KR100372964B1 - 피페리딘유도체결정,이의제조용중간생성물및이의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 N-(2-(4-(5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴)피페리디노)에틸)-1-포르밀-4-피페리딘카복스아미드 하이드로클로라이드의 1수화물 및 3수화물 결정에 관한 것이다.
본 발명의 1수화물 및 3수화물 결정은 우수한 안정성을 나타낸다. 1수화물은 우수한 경구 흡수성을 나타내고 3수화물은 분해 속도가 빨라 다양한 필요조건을 만족시키는 약품을 제조할 수 있다.
Description
본 발명은 N-(2-(4-(5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴)피페리디노)에틸)-1-포르밀-4-피페리딘카복스아미드 하이드로클로라이드의 신규한 결정, 이의 제조용 중간 생성물 및이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 안정하고 우수한 흡수성을 나타내며 제제에 적합한 화합물(1)의 결정을 제공하는 것이다.
화학식 1의 N-(2-(4-(5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴)피페리디노)에틸)-1-포르밀-4-피페리딘카복스아미드 하이드로클로라이드[이후, 화합물(1)이라고 한다]는 고혈압 치료 활성과 혈소판 응집 조절 활성을 나타내고 당해 화합물은 약제학적 제제로서 유용하다.
[화학식 1]
그러나, 이의 결정은 지금까지 보고되지 않았다.
본 발명자들은 N-(2-(4-(5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴)피페리디노)에틸)-1-포르밀-4-피페리딘카복스아미드 하이드로클로라이드에 대해 연구한 결과, 수화물 형태의 두 가지 유형의 결정을 수득하는 데 성공했다. 본 발명자들은 예상치 않게 수득한 결정이 우수한 안정성을 나타내며, 결정 중 하나는 우수한 구강 흡수성을 나타내고 다른 하나는 분해 속도가 빠르다는 것을 발견했다. 이러한 발견으로 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은 N-(2-(4-(5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴)피페리디노)에틸)-1-포르밀-4-피페리딘카복스아미드 하이드로클로라이드 1수화물 결정, N-(2-(4-(5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴)피페리디노)에틸)-1-포르밀-4-피페리딘카복스아미드 하이드로클로라이드 3수화물 결정, 이들의 제조용 중간 생성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
도 1은 1수화물 결정의 분말 X선 회절 패턴이고,
도 2는 3수화물 결정의 분말 X선 회절 패턴이며,
도 3은 α형 무수물 결정의 분말 X선 회절 패턴이고,
도 4는 β형 무수물 결정의 분말 X선 회절 패턴이며,
도 5는 1수화물 결정의 IR 흡수 스펙트럼이고,
도 6은 3수화물 결정의 IR 흡수 스펙트럼이며,
도 7은 α형 무수물 결정의 IR 흡수 스펙트럼이고,
도 8은 β형 무수물 결정의 IR 흡수 스펙트럼이며,
도 9는 1수화물 및 3수화물 결정의 분해 속도 곡선을 나타내는 그래프로서 ●는 1수화물 결정의 분해 속도 곡선이고 o는 3수화물 결정의 분해 속도 곡선이다.
당해 결정들의 특징을 후술한다.
분말 X선 회절 패턴을 도 1 내지 도 4에 나타낸다. 도 1은 1수화물 결정의 분말 X선 회절 패턴이다. 도 2는 3수화물 결정의 분말 X선 회절 패턴이다. 도 3은 1수화물 결정 제조용 중간 생성물인 무수물 결정(이후, α 형 무수물 결정이라고 한다)의 분말 X선 회절 패턴이다. 도 4는 3수화물 결정 제조용 중간 생성물인 무수물 결정(이후, β형 무수물 결정이라고 한다)의 분말 X선 회절 패턴이다. 회절 각(2θ) 및 메인 피크(main peak)의 강도를 표 1 내지 표 4에 나타낸다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]
적외선 흡수 스펙트럼을 도 5 내지 도 8에 나타낸다. 아울러, 위의 네 가지 유형의 결정 중 어느 것에서도 명확한 융점이 관찰되지 않는다.
본 발명의 화합물(1)의 1수화물 결정은 다음과 같이 제조할 수 있다.
우선, 화합물(1)의 제조방법은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 당해 화합물은 다음 반응식에 따라 제조될 수 있다.
