BR122024013673A2

BR122024013673A2 - Formulação para administração oral e uso de uma formulação

Info

Publication number: BR122024013673A2
Application number: BR122024013673-2A
Authority: BR
Inventors: Hyungsuk LIM; Chun Seon Lyu; Sun Young Park; Kyungmin SHIN; Da Won Oh
Original assignee: Hk. Inno.N Corporation
Priority date: 2016-12-26
Filing date: 2017-12-26
Publication date: 2024-08-06

Abstract

“FORMULAÇÃO PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL E USO DE UMA FORMULAÇÃO” Trata-se de uma formulação inovadora que compreende um derivado de benzimidazol. A formulação para administração oral compreende um composto da Fórmula 1, de acordo com a presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e pelo menos um desintegrante selecionado a partir do grupo que consiste em croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio e hidroxipropilcelulose baixo substituído, exibe uma estabilidade de armazenamento excelente e tem um efeito em prevenir um fenômeno de declínio na taxa de dissolução, portanto, é usado de modo útil como uma formulação para administração oral.

Description

CAMPO DA TÉCNICA

[001] A presente invenção refere-se a uma formulação para administração oral que compreende um derivado de benzimidazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e pelo menos um desintegrante selecionado a partir do grupo que consiste em croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio e hidroxipropilcelulose baixo substituído.

ANTECEDENTE DA TÉCNICA

[002] É obviamente conhecido na técnica que formulações iguais que compreendem o mesmo componente ativo podem mostrar uma diferença em propriedades farmaceuticamente importantes tais como a solubilidade, características de dissolução e biodisponibilidade do componente ativo compreendido nas formulações dependendo de um componente constitucional adicional compreendido no mesmo. Desse modo, em adição a um desenvolvimento de um composto inovador, é também muito importante desenvolver um constituinte compreendido em uma formulação de modo que maximize um efeito farmacológico do inovador, desenvolvido composto.

[003] Entretanto, (S)-4((5,7-difluorocroman-4-il)oxi)-N,N-2-trimetil-1H- benzo[d]imidazol-6-carboxamida é conhecido por ter um uso para prevenção e tratamento de doenças mediadas por uma atividade antagonista de bomba de ácido, tal como doenças gastrointestinais, por exemplo, uma doença gastroesofágica, uma doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), uma úlcera péptica, uma úlcera gástrica, uma úlcera duodenal, uma úlcera induzida por AINEs, gastrite, uma infecção por Helicobacter pylori, dispepsia, dispepsia funcional, síndrome de Zollinger-Ellison, uma doença do refluxo não erosiva (DRNE), uma dor visceral, pirose, náusea, esofagite, disfagia, salivação, uma lesão inalatória ou asma (WO 2007/072146).

[004] No entanto, o composto acima tem um problema em que sua biodisponibilidade e início de ação do fármaco pode se tornar instável devido a um fenômeno de declínio na taxa de dissolução com um tempo de armazenamento decorrido, consequentemente de modo que ainda exija mais pesquisas para solução de tal problema.

[REFERÊNCIAS DA TÉCNICA ANTERIOR] [DOCUMENTO DE PATENTE]

[005] (Documento de Patente 1) Patente Internacional no WO 2007/072146

REVELAÇÃO PROBLEMA DA TÉCNICA

[006] O objetivo da presente invenção é fornecer uma formulação inovadora que compreende um derivado de benzimidazol, que é protegido de ter um fenômeno de declínio na taxa de dissolução e também tem excelente estabilidade de armazenamento.

SOLUÇÃO DA TÉCNICA

[007] Em um aspecto para solução do problema acima, a presente invenção fornece uma formulação para administração oral que compreende um composto de (S)-4((5,7-difluorocroman-4-il)oxi)-N,N-2-trimetil-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida da Fórmula 1 a seguir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e pelo menos um desintegrante selecionado a partir do grupo que consiste em croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio e hidroxipropilcelulose baixo substituído: [FÓRMULA 1]

[008] A formulação acima para administração oral pode ser um comprimido.

[009] Na presente invenção, um composto da Fórmula 1 acima é uma substância inovadora para prevenção e tratamento de doenças gastrointestinais e hemorragias associadas com as mesmas por meio de um mecanismo farmacológico de um bloqueador ácido competitivo com o potássio (P-CAB). O composto da Fórmula 1 acima tem dificuldade em exercer efetivamente sua ação de fármaco porque o composto mostra um sério fenômeno de declínio na taxa de dissolução com um tempo de armazenamento decorrido.

