UA53720C2 - Кислий (2r,3r)-тартрат (r)-3-n,n-дициклоаміно-8-фтор-3,4-дигідро-2н-1-бензопіран-5-карбоксаміду, його моногідрат, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція - Google Patents
Кислий (2r,3r)-тартрат (r)-3-n,n-дициклоаміно-8-фтор-3,4-дигідро-2н-1-бензопіран-5-карбоксаміду, його моногідрат, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA53720C2 UA53720C2 UA99127241A UA99127241A UA53720C2 UA 53720 C2 UA53720 C2 UA 53720C2 UA 99127241 A UA99127241 A UA 99127241A UA 99127241 A UA99127241 A UA 99127241A UA 53720 C2 UA53720 C2 UA 53720C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- salt
- tartrate
- benzopyran
- dihydro
- fluoro
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000011356 non-aqueous organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- -1 hydrogen (2R,3R)-tartrate Chemical class 0.000 abstract description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UUDLQDCYDSATCH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical class O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O UUDLQDCYDSATCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Запропоновані: нова сіль - кислий тартрат (R)-3-N,N-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду, зокрема його (2R,3R)-тартрат, і особливо моногідрат кислого (2R,3R)-тартрату (R)-3-N,N-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду, способи одержання зазначеної тартратної солі, фармацевтична композиція, що містить зазначену тартратну сіль, яку використовують для лікування розладів ЦНС шляхом введення даної композиції пацієнту, що потребує такого лікування.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нової солі, а саме до кислого тартрату 2 (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду, зокрема, (2К,3К)-формі тартрату, і особливо - його моногідрату. Винахід також відноситься до способів одержання цієї солі, використання її у виробництві фармацевтичних препаратів, до використання цієї солі в медицині і засобів лікування за допомогою цієї солі, особливо її моногідратної форми.
Сполучення (К) -5-карбамоїл-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3, 4-дигідро-2Н-1-бензопіран, яке може бути 70 також названим (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран -5-карбоксамідом, і його фармацевтичне прийнятні солі описані в заявці УМО 95/11891.
Описана гідрорхлоридна сіль (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду є гігроскопічною і тому фізично нестабільна як у процесі її виробництва, так і в процесі збереження. 12 Сутність винаходу
Несподівано було виявлено, що сіль - кислий тартрат(К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду, зокрема, (2К,3К)-форма тартрату, у формі 2 безводної солі або як у формі напівгідрату, так і моногідрату, фізично більш стабільна при збереженні, ніж гідрорхлоридна сіль зазначеного сполучення, тому що тартратні форми сполучень не схильні абсорбувати воду в такій же мірі, як гідрорхлоридна сіль цих же сполучень. Ця властивість абсорбувати воду також є проблемою при збереженні і у процесі виробництва, наприклад, твердих фармацевтичних дозувальних форм, таких як таблетки і тверді желатинові капсули. Добра розчинність і здатність безводних тартратів розчинятися, властиві моногідратним тартратам, виражені навіть більш помітно, особливо, для (2К, ЗК)-тартрату моногідрату. Вода міцно зв'язана з кристалічною решіткою і не вивільняється с навіть при нагріванні до 70"С. Ця температура значно вище тієї, котра звичайно використовується, наприклад, у (9 процесі гранулювання, при виготовленні таблеток і твердих желатинових капсул.
Добра розчинність і здатність до розчинення, властиві тартратам, з погляду використовуваних орально лікарських засобів, разом з низьким ступенем гігроскопічності в умовах нормальної вологості, робить моногідратну форму і, зокрема, (2К,3К)-тартрат моногідрат, найбільш придатною формою тартратної солі з о погляду гарантії високої якості. с
Таким чином, несподівано було показано, що моногідрат кислого (2К,3К)-тартрату (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду має фізичну стабільність в в умовах нормальної вологості, а також придатний для тривалого збереження і з ним легше працювати при со виробництві різних твердих фармацевтичних дозувальних форм. 325 Відповідно, даний винахід стосується солі кислого тартрату о (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду, зокрема, солі кислого (2кК,3К)-тартрату | (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду і, особливо переважно - моногідрату кислого (2, ЗК)-тартрату (к) « -3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду. З 70 Даний винахід включає кислий тартрат с (Кк)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбо-ксаміду, у формі (2К,ЗК)-тартрату,
Із» (25,35)-тартрату і (2К,35)-тартрату.
