on vähintään noin 60°C ja korkeintaan lämpötila, jossa AT-2266 alkaa hajota. Siten kuumennuslämpötilalla ei ole mitään erityistä ylärajaa, mutta kuumennus yli 160°C:n lämpötilaan ei ole erityisen edullista. Kuumennuslämpötila on yleensä noin 60°C - noin 160°C, edullises-10 ti 61 - noin 130°C, erityisen edullisesti noin 70 - noin 100°C. Kun kuumennuslämpötila on yli 100°C, kuumennus suoritetaan edullisesti suljetussa tilassa. Kuumen-nusaika vaihtelee suuresti riippuen kuumennuslämpöti-lasta ja/tai veden määrästä. Se on tavallisesti 5 15 min - 5 viikkoa.
Seuraavassa on annettu joitakin edullisia val-mistussovellutuksia.
i) Kidevedetöntä AT-2266:a tai AT-2266-trihyd-raattia kuumennetaan lämpötilassa yli noin 60°C ja suhteel- 20 lisen kosteuden ollessa yli 30 %, jolloin syntyy AT-2266-seskvihydraattia. Muuttumisnopeus seskvihyd-raatiksi kasvaa suhteellisen kosteuden kohotessa.
Koska kuumennusaika vaihtelee kosteuden mukaan, kuumen-nuslämpötilan mukaan, jne., täydellinen muuttuminen kes-25 tää 30 min - 5 viikkoa. Erityisesti, kun reaktio tapahtuu kuumentamalla autoklaavissa kosteuden läsnä ollessa, seskvihydraatin valmistusajät ovat lyhyempiä.
Saatu tuote kuivataan lämpötilassa alle 80°C ylimääräisen veden poistamiseksi, jolloin saadaan lopullinen 30 tuote.
ii) Kidevedetön AT-2266 tai trihydraatti suspen-toidaan veteen, jonka lämpötila pidetään yli noin 60°C:ssa ja veden annetaan vaikuttaa riittävästi seskvihydraatin muodostumiseksi. Kuumennusaika on lämpötilas-35 ta riippuen tavallisesti 10 min - 5 h. Reaktio suoritetaan 5 71144 edullisesti sekoittaen muuttumisen nopeuttamiseksi.
Saadut kiteet erotetaan liuottimesta, ja kuivataan yllä mainitulla tavalla, jolloin saadaan lopputuote.
iii) Kidevedetön AT-2266 tai trihydraatti liuo-5 tetaan emäksiseen tai happameen vesiliuokseen, ja liuos neutraloidaan hapolla tai emäksellä kuumentaen sitä samalla yli noin 60°C:n lämpötilassa, jolloin saadaan kiteistä seskvihydraattia. On edullista lämmittää suspensiota jonkin aikaa neutraloinnin jälkeen. Saata-10 va tuote erotetaan liuottimesta ja kuivataan alle 80°C:n lämpötilassa lopputuotteeksi. Vaihtoehtoisesti voidaan lähtöaineena käyttää erikseen valmistettua AT-2266-suo-laa (natriumsuolaa, hydrokloridia, asetaattia, metaa-nisulfonaattia, jne.). Tässä tapauksessa suola liuote-15 taan veteen, ja liuos neutraloidaan yli noin 60°C:ssa hapolla tai emäksellä yllä kuvatulla tavalla, jolloin saadaan seskvihydraattia.
Yllä kuvatuissa menetelmissä käytettävät lähtöaineet suolaa lukuun ottamatta voivat muodostua kide-20 vedettömän muodon ja trihydraatin seoksesta tai pelkästä trihydraatista, jossa voi olla ylimääräistä vettä.
Seskvihydraatti valmistetaan yllä mainitulla tavalla, ja seskvihydraatin muodostumismekanismi on teoreettisesti ymmärrettävissä kuvan 1 vesiliukoisuuskäy-25 ristä. AT-2266-seskvihydraatin liukoisuus veteen on pienempi kuin trihydraatin lämpötilassa yli noin 60°C, mutta lämpötilassa alle noin 60°C tilanne on päinvastainen. Siksi seskvihydraatti erottuu aina kiteisenä, kun kiteytys suoritetaan olosuhteissa, joissa AT-226 6-seskvi-30 hydraatin liukoisuus veteen on pienempi kuin trihydraatin, riippumatta siitä, missä muodossa veteen liuotettu yhdiste on. Toisaalta, kun kiteytys suoritetaan olosuhteissa, joissa AT-2266-trihydraatin liukoisuus on pienempi kuin seskvihydraatin, erottuu trihydraatti aina ki-35 teisenä, eikä synny seskvihydraattia.
6 71144 (2) Seskvihydraatin fysikaaliset ominaisuudet tri-hydraattiin ja anhydraattiin verrattuna on annettu alla olevassa taulukossa.