[010] Assim, os presentes inventores tentaram preparar o composto da Fórmula 1 acima em diversas formulações, no entanto, para nossa surpresa, constatação de que uma formulação, que usa croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio ou hidroxipropilcelulose baixo substituído como um desintegrante, é protegida de ter um fenômeno de declínio na taxa de dissolução e exibe uma estabilidade de armazenamento excelente ao mesmo tempo, de modo que o composto pudesse ser usado como uma formulação, cuja dissolução é estável e estabilidade de armazenamento é garantida também. Mais particularmente, o composto inventivo da Fórmula 1 pode ser combinado com desintegrantes específicos de croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio ou hidroxipropilcelulose baixo substituído, de modo que uma estabilidade de armazenamento do composto inventivo possa ser garantida apenas por meio de um processo de preparação simples sem uma adição de um constituinte estabilizador para garantir a estabilidade de armazenamento de fármacos, ou sem um processo de preparação especial processo de empacotamento. Com isso, o composto inventivo pode não ser afetado por condições de empacotamento e armazenamento, e sua dissolução pode ser estável e sua estabilidade de armazenamento pode ser garantida em pH 4,0, que corresponde a um ambiente biológico no estômago e intestinos.

[011] Na presente invenção, o “(S)-4((5,7-difluorocroman-4-il)oxi)-N,N-2-trimetil- 1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida” acima, que é um tipo de derivado de benzimidazol, exibe uma atividade inibitória de bomba de ácido.

[012] Na presente invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do composto da Fórmula 1 acima pode ser um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

[013] Particularmente, o sal de adição de ácido acima pode ser selecionado a partir do grupo que consiste de sais de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, cansilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gliceptato, gliconato, glicuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloreto/cloreto, hidrobrometo/brometo, hidroiodide/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftalato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartarato, tosilato, trifluoroacetato e xinafoato, porém sem limitação, e um sal, que pode exibir convencionalmente uma atividade farmacológica do composto da Fórmula 1 acima, pode ser usado sem uma limitação.

[014] Um teor do composto da Fórmula 1 acima compreendido na formulação inventiva como um componente ativo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser de 10 a 140 mg, particularmente 20 a 120 mg, ou 10 a 40% em peso em relação ao peso total da formulação, porém sem limitação, e pode ser um convencional, em que o composto acima ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode exibir sua atividade farmacológica.

[015] A formulação da presente invenção compreende pelo menos um desintegrante selecionado a partir do grupo que consiste em croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio e hidroxipropilcelulose baixo substituído.

[016] Na presente invenção, o hidroxipropilcelulose baixo substituído acima é formado como um éter hidroxipropílico de celulose baixo substituído, um grau de substituição de grupo hidropropoxi pode ser de 5 a 16% de massa.

[017] Em uma modalidade da presente invenção, como um resultado de identificação de uma estabilidade de armazenamento de uma formulação, que foi preparada com uso de croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio ou hidroxipropilcelulose baixo substituído como um desintegrante, poderia ser observado que a formulação foi excelente em sua estabilidade de armazenamento porque a formulação produziu quase nenhuma impureza mesmo após ter sido armazenada por 7 dias sob uma condição de estresse (60°C, 80%RH) (Tabelas 7 e 8).

[018] Além disso, em uma modalidade da presente invenção, como um resultado da identificação de uma taxa de dissolução de uma formulação, que foi preparada com uso de croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio ou hidroxipropilcelulose baixo substituído como um desintegrante, poderia ser observado que a formulação foi estável em sua dissolução porque a formulação exibiu quase nenhum fenômeno de declínio na taxa de dissolução sob uma condição similar a um ambiente biológico no estômago e intestinos, diferente de uma formulação, que foi preparada com uso de crospovidona ou Amido 1500 como um desintegrante (Tabelas 9 a 11 e Figuras 1 a 4).

[019] Na presente invenção, um teor do desintegrante acima pode ser de 1 a 20 % em peso em relação ao peso total da formulação. Caso o teor do desintegrante acima seja compreendido por menos do que 1% em peso em relação ao peso total da formulação, uma taxa biodisponibilidade desejada não pode obtida devido a um atraso excessivo na desintegração, e caso compreendido por mais do que 20 % em peso, uma propriedade da formulação e uma conformidade de qualidade da mesma não pode ser garantida devido a seu fenômeno de inchaço causado por uma propriedade umedecedora do desintegrante.

