BG64051B1 - Нова сол - Google Patents

Нова сол Download PDF

Info

Publication number
BG64051B1
BG64051B1 BG103949A BG10394999A BG64051B1 BG 64051 B1 BG64051 B1 BG 64051B1 BG 103949 A BG103949 A BG 103949A BG 10394999 A BG10394999 A BG 10394999A BG 64051 B1 BG64051 B1 BG 64051B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
salt
fluoro
benzopyran
dihydro
manufacture
Prior art date
Application number
BG103949A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103949A (bg
Inventor
Hakan Nyqvist
Daniel Sohn
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of BG103949A publication Critical patent/BG103949A/bg
Publication of BG64051B1 publication Critical patent/BG64051B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

Изобретението се отнася до нова сол (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамид водороден тартарат, специално (2R,3R)-тартарат, по-специално (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1-безопиран-5-карбоксамид водороден (2R,3R)-тартарат монохидрат, до процес за производството на тартаратната сол, до използването й в медицината и при производството на фармацевтични съединения, както и до метод за лечение на CNS смущения.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нова сол, а именно (Ю-3-Ь(,Ь1-дициклобутиламин-8-флуоро-
3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамид водороден тартарат, специално формата на тартарата (2R,3R) и по-специално до неговия монохидрат. Изобретението се отнася и до процеси за производството на солта, използването й при производството на фармацевтични състави, до използването на солта в медицината и до методи за лечение, като се използва солта и по-специално в монохидратната форма.
Предшестващо състояние на техниката
Съединението (R)-5-kap6aMowi-3-N,N-wциклобутиламино-8-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1бензопиран, което също може да бъде наименовано (R) -3-М,М-дициклобутиламино-8-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-5-карбоксамид и техните фармацевтично приемливи соли са описани във WO 95/11891.
Техническа същност на изобретението
Установено е, че солта (R)-3-N,N^HUHkлобутиламино-8-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-5-карбоксамид водород тартарат, специално тартаратната форма (2R,3R), в безводната форма или като полухидратната или монохидратната е физически по-стабилна по време на съхранение, отколкото хлороводородната на посоченото съединение, тъй като тартаратните форми на съединението не са склонни да абсорбират вода както хлороводородната сол на същото съединение. Това свойство на абсорбиране на вода също е проблем по време на съхраняване и по време на производство, например, твърди фармацевтични форми като таблетки и твърди желатинови капсули.
Свойствата на добра разтворимост и разтваряне на безводната тартаратна сол дори са по-добре изразени за монохидрата на тартаратната сол, по-специално (2R,3R)-тартарат монохидрат. Водата здраво е свързана в кристалната решетка и не се отделя дори при нагряване до 70°С. Това също е над обикновено използваните температури на производство, например, по време на процеса на гранулиране. при производството на таблети и твърди желатинови капсули.
Свойствата на добра разтворимост и разтваряне на тартаратната сол, например от гледна точка на оралното приемане на лекарство заедно с ниската степен на хигроскопичност при нормални условия на влажност прави монохидратната форма най-подходящата форма на тартаратната сол и по-специално (2R,3R)таптаратен монохидрат от гледище на качествено осигуряване.
Монохидратьт на (R)-3-N,N-flHUHknoaминобутил-8-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-5-карбоксамид водороден (2R,3R)-тартарат изненадващо показва физическа стабилност при нормални условия на влажност. Подходящ е за дългосрочно съхранение и по-лесно се работи при производството на твърди лекарствени форми.
Настоящото изобретение се отнася до солта (R) -3-1Ч,1Ч-дициклобутиламино-8-флуоро-
3.4-дихидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамид, водороден тартарат, специално до солта (R)3-\, М-дициклобутиламино-8-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-5-карбоксамид водороден (2R,3R)-тартарат и по-специално до солта (R) 3-\’,М-диниклобутиламино-8-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-5-карбоксамид водороден (2R,3R)-TapTapaTeH монохидрат.
