SK282755B6 - Soľ karboxamidhydrogenvínan, spôsob jej prípravy, farmaceutický prípravok s jej obsahom a jej použitie - Google Patents

Soľ karboxamidhydrogenvínan, spôsob jej prípravy, farmaceutický prípravok s jej obsahom a jej použitie Download PDF

Info

Publication number
SK282755B6
SK282755B6 SK1594-99A SK159499A SK282755B6 SK 282755 B6 SK282755 B6 SK 282755B6 SK 159499 A SK159499 A SK 159499A SK 282755 B6 SK282755 B6 SK 282755B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
tartrate
salt
benzopyran
fluoro
dihydro
Prior art date
Application number
SK1594-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK159499A3 (en
Inventor
Hakan Nyqvist
Daniel D. Sohn
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of SK159499A3 publication Critical patent/SK159499A3/sk
Publication of SK282755B6 publication Critical patent/SK282755B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Je opísaná soľ, a to (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán-5-karboxamidhydrogenvínan, predovšetkým jeho (2R,3R)-formy, ako aj spôsob prípravy soli, farmaceutické prípravky s jej obsahom a jej použitie v medicíne.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka soli, a to (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxamidhydrogenvínanu, predovšetkým (2R,3R)-formy vínanu a najmä jeho monohydrátu. Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy soli, farmaceutických prípravkov s jej obsahom a použitia soli v medicíne.
Doterajší stav techniky
Zlúčenina (R)-5-karbamoyl-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihyro-2H-l-benzopyrán, ktorá sa môže nazvať tiež (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxamid a jej farmaceutický prijateľné soli sú opísané vo WO 95/11891.
Opísaná hydrochloridová soľ (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxamidu je hygroskopická a teda fyzikálne nestabilná počas prípravy a skladovania.
Podstata vynálezu
Teraz sa prekvapujúco zistilo, že soľ (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2ľI-l-benzopyrán-5-karboxamidhydrogenvínanu, predovšetkým (2R,3R)-formy vínanu, v bezvodej forme alebo vo forme hemihydrátu alebo monohydrátu, je fyzikálne stabilnejšia počas skladovania ako hydrochloridová soľ uvedenej zlúčeniny, keďže vínanové formy zlúčeniny nie sú náchylné absorbovať vodu do toho istého stupňa ako hydrochloridová soľ rovnakej zlúčeniny. Táto vlastnosť absorbovania vody je tiež problémom počas skladovania a počas prípravy, napríklad, pevných farmaceutických dávkových foriem, ako sú tabletky a tvrdé želatínové kapsuly.
Dobré vlastnosti rozpustnosti a rozpúšťania bezvodej vínanovej soli sú dokonca lepšie pre monohydrát vínanovej soli, predovšetkým monohydrát (2R,3R)-vínanu. Voda je pevne viazaná v kryštálovej mriežke a neuvoľňuje sa dokonca ani pri zahrievaní na teplotu 70 °C. Toto je vyššia teplota, ako sú teploty bežne používané napríklad počas procesu granulácie, pri príprave tabliet a tvrdých želatínových kapsúl.
Dobré vlastnosti rozpustnosti a rozpúšťania vínanovej soli, napríklad z hľadiska orálneho podávania liečiva, spolu s nízkym stupňom hydroskopických vlastností pri normálnych podmienkach vlhkosti, robia monohydrátovú formu najvhodnejšou formou z vínanových solí, a predovšetkým monohydrát (2R,3R)-vínanu z pohľadu zabezpečenia kvality.
Prekvapujúco sa ukázalo, že monohydrát (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxamidhydrogen-(2R,3R)-vínanu je fyzikálne stabilným pri podmienkach bežnej vlhkosti. Je vhodný na dlhodobé skladovanie a ľahšie sa spracováva pri príprave rozličných pevných farmaceutických dávkových foriem.
Predložený vynález sa teda týka soli (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxamidhydrogenvínanu, výhodne soli (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fIuór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxamidhydrogen-(2R,3R)-vínanu a predovšetkým výhodne soli monohydrátu (R)-3-N,N-dicyklobutyl-amino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-5-karboxamidhydrogen-(2R,3R)-vínanu.