AT-2266 5 Seskvihydraatti anhydraatti trihydraatti
Sp._ 220-224^2 220-224°C_ 220-224°C~ alkuaine- vastaa vastaa vastaa analyysi ^15^17^4^3^ ^15^17^4^3^:a ^15^17^4^3^" .1. Sl^Oia .3H20:a IR- spektri (KBr) katso kuva 2 katso kuva 3 katso kuva 4 terxto- * analyysi katso kuva 5 katso kuva 6 katso kuva 7 röntgen- diffraktio katso tauluk- katso tauluk- katso taulukko 1 ko 2 ko 3 15 * Termoanalyysin koeolosuhteet: Näytteen paino: 11,70 mg (seskvihydraatti) 9,80 mg (anhydraatti) 10,81 mg (trihydraatti) 2q Kuumennusnopeus: 5°C/min
Ympäristö: ilma
Standardiaine: 25 7 71144 AT-2266-seskvihydraatin pulveri-röntgendiffraktio 2Θ I/Io 20 I/Io 7,9 1,00 20,9 0,28 10.3 0,20 21,3 0,09 11,1 0,13 22,5 0,07 11.6 0, 09 23,7 0 T13 13.0 0,26 24,2 0,24 13, 5 0,40 25,6 0f74 15,9 0,55 26,4 0,07 17.6 0,06 27,3 0,12 19.3 0,26 29,9 0,12
Koeolosuhteet:
Cu(Ka , 1 = 1.5405 A): Ni,
Sähköinen virtalähde: 15 KV, 20 mA
Taulukko 2
Kidevedettömän AT-2266:n pulveri-röntgendiffraktio 2Θ I/Io 20 I/Io 10.1 0,10 22,4 0,25 11.1 0,62 23,3 0,28 14.7 lr00 24,4 0,87 17.2 0,30 26,1 0,28 19.8 0,30 27,3 0,08 20.4 0,21 28,6 0,10 21.4 0,13 29,3 0,08 21.9 0,13
Koeolosuhteet: samat kuin taulukossa 1 8 71144
Taulukko 3 AT-2266-trihydraatin puiveri-röntgendlffraktio 2Θ I/lo 2Θ I/lo 5---- 10rl 1,00 24,1 0,47 12,9 0,14 24,6 0,17 15.7 0,17 25, 1 0,40 18,4 0,09 26,3 0,24 10 19,4 0,13 27,4 0,12 19.7 0,15 28,0 0,12 20.7 0,12 28,5 0,15 22,1 0,05 29,1 0,08 22.7 0,07 29,5 0,10 15
Koeolosuhteet: samat kuin taulukossa 1
Kunkin jauhetun yhdisteen termoanalyysin tuloksena anhydraatin differentiaalisessa termoanalyysi-käyrässä on yksi endoterminen piikki 224°C:ssa (sula-20 minen hajoamatta). Trihydraatin differentiaalisessa termoanalyysikäyrässä on kaksi endotermistä piikkiä lämpötiloissa 47°C - 86°C (alemman lämpötilan sivupiik-ki) ja samassa lämpötilassa kuin anhydraatilla (ylemmän lämpötilan sivupiikki), ja alemmassa lämpötilassa 25 tapahtuvaan termiseen muutokseen liittyy kideveden irtoaminen, ja tässä lämpötilassa tapahtuu termogravi-metrisen käyrän mukaan painon aleneminen, joka vastaa kolmea moolia vettä (-14,4 %). Seskvihydraatin differentiaalisessa termoanalyysikäyrässä on kaksi endotermistä 30 piikkiä lämpötiloissa 90°C - 115°C (alemman lämpötilan sivupiikki) ja samassa lämpötilassa kuin anhydridillä (ylemmän lämpötilan sivupiikki), ja alemmassa lämpötilassa tapahtuvaan termiseen muutokseen liittyy kideveden irtoaminen, ja tässä lämpötilassa tapahtuu termisen 35 käyrän mukaan painon aleneminen, joka vastaa 1,5 mol vettä (-7,8 %). Kuvissa 5, 6 ja 7 on joitakin näistä tuloksista .
9 71144
Kuten pulveri-röntgendiffraktiospektreistä ilmenee (taulukot 1,2 ja 3), seskvihydraatin karakteristiset piikit ovat 7,9° ja 25,6° 20:ssa, anhydraa-tin 11,1°, 14,7° ja 24,4° 29:ssa ja trihydraatin 10,1° 5 29:ssa. Spektreistään päätellen näillä yhdisteillä on toisistaan selvästi eroavat kiderakenteet.
Kuten yllä olevista tiedoista ilmenee, keksinnön mukainen yhdiste, seskvihydraatti, ei ole hydraatin amorfinen muoto, ja on lisäksi erilainen kuin tri-10 hydraatti ja anhydraatti. Termoanalyysin tuloksista, jne. päätellen on lisäksi havaittu, että seskvihydraatti ei ole välimuoto anhydraatin muuttuessa trihydraa-tiksi tai trihydraatin anhydraatiksi.
(3) AT-2266-seskvihydraatin stabiilisuutta seloste-15 taan seuraavassa: i) Valon vaikutus Värjäytymisaste (väriero Δε (L, a, b)) mitattiin eri aikoina kullekin jauheelle, joihin kohdistettiin fluorisoivan lampun valo. Tulokset ovat seuraa-20 vissa taulukoissa.
Taulukko 4 ___30 min. 2h 3h 7h 11 28 h seskvihydraatin 1,0 2,3 3,0 4,3 5,2 8,4 anhydraatti 8,7 13,7 15,4 18,4 19,4 22,0 25 trihydraatti 3,0 6,7 7,6 11,1 13,0 19,2
Koeolosuhteet:
Valo; 5000 luksia (fluorisoiva valo: FL-10W, Toshiba) . Hunterin värierot Δε (L, a, b)
National Bureau of Standard'n mukaisesti mitat-30 tiin värierofotometrilla (Digital Colous computer CD-SCH-1: Suga test machine).
Kokeet tehtiin tableteille, jotka oli valmistettu esimerkin A ja vertailuesimerkin 1 mukaisesti, samalla tavalla ja samanlaisissa koelosuhteissa kuin yllä. Tu-35 lokset ovat seuraavassa taulukossa.