[반응식]
화합물(1)을 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜, 테트라하이드로푸란 또는 아세톤과 물과의 혼합 용매에 용해시키고 당해 화합물을 냉각 등을 통해 결정화한다. 이때, 혼합 용매의 수분 함량은 바람직하게는 2 내지 50중량%이다. 이렇게 수득한 습윤 결정을 건조시켜 α형 무수물 결정을 수득한다. 이어서, α형 무수물 결정을 적합한 온도와 적합한 습도하에서 유지시켜 무수 1수화물 결정을 수득할 수 있다. 습도 조절시, 온도는 20 내지 100℃, 바람직하게는 25 내지 90℃이고, 상대 습도는 10 내지 100%, 바람직하게는 50 내지 90%이며, 시간은 바람직하게는 약 30분 내지 48시간, 보다 바람직하게는 약 2 내지 30시간이다. 본 명세서에서 "습도 조절"이라는 용어는 "결정을 특정한 온도와 습도하에서 유지시키는 것"을 의미한다.
α형 무수물 결정은 위의 1수화물 결정을 열 건조시키거나, 동일한 결정을 위의 혼합 용매(당해 용매의 수분 함량은 2중량% 미만이다)에 용해시키고, 혼합물을 결정화한 다음, 생성된 결정을 건조시키거나, 무정형 물질을 에틸 아세테이트 또는 아세톤과 같은 용매에 분산시키고, 분산액을 10 내지 50℃에서 10분 내지 48시간 동안 처리한 다음, 결정으로 전환시킨 후 결정을 건조시켜 수득할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물(1)의 3수화물 결정은 용매 등으로부터 거의 직접 침전되지 않는다. 그러나, 3수화물 결정은 결정을 수용액으로부터 침전시키고 생성된 β형 무수물 결정을 적합한 온도와 적합한 습도에서 습도 조절하여 수득할 수 있다. 습도 조절시, 온도는 20 내지 100℃, 바람직하게는 25 내지 90℃이고, 상대 습도는 30 내지 100%, 바람직하게는 50 내지 90%이며, 시간은 바람직하게는 약 30분 내지 48시간, 보다 바람직하게는 약 2 내지 30시간이다.
실시예
다음 실시예를 참고하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
제조 실시예 1
N-(2-(4-(5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴)피페리디노)에틸)-1-포르밀-4-피페리딘카복스아미드 하이드로클로라이드의 제조
단계 1
2-아미노에틸브로마이드 하이드로브로마이드(35.77g, 174.6mmol)와 디-3급-부틸 디카보네이트 22.80g(104.8mmol)을 에테르 300ml와 물 300ml와의 혼합 용매에 가한다. 이어서, 여기에 탄산수소나트륨 44.00g(523.8mmol)을 서서히 가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 에테르 층을 1N 염산 80ml로 세척한 다음, 염화나트륨 포화 수용액 80ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 2-3급-부톡시카보닐아미노에틸 브로마이드 21.57g을 수득한다.
단계 2
2-3급-부톡시카보닐아미노에틸 브로마이드(13.5g, 60.0mmol)를 4-(5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴)피페리딘 8.1g(30.0mmol)과 트리에틸아민 12.6ml(90mmol)와 함께 아세토니트릴 900ml에 용해시키고 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 반응시킨다. 온도를 실온으로 복귀시키고 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 에틸 아세테이트 900ml에 용해시키고 불용물을 여과 제거한다. 에틸 아세테이트 용액을 1N 염산 300ml로 세척하고, 1N 수산화나트륨 300ml로 세척한 다음, 염화나트륨 포화 수용액 300ml로 세척한다. 생성된 생성물을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-(5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴)-1-(2-3급-부톡시카보닐아미노)에틸)피페리딘 10.8g을 수득한다.
단계 3
4-(5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴)-1-(2-3급-부톡시카보닐아미노)에틸)피페리딘(8.47g, 20.4mmol)을 디클로로메탄 100ml에 용해시킨다. 이어서, 여기에 4N 염산 디옥산 용액 100ml를 가하고 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 1-(2-아미노에틸)-4-(5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴)피페리딘 디하이드로클로라이드 8.56g을 수득한다.
단계 4
1-(2-아미노에틸)-4-(5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴)피페리딘 디하이드로클로라이드(7.89g, 20.3mmol)를 디클로로메탄 200ml에 용해시킨다. 여기에 1-포르밀이소니페코트산(3.68g, 23.4mmol), 트리에틸아민 15.3ml (110.0mmol), 4-디메틸아미노피리딘 0.27g(2.2mmol)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 5.5g(28.6mmol)을 가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 디클로로메탄 100ml에 용해시키고 용액을 1N 염산 100ml, 1N 수산화나트륨 100ml와 염화나트륨 포화 수용액 50ml로 세척한다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-(4-(5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴)피페리딘)에틸)-1-포르밀-4-피페리딘카복스아미드 5.9g을 수득한다.