Predložený vynález zahŕňa (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-5-karboxamidhydrogenvínan, vo forme (2R,3R)-vínanu, (2S,3S)-vínanu a (2R,3S)-vínanu.
Soli podľa vynálezu sa môžu použiť ako selektívne antagonisty receptora 5-HTIÄ, pri liečení porúch centrálnej nervovej sústavy, a príbuzných klinických porúch. Príkladmi takýchto porúch sú depresia, úzkosť, obsesívnokompulzívne poruchy (OSD), anorexia, bulímia, senilná demencia, migréna, mŕtvica, Alzheimerova choroba, kognitívne poruchy, schizofrénia, predovšetkým kognitívna dysfunkcia pri schizofrénii, poruchy spánku, močová inkontinencia, predmenštruačný syndróm, hypertenzia a bolesť. Príkladmi takýchto klinických porúch sú poruchy termoregulácie, sexuálne poruchy, poruchy kardiovaskulárneho systému a poruchy gastrointestinálneho traktu.
Nová soľ (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxamidhydrogenvínanu, výhodne (2R,3R)-forma vínanu a predovšetkým výhodne monohydrátová forma uvedenej vínanovej soli, jestvuje výhodne v podstate v kryštalickej forme, môže sa výhodne formulovať do rôznych dávkových foriem na orálne, parenterálne, rektálne a ďalšie spôsoby podávania.
Príkladmi formulácií sú tablety, pilulky, granuly, kapsuly, (napríklad tvrdé želatínové kapsuly), vodné roztoky a suspenzie.
Zvyčajne bude účinná zložka predstavovať od 0,0001 do 99 % hmotnostných prípravku, predovšetkým výhodne od 0,001 do 30 % hmotnostných prípravku.
Na prípravu farmaceutických prípravkov obsahujúcich účinnú zložku podľa vynálezu vo forme dávkových jednotiek na orálne použitie sa môže účinná zložka zmiešať s pevným excipientom, ako je napríklad laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, ako je zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín, derivátom celulózy, spájadlom, ako je želatína alebo polyvinylpyrolidón, a mastivami, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, stearylfúmarát sodný, polyetylénglykol, vosky, parafín a podobne, a potom sa lisovať do tabliet. Účinná zložka sa môže granulovať spolu s excipientom s použitím vodného alebo organického roztoku spájadla, a potom sa vysušiť a preosiať pred lisovaním do tabliet.
Ak sa vyžadujú poťahované tablety, jadrá, pripravené ako je opísané, sa môžu potiahnuť koncentrovaným cukrovým roztokom, ktorý’ môže obsahovať napríklad arabskú gumu, želatínu, mastenec, oxid titaničitý a podobne. Alternatívne sa tablety môžu potiahnuť polymérom, ktorý je pre odborníkov v odbore známy, a ktorý je rozpustený v ľahko prchavom organickom rozpúšťadle alebo v zmesi organických rozpúšťadiel. Ku týmto poťahom sa môžu pridať farbivá na jednoduché rozlíšenie tabliet obsahujúcich odlišné množstvá účinnej zložky.
Na prípravu tvrdých želatínových kapsúl sa účinná zložka môže spracovať do formy granúl a môže sa zmiešať s excipientmi, uvedenými pre tablety.
Na prípravu želatínových kapsúl sa účinná zložka môže zmiešať napríklad s rastlinným olejom alebo s polyetylénglykolom.
Capíky na rektálne podávanie sa môžu pripraviť rozpustením alebo suspendovaním účinnej zložky v roztavenej čapíkovej báze, ako je Witepsol® a následným odlievaním a chladením.
Želatínové rektálne kapsuly môžu obsahovať účinnú zložku zmiešanú s rastlinným olejom alebo parafínovým olejom a môžu obsahovať niektoré uvedené polyméry a/alebo farbivá.