10 71144
Taulukko 5 _1 h 5 h 10 h 20 h 40 h__ seskvihydraatti- tabletti 1,0 3,4 4,9 8,0 12,5 c anhydraatti-tab- letti 10,3 16,2 19,2 23,0 27,2
Kuten yllä olevista koetuloksista ilmenee, seskvihydraatti on hyvin paljon parempi valonkestä-vyyden suhteen kuin anhydraatti ja trihydraatti.
ii) Lämmön vaikutus
Kukin yhdiste (nettopaino 1 g) laitettiin kuivaus-kaappiin, jonka lämpötila oli 70, 50 tai 40°C, ja näy-teiden painot mitattiin eri aikoina. Tulokset ovat taulukoissa 6,7 ja 8.
15 Taulukko 6 (70°C:ssa) _1 h 3 h 7 h__ seskvihydraatti 0,5% 1,3 1,9 trihydraatti 14 14 14 anhydraatti 000 2Q Taulukko 7 (50°C:ssa) _2 h 6 h_10 h_ seskvihydraatti 0 % 0 0 trihydraatti 13 14 14 anhydraatti 00 0 25 Taulukko 8 (40°C:ssa) _2 h 9 h 26 h 50 h seskvihydraatti 0 % 0 0 0 trihydraatti 1,6 2,5 8,8 14,5 anhydraatti 000 0 30 Yllä olevissa taulukoissa esiintyvät numeroar vot osoittavat painon alenemisen prosentteina lähtö-painosta. Yllä olevista koetuloksista havaitaan, että trihydraatin paino alenee kolmea kidevesimolekyyliä vastaavalla määrällä lyhyessä ajassa, kun taas seskvi- 35 11 71144 hydraatin paino ei muutu. Siten seskvihydraatti on suhteellisen kestävä lämmön suhteen, kuten anhydraat-tikin.
iii) Kosteuden vaikutus 5 Kutakin kidettä säilytettiin eksikaattorissa, jonka kosteus oli säädetty halutuksi kyllästettyjen elektrolyyttiliuosten avulla, 30°C:ssa. Painon muutokset mitattiin eri aikoina.
Tulokset ovat taulukossa 9 seskvihydraatille, 10 taulukossa 10 anhydraatille ja taulukossa 11 trihydraa- tille.
Suhteellinen kosteus 90,5 % --- KN03
Suhteellinen kosteus 75,2 % --- NaCl
Suhteellinen kosteus 59,4 % --- NH^N03 15 Suhteellinen kosteus 46,7 % --- Ca(NO^)^
Suhteellinen kosteus 0,0 % --- silikageeli
Taulukko 9 AT-2266-seskvihydraatti
Suhteellinen 1 päivä 7 päivää 21 päivää 41 päivää 2Q kosteus_________ 90,5 % +1,2% +1,5 +1,5 +1,4 75,2 +1,2 +1,6 +1,4 1,4 59,4 +0,2 +0,5 +0,5 +0,6 46,7 -0,1 -0,1 -0,1 -0,1 .. 0,0 -0,2 -0,2 -0,2 -0,3 z o +:nousu -: lasku
Taulukko 10 Kidevedetön AT-2266
Suhteellinen 3q kosteus_1 päivä_2 päivää 5 päivää 12 päivää 90,5 % +15,6% +15,6 +15,6 +15,6 75,2 +8,9 +14,8 +15,5 +15,2 59,4 +4,4 +11,0 +14,2 +15,9 46,7 -0,5 -0,5 -0,6 -0,4 35 0,0 0,0 0,0 -0,1 -0,1 +: nousu -: lasku 12 71144
Taulukko 11 AT-2266-trihydraatti
Suhteellinen kosteus_2 päivää 6 päivää 14 päivää 28 päivää_ 5 90,5% 0,0% +0,2 +0,2 +0,2 75,2 0,0 0,0 +0,1 +0,1 59,4 -0,1 -0,1 -0,1 -0,1 46,7 -0,2 -0,3 -0,1 -0,1 0,0 -5,0 -9,3 -14,2 -14,2 +: nousu -: lasku
Kuten yllä olevasta ilmenee, seskvihydraatti ei käytännöllisesti katsoen ollenkaan absorboi tai desorboi vettä missään kosteusasteessa. Toisaalta an-hydraatti ilmeisesti absorboi vettä kosteuden ollessa 15 suuri, ja trihydraatista lohkeaa vettä kosteuden olles sa pieni.
Termoanalyysin ja pulveri-röntgendiffraktion tulosten perusteella ovat kiteinen anhydraatti ja kiteinen trihydraatti muutettavissa toisikseen tasapaino-20 tilassa veden absorption ja lohkeamisen välillä, mutta seskvihydraattia ei voida muuttaa miksikään. Siten havaitaan, että minkäänlainen kosteusmuutos ei vaikuta seskvihydraattiin, mutta kosteusmuutokset vaikuttavat selvästi trihydraattiin ja anhydraattiin.
25 (4) Liukenemisnopeus
Kunkin jauhetun yhdisteen liukenemisnopeus mitattiin, ja tulokset ovat seuraavassa.
Koejärjestely:
Liuotuskokeet tehtiin jauhetuilla näytteillä, 30 jotka vastasivat 100 mg vedetöntä AT-2266:a, yhdessä litrassa väliainetta*, jonka lämpötila oli 37 - 2°C, sekoittaen kaksilapaisella sekoittimella (50 rpm).
Otettiin säännöllisin väliajoin 3 ml:n näytteet liuoksesta. Kun liukenematon aine oli poistettu suodattamalla, 35 1 ml suodosta laimennettiin 0,1 N kloorivetyhapol- v i3 71144 la (9 ml). Aineiden liukenemisnopeudet laskettiin liuoksen mitatusta absorptiosta aallonpituudella 266 nm, E“cn ' X’3 * lo3· *liuos pH 1,2; Japanese Pharmacopoeia (9 th 5 edition):ssa hajoamiskoemenetel- mässä määritelty liuos liuos pH 5; pH 5:een säädetty liuos, joka valmistettiin edellisestä liuoksesta ja toisesta liuoksesta, joka on määritel-10 ty Japanese Pharmacopoeia (9 th edition):ssa hajoamiskokeessa. Ensimmäisen ja toisen liuoksen valmistusmenetelmä; Ensimmäinen liuos: Liuotetaan 2,0 g natriumklori-dia laimeaan kloorivetyhappoon (24,0 ml) ja täytetään 15 vedellä 1000 mlrksi. Tämä liuos on läpinäkyvä ja väritön, ja sen pH on noin 1,2.