Изобретението включва (R)-3-N,N-flHциклобутиламино-8-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1 бензопиран-5-карбоксамид водороден тартарат, във формата на (2R,3S) -тартарат.
Солите от изобретението могат да бъдат използвани като селективни 5-НТ1А рецепторни антагонисти при лечението на CNS смущения и сродни медицински нарушения. Примери на такива смущения са депресия, потиснатост, маниакална натрапчивост (OCD), анорексия, булимия, старческо малоумие, мигрена, удар, болестта на Алцхаймер, наследствени психически разстройства, шизофрения, особено родствена дисфункция при шизофрения, смущения на съня, неспособност за задържане (на урината), предменструален синдром, свръхнапрежение и болка. Примери на такива медицински нарушения са и терморегулаторните нарушения, сексуални разстройства, нарушения в кардиоваскуларната система и нарушения в храносмилателната система.
Новата сол ^)-3-М,М-дициклобутила2 мино-8-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-5карбоксамид водороден тартарат, специално тартаратната сол (2R,3R) и по-специално монохидрата на тартаратната сол съществува в кристална форма, което е за предпочитане и може да бъде използвана в различни форми на орални, перентерални, ректални и други начини на приемане на лекарството.
Примери за рецептури са таблетки, пелети, гранули, капсули (например, твърди желатинови капсули), водни разтвори и суспензии.
Обикновено активната компонента може да представлява от 0,0001 до 99% от теглото на състава, за предпочитане от 0,001 до 30% от теглото на състава.
За да се получат фармацевтични състави, съдържащи активната компонента от изобретението във формата на единици да дозиране за орални приложения, може да се смеси активната компонента с твърд носител, например, лактоза, захароза, сорбит, манитол, нишестета, такива като картофено, царевично нишесте или амилопектин, целулозно производно, свързващо вещество, такова като желатин или поливинилпиролидон и смазващо вещество като магнезиев стеарат, фумарат, полиетиленгликол, восъци, парафин и други подобни и след това се пресова на таблетки. Активният ингредиент може да бъде гранулиран заедно с носителя с използване на воден или органичен разтвор на свързващите вещества, след това се изсушава и пресява преди пресоване на таблетка.
Ако се изисква таблетките да са покрити, основните маси (сърцевините), получени така както е описано по-горе, могат да бъдат покрити с концентриран захарен разтвор, който съдържа, например, гума арабика, желатин, талк, титаниев двуокис и други подобни. Алтернативно, таблетките могат да бъдат покрити с полимер, познат от литературата, който лесно се разтваря в летлив органичен разтвор или смес от органични разтворители. Към тези покрития могат да бъдат добавени багрила, за да се прави веднага разлика между таблетките, съдържащи различни количества активна компонента.
За получаването на твърди желатинови капсули активната компонента може да бъде получена във формата на гранули и може да бъде примесена с пълнителите, посочени погоре за таблетки.
За получаването на меки желатинови капсули активната компонента може да бъде примесена, например, с растително масло или полиетиленгликол.
За ректално приложение могат да се произведат свещички чрез разтваряне или суспендиране на активната компонента в стопена суспезиторна база, такава като Witepsol®, последвано от отливане и охлаждане. Желатинови капсули за ректално приложение могат да съдържат активната съставка в смес с растително масло или парафин и може да съдържа някои от полимерите и/или багрило, посочено по-горе.
Водни разтвори за ректално или орално прилагане се получават чрез разтваряне на активната компонента от изобретението във вода, регулирайки pH и йонна сила с обикновени буфериращи агенти, такива като лимонена, фосфорна киселина или други подобни киселини или техните обикновено използвани соли; натриев карбонат, хидрогенен карбонат и други подобни соли; или солна киселина или натриев хидроокис. В случая на парентерални разтвори, стерилността се осигурява чрез крайна топлинна стерилизация или, например, стерилно филтриране. Също може да бъде използвана лиофилизация, при което се получава твърд продукт, способен отново да се възстановява.