Солі даного винаходу можуть використовуватися як селективні антагоністи 5-НТ 4 рецептора при лікуванні розладів ЦНС і зв'язаних з ними порушень медичного характеру. Прикладами таких розладів є депресія, тривожні стани, обесивно-компульсивний розлад (ОС), анорексія, булімія, старече слабоумство, мігрень, удар, і-й хвороба Альцгеймера, когнітивні розлади, шизофренія, переданий по материнській лінії розлад шизофренічного со характеру, розладу сну, нетримання сечі, передменструальний синдром, гіпертонія і больовий синдром.
Прикладами таких терапевтичних порушень є порушення терморегуляції, порушення в сексуальній сфері, і порушення в 4 серцево-судинній системі і порушення в шлунково-кишковій системі. ка 20 Нова сіль кислий тартрат (К)-3-М, М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду, зокрема, (2К,3К)-форма тартрату, і більш конкретно моногідрат зазначеного тартрату, що існує переважно, в с основному, у кристалічній формі, можуть послужити основою для готування різних дозувальних форм для перорального, парентерального, ректального та ін. видів введення.
Прикладами таких складів є таблетки, пігулки, гранули, капсули (наприклад, тверді желатинові капсули), 29 водні розчини і суспензії.
ГФ) Звичайно активний інгредієнт буде складати в композиції від 0,0001 до 9995 за вагою, більш переважно від 0,001 до 3095 за вагою. о Для складання фармацевтичних композицій, що містять активний інгредієнт даного винаходу, у формі штучних дозувальних одиниць для орального застосування, активний інгредієнт можна змішувати з твердим 60 наповнювачем, наприклад, лактозою, сахарозою, сорбітом, манітом, крохмалями, такими як картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль або амілопектин, похідним целюлози, зв'язуючим, наприклад, желатином або полівінілліролідоном, і змащувачем, таким як стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарилфумарат натрію, поліетиленгліколь, воски, парафін і т.п., і потім пресувати в таблетки. Активний інгредієнт можна гранулювати разом з наповнювачами, використовуючи водний або органічний розчин єднального агента, і потім піддавати бо сушінню і просіванню на ситі до таблетування.
Якщо вимагаються таблетки з покриттям, то серцевину, приготовлену як описано вище, можна піддати обкоченню в концентрованому розчині цукру, який може містити смолу, желатин, тальк, діоксид титану і т.п. Або ж таблетку можна покрити оболонкою на основі полімеру, відомого для фахівців у даній області і який
Возчиняється в летучому органічному розчиннику або суміші органічних розчинників. У такі покриваючі оболонки може бути доданий барвник для того, щоб без праці розрізняти таблетки, що містять різні кількості активного інгредієнта.
При виготовленні твердих желатинових капсул активний інгредієнт може бути виконаний у вигляді гранул і може бути змішаний з наповнювачами, зазначеними вище для таблеток. 70 Для виготовлення м'яких желатинових капсул активний інгредієнт можна змішувати, наприклад, з рослинною олією або поліетиленгліколем.
Супозиторії для ректального застосування можуть бути виготовлені шляхом розчинення або суспендування активного інгредієнта в розплавленій основі супозиторія, наприклад, УУйерзоїб, з наступною відливкою і охолодженням.
Желатинові ректальні капсули можуть містити активний інгредієнт у суміші з рослинною олією або парафіновою олією і можуть містити які-небудь полімери і/або барвник, згадані вище.