[020] A formulação de acordo com a presente invenção pode adicionalmente compreender pelo menos um selecionado a partir do grupo que compreende um aglutinante, uma carga e um lubrificante.

[021] Na presente invenção, os termos “carga” e “excipiente” podem ser usados de modo intercambiável.

[022] A formulação da presente invenção compreende um aglutinante, particularmente em que o aglutinante pode ser pelo menos um selecionado a partir do grupo que compreende amido, celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, manitol, lactose, polietileno glicol, copolímero de polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose, gelatina e uma mistura dos mesmos, e mais particularmente em que pode ser pelo menos um selecionado a partir de hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona e copovidona.

[023] Um teor do aglutinante acima pode estar dentro de uma faixa de 1 a 40% em peso em relação ao peso total da formulação. Se o teor do aglutinante acima equivale a menos de 1% em peso, é difícil preparar um grânulo com uma rigidez e tamanho desejados devido a uma falta de aglutinação da formulação. Se o teor equivale a mais do que 40% em peso, uma biodisponibilidade desejada não pode ser obtida devido a um atraso excessivo na desintegração.

[024] A formulação da presente invenção compreende uma carga, particularmente em que a carga pode ser pelo menos um selecionado a partir do grupo que compreende lactose, celulose microcristalina, manitol e dióxido de silício coloidal, e mais particularmente em que pode ser um selecionado a partir do grupo que compreende manitol, celulose microcristalina e lactose, porém sem limitação, e pode ser um usado de modo conveniente na técnica.

[025] Um teor da carga acima pode ser um usado de modo conveniente na técnica, particularmente em que pode ser escolhido adequadamente dentro de uma faixa de 1 a 99% em peso em relação ao peso total da formulação.

[026] A formulação da presente invenção compreende um lubrificante, particularmente em que o lubrificante pode ser pelo menos um selecionado a partir do grupo que compreende ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, benzoato sódico, fumarato de estearilo sódico, gliceril monooleato, gliceril monoestearato, gliceril behenato, gliceril palmitoestearato, estearato de zinco e grupo de parafina, e mais particularmente em que pode ser estearato de magnésio, porém sem limitação, e pode ser um usado de modo conveniente na técnica.

[027] Um teor do lubrificante acima pode ser usado de modo conveniente na técnica, particularmente em que pode ser escolhido adequadamente dentro de uma faixa de 0,5 a 10% em peso em relação ao peso total da formulação.

[028] A formulação da presente invenção pode ser revestida com um agente de revestimento de película, em que o agente de revestimento pode ser constituído por 0,5 a 10% em peso em relação ao peso total da formulação.

[029] A presente invenção fornece um método para preparo de uma formulação que compreende o composto da Fórmula 1 acima. A formulação pode ser preparada por meio de uma tecnologia padrão conhecida ou um método de preparação usado de modo conveniente na técnica.

[030] Particularmente, o método para preparo da formulação inventiva pode compreender: (a) conter um composto da Fórmula 1 acima como um componente ativo, combinar um desintegrante, pelo menos um diluente e outro excipiente junto com isso, e granular a mistura resultante por meio de uma solução aglutinante que contém um aglutinante; e (b) secar a substância granular obtida acima, adicionar um excipiente, um desintegrante e um lubrificante para misturar substância e misturá-los juntos, e comprimir a mistura resultante em um comprimido.

[031] Entretanto, não há limitação ao método de preparação acima e pode estar sujeito a mudanças de acordo com um princípio conhecido na técnica.

[032] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende uma formulação com o composto da Fórmula 1 acima e o desintegrante.

[033] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de doenças gastrointestinais, de modo que compreenda uma formulação com o composto da Fórmula 1 acima e o desintegrante.

[034] A formulação ou a composição farmacêutica da presente invenção pode compreender o composto da Fórmula 1 acima, assim sendo usado para prevenir ou tratar doenças gastrointestinais mediadas por uma atividade antagonista de bomba de ácido.

[035] Em outro aspecto para solução do problema acima, a presente invenção fornece o uso de uma formulação que compreende um composto de (S)-4((5,7- difluorocroman-4-il)oxi)-N,N-2-trimetil-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida da Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e pelo menos um desintegrante selecionado a partir do grupo que consiste em croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio e hidroxipropilcelulose baixo substituído para administração oral.

