CN116869915A - 含有苯并咪唑衍生物的新型制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种包含苯并咪唑衍生物的新型制剂。根据本发明，一种用于经口给药的制剂，包含：化学式1的化合物或其药学上可接受的盐；及一种或多种选自由交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠及具有低取代度的羟丙基纤维素组成的组中的崩解剂，该制剂展现出优异的储存稳定性和防止溶解率劣化的效果，由此可用作用于经口给药的制剂。
Description
本申请是申请号为201780080890.3、申请日为2019年6月26日、发明名称为“含有苯并咪唑衍生物的新型制剂”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种用于经口给药的制剂，其包含苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐；和至少一种选自由交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠及低取代的羟基丙基纤维素组成的组中的崩解剂。
背景技术
本领域中显然已知，制剂即使包含相同活性组分也可在药学上重要性质方面显示出差异，诸如包含于制剂中的活性组分的溶解度、溶解特征及生物可用性，其视包含于其中的附加的构成组分而定。因此，除了研发新型化合物以外，研发包含于制剂中的成分从而使新型的已研发化合物的药理学作用达至最大也极其重要。
同时，已知(S)-4((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺具有用于预防及治疗由酸泵拮抗活性介导的疾病的用途，诸如胃肠疾病，例如，胃食道病、胃食道逆流病(GERD)、消化性溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、NSAID诱导性溃疡、胃炎、幽门螺旋杆菌感染、消化不良、机能性消化不良、卓艾综合症(Zollinger-Ellisonsyndrome)、非糜烂性逆流病(NERD)、内脏疼痛、胃灼热、恶心、食道炎、吞咽困难、流涎症、呼吸道病变或哮喘(WO 2007/072146)。
然而，上述化合物的问题在于，由于溶解率随储存时间流逝而下降的现象，其生物可用性及药物作用起效会变得不稳定，因此仍需要更多的研究来解决该问题。
[现有技术参考文献]
[专利文献]
(专利文献1)国际专利第WO 2007/072146号
发明内容
技术问题
本发明的目的为提供包含苯并咪唑衍生物的新型制剂，其经受保护以免于具有溶解率下降的现象且也具有优异的储存稳定性。
技术方案
在用于解决上述问题的一个方面，本发明提供用于经口给药的制剂，其包含下列式1的化合物(S)-4((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐；和至少一种选自由交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠及低取代的羟基丙基纤维素组成的组中的崩解剂：
[式1]
上述用于经口给药的制剂可为锭剂。
在本发明中，上述式1的化合物为借助于钾竞争性酸阻断剂(P-CAB)的药理学机制来预防及治疗与其相关的胃肠疾病及出血的新型物质。上述式1的化合物难以有效发挥其药物作用，因为该化合物显示出溶解率随储存时间流逝而下降的严重现象。
因此，本发明人已尝试将上述式1的化合物制备成各种制剂，因此出乎我们的意料的是，发现使用交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠或低取代的羟基丙基纤维素作为崩解剂的制剂经受保护以免于具有溶解率下降的现象且同时展现出优异的储存稳定性，使得该化合物能够用作溶解稳定且也确保储存稳定性的制剂。更具体地，本发明的式1的化合物能够与交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠或低取代的羟基丙基纤维素的特定崩解剂组合，以使得仅借助于简单的制备方法即可确保本发明化合物的储存稳定性，而无需添加用于确保药物储存稳定性的稳定剂成分，或者无需特殊的制备方法或封装方法。由此，本发明化合物可不受封装及储存条件影响，且在对应于胃及肠中的生物环境的pH4.0下，其溶解能够稳定且能够确保其储存稳定性。
在本发明中，上述“(S)-4((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺”为一类苯并咪唑衍生物，其展现出酸泵抑制活性。
在本发明中，上述式1的化合物的药学上可接受的盐可为药学上可接受的酸加成盐。