Toinen liuos: Liuotetaan 35,8 g dinatriumvety-fosfaattia laimeaan kloorivetyhappoon (6,0 ml) ja täytetään vedellä 1000 ml:ksi. Tämä liuos on kirkas ja vä-20 ritön, ja sen pH on noin 7,5.
Taulukko 12
Liukenemisnopeus veteen 2 min 5 min 10 min 15 min 30 min seskvihydraat- 72 % 99 100 ti 25 anhydraatti 1 8 10 15 27 trihydraatti 85 96 98 100
Taulukko 13
Liukenemisnopeus liuokseen jonka pH on 5 __2 min 5 min 10 min 15 min 30 min seskvihydraat- ti 85 % 100 - anhydraatti 2 10 14 19 35 trihydraatti 85 98 100 35 14 7114 4
Taulukko 14
Liukenemisnopeus liuokseen jonka pH on 1,2 _2 min 5 min 10 min__ seskvihydraatti 98 % 99 100 5 anhydraatti 81 89 94 trihydraatti 89 100
Liukenemisnopeus mitattiin myös tableteille, jotka oli valmistettu esimerkin A ja vertailuesimerkin 1 mukaisesti yllä kuvatulla menetelmällä. Tulokset ovat 10 seuraavassa taulukossa.
Taulukko 15 _2 min 5 min 10 min 15 min 30 min hydraat- Vesl 44 * 76 90 ti-tab- 15 letti , .
Ä 97 100 SSt?: Vesi 11 % 23 40 70 tabletti 28 50 68 100 pH * f 20
Kuten yllä olevista taulukoista ilmenee, seskvihydraatti liukenee nopeammin kuin anhydraatti. Sama taipumus havaitaan myös tablettien ollessa kyseessä.
Lisäksi mitattiin seskvihydraattia ja anhydraat-25 tia sisältävien tablettien hajoamisajat hajoamismene-telmällä tableteille, joka on määritelty Japanese Pharmacopoeiassa, ja tuloksista havaitaan, että edellinen hajoaa nopeammin kuin jälkimmäinen.
(5) Imeytyrnisnopeus vereen 30 Seskvihydraattia, trihydraattia ja anhydraattia kutakin annettiin suun kautta kapseleina beagle-koiril-le. Otettiin laskimosta verinäytteitä säännöllisin väliajoin antamisen jälkeen, ja plasman lääkepitoisuus mitattiin. Tuloksista havaitaan, että seskvihydraatti 35 imeytyy vereen yhtä hyvin kuin trihydraatti, mutta paremmin kuin anhydraatti.
15 71144
Antibakteeriset aktiivisuudet in vitro ja in vivo ovat seskvihydraateilla suurinpiirtein samanlaiset kuin tunnetulla AT-2266:lla.
Keksinnön mukaisen seskvihydraatin annokset 5 vaihtelevat kohteiden iän, ruumiinpainon ja kunnon, antotavan, annettavien annosten lukumäärän ja muiden tekijöiden mukaan, mutta on 1,7-120 mg/kg/päivä, edullisesti 3,5-80 mg/kg/päivä, ihmiselle annettaessa. Päivittäinen annos voidaan jakaa osiin, ja antaa ne kah-10 desti tai monta kertaa päivässä. Edullinen antotapa on suun kautta.
Keksinnön mukainen seskvihydraatti voidaan antaa sellaisenaan, mutta tavallisesti se on farmaseuttisena valmisteena soveltuvien kanto- tai apuaineiden kanssa.
15 Esimerkkeinä mainittakoon tabletit, kapselit, rakeet, pienet rakeet, jauheet, jne. Nämä farmaseuttiset valmisteet tehdään tavanomaisilla menetelmillä. Apu- ja kantoaineet ovat lääkkeiden valmistuksessa tavallisesti käytettäviä, eivätkä reagoi keksinnön mukaisten yhdis-20 teiden kanssa. Nämä apu- ja kantoaineet ovat edullisesti kiinteitä, ja niistä ovat esimerkkeinä tavanomaiset aineet, kuten tärkkelys, mannitoli, kiteinen selluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa ja vastaavat.
Keksinnön mukainen lääkevalmiste, esimerkiksi 25 tabletit ja kapselit, voi sisältää noin 10 - noin 700 mg, yleensä 50-500 mg, keksinnön mukaista seskvihydraatti/ tabletti tai kapseli.
Nämä määrät eivät ole ratkaisevia, ja voivat vaihdella sen mukaan, annetaanko tarvittava määrä kek-30 sinnön mukaista seskvihydraattia kerralla vaiko useampana annoksena.
Seuraavat esimerkit ja vertailuesimerkit kuvaavat keksintöä.
35 ie 71144
Esimerkki 1
Vedetöntä AT-2266:a (18 g) pidettiin kosteassa uunissa (70°C, suhteellinen kosteus 90 %) 20 h kidemuodon muuttamiseksi, ja saadut kiteet kuivattiin 70-80°C: 5 ssa ylimääräisen veden poistamiseksi, jolloin saatiin AT-2266-seskvihydraattia (20 g), sp. 220-224°C. Alkuaineanalyysi (C^H^N^O^F. 1.51^0)
C H N F
Laskettu (%) 51,87 5,80 16,13 5,47 10 Saatu (%) 51,88 5,69 16,14 5,78.