Подходящи дневни дози от солта при терапевтично лечение на хора са около 0,001100 mg/kg тегло.
Изобретението се отнася до специфични процеси за получаване на (R)-3-N,N-flHwtkлобутиламино-8-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-5-карбоксамид водороден (2R,3R)-тартарат, (2S,3S)-тартарат или (2R,2S)-тартарат, респективно, по-специално монохидрат.
Процесът за получаването на новата форма на солта (К)-3-Ь1,Ь1-дициклобутиламино-8-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-5карбоксамид хидрогенен (2R,3R)-тартарат, поспециално монохидрат, се състои от следващите последователни етапи:
i) разтваряне на (R)-3-N,N-flHunluio6yтиламино-8-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-5-карбоксамид в подходящ органичен разтворител, по избор чрез нагряване, ii) добавяне на (2R,3R)-винена киселина, разтворена в подходящ воден органичен разтворител или безводен органичен разтворител, iii) оставяне на получения разтвор да се охлади, за да кристализира, iv) по избор рекристализиране от воден органичен разтворител, ако се използва в етап ii) безводен органичен разтворител, за да се получи тартаратната монохидратна сол.
Съответстващите (2S,3S)-TapTapaT и (2R,3S)-TapTapaT съединения се получават чрез използването, респективно, на (2R,3S)-винена киселина и (2R,3S)-винена киселина в етап ii), описан по-горе.
В примери 1 и 2 е представено по-подробно описание на процеса на получаване.
Изхождайки от безводната форма или смес от безводната форма и полухидрата на ^)-3-1Ч,Ь1-дициклобутиламино-8-флуоро-3,4дихидро-2Н-1 -бензопиран-5’карбоксамидводороден (2R,3R), (2S,3S) или (2R,3S)-TapTapaT, получен чрез подходящ процес, рекристализиране на посочения тартарат от подходящ воден органичен разтворител ще даде монохидрат съгласно изобретението.
Подходящи разтворители за разтваряне на ^)-3-М,1Ч-дициклобутиламино-8-флуоро-3,4дихидро-2Н-1 -бензопиран-5-карбоксамид могат да бъдат органични разтворители, такива като тетрахидрофуран, диетилов етер, ацетон, етанол, метанол и други алкохоли.
Подходящи водни органични разтворители, използвани при кристализацията или рекристализацията, могат да бъдат алкохоли, нитрили, естери или кетони, например, метанол, етанол, изопропанол, ацетоннитрил или ацетон, за предпочитане ацетон.
Пример 1. (Р)-3-М,1Ч-дициклобутиламино-8-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-5карбоксамид водороден (2R,3R)-тартарат.
(2R)-3-N,N- дициклобутиламино-8-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-5-карбоксамид (100 mg, 0,31 mmol) се разтваря в тетрахидрофуран (1 ml) чрез нагряване и разтворът се разрежда с диетилов етер (25 ml). Към този разтвор се прибавя разтвор от (2R,3R)винена киселина, приготвена чрез разтваряне на 55 mg (0,35 mmol) от (2R,3R)-винена киселина в тетрахидрофуран (1 ml) и разреждане с диетилов етер (25 ml). Полученият млечен разтвор се филтрира и се оставя в хладилника за една нощ. Твърдата фаза се филтрира и се изсушава във вакуумна пещ, за да се получи съединението с горното наименование в 142 mg бели кристали (98% добив). Мр 174-180°С (DSC). Аналитично изчислено за C22HMFN2FO8; С, 56,4; Н, 6,2; N, 6,0. Установено: С, 56,2; Н, 5,9; N, 5,6.
Пример 2. (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-5карбоксамид водороден ( R,3R)-тартарат монохидрат.
(R) -3-Ν,Ν- дициклобутиламино-8-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-5-карбоксамид (2,0 g, 6,3 mmol) се разтваря в тетрахидрофуран (5 ml) чрез нагряване и разтворът се разрежда с диетилов етер (400 ml). Към този разтвор се добавя разтвор на (2R.3R) -винена киселина, получена чрез разтваряне на 1,1 g (6,9 mmol) (2R,3R)-винена киселина в тетрахидрофуран (15 ml) и разреждане с диетилов етер (300 ml). Полученият бистър разтвор се оставя да престои за събота и неделя. Полученото кристално твърдо вещество се филтрира и рекристализира от 1,5% воден ацетон (400 ml), като се получават изкрящи кристали 2,6 g от съединението (85% добив). Мр 174-180°С. Аналитично изчислено за C22H2JFN2Og; С, 54,3; Н, 5,8. Установено: С, 54,4; Н, 6,3; N, 5,6.