Vodné roztoky na parenterálne alebo orálne podávanie sa pripravia rozpustením účinnej zlúčeniny podľa vynálezu vo vode, nastavením hodnoty pH a iónovej sily pomocou bežných pufrovacích činidiel, ako je kyselina citrónová, kyselina fosforečná alebo ďalšie podobné kyseliny alebo ich zvyčajne využiteľné soli; uhličitan sodný, hydogenuhličitan alebo ďalšie podobné soli; alebo kyselina chlorovodíková alebo hydroxid sodný. V prípade parenterálnych roztokov je sterilita zabezpečená finálnou stabilizáciou za horúca alebo napríklad sterilnou filtráciou. Môže sa tiež použiť lyofilizácia, ktorej výsledkom je rekonštruovateľný pevný produkt.
Vhodnými dennými dávkami soli podľa vynálezu pri terapeutickom liečení človeka sú dávky 0,001 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti.
Vynález sa ďalej týka špecifických spôsobov prípravy (R)-3-N,N-dicyklobutyl-amino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxamidhydrogen-(2R,3R)-vínanu, (2S,3S)-vínanu alebo (2R,3S)-vínanu, predovšetkým ich monohydrátu.
Spôsob prípravy novej formy soli (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxamidhydrogen-(2R,3R)-vínanu, predovšetkým jeho monohydrátu, zahrnuje nasledovné postupné kroky:
i) rozpustenie (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-5-karboxamidu v organickom rozpúšťadle, pripadne za zahrievania, ii) pridanie kyseliny (2R,3R)-vínnej rozpustenej vo vodnom organickom alebo nevodnom organickom rozpúšťadle, iii) ponechaním získaného roztoku státím vychladnúť, za vykryštalizovania, iv) prípadne rekryštalizácia z vodného organického rozpúšťadla, ak sa v kroku ii) použilo nevodné organické rozpúšťadlo, za získania monohydrátu vínanovej soli.
Zodpovedajúca (2S,3S)-vínanová a (2R,3S)-vínanová zlúčenina sa pripravili tak, že v kroku ii) uvedenom sa použila kyselina (2S,3S)-vínna a kyselina (2R,3S)-vínna.
Podrobnejší opis spôsobu prípravy je uvedený v príkladoch 1 a 2.
Vychádzajúc z bezvodej formy alebo zo zmesi bezvodej formy a hemihydrátu (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-, (2S,3S)- alebo (2R,3S)-vínanu, získaných akýmkoľvek vhodným spôsobom, rekryštalizáciou uvedeného vínanu z vodného organického rozpúšťadla sa získa monohydrát podľa vynálezu.
Vhodnými rozpúšťadlami na rozpustenie (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-5-karboxamidu môžu byť organické rozpúšťadlá, ako je tetrahydrofurán, diétyléter, acetón, etanol, metanol a ďalšie alkoholy.
Vhodnými vodnými organickými rozpúšťadlami používanými pri kryštalizácii alebo rekryštalizácii, môžu byť alkoholy, nitrily, estery alebo ketóny, napríklad metanol, etanol, izopropanol, acetonitril alebo acetón, výhodne acetón.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (R)-3 -N,N-Dicyklobuty lamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-5-karboxamid-hydrogen(2R,3R)vínan (R)-3-N,N-Dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxamid (100 mg, 0,31 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofúráne (1 ml) za zahrievania a roztok sa zriedil s dietyléterom (25 ml). Ku tomuto roztoku sa pridal roztok kyseliny (2R,3R)-vínnej, pripravenej rozpustením 55 mg (0,35 mmol) kyseliny (2R,3R)-vínnej v tetrahydrofuráne (1 ml) a zriedením s dietyléterom (25 ml). Získaný mliečny roztok sa prefiltroval a nechal sa stáť v chladničke cez noc. Pevná látka sa odfiltrovala a vysušila vo vákuovej sušiarni, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielych kryštálov (142 mg, výťažok 98 %). Teplota topenia 174 až 180 °C.