具体地，上述酸加成盐可选自由以下组成的组：乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己胺磺酸盐(cyclamate)、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hybenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲硫酸盐、萘二甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及昔萘酸盐，但其并不限于此，且可不受限制地使用可常规地展现出上述式1的化合物的药理学活性的盐。
作为活性组分包含于本发明的制剂中的上述式1的化合物或其药学上可接受的盐的含量可共计10至140mg，特别地20至120mg，或相对于该制剂的总重量为10至40重量％，但并不限于此，且可为常规含量，在该含量下上述化合物或其药学上可接受的盐可展现出其药理学活性。
本发明的制剂包含至少一种选自由交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠及低取代的羟基丙基纤维素组成的组中的崩解剂。
在本发明中，上述低取代的羟基丙基纤维素形成为低取代的羟基丙基纤维素醚，羟基丙氧基取代度可共计5至16质量％。
在本发明的一个实施方式中，作为鉴定通过使用交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠或低取代的羟基丙基纤维素作为崩解剂而制备的制剂的储存稳定性的结果，可看出该制剂在其储存稳定性方面优异，因为该制剂即使在应力条件(60℃，80％ RH)下储存7天后也几乎不产生杂质(表7及8)。
另外，在本发明的一个实施方式中，作为鉴定通过使用交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠或低取代的羟基丙基纤维素作为崩解剂而制备的制剂的溶解率的结果，可看出该制剂在其溶解方面稳定，因为该制剂不同于通过使用交联聚维酮(crospovidone)或淀粉1500作为崩解剂而制备的制剂，其在类似于胃及肠中的生物环境的条件下几乎不展现溶解率下降的现象(表9至11及图1至4)。
在本发明中，相对于制剂的总重量，上述崩解剂的含量可共计1至20重量％。相对于制剂的总重量，若所包含的上述崩解剂的含量小于1重量％，则由于过度延迟的崩解而无法获得所需的生物利用率(bioavailability rate)，且若所包含的上述崩解剂的含量超过20重量％，则由于由崩解剂的润湿性所导致的制剂溶胀现象而无法确保制剂性质及其质量一致性。
根据本发明的制剂可进一步包含选自包含粘合剂、填充剂及润滑剂的组中的至少一者。
在本发明中，术语“粘合剂”及“赋形剂”可互换使用。
本发明的制剂包含粘合剂，具体地，其中该粘合剂可为选自包含以下的组中的至少一者：淀粉、微晶纤维素、胶态二氧化硅、甘露醇、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮共聚物、羟基丙基纤维素、明胶及其混合物，且更具体地，其中其可为选自羟基丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮及共聚维酮(copovidone)中的至少一者。
相对于制剂的总重量，上述粘合剂的含量可处于1至40重量％的范围内。若上述粘合剂的含量共计小于1重量％，则由于该制剂缺乏凝集作用而难以制备具有所需硬度及尺寸的颗粒剂。若该含量共计超过40重量％，则由于过度延迟的崩解而无法获得所需生物可用性。
本发明的制剂包含填充剂，具体地，其中该填充剂可为选自包含乳糖、微晶纤维素、甘露醇及胶态二氧化硅的组中的至少一者，且更具体地，其中其可为选自包含甘露醇、微晶纤维素及乳糖的组中的一者，但并不限于此，且可为本领域中常规使用的一者。
上述填充剂的含量可为常规地用于本领域中的含量，具体地，其中相对于制剂的总重量，其可在1至99重量％范围内适当地选择。
本发明的制剂包含润滑剂，具体地，其中该润滑剂可为选自包含以下的组中的至少一者：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、苯甲酸钠、硬脂富马酸钠、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二十二烷酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酸锌及石蜡基，且更具体地，其中其可为硬脂酸镁，但并不限于此且可为常规地用于本领域中的一者。
上述润滑剂的含量可为常规地用于本领域中的含量，具体地，其中相对于制剂的总重量，其可在0.5至10重量％范围内适当地选择。
本发明的制剂可涂布有涂膜剂，其中相对于制剂的总重量，该涂布剂可由0.5至10重量％构成。