단계 5
N-(2-(4-(5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴)피페리딘)에틸)-1-포르밀-4-피페리딘카복스아미드(5.90g, 13.0mmol)를 에테르 50ml에 용해시킨다. 교반하면서 여기에 4N 염산 디옥산 4ml를 빙수욕에서 적가한다. 여기에 에테르 100ml를 가하고, 혼합물을 1분 동안 교반한다. 이어서, 불용물을 여과하여 분리한다. 여액을 감압하에 80℃에서 8시간 동안 건조시켜 N-(2-(4-(5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴)피페리딘)에틸)-1-포르밀-4-피페리딘카복스아미드 하이드로클로라이드 5.14g을 수득한다. 당해 화합물은 무정형이다.
실시예 1
화합물(1)(1.2g)을 60℃에서 에탄올 3ml에 용해시키고 용액을 교반하면서 20℃로 서서히 냉각시킨다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 감압하에 60℃에서 건조시켜 무수 결정 0.4g을 수득한다. 결정의 원소 분석과 분말 X선 회절 패턴으로 당해 결정이 α형 무수물 결정임을 알 수 있다.
실시예 2
화합물(1)(0.5g)을 에틸 아세테이트 10ml에 분산시키고 분산액을 40℃에서 48시간 동안 교반한다. 결정을 여과하여 수집하고 감압하에 60℃에서 건조시켜 무수 결정 0.48g을 수득한다. 결정의 원소 분석과 분말 X선 회절 패턴으로 당해 결정이 α형 무수물 결정임을 알 수 있다.
실시예 3
실시예 1에서 수득한 α형 무수물 결정을 페트리 디쉬에 얇게 펴바르고 40℃와 상대 습도 75%로 조절된 용기 속에 정치시킨다. 24시간 후, 결정에 대해 원소 분석과 분말 X선 회절을 실시한다. 그 결과, 당해 결정은 1수화물 결정임을 알 수 있다.
실시예 4
화합물(1)(77.5g)을 20℃에서 에탄올 610ml에 용해시키고 여기에 물 22ml를 가한다. 용액을 교반하면서 10℃로 냉각시키고 반응 용액을 16시간 동안 추가로 교반한다. 생성된 결정을 여과하여 수집한다. 이때, 결정은 1수화물 결정이다. 당해 결정을 감압하에 70℃에서 건조시켜 α형 무수물 결정 61.54g을 수득한다. 생성된 결정을 밤새 실온에서 염화나트륨 포화 수용액으로 상대 습도 75%로 조절된 데시케이터 속에서 정치시켜 결정 63.8g을 수득한다. 결정의 원소 분석과 분말 X선 회절 패턴으로 당해 결정이 1수화물 결정임을 알 수 있다.
실시예 5
화합물(1) 1g을 80℃에서 물 10ml에 용해시키고 용액을 교반하면서 서서히 냉각시킨다. 온도가 20℃에 도달할 때까지 계속 냉각시킨다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고 감압하에 60℃에서 밤새 건조시켜 무수 결정 0.85g을 수득한다. 결정의 원소 분석과 분말 X선 회절 패턴으로 당해 결정이 β형 무수물 결정임을 알수 있다.
실시예 6
실시예 5에서 수득한 β형 무수물 결정을 페트리 디쉬에 얇게 펴바르고 40℃의 온도와 상대 습도 75%로 조절된 온도 및 습도 체임버 속에서 정치시킨다. 24시간 후, 결정에 대해 원소 분석과 분말 X선 회절을 실시한다. 그 결과, 당해 결정은 3수화물 결정임을 알 수 있다.
실시예 7
이소프로필 알콜 중의 화합물(1)(53.6g)의 현탁액을 53℃에서 30분 동안 교반한 다음, 교반하면서 20℃로 서서히 냉각시킨다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고 감압하에 건조시켜 무수물 결정 51.4g을 수득한다. 생성된 결정을 밤새 실온에서 상대 습도 75%로 조절된 데시케이터 속에서 정치시켜 결정 52.5g을 수득한다. 결정의 원소 분석과 분말 X선 회절 패턴으로 당해 결정이 1수화물 결정임을 알 수 있다.
실시예 8
실시예 1과 유사한 방법으로 제조한 α형 무수물 결정(2,718g)을 분쇄기로 분말화하고 30℃와 상대 습도 80%로 조절된 밀봉 상자 속에서 정치시킨다. 23시간 후, 결정에 대해 원소 분석과 분말 X선 회절을 실시한다. 그 결과, 당해 결정은 1 수화물 결정(2,776g)임을 알 수 있다.