[036] Em outro aspecto para solução do problema acima, a presente invenção fornece o uso de uma formulação que compreende um composto de (S)-4((5,7- difluorocroman-4-il)oxi)-N,N-2-trimetil-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida da Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e pelo menos um desintegrante selecionado a partir do grupo que consiste em croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio e hidroxipropilcelulose baixo substituído para fabricação de um medicamento para administração oral.

EFEITOS VANTAJOSOS

[037] A formulação que compreende um composto da Fórmula 1 de acordo com a presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e pelo menos um desintegrante selecionado a partir do grupo que consiste em croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio, e hidroxipropilcelulose baixo substituído, exibe uma estabilidade de armazenamento excelente e tem um efeito em prevenir um fenômeno de declínio na taxa de dissolução, portanto, é usado de modo útil como uma formulação para administração oral.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[038] A Figura 1 ilustra um gráfico de comparação de taxas de dissolução de um comprimido de acordo com Exemplo 1 entre si, respectivamente sob condições iniciais e de estresse, em que o Exemplo 1 compreende croscarmelose sódica.

[039] A Figura 2 ilustra um gráfico de comparação de taxas de dissolução de um comprimido de acordo com Exemplo 12 entre si, respectivamente sob condições iniciais e de estresse, em que o Exemplo 12 compreende hidroxipropilcelulose baixo substituído.

[040] A Figura 3 ilustra um gráfico de comparação de taxas de dissolução de um comprimido de acordo com Exemplo Comparativo 1 entre si, respectivamente sob condições iniciais e de estresse, em que o Exemplo Comparativo 1 compreende crospovidona.

[041] A Figura 4 ilustra um gráfico de comparação de taxas de dissolução de um comprimido de acordo com Exemplo Comparativo 2 entre si, respectivamente sob condições iniciais e de estresse, em que o Exemplo Comparativo 2 compreende Amido 1500.

MODALIDADE PARA INVENÇÃO

[042] Doravante, configuração e efeitos da presente invenção serão descritos em mais detalhes através de exemplos de preparação, exemplos e exemplos experimentais. Entretanto, os exemplos de preparação, exemplos e exemplos experimentais a seguir são fornecidos apenas para o propósito de ilustração da presente invenção, e assim a presente invenção não tem limitação.

EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 1: PREPARO DE UM COMPRIMIDO QUE CONTÉM CROSCARMELOSE SÓDICA

[043] Um método para preparação de um comprimido de Exemplo 1 é a seguinte.

[044] Um ingrediente ativo principal (S)-4((5,7-difluorocroman-4-il)oxi)-N,N-2- trimetil-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida foi misturado com manitol, celulose microcristalina e croscarmelose sódica. Então, uma solução aglutinante que compreende hidroxipropilcelulose e água destilado foi adicionada à mistura que resultou do processo de mistura acima, depois um processo de amassamento e secagem, e depois um dimensionamento foi realizado. Após isso, uma substância resultante do processo de dimensionamento acima foi misturada com dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio, após o qual uma mistura resultante foi comprimida em e preparada como um comprimido. Teores de componentes compreendidos no comprimido do Exemplo 1 acima são como os mostrados na Tabela 1 a seguir.

[045] Comprimidos de Exemplos 2 e 3 foram preparados por respectivamente uso de lactose e amido ao invés de manitol, em comparação com o comprimido do Exemplo 1, porém, exceto por isso, eles foram preparados por meio do mesmo método para preparo de um comprimido como descrito no Exemplo 1 acima. Teores de componentes compreendidos nos comprimidos dos Exemplos 2 e 3 acima são como os mostrados na Tabela 1 a seguir.

[046] Comprimidos dos Exemplos 4 e 5 foram preparados por respectivamente uso de polivinilpirrolidona e copovidona ao invés de hidroxipropilcelulose, em comparação com o comprimido do Exemplo 1, porém, exceto por isso, eles foram preparados por meio do mesmo método para preparo de um comprimido como descrito no Exemplo 1 acima. Teores de componentes compreendidos nos comprimidos dos Exemplos 4 e 5 acima são como os mostrados na Tabela 1 a seguir.