Водні розчини для парентерального або перорального введення одержують розчиненням активного сполучення даного винаходу у воді, регулюючи рн і іонну силу за допомогою звичайних буферних засобів, таких як лимонна кислота, фосфорна кислота або інші подібні кислоти або їхні звичайно використовувані солі; 2о карбонат натрію, гідрокарбонат або інші подібні солі/ або соляна кислота або гідроксид натрію. У випадку парентеральних розчинів стерильність забезпечується кінцевою тепловою стерилізацією або, наприклад, стерильною фільтрацією. Ліофілізація, що приводить до відтворення продукту у твердому вигляді, також може бути використана.
Прийнятні добові дози солі даного винаходу при терапевтичному лікуванні людей складають близько 0,001 - сч 2гв ООмг/кг маси тіла.
Спеціальні способи одержання кислого (2К,3К)-тартрату (КО)-3-М, і)
М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран -5-карбоксаміду, (25,35)-тартрату або (2кК,35)-тартрату, відповідно, і особливо їхніх моногідратів, являють собою ще один аспект даного винаходу.
Спосіб одержання нової сольової форми кислого (2К,3К)-тартрату о зо «РО-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду, особливо його моногідрати, 7 передбачає наступні послідовно слідуючі стадії: с ї) розчинення (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду у М відповідному органічному розчиннику, необов'язково, при нагріванні; ії) додавання (2К,3К)-винної кислоти, розчиненої у відповідному водному органічному або неводному ме) з5 Органічному розчиннику; ю ії) витримку отриманого розчину на холоді для кристалізації; їм) необов'язково перекристалізацію з водного органічного розчинника, якщо на стадії ії) використовують неводний органічний розчинник, з одержанням моногідратної тартратної солі.
Відповідні (25, 35)-тартрат і (2К, 35)-тартрат одержують, використовуючи на стадії ії) вище (25,35)-винну «
Кислоту і (2К,35)-винну кислоту, відповідно. з с Більш докладний опис способу одержання представлено в прикладах 1 і 2.
Виходячи з безводної форми або суміші безводної форми і напівгідрату кислого (2К,3К)-, (25,35)- або ;» (2кК,35)-тартрату (К)-3-М,М-дициклобутиламіно -8-фтор-3,4- дигідро- 2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду, отриманого будь-яким придатним способом, перекристалізацією зазначеного тартрату з відповідного водного органічного розчинника одержують моногідрат даного винаходу. с Придатними розчинниками для розчинення (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбо-ксаміду можуть бути органічні о розчинники, такі як тетрагідрофуран, діетиловий ефір, ацетон, етанол, метанол та інші спирти. -І Придатними водними органічними розчинниками, використовуваними при кристалізації або перекристалізації,
Можуть бути спирти, нітрили, складні ефіри або кетони, наприклад, метанол, етанол, ізопропанол, ацетонітрил о або ацетон, переважно ацетон. о Приклад 1.
Кислий (2К,3К)-тартрат (Кк) -3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду. (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксамід (10Омг, О,Зммоль) ов розчинили в тетрагідрофурані (мол) при нагріванні і розчин розбавили діетиловим ефіром (25мол). До цього розчину додали розчин (2К,3К)-винної кислоти, приготовлений шляхом розчинення 55мг (0,35ммоль)
Ф) (2К,3К)-винної кислоти в тетрагідрофурані (мол) і розведення діетиловим ефіром (25мол). Отриманий ка молокоподібний розчин відфільтрували і витримали протягом ночі в холодильнику. Твердий осад відфільтрували і висушили у вакуумній печі з одержанням 142мг зазначеного сполучення у вигляді білих кристалів (вихід 98905). бо 0 Т.пл. 174-18072 (0502) (диференціальна скануюча калориметрія). Обчисл. для Со2НозМ2Ов:
С 56,4/ Н 6,2; М 6,0. Знайдено: С 56,2; Н 5,9; М 5,6.
Приклад 2.