Kiteet tunnistettiin AT-2266-seskvihydraatiksi IR-spektrin, termoanalyysin ja pulveri-röntgendiffraktion perusteella.
Esimerkki 2 15 AT-2266-seskvihydraattia (20 g) valmistettiin AT-2266-trihydraatista (22 g) esimerkin 1 mukaisesti.
Esimerkki 3
Noin 10 g vedetöntä AT-2266 :a tai trihydraattia sus-pentoitiin veteen (50 ml), ja pidettiin seoksen lämpö-20 tila 70°C:na sekoittaen. Suspensioon lisättiin kiteyty-miskeskuksiksi noin 0,1 g kiteistä AT-2266-seskvihyd-raattia, minkä jälkeen sekoitettiin noin tunnin ajan. Syntyneet kiteet kerättiin suodattamalla lämpimänä, ja niitä kuivattiin 2 h ylimääräisen veden poistamiseksi, 25 jolloin saatiin AT-2266-seskvihydraattia.
Esimerkki 4 10 g vedetöntä AT-2266:a suspentoitiin veteen (100 ml) ja suspensio lämmitettiin 80°C:een sekoittaen, ja pidettiin lämpötila 80°C:ssa 20 min. Saadut 30 kiteet kerättiin suodattamalla, ja kuivattiin vedetöntä kalsiumkloridia sisältävässä eksikkaattorissa 1 h, jolloin saatiin 10,7 g AT-2266-seskvihydraattia.
i7 7114 4
Esimerkki 5
Noin 10 g vedetöntä AT-2266:a tai trihydraattia liuotettiin 1,5-% natriumhydroksidin vesiliuokseen (150 ml).
Liuos lämmitettiin 70°C:seen ja neutraloitiin 30-% etik-5 kahapolla, joka oli lämmitetty 70°C:n lämpötilaan. Sakka kerättiin suodattamalla, ja kuivattiin 70-80°C:ssa ylimääräisen veden poistamiseksi, jolloin saatiin AT-2266-seskvihydraattia.
Esimerkki 6 10 AT-2266-trihydraatti suljettiin ampulliin ja pi dettiin 60-62°C:ssa viikon ajan. Kosteat jauheet kuivattiin 70-80°C:ssa ylimääräisen veden poistamiseksi, jolloin saatiin AT-2266-seskvihydraattia.
Esimerkki 7_ 15 AT-2266-trihydraattia pidettiin 121°C:ssa autoklaavissa 1 h. Kosteat jauheet kuivattiin (70 -80°C:ssa ylimääräisen veden poistamiseksi, jolloin saatiin AT-2266 seskvihydraattia.
Esimerkki 8 20 AT-2266-trihydraattia tai anhydraattia pidet tiin astiassa, johon puhallettiin tunnin ajan vesihöyryä (noin 110°C). Kosteat jauheet kuivattiin 70-80°C:ssa ylimääräisen veden poistamiseksi, jolloin saatiin AT-2266-seskvihydraattia.
25 Esimerkki 9
Noin 10 g AT-2266-hydrokloridia liuotettiin kuumaan veteen (noin 70°C) ja liuos neutraloitiin natriumhydroksidin 15-% vesiliuoksella, joka oli lämmitetty 70°C:seen. Sakka kerättiin suodattamalla, ja kuivat- 30 tiin 70-80°C:ssa siihen tarttuneen veden poistamiseksi, jolloin saatiin AT-2266-seskvihydraattia.
Esimerkki 10 AT-2266-anhydraattia (20 g, 60,8 mmol) ja vettä (1,7 g, 94,4 mmol) suljettiin ampulliin ja pidet- 35 tiin 70°C:ssa 24 h, jolloin saatiin AT-2266-seskvi- * hydraattia.
ie 71144
Esimerkki 11 AT-2266-trihydraattia pidettiin kosteassa uunissa (70°C, suhteellinen kosteus 30 %) 4 viikkoa kidemuodon muuttamiseksi, ja syntyneet kiteet kuivattiin 70-80°C:ssa 5 ylimääräisen veden poistamiseksi, jolloin saatiin AT-2266-seskvihydraattia.
Esimerkki 12 AT-2266-trihydraatti suljettiin ampulliin ja pidettiin 160°C:ssa 1 h. Kosteat jauheet kuivattiin 70-80°C:ssa 10 ylimääräisen veden poistamiseksi, jolloin saatiin AT-2266-seskvihydraattia.
Vertailuesimerkki 1
Vedetön AT-2266 (200 g), maissitärkkelys (130 g), kalsiumkarboksimetyyliselluloosa (10 g) ja vesi sekoitet-15 tiin hyvin keskenään. Kun seos oli kuivattu ilmalla leiju-kerroksessa 60°C:ssa, se seulottiin. Rakeisiin lisättiin magnesiumstearaattia (7 g) ja kevyttä vedetöntä piihappoa (3 g). Rakeet puristettiin tableteiksi, joista kukin pai-noi 175 mg ja sisälsi 100 mg vedetöntä AT-2266:a.
20 Kovuus: 11,2 kg
Hajoamisajät: 30 min (vesi) 20 min (liuos 1).