[047] Comprimidos dos Exemplos 6 a 9 foram preparados por variação na quantidade de croscarmelose sódica, em comparação com o comprimido do Exemplo 1, porém, exceto por isso, eles foram preparados por meio do mesmo método para preparo de um comprimido como descrito no Exemplo 1 acima. Teores de componentes compreendidos nos comprimidos dos Exemplos 6 a 9 acima são como os mostrados na Tabela 1 a seguir.

[048] Um comprimido do Exemplo 10 foi preparado pela duplicação de uma quantidade de um ingrediente ativo principal, em comparação com o comprimido do Exemplo 1, porém, exceto por isso, eles foram preparados por meio do mesmo método para preparo de um comprimido como descrito no Exemplo 1 acima. Teores de componentes contidos no comprimido do Exemplo 1 acima são como os mostrados na Tabela 1 a seguir.

EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 2: PREPARO DE UM COMPRIMIDO QUE CONTÉM GLICOLATO DE AMIDO DE SÓDIO

[049] Comprimidos de Exemplos 11 e 12 foram preparados com uso de glicolato de amido de sódio ao invés de croscarmelose sódica como um desintegrante em comparação com o comprimido do Exemplo 1, porém, exceto por isso, eles foram preparados por meio do mesmo método para preparo de um comprimido como descrito no Exemplo 1 acima. Teores de componentes compreendidos nos comprimidos dos Exemplos 11 e 12 acima são como os mostrados na Tabela 2 a seguir.

EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 3: PREPARO DE UM COMPRIMIDO QUE CONTÉM HIDROXIPROPILCELULOSE BAIXO SUBSTITUÍDO

[050] Um comprimido do Exemplo 13 foi preparado com uso de hidroxipropilcelulose baixo substituído ao invés de croscarmelose sódica como um desintegrante em comparação com o comprimido do Exemplo 1, porém, exceto por isso, eles foram preparados por meio do mesmo método para preparo de um comprimido como descrito no Exemplo 1 acima. Teores de componentes compreendidos no comprimido do Exemplo 3 são como os mostrados na Tabela 3 a seguir.

EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 4: PREPARO DE UMA MISTURA DE COMPRIMIDO SIMPLES QUE CONTÉM GLICOLATO DE AMIDO DE SÓDIO

[051] Um excipiente e um desintegrante, que inclui um ingrediente ativo principal, foram simplesmente misturados e dimensionados, após o qual um lubrificante foi adicionalmente misturado no mesmo e uma mistura resultante foi pressionada em um comprimido, de modo que o comprimido para administração oral do Exemplo 14 fosse preparado. Teores de componentes compreendidos no comprimido do Exemplo 4 são como os mostrados na Tabela 4 a seguir.

EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 5: PREPARO DE UM COMPRIMIDO QUE CONTÉM CROSPOVIDONA

[052] Um comprimido para administração oral do Exemplo Comparativo 1, que usou crospovidona como um desintegrante, foi preparado por meio do mesmo método para preparo de um comprimido como descrito no Exemplo 1, com teores de componentes mostrados na Tabela 5 a seguir.

EXAMPLO DE PREPARAÇÃO 6: PREPARO DE UM COMPRIMIDO QUE CONTÉM AMIDO 1500

[053] Um comprimido para administração oral do Exemplo Comparativo 2, que usou Amido 1500 como um desintegrante, foi preparado por meio do mesmo método para preparo de um comprimido como descrito no Exemplo 1, com teores de componentes mostrados na Tabela 6 a seguir.

EXEMPLO EXPERIMENTAL 1: TESTE DE ESTABILIDADE DE ARMAZENAMENTO

[054] Comprimidos dos Exemplos 1 a 14, preparados de acordo com Exemplos de Preparação 1 a 4 acima, foram inseridos em cada um dos frascos em polietileno de alta densidade (PEAD), após o qual frascos resultantes foram armazenados sob uma condição de estresse (60 °C, 80%RH) por 7 dias, de modo que propriedades dos comprimidos foram identificadas e um teste de pureza dos mesmos foi conduzido também. (1) AVALIAÇÃO DO TESTE DE IMPUREZA NO COMPRIMIDO QUE COMPREENDE CROSCARMELOSE SÓDICA

[055] Particularmente, como um resultado de conduzir uma avaliação na ocorrência ou aumento de impurezas após o armazenamento dos comprimidos dos Exemplos 1 a 10, como preparado pelo uso de croscarmelose sódica como um desintegrante, nenhum padrão de ocorrência ou aumento de impurezas foi identificado em todos os comprimidos dos Exemplos 1 a 10 (Tabela 7).