本发明提供一种用于制备包含上述式1的化合物的制剂的方法。该制剂可借助于已知的标准技术或本领域中常规使用的制备方法来制备。
具体地，用于制备本发明的制剂的方法可包含：(a)含有上述式1的化合物作为活性组分，使崩解剂、至少一种稀释剂及其他赋形剂与其组合在一起，且借助于含有粘合剂的粘合剂溶液粒化所得混合物；及(b)干燥上文所获得的粒状物质，添加赋形剂、崩解剂及润滑剂至该混合物质中且使其混合在一起，且将所得混合物压缩成锭剂。
然而，并不限于上述制备方法且可根据本领域中已知的原理进行改变。
本发明提供包含具有上述式1的化合物及崩解剂的制剂的医药组合物。
本发明提供用于预防或治疗胃肠疾病的医药组合物，其包含具有上述式1的化合物及崩解剂的制剂。
本发明的制剂或医药组合物可包含上述式1的化合物，因此用于预防或治疗由酸泵拮抗活性介导的胃肠疾病。
在用于解决上述问题的其他方面，本发明提供制剂用于经口给药的用途，该制剂包含式1的化合物(S)-4((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐；及至少一种选自由交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠及低取代的羟基丙基纤维素组成的组中的崩解剂。
在用于解决上述问题的其他方面，本发明提供制剂用于制造用于经口给药的药物的用途，该制剂包含式1的化合物(S)-4((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐；及至少一种选自由交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠及低取代的羟基丙基纤维素组成的组中的崩解剂。
有利效果
制剂包含根据本发明的式1的化合物或其药学上可接受的盐；及至少一种选自由交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠及低取代的羟基丙基纤维素组成的组中的崩解剂，其展现出优异的储存稳定性且具有防止溶解率下降的现象的作用，因此可用作用于经口给药的制剂。
附图说明
图1表示分别在起始及应力条件下根据实施例1的锭剂的溶解率的彼此比较的曲线图，其中该实施例1包含交联羧甲基纤维素钠。
图2表示分别在起始及应力条件下根据实施例12的锭剂的溶解率的彼此比较的曲线图，其中该实施例12包含低取代的羟基丙基纤维素。
图3表示分别在起始及应力条件下根据比较例1的锭剂的溶解率的彼此比较的曲线图，其中该比较例1包含交联聚维酮。
图4说明分别在起始及应力条件下根据比较例2的锭剂的溶解率的彼此比较的曲线图，其中该比较例2包含淀粉1500。
具体实施方式
在下文中，本发明的构成及效果将经由制备例、实施例及实验例更详细地描述。然而，仅出于说明本发明的目的提供以下制备例、实施例及实验例，且因此本发明不限于此。
制备例1：制备含有交联羧甲基纤维素钠的锭剂
用于制备实施例1的锭剂的方法如下。
将主要活性成分(S)-4((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺与甘露醇、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素钠混合。随后，将包含羟基丙基纤维素及蒸馏水的粘合剂溶液添加至由上述混合工序产生的混合物中，随后进行捏合及干燥工序，且接着进行定尺寸(sizing)。此后，将由上述定尺寸工序产生的物质与胶态二氧化硅及硬脂酸镁混合，然后将所得混合物压缩且制备成锭剂。包含于上述实施例1的锭剂中的组分的含量诸如为显示于下表1中的含量。
相较于实施例1的锭剂，实施例2及3的锭剂通过分别使用乳糖及淀粉而非甘露醇来制备，但除此以外，其借助于如上述实施例1中所描述的用于制备锭剂的相同方法制备。包含于上述实施例2及3的锭剂中的组分的含量诸如为显示于下表1中的含量。
相较于实施例1的锭剂，实施例4及5的锭剂通过分别使用聚乙烯基吡咯烷酮及共聚维酮而非羟基丙基纤维素来制备，但除此以外，其借助于如上述实施例1中所描述的用于制备锭剂的相同方法制备。包含于上述实施例4及5的锭剂中的组分的含量诸如为显示于下表1中的含量。
相较于实施例1的锭剂，实施例6至9的锭剂通过改变交联羧甲基纤维素钠的量来制备，但除此以外，其借助于如上述实施例1中所描述的用于制备锭剂的相同方法制备。包含于上述实施例6至9的锭剂中的组分的含量诸如为显示于下表1中的含量。
相较于实施例1的锭剂，实施例10的锭剂通过使主要活性成分的量加倍来制备，但除此以外，其借助于如上述实施例1中所描述的用于制备锭剂的相同方法制备。包含于上述实施例10的锭剂中的组分的含量诸如为显示于下表1中的含量。
[表1]
制备例2：制备含有羟基乙酸淀粉钠的锭剂