Моногідрат кислого (2К,3К)-тартрату (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду. 65 (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5о-карбоксамід (2,0м, 6б,Зммоль) розчинили в тетрагідрофурані (мол) при нагріванні і розчин розбавили діетиловим ефіром (40О0мол). До цього розчину додали розчин (2К,З3К)-винної кислоти, приготовленої шляхом розчинення 1,1м (6б,Уммоль) (2К,ЗК)-винної кислоти в тетрагідрофурані (15мол) і розведення діетиловим ефіром (З0Омол). Отриманий чистий розчин витримували в холодильнику протягом 1-2 днів. Твердий кристалічний осад відфільтрували і піддали перекристалізації з 1,590 водного ацетону (40Омол) з одержанням 2,бм зазначеного сполучення у виді кристалів, що іскряться, (вихід 8595). Т.пл. 174-180" (05С). Анал. обчисл. для С 22НоБЕМоОо: С 54,3; Н 64; М 5,8.
Знайдено: С 54,4; Н 6,3; М 5,6.
Спосіб аналізу, використаний для продуктів, отриманих по прикладах 1 і 2 Точку плавлення (Т.пл.) визначали за допомогою диференціальної скануючої калориметрії (055). 70 Визначення вмісту води.
Термогравіметричне дослідження.
Виконані термогравіметричні виміри показали, що безводна форма кислого (2К,3К)-тартрату (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду, отримана в прикладі 1, мала початкову втрату ваги 0,997905 вага/вага. Початкова втрата ваги, що складає 4,10495 для моногідрату кислого 7/5. (2Б,ЗК)-тартрату (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду, отриманого в прикладі 2, близько порівнянна з теоретичним вмістом води в моногідраті.
Рентгенодифракція.
Дані по інтенсивності рентгенівського випромінювання збирали на монокристальному МАСНЗСАЮО 4 дифрактометрі (Епгаг-Мопіиз, 1994), обладнаному графітовим монохроматичним СиК(А) випромінювачем і бцинтиляційним лічильником з системою пропорційного підрахунку. Структура була визначена прямими методами, 5ІК 92 (АМотаге, Сазсагапо, Сіосомаг2о 8 спцадіїагаї, 1992) і уточнена за допомогою повноматричних методів найменших квадратів, /ЕЗМ (Напзеп 5 Соррепз, 1974) і пакета програмного забезпечення Моє М (Зігамег 5: ЗспіегресК, 1994). Усі неводневі атоми були виділені анізотропічно, тоді як водневі атоми, не втягненні в короткі міжмолекулярні контакти, установлювалися, виходячи з останньої різниці Фур'є, і сч забезпечувалися параметрами ізотропічної перестановки, во 0,06А2. Положення водневих атомів, що беруть участь у Н-зв'язках, легко знаходили за допомогою фіксованого ізотропічного температурного фактора Ого і9) 0,06А2, за винятком воднів води в кристалах, для яких використовуваний фактор був Ого 0,07А2.
На фіг1 показана тривимірна структура і абсолютна конфігурація (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду в зв'язку з частиною (ав) зо (2К,3кК)-тартрату і молекулою води.
Визначення стабільності. с
Вологовбирання моногідрату кислого (2К,3К)-тартрату (к) - -3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду, зіставлене з вологовбиранням безводної форми кислого (2К,3К)-тартрату (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-Фтор-3, о 4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду, а також і з вологовбиранням НСі-солі, було прийнято як міра юю відносної фізичної стабільності для відповідних продуктів.