[056] Consequentemente, a formulação que compreende o composto da Fórmula 1, que usou croscarmelose sódica como um desintegrante, produziu quase nenhuma impureza, assim identificando que a formulação foi excelente na estabilidade de armazenamento. (2) AVALIAÇÃO DO TESTE DE PUREZA NO COMPRIMIDO QUE COMPREENDE GLICOLATO DE AMIDO DE SÓDIO OU HIDROXIPROPILCELULOSE BAIXO SUBSTITUÍDO

[057] Particularmente, como um resultado de conduzir uma avaliação de uma produção ou aumento de impurezas após o armazenamento dos comprimidos dos Exemplos 11 a 12, como preparado pelo uso de glicolato de amido de sódio como um desintegrante, assim como o comprimido do Exemplo 13, conforme preparado pelo uso de hidroxipropilcelulose baixo substituído como um desintegrante, foi identificado que nenhum padrão de ocorrência ou aumento de impureza foi identificado nos comprimidos dos Exemplos 11 a 13 (Tabela 8).

[058] Consequentemente, a formulação que compreende o composto da Fórmula 1, que usou glicolato de amido de sódio ou hidroxipropilcelulose baixo substituído como um desintegrante, produziu quase nenhuma impureza, assim identificando que a formulação foi excelente em estabilidade de armazenamento.

EXEMPLO EXPERIMENTAL 2: TESTE DE ETABILIDADE DE DISSOLUÇÃO

[059] Comprimidos dos Exemplos 1 a 14, preparados de acordo com os Exemplos de Preparação 1 a 4 acima, foram inseridos em cada frasco em polietileno de alta densidade (PEAD), após o qual frascos resultantes foram armazenados sob uma condição de estresse (60°C, 80%RH) por 7 dias, de modo que um teste de dissolução in vitro e uma análise HPLC foram conduzidos. (1) AVALIAÇÃO DA TAXA DE DISSOLUÇÃO DE COMPRIMIDO QUE CONTÉM CROSCARMELOSE SÓDICA

[060] Particularmente, um experimento de dissolução foi conduzido em comprimidos dos Exemplos 1 a 10, como preparados por uso de croscarmelose sódica como um desintegrante, em que condições para o experimento de dissolução foram como aquelas descritas abaixo: 1) Base de teste de dissolução: Método de teste de dissolução em métodos gerais de teste na 11a Revisão da Farmacopeia Coreana 2) Método de teste de dissolução: Método de teste de dissolução II, método de pá 3) Solução de teste de dissolução: 900 ml de solução tampão acetato de pH 4,0 4) Condição de temperatura: Mantida a 37,2oC±0,5°C 5) Método de análise: método HPLC - Detector: Absortômetro ultravioleta (medição de comprimento de onda: 262 nm) - Coluna: C18 5 um / 4,6 x 150 mm coluna - Fase móvel: Acetonitrila: Água destilada [gradiente]

[061] Como um resultado de comparação de taxas de dissolução entre si em um tempo de 15 minutos após início de dissolução, foi descoberto que as taxas de dissolução são abrangidas pelo critério especificado, e foi identificado que não ocorreu nenhum fenômeno de declínio na taxa de dissolução em todos os comprimidos dos Exemplos 1 a 10 (Tabela 9 e Figura 1). 2) ) AVALIAÇÃO NA TAXA DE DISSOLUÇÃO DE COMPRIMIDO QUE COMPREENDE GLICOLATO DE AMIDO DE SÓDIO OU HIDROXIPROPILCELULOSE BAIXO SUBSTITUÍDO

[062] Particularmente, um experimento de dissolução foi conduzido nos comprimidos dos Exemplos 11, 12 e 14, como preparado pelo uso de glicolato de amido de sódio como um desintegrante, assim como um do Exemplo 13, como preparado pelo uso de hidroxipropilcelulose baixo substituído como um desintegrante, em que condições para o experimento de dissolução foram como as descritas abaixo: 1) Base de teste de dissolução: Método de teste de dissolução em métodos gerais de teste na 11a Revisão da Farmacopeia Coreana 3) Método de teste de dissolução: Método de teste de dissolução II, método de pá 4) Solução de teste de dissolução: 900 ml de solução tampão acetato de pH 4,0 5) Condição de temperatura: Mantida a 37,2 °C±0,5 °C 6) Método de análise: método HPLC - Detector: Absortômetro ultravioleta (medição de comprimento de onda: 262 nm) - Coluna: C18 5 um / 4,6 x 150 mm coluna - Fase móvel: Acetonitrila: Água destilada [gradiente]