相较于实施例1的锭剂，实施例11及12的锭剂通过使用羟基乙酸淀粉钠而非交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂来制备，但除此以外，其借助于如上述实施例1中所描述的用于制备锭剂的相同方法制备。包含于上述实施例11及12的锭剂中的组分的含量诸如为显示于下表2中的含量。
[表2]
制备例3：制备含有低取代的羟基丙基纤维素的锭剂
相较于实施例1的锭剂，实施例13的锭剂通过使用低取代的羟基丙基纤维素而非交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂来制备，但除此以外，其借助于如上述实施例1中所描述的用于制备锭剂的相同方法制备。包含于上述实施例13的锭剂中的组分的含量诸如为显示于下表3中的含量。
[表3]
制备例4：制备含有羟基乙酸淀粉钠的简单的混合锭剂
将赋形剂及崩解剂(包括主要活性成分)简单地混合且定尺寸，然后将润滑剂进一步与其混合且使所得混合物压制成锭剂，从而制备实施例14的用于经口给药的锭剂。包含于上述实施例14的锭剂中的组分的含量诸如为显示于下表4中的含量。
[表4]
制备例5：制备含有交联聚维酮的锭剂
比较例1的用于经口给药的锭剂使用交联聚维酮作为崩解剂，其借助于如实施例1中所描述的用于制备锭剂的相同方法制备，且组分含量显示于下表5中。
[表5]
制备例6：制备含有淀粉1500的锭剂
比较例2的用于经口给药的锭剂使用淀粉1500作为崩解剂，其借助于如实施例1中所描述的用于制备锭剂的相同方法制备，且组分含量显示于下表6中。
[表6]
实验例1：储存稳定性测试
将根据上述制备例1至4制备的实施例1至14的锭剂插入至各个高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，然后在应力条件(60℃，80％ RH)下储存所得瓶7天，从而鉴定这些锭剂的性质且同样进行其纯度测试。
(1)对包含交联羧甲基纤维素钠的锭剂的杂质测试评估
具体地，作为在储存通过使用交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂来制备的实施例1至10的锭剂后杂质出现或增加的情况下进行评估的结果，在实施例1至10的所有锭剂中均未鉴定出杂质出现或增加的模式(表7)。
[表7]
因此，使用交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂的包含式1的化合物的制剂几乎不产生杂质，因此鉴定出该制剂在储存稳定性方面为优异的。
(2)对包含羟基乙酸淀粉钠或低取代的羟基丙基纤维素的锭剂的纯度测试评估
具体地，作为在储存通过使用羟基乙酸淀粉钠作为崩解剂来制备的实施例11至12的锭剂以及通过使用低取代的羟基丙基纤维素作为崩解剂来制备的实施例13的锭剂的后杂质产生或增加的情况下进行评估的结果，鉴定出，在实施例11至13的所有锭剂中均未鉴定出杂质出现或增加的模式(表8)。
[表8]
因此，使用羟基乙酸淀粉钠或低取代的羟基丙基纤维素作为崩解剂的包含式1化合物的制剂几乎不产生杂质，因此鉴定出该制剂在储存稳定性方面为优异的。
实验例2：溶解稳定性测试
将根据上述制备例1至4制备的实施例1至14的锭剂插入至各个高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，然后在应力条件(60℃，80％ RH)下储存所得瓶7天，从而进行体外溶解测试及HPLC分析。
(1)对包含交联羧甲基纤维素钠的锭剂的溶解率的评估
具体地，对通过使用交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂来制备的实施例1至10的锭剂进行溶解实验，其中用于溶解实验的条件诸如为下文所描述的条件：
1)溶解测试的基础：在韩国药典(Korean Pharmacopoeia)第11次修订版中的一般测试方法中的溶解测试方法
2)溶解测试方法：溶解测试方法II，搅拌桨法
3)溶解测试溶液：900ml pH 4.0乙酸盐缓冲溶液
4)温度条件：保持在37.2℃±0.5℃
5)分析方法：HPLC方法
-检测器：紫外线吸收计(量测波长：262nm)
-管柱：C18 5μm/4.6×150mm管柱
-移动相：乙腈:蒸馏水[梯度]
作为在开始溶解之后15分钟时使溶解率彼此比较的结果，发现溶解率在指定标准内，且鉴定出在实施例1至10的所有锭剂中均未发生溶解率下降现象(表9及图1)。
[表9]
(2)对包含羟基乙酸淀粉钠或低取代的羟基丙基纤维素的锭剂的溶解率的评估
具体地，对通过使用羟基乙酸淀粉钠作为崩解剂来制备的实施例11、12及14的锭剂以及通过使用低取代的羟基丙基纤维素作为崩解剂来制备的实施例13的锭剂进行溶解实验，其中用于溶解实验的条件诸如为下文所描述的条件：
1)溶解测试的基础：在韩国药典第11次修订版中的一般测试方法中的溶解测试方法
2)溶解测试方法：溶解测试方法II，搅拌桨法