시험 실시예 1
각각 실시예 4 및 6에서 제조한 화합물(1)의 1수화물 및 3수화물 결정을 비글 개(Beagle dog)에게 3.0mg/kg의 투여량으로 경구 투여한다. 투여한지 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간 후에 채혈하고, 혈장 중의 화합물(1)의 농도를 측정한 다음, 혈장 농도 곡선하의 면적(AUC)을 수득한다. 경구 투여의 AUC값 대 정맥내 투여의 AUC값의 비를 생체이용성으로서 규정할 경우, 1수화물 결정의 생체이용성은 73.4%이고 3수화물 결정의 생체이용성은 49.6%이다. 따라서, 1수화물 결정의 생체이용성이 3수화물 결정의 생체이용성보다 높고 1수화물 결정은 경구 흡수성이 높은 것으로 나타난다.
시험 실시예 2
각각 실시예 4 및 6에서 제조한 화합물(1)의 1수화물 및 3수화물 결정 20mg을 37℃의 위액 모델 용액(일본 약전에 따르는 JP-1 용액) 500ml에 가하고 용액 중의 화합물(1)의 농도를 시간에 따라 측정한다. 결과를 도 9에 나타낸다. 도 9로부터, 3수화물 결정은 1수화물 결정에 비해 분해 속도가 빠르고 신속한 방출성 약품의 제조에 적합한 것으로 평가된다.
본 발명의 1수화물 및 3수화물 결정은 매우 높은 안정성을 나타내고 1개월 동안 저장하여도 화학적 및 물리적으로 변하지 않는다. 또한, 1수화물은 우수한 경구 흡수성을 나타내고 3수화물은 분해 속도가 빨라서 다양한 필요조건을 만족시키는 제제를 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 1수화물 및 3수화물 결정은 α형 무수물 결정과 β형 무수물 결정으로부터 쉽게 제조할 수 있다.
Claims (12)
- N-(2-(4-(5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴)피페리디노)에틸)-1-포르밀-4-피페리딘카복스아미드 하이드로클로라이드 1수화물 결정.
- 제1항에 있어서, 분말 X선 회절에서의 피크가 6,3°, 11.3°, 18.7°, 19.6°, 20.3°, 21.2°, 22.8°, 25.2°, 26.0° 및 26.4°의 회절각(2θ ± 0.1)에서 존재하는 결정.
- 분말 X선 회절에서의 피크가 6.3°, 11.3°, 18.6°, 19.4°, 20.3°, 20.9°, 22.7° 및 26.3°의 회절각(2θ ± 0.1)에서 존재하는 N-(2-(4-(5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴)피페리디노)에틸)-1-포르밀-4-피페리딘카복스아미드 하이드로클로라이드 무수물 결정.
- 제3항에 따르는 N-(2-(4-(5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴)피페리디노)에틸)-1-포르밀-4-피페리딘카복스아미드 하이드로클로라이드 무수물 결정을 습도 조절함을 포함하여, 제1항의 결정을 제조하는 방법.
- 제4항에 있어서, 습도 조절이 25 내지 90℃의 온도에서 수행되는 방법.
- 제4항에 있어서, 습도 조절이 50 내지 90%의 상대 습도에서 수행되는 방법.
- N-(2-(4-(5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴)피페리디노)에틸)-1-포르밀-4-피페리딘카복스아미드 하이드로클로라이드 3수화물 결정.
- 제7항에 있어서, 분말 X선 회절에서의 피크가 14.6°, 19.6°, 21.8°, 22.3°, 22.9°, 24.1°, 26.6° 및 28.3°의 회절각(2θ ± 0.1)에서 존재하는 결정.
- 분말 X선 회절에서의 피크가 12.8°, 15.0°, 19.4°, 22.4°, 23.8°, 27.2° 및 27.9°의 회절각(2θ ± 0.1)에서 존재하는 N-(2-(4-(5H-디벤조[a,d]사이클로 헵텐-5-일리덴)피페리디노)에틸)-1-포르밀-4-피페리딘카복스아미드 하이드로클로라이드 무수물 결정.
- 제9항에 따르는 N-(2-(4-(5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일리덴)피페리디노)에틸)-1-포르밀-4-피페리딘카복스아미드 하이드로클로라이드 무수물 결정을 습도 조절함을 포함하여, 제7항의 결정을 제조하는 방법.
- 제10항에 있어서, 습도 조절이 25 내지 90℃ 온도에서 수행되는 방법.
- 제10항에 있어서, 습도 조절이 50 내지 90%의 상대 습도에서 수행되는 방법.
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