Analýzy pre C22H23FN2O8: Vypočítané: C 56,4; H 6,2; N 6,0 Nájdené: C 56,2; H 5,9; N 5,6
Príklad 2
Monohydrát (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxamidhydrogen-(2R,3R)-vínanu (R)-3-N,N-Dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxamid (2,0 g, 6,3 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofúráne (5 ml) za zahrievania a roztok sa zriedil s dietyléterom (400 ml). Ku tomuto roztoku sa pridal roztok kyseliny (2R,3R)-vínnej, pripravenej rozpustením 1,1 g (6,9 mmol) kyseliny (2R,3R)-vínnej v tetrahydrofuráne (15 ml) a zriedením s dietyléterom (300 ml). Získaný číry roztok sa nechal stáť v chladničke cez noc. Získaná kryštalická pevná látka sa odfiltrovala a rekryštalizovala z 1,5 % vodného acetónu (400 ml), čím sa pripravila zlúčenina uvedená v názve vo forme jagavých kryštálov (2,6 g, výťažok 85 %). Teplota topenia 174 až 180 °C (DSC).
Analýzy pre C22H25FN2O9: Vypočítané: C 54;3; H 6,4; N 5,8
Nájdené: C 54,4; H 6,3; N 5,6
Spôsob analytického testovania použitý' na produkty získané v príkladoch 1 a 2
Teplota topenia sa merala s použitím diferenciálnej skenovacej kalorimetrie (DSC).
Stanovenie obsahu vody
a) Termogravimetrická skúška
Uskutočnené termogravimetrické merania ukázali, že bezvodá forma (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-5-karboxamidhydrogen-(2R,3R)-vínanu získaného v príklade 1 mala počiatočnú stratu hmotnosti 0,997 % hmot./hmot. Počiatočná strata hmotnosti 4,104 % hmot./hmot. pre monohydrát (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxamidhydrogen-(2R,3R)-vínanu, získaný v príklade 2, obstála vynikajúco pri porovnaní s teoretickým obsahom vody monohydrátu.
b) Difrakcia rontgenového žiarenia
Údaje intenzity rontgenových lúčov sa zachytili na jednoduchom kryštálovom, MACH3/CAD4 difraktometre (Enraf-Nonius, 1994) vybavenom grafitovou monochromatickou CuK(a) radiáciou a proporcionálnym scintilačným počítačom. Štruktúra sa rozpustila pomocou priamych metód, SIR92 (Altomare, Cascarano, Giacovazzo & Guagliardi, 1992) a prečistila sa pomocou plnom matricových metód najmenších štvorcov, LSFM (Hansen & Coppens, 1974), v rámci MolEN softvérového súboru programov (Straver & Schierbeck, 1994). Všetky nevodíkové atómy sa prečistili anizotropicky, pričom atómy vodíka, ktoré neboli v krátkomolekulových kontaktoch boli pevne určené z predchádzajúceho rozdielu Fourier a doplnené izotropickými parametrami posuvu, Uuo = 0,06 L2. Polohy atómu vodíka v H-väzbách boli prečistené voľne a prispeli pevným izotropickým teplotným faktorom, U|50 = 0,06 L2, s výnimkou pre vodíky kryštalickej vody, pre ktoré použitý faktor predstavoval Ul50 = 0,07 Ĺ2.
Obrázok 1 znázorňuje trojrozmernú štruktúru a absolútnu konfiguráciu (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxamidu vo vzájomnom vzťahu ku (2R,3R)-vinanovej časti a molekule vody. Stanovenie stability
Sorpcia vlhkosti monohydrátu (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxa-midhydrogen-(2R,3R)-vínanu v porovnaní so sorpciou bezvodej formy (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-5-karboxamidhydrogen-(2R,3R)-vínanu, ako aj sorpcie HCl-soli, sa určila ako kritérium fyzikálnej stability príslušných prípravkov.
Analýzy sorpcie vlhkosti, absorpcie a desorpcie, sa uskutočnili s použitím VTI mikrobilancie, Model MB300W (VTI Corporation, USA) napojeného na IBM PC. Relatívna vlhkosť v rámci bilancie sa monitorovala s použitím analyzátora rosnej teploty. Približne 10 mg látky sa vysušilo na konštantnú hmotnosť pri teplote 60 °C a potom sa vystavilo po krokoch relatívnej vlhkosti od 5 do 90 % pri teplote 25 °C, pričom interval krokov predstavoval 5 %.