Използвани аналитични методи за изпитване на продуктите от примери 1 и 2.
Точката на топене (Мр) се измерва чрез използване на диференциален сканиращ кало- . риметьр (DSC).
Установяване на водно съдържание
А) Термогравиметричен анализ
Проведените термогравиметрични измервания показват, че безводната форма на (R)3-М,М-дициклобутиламино-8-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-5-карбоксамид водороден (2R,3R)-тартарат, получен в пример 1, има първоначална загуба на тегло от 0,997% w/w. Първоначалната тегловна загуба от 4,104% w/w за монохидрата на (R)-3-N,N-flHUHluio6yтиламино-8-флуоро-2Н-1 -бензопиран-5-карбоксамид водороден (2R,3R)-тартарат, получен в пример 2, забележително се съпоставя с теоретичното съдържание на вода на монохидрат.
Ь) Рентгенова дифракция
На еднокристален дифрактометър MACH3/CAD4 (Enraf-Nonius, 1994), съоръжен с графитно монохроматно СиК (а) излъчване и пропорционален сцинтилиращ брояч са събрани данни за интензитета на рентгенови лъчи. Структурата е установена чрез директни методи, SIR 92 (Altomare, Cascarano, Giacovazzo & Guagliardi, 1992) и изчистена c методи на най малките квадрати с пълна матрица, LSFM (Hansen & Coppensq 1994) с пакет за програмиране MoIEN (Straver & Schierbeck, 1994). Всички неводородни атоми са пречистени анизотропно, водородните атоми не са включени в къси междумолекулни връзки от последна разлика съгласно Fourier и заместени с изотропни параметри на изместване U.sD = 0,06 А2... Позициите на водородните атоми, включени в Н-свързване, са изчистени свободно и са подпомогнати с фиксиран изотропен температурен коефициент, UisD = 0,06 А2 освен за водородите на кристализационната вода, за които използваният коефициент е иц0 = 0,07 А2.
Фигура 1 показва трипространствена структура и абсолютна конфигурация на (R) 3-Ν,Ν- дициклобутиламино-8-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамид във връзка с участъка (2R,3R)-TapTapaT и водната молекула.
Определяне на стабилността
Сорбцията на влага на монохидрата на (R) -З-Ν,Ν- дициклобутиламино-8-флуоро-3,4дихидро-2Н-1 -бензопиран-5-карбоксамид водороден (2R,3R)-TapTapaT, сравнена с тази на безводната форма на (R)-З-Ν,Ν- дициклобутиламино-8-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-5-карбоксамид водороден (2R,3R)-TapTaрат, също така към тази на HCL-сол се поставя като мярка на относителните физически стабилности на респективните продукти.
Анализът на сорбция на влага, абсорбция и десорбция, респективно е проведен, като се използва VTI микровезна, Модел MB300W (VTI Corporation, USA), свързана към IBM компютър. Относителната влажност (RH) във везната се контролира с анализатор, определящ точката на оросяване. Приблизително 10 mg от субстанцията се изсушава до постоянно тегло при 60°С и след това се излага постепенно до RHs от 5 до 90% при 25°С при интервал 5%. Също се получава профилът на десорбция.
Фигура 2 показва кривата на сорбция на влагата на HCL сол на (R)-З-Ν,Ν- дициклобутиламино-8-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-5-карбоксамид. Както се вижда от фигурата, HCL сол поема значително количество влага при високи относителни влажности. При 85% относителна влажност HCL солта поема приблизително 20% w/w и се оводнява вследствие на хигроскопичността.
Фигура 2 също показва кривата на сор бция на влага на безводната форма (анхидрат) на (R)-З-Ν,Ν-дициклобутиламино-8-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-5-карбоксамид водороден (2R,3R)-TapTapaT. Както се вижда от фигурата, безводната форма (анхидратът) абсорбира влагата веднага. При RH 90% около 42% (w/w) влага се абсорбира. Профилът на десорбция (горната част на кривата) показва, че поетата влага здраво се свързва и че пробата е образувала монохидрат.
Фигура 2 показва кривата на сорбция на влага на монохидрата на (R)-3-N,N-aHunkлобутиламино-8-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-5-карбоксамид хидроген (2R,3R)-Tapтарат. Както се вижда от фигурата, монохидратът абсорбира само 2,5% (w/w) при 90% RH. Отбелязано е значително поемане на влага при RH приблизително 60% или повече. Профилът на десорбция показва, че поглъщането на влага е обратимо.
Патентни претенции