Дослідження вологовбирання, абсорбції і десорбції вологи відповідно виконувалися за допомогою МТІ мікротерез, Моде! МВ 300 МУ (МТІ Согрогайоп, О5А) , підключених до ІВМ РОС. Відносну вологість (КН) на цих « терезах перевіряли за допомогою аналізатора точки роси. Приблизно 1Омг речовини висушували до постійної 470 ваги при 60"С и потім піддавали східчастому впливу відносних вологостей від 5 до 9095 при 257С с кроковим - с інтервалом 595. Профіль десорбції також був отриманий. а На фіг.2 показана крива вологовбирання НеСі-сіллю "» (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду. Як видно з графіка, НеСі-сіль поглинає значну кількість вологи при відносно високих значеннях відносної вологості. При відносній вологості 85905 НСІ-сіль поглинула 72095 вага/вага і все ще показувала здатність до поглинання вологи. 1 На фіг.2 також показана крива вологовбирання безводною формою (ангідратом) кислого (2К, ЗК)-тартрату с (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду. Як видно з графіка, безводна форма (ангідрат) легко абсорбує вологу. При КН 9095 абсорбується близько 4,290 (вага/вага). Профіль десорбції -і (верхня частина кривої) показує, що поглинена волога міцно зв'язана і що зразок утворив моногідрат. т 50 На фіг.2 показана крива вологовбирання моногідрату кислого (2К,ЗК)-тартрату (К) -3-М,М-дициклобутиламіно-8-Фтор-3, 4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду. Як видно з графіка, моногідрат 62 абсорбує тільки 2,595 (вага/вага) при КН 9095. Значне поглинання вологи відзначене тільки при КН приблизно 6095 або вище. Профіль десорбції показує, що поглинання вологи оборотне.
Claims (1)
- Формула винаходу Ф) ко 1. Сіль, що являє собою кислий (2кК,3К)-тартрат (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду. 60 2. Сіль, що являє собою моногідрат кислого (2К,3К)-тартрату (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду.3. Сіль за будь-яким з пп. 1-2, яка існує у кристалічній формі.4. Сіль за будь-яким з пп. 1-3 для терапевтичного використання.5. Сіль за будь-яким з пп. 1-3 для виробництва лікарського засобу, який використовують для профілактики 65 або лікування розладів ЦНС і пов'язаних з ними порушень медичного характеру.6. Сіль за п. 5 для виробництва лікарського засобу, який використовують для профілактики або лікування розладів ЦНС і відповідних їм порушень медичного характеру пов'язаних з активністю антагоніста 5-НТ д рецептора.7. Сіль за п. 6 для виробництва лікарського засобу, який використовують для профілактики або лікування депресії.8. Сіль за п. 6 для виробництва лікарського засобу, який використовують для профілактики або лікування тривожних станів.9. Сіль за п. 6 для виробництва лікарського засобу, який використовують для профілактики або лікування нетримання сечі. 70 10. Фармацевтична композиція, що містить активний інгредієнт, рФрармацевтично прийнятний розріджувач, наповнювач або інертний носій, яка відрізняється тим, що як активний інгредієнт містить сіль за будь-яким з пп. 1-3.11. Фармацевтична композиція за п. 10 для перорального введення.12. Спосіб одержання солі, зазначеної у будь-якому з пп. 1-3, який відрізняється тим, що послідовно /5 Виконують стадії: І) розчинення (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду у відповідному розчиннику, необов'язково, при нагріванні, І) додавання (2К,ЗК)-винної кислоти, відповідно розчиненої у придатному водному органічному розчиннику або неводному органічному розчиннику, І) витримки отриманого розчину на холоді для кристалізації, ІМ) необов'язково, перекристалізації в придатному водному органічному розчиннику, якщо на стадії ІІ) використовують неводний органічний розчинник, з одержанням солі, визначеної в будь-якому з пп. 2 або 3.13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що у випадку для одержання солі, визначеної в пп. 2 або 3, здійснюють перекристалізацію кислого (2К,3К)-тартрату сч (К)-3-М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду у відповідному водному органічному розчиннику. і)14. Спосіб за будь-яким з пп. 12 або 13, у якому як водний органічний розчинник використовують водний ацетон. «в) с ча (зе) ІС в) -с . и? 1 (95) -І з 50 (42) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9702066A SE510305C2 (sv) | 1997-05-30 | 1997-05-30 | Nytt salt |