Obrázok 2 znázorňuje krivku sorpcie vlhkosti HC1 soli (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxamidu. Ako je vidieť z obrázku, HC1-soľ prijíma značné množstvo vlhkosti pri vysokých hodnotách relatívnej vlhkosti. Pri relatívnej vlhkosti 85 %, HCl-soľ prijala približne 20 % hmot./hmot. a vykazovala rozplývavosť.
Obrázok 2 tiež znázorňuje krivku sorpcie vlhkosti bezvodej formy (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxamidhydrogen-(2R3R)-vínanu. Ako je vidieť z obrázku, bezvodá forma (anhydrit) absorbuje vlhkosť veľmi ľahko. Pri relatívnej vlhkosti 90 % sa absorbovalo približne 4,2 % (hmot./hmot.) vlhkosti. Profil desorpcie (horná časť krivky) ukazuje, že prijatá vlhkosť je pevne viazaná a že vzorka vytvorila monohydrát.
Obrázok 2 znázorňuje krivku sorpcie vlhkosti monohydrátu (R)-3-N,N-dicyklo-butylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxamidhydrogen-(2R,3R)-vínanu. Ako je vidieť z obrázku, monohydrát absorbuje vlhkosť len 2 % (hmot./hmot.) pri relatívnej vlhkosti 90 %. Signifikantné prijímanie vlhkosti sa zaznamenalo iba pri relatívnej vlhkosti približne 60 % alebo vyššie. Profil desorpcic ukazuje, že prijatá vlhkosť je reverzibilná.
Výsledky farmakologických testov
Receptor 5-HTIA väzbová hodnotaKj: < 0,3
Presynaptické antagonisty receptora 5-HTIA SC/PO (mg/kg): 1/10
Postsynaptické antagonisty receptora 5-HTIA SC/PO (mg/kg): 0,03/1

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Soľ (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-5-karboxamidhydrogen-(2R,3R)vínanu.
  2. 2. Soľ podľa nároku 1, ktorou je jej monohydrát (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxamidhydrogen-(2R,3R)-vínanu.
  3. 3. Soľ podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov v podstate v kryštalickej forme.
  4. 4. Spôsob prípravy soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž3, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledovné postupné kroky:
    i) rozpustenie (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-5-karboxamidu v organickom rozpúšťadle, prípadne za zahrievania, ii) pridanie kyseliny (2R,3R)-vínnej rozpustenej vo vodnom organickom rozpúšťadle alebo nevodnom organickom rozpúšťadle, iii) ponechanie získaného roztoku státím vychladnúť, za vykryštalizovania, iv) pripadne rekryštalizáciu z vodného organického rozpúšťadla, ak sa v kroku ii) použilo nevodné organické rozpúšťadlo, za získania soli, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 alebo 3.
  5. 5. Spôsob prípravy soli podľa nárokov 2 až 3, vyznačujúci sa tým, že (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxamidhydrogen-(2R,3R)-vínan sa rekryštalizuje vo vodnom organickom rozpúšťadle.
  6. 6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 alebo 5, vyznačujúci sa tým, že vodným organickým rozpúšťadlom je vodný acetón.
  7. 7. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, spolu s riedidlom, excipientom alebo inertným nosičom.
  8. 8. Farmaceutický prípravok podľa nároku 7, na orálne podávanie.
  9. 9. Soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, na použitie pri liečbe.
  10. 10. Použitie soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečenie porúch centrálnej nervovej sústavy a príbuzných klinických porúch.
  11. 11. Použitie podľa nároku 10, na prípravu liečiva na prevenciu alebo na liečenie aktivity antagonistu 5-HT1A receptora v súvislosti s poruchami centrálnej nervovej sústavy a príbuznými klinickými poruchami.
  12. 12. Použitie podľa nároku 11, na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečenie depresie.
  13. 13. Použitie podľa nároku 11, na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečenie úzkosti.
  14. 14. Použitie podľa nároku 11, na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečenie močovej inkontinencie.