3)溶解测试溶液：900ml pH 4.0乙酸盐缓冲溶液
4)温度条件：保持在37.2℃±0.5℃
5)分析方法：HPLC方法
-检测器：紫外线吸收计(量测波长：262nm)
-管柱：C18 5μm/4.6×150mm管柱
-移动相：乙腈:蒸馏水[梯度]
作为在开始溶解的后15分钟时使溶解率彼此比较的结果，发现溶解率在指定标准内，鉴定出在实施例11至14的所有锭剂中均未发生溶解率下降现象(表10及图2)。
[表10]
(3)对包含交联聚维酮或淀粉1500的锭剂的溶解率的评估
具体地，对通过使用交联聚维酮或淀粉1500作为崩解剂来制备的比较例1及2的锭剂进行溶解实验，其中用于溶解实验的条件诸如为下文所描述的条件：
1)溶解测试的基础：在韩国药典第11次修订版中的一般测试方法的外的溶解测试方法
2)溶解测试方法：溶解测试方法II，搅拌桨法
3)溶解测试溶液：900ml pH 4.0乙酸盐缓冲溶液
4)温度条件：保持在37.2℃±0.5℃
5)分析方法：HPLC方法
-检测器：紫外线吸收计(量测波长：262nm)
-管柱：C18 5μm/4.6×150mm管柱
-移动相：乙腈:蒸馏水[梯度]
作为在开始溶解的后15分钟时使溶解率彼此比较结果，鉴定出相较于起始条件，在应力条件中储存的后发生溶解率下降现象(表11及图3及4)。
[表11]
根据上述实验例2，鉴定出当与通过使用交联聚维酮或淀粉1500作为崩解剂来制备的制剂相比时，通过使用交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠或低取代的羟基丙基纤维素作为崩解剂来制备的制剂在pH 4.0亦即胃及肠中的生物环境下几乎不显示溶解率下降现象。
虽然本发明的某些部分已于上文详细地描述，但给出这些特定描述仅用于说明优选例示性实施例，所以本领域技术人员显然明白本发明的范畴不限于此。
因此，本发明的实际范畴将由随附权利要求及其等效物来界定。
Claims (9)
1.一种用于经口给药的制剂，其包含式1的化合物(S)-4((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐；和至少一种选自由交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠及低取代的羟基丙基纤维素组成的组中的崩解剂：
[式1]
2.根据权利要求1所述的用于经口给药的制剂，其中相对于该制剂的总重量，含有1至20重量％的该崩解剂。
3.根据权利要求1所述的用于经口给药的制剂，其中该低取代的羟基丙基纤维素的羟基丙氧基取代度总计为5至16质量％。
4.根据权利要求1所述的用于经口给药的制剂，其中该制剂进一步包含选自包含粘合剂、填充剂及润滑剂的组中的至少一者。
5.根据权利要求4所述的用于经口给药的制剂，其中该粘合剂为选自包含以下的组中的至少一者：淀粉、微晶纤维素、胶态二氧化硅、甘露醇、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮共聚物、羟基丙基纤维素、明胶及其混合物。
6.根据权利要求4所述的用于经口给药的制剂，其中该填充剂为选自包含乳糖、微晶纤维素、甘露醇及胶态二氧化硅的组中的至少一者。
7.根据权利要求4所述的用于经口给药的制剂，其中该润滑剂为选自包含以下的组中的至少一者：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、苯甲酸钠、硬脂富马酸钠、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二十二烷酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酸锌及石蜡基。
8.一种制剂用于经口给药的用途，该制剂包含式1的化合物(S)-4((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐；和至少一种选自由交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠及低取代的羟基丙基纤维素组成的组中的崩解剂。
9.一种制剂用于制造用于经口给药的药物的用途，该制剂包含式1的化合物(S)-4((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐；和至少一种选自由交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠及低取代的羟基丙基纤维素组成的组中的崩解剂。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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