Claims (16)

1. Сол ^)-3-^№дициклобутиламино-8флуоро-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамид водороден (2R,3R) -тартарат.
2. Сол (R)-3-N,N-flHUHluio6ymnaMHHO-8флуоро-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-5-карбоксамид водороден (2R,3R)-тартарат монохидрат.
3. Сол съгласно претенции 1 и 2, характеризираща се с това, че е в кристална форма.
4. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че като активна съставка съдържа сол съгласно една от претенциите от 1 до 3, заедно с подходящ разредител, пълнител или инертен носител.
5. Състав съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че е за орално приложение.
6. Сол съгласно всяка от претенциите от 1 до 3 за лечебно приложение.
7. Използване на солта съгласно всяка от претенциите от 1 до 3 за производство на лекарство за предпазване или лечение на смущения в централната нервна система или съпътстващи медицински разстройства.
.
8. Използване съгласно претенция 7 при производство на лекарство за предпазване или лечение чрез активността на 5НТ|А рецепторен антагонист, на съпътстващи централната нервна система смущения и медицински разстройства.
9. Използване съгласно претенция 8 при производството на лекарство за предпазване или за лечение на депресия.
10. Използване съгласно претенция 8 при производството на лекарство за предпазване 5 или за лечение на страх.
11. Метод за получаване на солта съгласно всяка от претенциите 1 до 3, характеризиращ се с това, че се извършват следните последователни етапи:
I) разтваряне на (Я)-3-М,М-дициклобутиламино-8-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-5-карбоксамид в подходящ разтворител евентуално чрез нагряване;
II) добавяне на (2R,3R) -винена киселина, разтворена в подходящ воден или неводен органичен разтворител;
III) оставяне на разтвора на студено, за да изкристализира;
IV) евентуално прекристализиране в подходящ воден органичен разтворител, ако е използван безводен органичен разтворител в етап
II), за да се получи солта, дефинирана в претенциите 2 или 3.
12. Метод за производство на солта съгласно претенция 2 или 3, характеризиращ се с това, че се извършва прекристализиране на (R)-3-N,Nдициклобутиламино-8-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1 бензопиран-5-карбоксамид водороден (2R,3R) -тартарат в подходящ воден органичен разтворител.
13. Метод съгласно претенции 11 или 12, характеризиращ се с това, че водният органичен разтворител е ацетон.
14. Използване съгласно претенция 8 при производство на лекарство за предпазване или за лечение на незадържане на урина.
15. Използване съгласно претенция 8 при производство на лекарство за предпазване или за лечение на познавателни разстройства.
16. Използване съгласно претенция 8 при производство на лекарство за предпазване или за лечение на болестта на Алцхаймер.
BG103949A 1997-05-30 1999-12-03 Нова сол BG64051B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9702066A SE510305C2 (sv) 1997-05-30 1997-05-30 Nytt salt
PCT/SE1998/000907 WO1998054166A1 (en) 1997-05-30 1998-05-15 A new salt