SK1594-99A 1997-05-30 1998-05-15 Soľ karboxamidhydrogenvínan, spôsob jej prípravy, farmaceutický prípravok s jej obsahom a jej použitie SK282755B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9702066A SE510305C2 (sv) 1997-05-30 1997-05-30 Nytt salt
PCT/SE1998/000907 WO1998054166A1 (en) 1997-05-30 1998-05-15 A new salt

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK159499A3 SK159499A3 (en) 2000-10-09
SK282755B6 true SK282755B6 (sk) 2002-12-03

Family

ID=20407187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1594-99A SK282755B6 (sk) 1997-05-30 1998-05-15 Soľ karboxamidhydrogenvínan, spôsob jej prípravy, farmaceutický prípravok s jej obsahom a jej použitie

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6858645B2 (sk)
EP (1) EP0984952B1 (sk)
JP (1) JP3554338B2 (sk)
KR (1) KR20010013127A (sk)
CN (1) CN1198814C (sk)
AR (1) AR012751A1 (sk)
AT (1) ATE228121T1 (sk)
AU (1) AU729301B2 (sk)
BG (1) BG64051B1 (sk)
BR (1) BR9809519A (sk)
CA (1) CA2291732C (sk)
DE (1) DE69809547T2 (sk)
DK (1) DK0984952T3 (sk)
EE (1) EE03874B1 (sk)
ES (1) ES2187030T3 (sk)
HK (1) HK1025575A1 (sk)
HU (1) HUP0001878A3 (sk)
ID (1) ID23794A (sk)
IL (1) IL133234A (sk)
IS (1) IS1943B (sk)
MY (1) MY117960A (sk)
NO (1) NO995853L (sk)
NZ (1) NZ501075A (sk)
PL (1) PL337181A1 (sk)
PT (1) PT984952E (sk)
RU (1) RU2193560C2 (sk)
SE (1) SE510305C2 (sk)
SK (1) SK282755B6 (sk)
TR (1) TR199902926T2 (sk)
TW (1) TW510899B (sk)
UA (1) UA53720C2 (sk)
WO (1) WO1998054166A1 (sk)
YU (1) YU62499A (sk)
ZA (1) ZA984486B (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102888D0 (sv) * 2001-08-29 2001-08-29 Astrazeneca Ab New formulation
SE0102887D0 (sv) * 2001-08-29 2001-08-29 Astrazeneca Ab New formulation
SE0102886D0 (sv) * 2001-08-29 2001-08-29 Astrazeneca Ab New formulation
SE0301796D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use II
SE0301795D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use I
EP2022110B1 (en) * 2006-05-11 2011-10-12 Johnson Controls Saft Advanced Power Solutions LLC Modular battery system
JP5163931B2 (ja) * 2007-03-08 2013-03-13 株式会社リコー 定着装置及び画像形成装置
EP2065385A1 (en) * 2007-11-28 2009-06-03 Laboratorios SALVAT, S.A. Stable crystalline salt of (R)-3-fluorophenyl-3,4,5-trifluorobenzylcarbamic acid 1-azabiciyclo [2.2.2]oct-3-yl ester
CN101747305B (zh) * 2008-11-28 2014-06-18 中国医学科学院药物研究所 硝克柳胺化合物晶v型、其制法和其药物组合物与用途
LT2989095T (lt) * 2013-04-26 2019-03-12 Sanofi 5-chlortiofen-2-karboksirūgšties [(s)-2-[metil-3-(2-okso-pirolidin-1-il)-benzensulfonilamino]-3-(4-metilpiperazin-1 -il)-3-oksopropil]amido tartrato druska

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
US5616610A (en) * 1989-12-22 1997-04-01 Astra Aktiebolag (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
IT1282705B1 (it) 1996-02-28 1998-03-31 Recordati Chem Pharm Uso di antagonisti del recettore serotoninergico 5-ht|a per il trattamento dell'incontinenza urinaria

Also Published As

Publication number Publication date
AU7792398A (en) 1998-12-30