| PCT/SE1998/000907 WO1998054166A1 (en) | 1997-05-30 | 1998-05-15 | A new salt |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA53720C2 true UA53720C2 (uk) | 2003-02-17 |
Family
ID=20407187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99127241A UA53720C2 (uk) | 1997-05-30 | 1998-05-15 | Кислий (2r,3r)-тартрат (r)-3-n,n-дициклоаміно-8-фтор-3,4-дигідро-2н-1-бензопіран-5-карбоксаміду, його моногідрат, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6858645B2 (uk) |
| EP (1) | EP0984952B1 (uk) |
| JP (1) | JP3554338B2 (uk) |
| KR (1) | KR20010013127A (uk) |
| CN (1) | CN1198814C (uk) |
| AR (1) | AR012751A1 (uk) |
| AT (1) | ATE228121T1 (uk) |
| AU (1) | AU729301B2 (uk) |
| BG (1) | BG64051B1 (uk) |
| BR (1) | BR9809519A (uk) |
| CA (1) | CA2291732C (uk) |
| DE (1) | DE69809547T2 (uk) |
| DK (1) | DK0984952T3 (uk) |
| EE (1) | EE03874B1 (uk) |
| ES (1) | ES2187030T3 (uk) |
| HK (1) | HK1025575A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0001878A3 (uk) |
| ID (1) | ID23794A (uk) |
| IL (1) | IL133234A (uk) |
| IS (1) | IS1943B (uk) |
| MY (1) | MY117960A (uk) |
| NO (1) | NO995853L (uk) |
| NZ (1) | NZ501075A (uk) |
| PL (1) | PL337181A1 (uk) |
| PT (1) | PT984952E (uk) |
| RU (1) | RU2193560C2 (uk) |
| SE (1) | SE510305C2 (uk) |
| SK (1) | SK282755B6 (uk) |
| TR (1) | TR199902926T2 (uk) |
| TW (1) | TW510899B (uk) |
| UA (1) | UA53720C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998054166A1 (uk) |
| YU (1) | YU62499A (uk) |
| ZA (1) | ZA984486B (uk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0102887D0 (sv) * | 2001-08-29 | 2001-08-29 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0102888D0 (sv) * | 2001-08-29 | 2001-08-29 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0102886D0 (sv) * | 2001-08-29 | 2001-08-29 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0301796D0 (sv) * | 2003-06-19 | 2003-06-19 | Astrazeneca Ab | New use II |
| SE0301795D0 (sv) * | 2003-06-19 | 2003-06-19 | Astrazeneca Ab | New use I |
| ATE528807T1 (de) * | 2006-05-11 | 2011-10-15 | Johnson Controls Saft Advanced Power Solutions Llc | Modulares batteriesystem |
| JP5163931B2 (ja) * | 2007-03-08 | 2013-03-13 | 株式会社リコー | 定着装置及び画像形成装置 |
| EP2065385A1 (en) * | 2007-11-28 | 2009-06-03 | Laboratorios SALVAT, S.A. | Stable crystalline salt of (R)-3-fluorophenyl-3,4,5-trifluorobenzylcarbamic acid 1-azabiciyclo [2.2.2]oct-3-yl ester |
| CN103788043B (zh) * | 2008-11-28 | 2016-02-03 | 中国医学科学院药物研究所 | 硝克柳胺化合物晶iv型、其制法和其药物组合物与用途 |
| SG11201508515WA (en) * | 2013-04-26 | 2015-11-27 | Sanofi Sa | Tartrate salt of 5-chloro-thiophene-2-carboxylic acid [(s)-2-[methyl-3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-benzenesulfonylamino]-3-(4-methyl piperazin-1 -yl)-3-oxo-propryl]amide |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5616610A (en) * | 1989-12-22 | 1997-04-01 | Astra Aktiebolag | (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans |
| US5420151A (en) | 1989-12-22 | 1995-05-30 | Aktiebolaget Astra | Chroman derivatives |
| IT1282705B1 (it) | 1996-02-28 | 1998-03-31 | Recordati Chem Pharm | Uso di antagonisti del recettore serotoninergico 5-ht|a per il trattamento dell'incontinenza urinaria |
| US5990114A (en) * | 1996-02-28 | 1999-11-23 | Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence |
-
1997