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103949A BG103949A (bg) 2000-07-31
BG64051B1 true BG64051B1 (bg) 2003-11-28

Family

ID=20407187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103949A BG64051B1 (bg) 1997-05-30 1999-12-03 Нова сол

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6858645B2 (bg)
EP (1) EP0984952B1 (bg)
JP (1) JP3554338B2 (bg)
KR (1) KR20010013127A (bg)
CN (1) CN1198814C (bg)
AR (1) AR012751A1 (bg)
AT (1) ATE228121T1 (bg)
AU (1) AU729301B2 (bg)
BG (1) BG64051B1 (bg)
BR (1) BR9809519A (bg)
CA (1) CA2291732C (bg)
DE (1) DE69809547T2 (bg)
DK (1) DK0984952T3 (bg)
EE (1) EE03874B1 (bg)
ES (1) ES2187030T3 (bg)
HK (1) HK1025575A1 (bg)
HU (1) HUP0001878A3 (bg)
ID (1) ID23794A (bg)
IL (1) IL133234A (bg)
IS (1) IS1943B (bg)
MY (1) MY117960A (bg)
NO (1) NO995853L (bg)
NZ (1) NZ501075A (bg)
PL (1) PL337181A1 (bg)
PT (1) PT984952E (bg)
RU (1) RU2193560C2 (bg)
SE (1) SE510305C2 (bg)
SK (1) SK282755B6 (bg)
TR (1) TR199902926T2 (bg)
TW (1) TW510899B (bg)
UA (1) UA53720C2 (bg)
WO (1) WO1998054166A1 (bg)
YU (1) YU62499A (bg)
ZA (1) ZA984486B (bg)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102888D0 (sv) * 2001-08-29 2001-08-29 Astrazeneca Ab New formulation
SE0102886D0 (sv) * 2001-08-29 2001-08-29 Astrazeneca Ab New formulation
SE0102887D0 (sv) * 2001-08-29 2001-08-29 Astrazeneca Ab New formulation
SE0301796D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use II
SE0301795D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use I
ATE528807T1 (de) * 2006-05-11 2011-10-15 Johnson Controls Saft Advanced Power Solutions Llc Modulares batteriesystem
JP5163931B2 (ja) * 2007-03-08 2013-03-13 株式会社リコー 定着装置及び画像形成装置
EP2065385A1 (en) * 2007-11-28 2009-06-03 Laboratorios SALVAT, S.A. Stable crystalline salt of (R)-3-fluorophenyl-3,4,5-trifluorobenzylcarbamic acid 1-azabiciyclo [2.2.2]oct-3-yl ester
CN103833712B (zh) * 2008-11-28 2016-02-03 中国医学科学院药物研究所 硝克柳胺化合物晶ii型、其制法和其药物组合物与用途
KR102388926B1 (ko) * 2013-04-26 2022-04-22 베이징 리앤신 파마수티컬 씨오., 엘티디. 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [(s)-2-[메틸-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤젠설포닐아미노]-3-(4-메틸 피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]아미드의 타르트레이트 염

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5616610A (en) * 1989-12-22 1997-04-01 Astra Aktiebolag (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
IT1282705B1 (it) 1996-02-28 1998-03-31 Recordati Chem Pharm Uso di antagonisti del recettore serotoninergico 5-ht|a per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence

Also Published As

Publication number Publication date
EP0984952B1 (en) 2002-11-20
DK0984952T3 (da) 2003-02-24
ZA984486B (en) 1998-11-30
DE69809547D1 (de) 2003-01-02
BR9809519A (pt) 2000-06-20
US6858645B2 (en) 2005-02-22
JP3554338B2 (ja) 2004-08-18
TW510899B (en) 2002-11-21
EE03874B1 (et) 2002-10-15
PL337181A1 (en) 2000-08-14
AU729301B2 (en) 2001-02-01
CN1198814C (zh) 2005-04-27
ES2187030T3 (es) 2003-05-16
SK159499A3 (en) 2000-10-09
AU7792398A (en) 1998-12-30
HK1025575A1 (en) 2000-11-17
NO995853D0 (no) 1999-11-29
EP0984952A1 (en) 2000-03-15
CA2291732C (en) 2003-12-30
NZ501075A (en) 2001-08-31
YU62499A (sh) 2002-06-19
UA53720C2 (uk) 2003-02-17
WO1998054166A1 (en) 1998-12-03
PT984952E (pt) 2003-03-31
IS1943B (is) 2004-08-13
CN1258290A (zh) 2000-06-28
MY117960A (en) 2004-08-30
NO995853L (no) 2000-01-31
TR199902926T2 (xx) 2000-03-21
SE9702066D0 (sv) 1997-05-30
ATE228121T1 (de) 2002-12-15
IL133234A0 (en) 2001-03-19
BG103949A (bg) 2000-07-31
JP2002501527A (ja) 2002-01-15
CA2291732A1 (en) 1998-12-03
KR20010013127A (ko) 2001-02-26
RU2193560C2 (ru) 2002-11-27
HUP0001878A3 (en) 2002-04-29
AR012751A1 (es) 2000-11-08
HUP0001878A2 (hu) 2001-05-28
SK282755B6 (sk) 2002-12-03
SE510305C2 (sv) 1999-05-10
IL133234A (en) 2004-05-12
IS5270A (is) 1999-11-24
ID23794A (id) 2000-05-11
EE9900549A (et) 2000-06-15
DE69809547T2 (de) 2003-08-21
US20030109576A1 (en) 2003-06-12
SE9702066L (sv) 1998-12-01
US20050085532A1 (en) 2005-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5086069B2 (ja) 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法
JP5043825B2 (ja) Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤の新規な塩及び多形
JP2020183408A (ja) ｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝酢酸の固体形態、組成物、及びその使用
US6242460B1 (en) Zolpidem salt forms
KR20120051702A (ko) Ｎ-〔３-플루오로-４-(｛６-(메틸옥시)-７-〔(３-모르폴린-４-일프로필)옥시〕퀴놀린-４-일｝옥시)페닐〕-ｎ''-(４-플루오로페닐)시클로프로판-１,１-디카르복사미드의 결정형
BG64051B1 (bg) Нова сол
JP2012512145A (ja) フリバンセリンの結晶性の塩形態
JP5997162B2 (ja) アプレピタントｌ−プロリン組成物および共結晶
US20090291953A1 (en) Pharmaceutical salts of reboxetine
RU2451016C2 (ru) Тозилатная соль транс-n-изобутил-3-фтор-3-[3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]циклобутанкарбоксамида
JP5959617B2 (ja) オタミキサバンの安息香酸塩
KR101557832B1 (ko) (ｒ)-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르의 안정한 결정성 염
JP2914324B2 (ja) ピペリジン誘導体の結晶並びにその製造中間体及び製造方法
MXPA99010942A (en) A new salt
TW202216726A (zh) 八氫噻吩并喹啉化合物之琥珀酸鹽及其結晶
CN112851643B (zh) 嘧啶苯甲酰胺化合物的盐酸盐及其用途
CZ426199A3 (cs) Nová sůl
EP3517529B1 (en) Salt of quinazoline derivative, preparation method therefor and application thereof
JP2018518515A (ja) フェニルアミノピリミジン化合物またはその塩の多形物
WO2020042903A1 (zh) 一种环己烷衍生物的盐
CA3235361A1 (en) Polymorphs of the hydrochloride salt of linaprazan glurate
CN112851641A (zh) 嘧啶苯甲酰胺化合物的盐酸盐及其用途