SE510305C2 (sv) 1999-05-10
BR9809519A (pt) 2000-06-20
ID23794A (id) 2000-05-11
BG103949A (en) 2000-07-31
AU729301B2 (en) 2001-02-01
CA2291732C (en) 2003-12-30
SE9702066L (sv) 1998-12-01
US6858645B2 (en) 2005-02-22
EP0984952A1 (en) 2000-03-15
SE9702066D0 (sv) 1997-05-30
EP0984952B1 (en) 2002-11-20
WO1998054166A1 (en) 1998-12-03
SK159499A3 (en) 2000-10-09
KR20010013127A (ko) 2001-02-26
ES2187030T3 (es) 2003-05-16
US20030109576A1 (en) 2003-06-12
AR012751A1 (es) 2000-11-08
IS5270A (is) 1999-11-24
IS1943B (is) 2004-08-13
IL133234A0 (en) 2001-03-19
JP2002501527A (ja) 2002-01-15
CA2291732A1 (en) 1998-12-03
IL133234A (en) 2004-05-12
US20050085532A1 (en) 2005-04-21
NO995853L (no) 2000-01-31
PT984952E (pt) 2003-03-31
HK1025575A1 (en) 2000-11-17
DE69809547T2 (de) 2003-08-21
ATE228121T1 (de) 2002-12-15
CN1258290A (zh) 2000-06-28
EE9900549A (et) 2000-06-15
DE69809547D1 (de) 2003-01-02
TW510899B (en) 2002-11-21
MY117960A (en) 2004-08-30
BG64051B1 (bg) 2003-11-28
JP3554338B2 (ja) 2004-08-18
NO995853D0 (no) 1999-11-29
UA53720C2 (uk) 2003-02-17
YU62499A (sh) 2002-06-19
DK0984952T3 (da) 2003-02-24
HUP0001878A2 (hu) 2001-05-28
PL337181A1 (en) 2000-08-14
TR199902926T2 (xx) 2000-03-21
ZA984486B (en) 1998-11-30
RU2193560C2 (ru) 2002-11-27
NZ501075A (en) 2001-08-31
CN1198814C (zh) 2005-04-27
HUP0001878A3 (en) 2002-04-29
EE03874B1 (et) 2002-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005212229B2 (en) Modafinil compositions
EP3578546A1 (en) Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid, compositions, and uses thereof
JP2008509953A (ja) ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用
JP2007536245A (ja) 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法
SK282755B6 (sk) Soľ karboxamidhydrogenvínan, spôsob jej prípravy, farmaceutický prípravok s jej obsahom a jej použitie
AU2008235668A1 (en) Novel crystalline bepotastine metal salt hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
JP5959617B2 (ja) オタミキサバンの安息香酸塩
JP2023521985A (ja) Ｓ－ピンドロールの有機酸付加塩
EP2292213A1 (en) Compositions comprising a polymorphic form of armodafinil
KR101653816B1 (ko) 결정형 사포그릴레이트 옥살산염 일수화물 또는 이의 무수물
TWI835834B (zh) 製造(s)-n-(3-((2-((4-((1-乙醯基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)苯基)胺基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯醯胺之方法及其調配物
KR100372964B1 (ko) 피페리딘유도체결정,이의제조용중간생성물및이의제조방법
MXPA99010942A (en) A new salt
CZ426199A3 (cs) Nová sůl
KR20110024057A (ko) 신규한 프라수그렐 황산수소염의 결정다형
JP2023161038A (ja) （ｓ）－ｎ－（３－（（２－（（４－（（１－アセチルピロリジン－３－イル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）－５－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造のためのプロセスおよびその製剤
TW202216726A (zh) 八氫噻吩并喹啉化合物之琥珀酸鹽及其結晶
CA3109085A1 (en) Process for manufacture of (s)-n-(3-((2-((4-((1-acetylpyrrolidin-3-yl)(methyl)amino)phenyl)amino)-5-methoxypyrimidin-4-yl)oxy) phenyl)acrylamide, and formulations thereof
KR20090005271A (ko) 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
NZ548656A (en) A polymorph of R-(-)-modafinil, for use in treating sleep and other disorders