Lähtöaineen valmistusesimerkki 1 2,6-dikloori-3-nitropyridiinin ja N-etoksikarbonyyli-25 piperatsiinin annettiin reagoida keskenään, jolloin saatiin 6-kloori-2-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)-3-nitro-pyridiiniä. Tuotetta kuumennettiin puhdistamattomana eta-nolipitoisen ammoniakin kanssa autoklaavissa 120-125°C:ssa, jolloin saatiin 6-amino-2-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsi-30 nyyli)-3-nitropyridiiniä (sp. 132-134°C), joka käsiteltiin etikkahappoanhydridillä etikkahapossa, jolloin saatiin 6-asetyyliamino-2-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)- 3-nitropyridiiniä (sp. 168-169°C). Tämä yhdiste hydrogenoi-tiin katalysoiden palladium-hiilellä (5 %) etikkahapossa, 35 jolloin saatiin 3-amino-6-asetyyliamino-2-(4-etoksikarbo- nyyli-l-piperatsinyyli)pyridiiniä. Saatu 3-aminojohdannainen i9 71144 liuotettiin puhdistamattona etanolin ja tetrafluoribooriha-pon (42 %) seokseen, ja tähän liuokseen lisättiin isoamyyli-nitriilin etanoliliuos alle 0°C:ssa sekoittaen. 20 min:n kuluttua liuokseen lisättiin eetteriä. Saatu sakka erotet-5 tiin suodattamalla, ja pestiin metanolin ja eetterin seoksella ja sitten kloroformilla, jolloin saatiin 6-asetyyli-amino-2-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)-3-pyridiini-diatsoniumtetrafluoriboraattia, sp. 117-117,5°C (hajoaa).
Diatsoniumsuolan tolueenisuspensio lämmitettiin as-10 teettain ja pidettiin 120°C:ssa (hauteen lämpötila) 30 min. sekoittaen. Kun liuotin oli haihdutettu alipaineessa, jäännös tehtiin emäksiseksi 10-% natriumkarbonaatilla, ja uutettiin sitten kloroformilla. Kloroformiuute kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla. Kun liuotin oli haihdutettu, 15 kiteinen jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 6-asetyyliamino-2-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)-3-fluoripyridiiniä (sp. 132-133°C).
3-fluorijohdannainen hydrolysoitiin 15-% kloorivety-hapon ja metanolin seoksella (tilavuussuhde 1:2), jolloin 20 saatiin 6-amino-2-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)- 3-fluoripyridiiniä. Tämä yhdiste käsiteltiin dietyylietoksi-metyleenimalonaatilla 130-140°C:ssa, jolloin saatiin di-etyyli-N-(2-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)-3-fluori- 6-pyridinyyli)aminometyleenimalonaattia (sp. 144-145°C), 25 joka syklisoitiin kuumentamalla 255°C:ssa, jolloin saatiin etyyli-7-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (sp. 279-281°C).
Karboksylaatti (1,0 g) suspendoitiin dimetyyliform-30 amidiin (10 ml), ja suspensioon lisättiin kaliumkarbonaattia (0,53 g). Kun seosta oli pidetty sekoittaen 10 min. 60°C:ssa, liuokseen lisättiin etyylijodidia (1,2 g).
Seosta sekoitettiin 2 h 60-70°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin alipaineessa, ja jäännökseen lisättiin 35 vettä. Uutettiin kloroformilla, ja kloroformiuute kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla. Kloroformi tislattiin 20 71 1 44 pois alipaineessa, ja saatu sakka kiteytettiin uudelleen dikloorimetaanin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 0,89 g etyyli-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)-1,8-naftyridiini-3-kar-5 boksylaattia (sp. 171-173°C).
Yllä mainitun etyyliesterin (0,8 g), 10 %-natrium-hydroksidin (6 ml) ja etanolin (2 ml) seosta refluksoitiin 3 h. Kun liuos oli jäähtynyt, sen pH säädettiin arvoon 7,0 - 7,5 10-% etikkahapolla. Sakka erotettiin suodattamal-10 la, pestiin etanolilla, kiteytettiin uudelleen dimetyyli-formamidin ja etanolin seoksesta, ja kuivattiin 110°C:ssa, jolloin saatiin vedetöntä AT-2266:a (l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa), sp. 220-224°C.
15 Alkuaineanalyysi ic^5Hi7N403F)
C H N F
Laskettu (%): 56,24 5,35 17,49 5,93
Saatu (%): 56,06 5,32 17,62 5,93
Kiteet tunnistettiin vedettömäksi AT-2266:ksi IR-20 spektrin, termoanalyysin ja pulveri-röntgendiffraktion avulla.
Lähtöaineen valmistusesimerkki 2 Lähtöaineen valmistusesimerkin 1 mukaisesti valmistettu vedetön AT-2266 suspendoitiin veteen, ja suspensiota se-25 koitettiin huoneen lämpötilassa. Saadut kiteet erotettiin suodattamalla ja kuivattiin 35°C:ssa ylimääräisen veden poistamiseksi, jolloin saatiin AT-2266-trihydraattia, sp. 22 0-224°C.
Alkuaineanalyysi . 3^0)
30 C H N F
Laskettu (%): 48,12 6,19 14,97 5,08
Saatu (%): 48,09 6,04 14,95 5,36
Kiteet tunnistettiin AT-2266-trihydraatiksi IR-spek-trin, termoanalyysin ja pulveri-röntgendiffraktion avulla.
2i 71144 Lähtöaineen valmistusesimerkki 3 Lähtöaineen valmistusesimerkin 1 mukaisesti valmistettu vedetön AT-2266 tai vertailuesimerkin 3 mukaisesti valmistettu AT-2266-trihydraatti liuotettiin 5-% kloori-5 vetyhappoon, ja liuos haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös kiteytettiin uudelleen vedestä, jolloin saatiin AT-2266-hydrokloridia, sp. yli 300°C (hajoaa).