- 1997-05-30 SE SE9702066A patent/SE510305C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-13 TW TW087107397A patent/TW510899B/zh active
- 1998-05-15 HU HU0001878A patent/HUP0001878A3/hu unknown
- 1998-05-15 EP EP98925993A patent/EP0984952B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-15 JP JP50056099A patent/JP3554338B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-15 NZ NZ501075A patent/NZ501075A/en unknown
- 1998-05-15 UA UA99127241A patent/UA53720C2/uk unknown
- 1998-05-15 PL PL98337181A patent/PL337181A1/xx unknown
- 1998-05-15 CN CNB988056631A patent/CN1198814C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-15 BR BR9809519-6A patent/BR9809519A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 DE DE69809547T patent/DE69809547T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-15 CA CA002291732A patent/CA2291732C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-15 WO PCT/SE1998/000907 patent/WO1998054166A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-05-15 SK SK1594-99A patent/SK282755B6/sk unknown
- 1998-05-15 YU YU62499A patent/YU62499A/sh unknown
- 1998-05-15 KR KR19997011107A patent/KR20010013127A/ko active IP Right Grant
- 1998-05-15 DK DK98925993T patent/DK0984952T3/da active
- 1998-05-15 ID IDW991407A patent/ID23794A/id unknown
- 1998-05-15 AT AT98925993T patent/ATE228121T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 RU RU99128026/04A patent/RU2193560C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 TR TR1999/02926T patent/TR199902926T2/xx unknown
- 1998-05-15 IL IL13323498A patent/IL133234A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 AU AU77923/98A patent/AU729301B2/en not_active Ceased
- 1998-05-15 ES ES98925993T patent/ES2187030T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-15 EE EEP199900549A patent/EE03874B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 PT PT98925993T patent/PT984952E/pt unknown
- 1998-05-15 US US09/077,718 patent/US6858645B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-26 AR ARP980102434A patent/AR012751A1/es unknown
- 1998-05-26 ZA ZA984486A patent/ZA984486B/xx unknown
- 1998-05-29 MY MYPI98002400A patent/MY117960A/en unknown
-
1999
- 1999-11-24 IS IS5270A patent/IS1943B/is unknown
- 1999-11-29 NO NO995853A patent/NO995853L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-12-03 BG BG103949A patent/BG64051B1/bg unknown
-
2000
- 2000-08-08 HK HK00104934A patent/HK1025575A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-12 US US10/964,388 patent/US20050085532A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2020183408A (ja) | ｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝酢酸の固体形態、組成物、及びその使用 | |
| US20210206721A1 (en) | Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid | |
| US20220356319A1 (en) | Sulcardine salts | |
| UA53720C2 (uk) | Кислий (2r,3r)-тартрат (r)-3-n,n-дициклоаміно-8-фтор-3,4-дигідро-2н-1-бензопіран-5-карбоксаміду, його моногідрат, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція | |
| JP2024517431A (ja) | （ｓ）－ｎ－（３－（２－（（（ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドおよびその塩の固体状態での形態 | |
| TW200900392A (en) | Novel crystalline bepotastine metal salt hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same | |
| CN116869915A (zh) | 含有苯并咪唑衍生物的新型制剂 | |
| CA2886276A1 (en) | Solid salt form of alpha-6-mpeg6-o-hydroxycodone as opioid agonists and uses thereof | |
| TWI267510B (en) | Pharmaceutical salts of reboxetine | |
| US10961235B2 (en) | Crystalline form of masitinib | |
| JP2019089822A (ja) | トピロキソスタットの新規結晶形及びその製造方法 | |
| JP7367052B2 (ja) | Ｅｒｋ阻害剤としての５，６－ジヒドロ－４ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン化合物の塩 | |
| TW202216726A (zh) | 八氫噻吩并喹啉化合物之琥珀酸鹽及其結晶 | |
| KR20180013107A (ko) | 텔미사르탄 메탄술폰산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| MXPA99010942A (en) | A new salt |