Lähtöaineen valmistusesimerkki 4 Lähtöaineen valmistusesimerkin 1 mukaisesti valmis-10 tettu vedetön AT-2266 tai vertailuesimerkin 3 mukaisesti valmistettu AT-2266-trihydraatti liuotettiin 7-% metaani-sulfonihappoliuokseen lämmittäen. Jäähdytettiin, ja sakka kiteytettiin uudelleen laimeasta metanolista, jolloin saatiin AT-2266:n metaanisulfonihapposuolaa, sp. yli 300°C 15 (hajoaa).
Claims (6)
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiv l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-nafty-5 ridin-3-karboxylsyraseskvihydrat, kännetecknat därav, att l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)- 1,8-naftyridin-3-karboxylsyra upphettas vid en temperatur överstigande cirka 60°C i närvaro av en mängd vatten, vilken är tillräcklig för erhällande av seskvihydrat. 10
2. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck nat därav, att l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl) -1,8-naftyridin-3-karboxylsyratrihydrat upphettas vid en temperatur överstigande cirka 60°C i närvaro av vatten. 15
3. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck nat därav, att l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl) -1,8-naftyridin-3-karboxylsyraanhydrid upphettas vid en temperatur överstigande cirka 60°C i närvaro av vatten. 20
4. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck nat därav, att l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl) -1 , 8-naf tyridin-3-karboxylsyraanhydrid och/eller -trihydrat upphettas vid en temperatur överstigande cirka 60°C dk den relativa luftfuktigheten är över 30 %. 25
5. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck nat därav, att l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pi-perazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylsyraanhydrid och/eller -trihydrat suspenderas i vatten och suspensionen upphettas vid en temperatur överstigande cirka 60°C. 30
6. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck nat därav, att l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pi-perazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylsyraanhydrid och/eller -trihydrat upplöses i en basisk eller sur vattenlösning, lösningen neutraliseras genom tillsats av en syra eller en 35 bas och lösningen hälles vid en temperatur överstigande cirka 60°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56020749A JPS57134482A (en) | 1981-02-13 | 1981-02-13 | 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8- naphthyridine-3-carboxylic acid-3/2 hydrate and its preparation |
| JP2074981 | 1981-02-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI820466L FI820466L (fi) | 1982-08-14 |
| FI71144B FI71144B (fi) | 1986-08-14 |
| FI71144C true FI71144C (fi) | 1986-11-24 |
Family
ID=12035831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI820466A FI71144C (fi) | 1981-02-13 | 1982-02-12 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylsyraseskvihydrat |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4442101A (fi) |
| EP (1) | EP0058614B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57134482A (fi) |
| KR (1) | KR870000322B1 (fi) |
| AU (1) | AU547082B2 (fi) |
| CA (1) | CA1216292A (fi) |
| CS (1) | CS254958B2 (fi) |
| DD (1) | DD202573A5 (fi) |
| DE (1) | DE3266261D1 (fi) |
| DK (1) | DK160046C (fi) |
| ES (1) | ES8307793A1 (fi) |
| FI (1) | FI71144C (fi) |
| HU (1) | HU186473B (fi) |
| MX (1) | MX158194A (fi) |
| NO (1) | NO156721C (fi) |
| PH (1) | PH18177A (fi) |
| PL (1) | PL137259B1 (fi) |
| YU (1) | YU43785B (fi) |
| ZA (1) | ZA82740B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2758259A (en) * | 1953-06-23 | 1956-08-07 | Mallory & Co Inc P R | Electrolytic capacitor device |
| US2856570A (en) * | 1954-06-02 | 1958-10-14 | Mallory & Co Inc P R | Electrolytic capacitor |
| JPS57134482A (en) * | 1981-02-13 | 1982-08-19 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8- naphthyridine-3-carboxylic acid-3/2 hydrate and its preparation |
| DE3308908A1 (de) * | 1983-03-12 | 1984-09-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Bakterizide mittel |
| US4639458A (en) * | 1985-01-22 | 1987-01-27 | Merck & Co., Inc. | Tablet and formulation |
| HUT40429A (en) * | 1985-04-29 | 1986-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of salts of derivatives of kynolin carbonic acid |
| US5466696A (en) * | 1992-09-10 | 1995-11-14 | Warner Lambert Company | Tacrine and cytochrome P450 oxidase inhibitors and methods of use |
| US5422350A (en) * | 1992-09-10 | 1995-06-06 | Warner-Lambert Company | Nitrogen substituted acridine and cytochrome P450 inhibitors and methods of use |
| JP3449658B2 (ja) * | 1994-12-21 | 2003-09-22 | 杏林製薬株式会社 | 安定性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸水和物並びにその製造方法 |
| GB9820405D0 (en) * | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| GB9920917D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel process |
| GB9920919D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel compound |
| KR100517638B1 (ko) | 2002-04-08 | 2005-09-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법 |
| US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| WO2011054182A1 (zh) * | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Liu Li | 丹参酮ⅱa磺酸钠水合物及其制备方法和用途 |
| WO2014138639A1 (en) * | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Melinta Therapeutics, Inc. | Crystalline forms of d-glucitol, 1-deoxy-1-(methylamino)-, 1-(6-amino-3, 5-difluoropyridine-2-yl)-8-chloro-6-fluoro-1, 4-dihydro-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylate |
| KR102214067B1 (ko) | 2014-02-27 | 2021-02-09 | 엘지전자 주식회사 | 산 질화물 형광체, 그 제조 방법 및 이를 이용한 발광 소자 패키지 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3149104A (en) * | 1961-01-03 | 1964-09-15 | Sterling Drug Inc | 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters |
| US3590036A (en) * | 1968-11-18 | 1971-06-29 | George Y Lesher | Naphthyridine-3-carboxylic acids,their derivatives and preparation thereof |
| CA947301A (en) * | 1970-01-28 | 1974-05-14 | Sumitomo Chemical Company | Process for the preparation of compound having antibacterial action |
| US4017622A (en) * | 1972-12-18 | 1977-04-12 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
| AR223983A1 (es) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
| JPS57134482A (en) * | 1981-02-13 | 1982-08-19 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8- naphthyridine-3-carboxylic acid-3/2 hydrate and its preparation |
-
1981
- 1981-02-13 JP JP56020749A patent/JPS57134482A/ja active Granted
-
1982
- 1982-02-03 AU AU80173/82A patent/AU547082B2/en not_active Expired
- 1982-02-04 US US06/345,916 patent/US4442101A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-02-05 ZA ZA82740A patent/ZA82740B/xx unknown
- 1982-02-08 YU YU265/82A patent/YU43785B/xx unknown
- 1982-02-11 DD DD82237353A patent/DD202573A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-11 EP EP82400247A patent/EP0058614B1/en not_active Expired
- 1982-02-11 DE DE8282400247T patent/DE3266261D1/de not_active Expired
- 1982-02-12 PL PL1982235049A patent/PL137259B1/pl unknown
- 1982-02-12 CA CA000396209A patent/CA1216292A/en not_active Expired
- 1982-02-12 PH PH26864A patent/PH18177A/en unknown
- 1982-02-12 CS CS82998A patent/CS254958B2/cs unknown
- 1982-02-12 DK DK063482A patent/DK160046C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-12 HU HU82439A patent/HU186473B/hu unknown
- 1982-02-12 MX MX191383A patent/MX158194A/es unknown
- 1982-02-12 FI FI820466A patent/FI71144C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-12 NO NO820430A patent/NO156721C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-02-12 ES ES509538A patent/ES8307793A1/es not_active Expired
- 1982-02-13 KR KR8200633A patent/KR870000322B1/ko active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI820466L (fi) | 1982-08-14 |
| AU8017382A (en) | 1982-08-19 |
| MX158194A (es) | 1989-01-16 |
| DK63482A (da) | 1982-08-14 |
| EP0058614A1 (en) | 1982-08-25 |
| ZA82740B (en) | 1982-12-29 |
| AU547082B2 (en) | 1985-10-03 |
| HU186473B (en) | 1985-08-28 |
| KR830009096A (ko) | 1983-12-17 |
| DK160046C (da) | 1991-06-10 |
| JPS57134482A (en) | 1982-08-19 |
| FI71144B (fi) | 1986-08-14 |
| CA1216292A (en) | 1987-01-06 |
| CS254958B2 (en) | 1988-02-15 |
| EP0058614B1 (en) | 1985-09-18 |
| ES509538A0 (es) | 1983-08-01 |
| DK160046B (da) | 1991-01-21 |
| NO156721B (no) | 1987-08-03 |
| PL137259B1 (en) | 1986-05-31 |
| PL235049A1 (fi) | 1982-09-27 |
| ES8307793A1 (es) | 1983-08-01 |
| KR870000322B1 (ko) | 1987-02-27 |
| CS99882A2 (en) | 1987-07-16 |
| JPH0243753B2 (fi) | 1990-10-01 |
| US4442101A (en) | 1984-04-10 |
| DD202573A5 (de) | 1983-09-21 |
| NO820430L (no) | 1982-08-16 |
| NO156721C (no) | 1987-11-11 |
| YU26582A (en) | 1986-04-30 |
| YU43785B (en) | 1989-12-31 |
| DE3266261D1 (en) | 1985-10-24 |
| PH18177A (en) | 1985-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71144C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylsyraseskvihydrat | |
| AU2003254376B2 (en) | 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino) -1-phenyl- methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof as a pharmaceutical composition | |
| US4337257A (en) | Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, their preparation, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion | |
| DE3144455C2 (fi) | ||
| CZ398191A3 (en) | Novel 4-amino alkyl-2(3h)-indolones and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS62277362A (ja) | 新規キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| EP0046666B1 (en) | 2(3h)-indolones, process for their preparation and compositions containing them | |
| CA1225091A (en) | Benzoquinolizine carboxylic acid derivatives, and process for preparation thereof | |
| FI62311B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint natrium- och kaiumcefalexinmonohydrat | |
| GB2044254A (en) | Novel piperidine derivatives | |
| JPH0212229B2 (fi) | ||
| JPS61100569A (ja) | 新規化合物，その製造及びそれを含有する医薬組成物 | |
| Price et al. | Some 4-Amino-7-chloroquinoline Derivatives1 | |
| CZ299700B6 (cs) | Krystalová modifikace C kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, zpusob její výroby a její použití | |
| KR100372964B1 (ko) | 피페리딘유도체결정,이의제조용중간생성물및이의제조방법 | |
| KR20150042275A (ko) | 3-포르밀리파마이신 sv 및 3-포르밀리파마이신 s의 3-(4-신나밀-l-피페라지닐) 아미노 유도체를 함유하는 제약 제제 및 그의 제조 방법 | |
| JPS58148883A (ja) | ピリドベンゾジアゼピノン化合物 | |
| US4256753A (en) | 4-(2-Pyridylamino)phenylacetic acid derivatives | |
| JPH07508495A (ja) | オキシテトラサイクリンの精製方法および中間体 | |
| Poliakoff et al. | Synthetic trypanocides. 3. Structure-activity relations | |
| GB2100261A (en) | Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| US6075035A (en) | Crystal of hydrate and process for preparation thereof | |
| KR100503158B1 (ko) | 안트라닐산디아미드유도체,이의제조방법및항가스트린제로서의이의약제학적용도 | |
| US3287456A (en) | Bismuth iodide complex of salts of racemic 2-dehydroemetine | |
| JPH09124653A (ja) | 水和物結晶及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO.,_LTD. |