[063] Como um resultado de comparação de taxas de dissolução entre si em um tempo de 15 minutos após início de dissolução, foi descoberto que as taxas de dissolução são abrangidas pelo critério especificado, foi identificado que não ocorreu nenhum fenômeno de declínio na taxa de dissolução em todos os comprimidos dos Exemplos 11 a 14 (Tabela 10 e Figura 2). (3) AVALIAÇÃO NA TAXA DE DISSOLUÇÃO DE COMPRIMIDO QUE COMPREENDE CROSPOVIDONA OU AMIDO 1500

[064] Particularmente, um experimento de dissolução foi conduzido nos comprimidos dos Exemplos Comparativos 1 e 2, como preparado pelo uso de crospovidona ou Amido 1500 como um desintegrante, em que condições para o experimento de dissolução foram como as descritas abaixo: 1) Base de teste de dissolução: Método de teste de dissolução de métodos gerais de teste na 11a Revisão da Farmacopeia Coreana 2) Método de teste de dissolução: Método de teste de dissolução II, método de pá 3) Solução de teste de dissolução: 900 ml de solução tampão acetato de pH 4,0 4) Condição de temperatura: Mantida a 37,2 °C±0,5 °C 5) Método de análise: método HPLC - Detector: Absortômetro ultravioleta (medição de comprimento de onda: 262 nm) - Coluna: C18 5 um / 4,6 x 150 mm coluna - Fase móvel: Acetonitrila: Água destilada [gradiente]

[065] Como um resultado de comparação de taxas de dissolução entre si em um tempo de 15 minutos após início de dissolução, foi identificado que ocorreu um fenômeno de declínio na taxa de dissolução após armazenamento na condição de estresse em comparação com a condição inicial (Tabela 11 e Figuras 3 e 4).

[066] De acordo com o Exemplo Experimental 2 acima, foi identificado que a formulação, como preparada pelo uso de croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio ou hidroxipropilcelulose baixo substituído como um desintegrante, mostrou quase nenhum fenômeno de declínio na taxa de dissolução em pH 4,0, que é um ambiente biológico no estômago e intestinos, quando comparado à formulação, como preparado pelo uso de crospovidona ou Amido 1500 como um desintegrante.

[067] Enquanto certas porções da presente invenção foram descritas em detalhe acima, tais descrições específicas são estabelecidas apenas para ilustrar modalidades exemplificativas preferenciais, logo é evidente para aqueles versados na técnica que o escopo da presente invenção não é limitado a elas.

[068] Portanto, o escopo atual da presente invenção será definido pelas reivindicações anexas e equivalentes nas mesmas.

Claims

1. Formulação para administração oral caracterizada por compreender um composto de (S)-4((5,7-difluorocroman-4-il)oxi)-N,N-2-trimetil-1H-benzo[d]imidazol-6- carboxamida da Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um desintegrante em que o desintegrante é croscarmelose sódica, em que a formulação é um comprimido:

2. Formulação para administração oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o desintegrante ser contido por 1% a 20% em peso em relação ao peso total da formulação.

3. Formulação para administração oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a formulação compreender adicionalmente pelo menos um selecionado a partir do grupo que compreende um aglutinante, uma carga e um lubrificante.

4. Formulação para administração oral, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o aglutinante ser pelo menos um selecionado a partir do grupo que compreende amido, celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, manitol, lactose, polietileno glicol, copolímero de polivinil pirrolidona, celulose hidroxipropil, gelatina e uma mistura dos mesmos.

5. Formulação para administração oral, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por a carga ser pelo menos um selecionado a partir do grupo que compreende lactose, celulose microcristalina, manitol e dióxido de silício coloidal.

6. Formulação para administração oral, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o lubrificante ser pelo menos um selecionado a partir do grupo que compreende ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, benzoato sódico, fumarato de estearilo sódico, gliceril monooleato, gliceril monoestearato, gliceril behenato, gliceril palmitoestearato, estearato de zinco e um grupo de parafina.

7. Uso de uma formulação caracterizado por compreender um composto de (S)-4((5,7-difluorocroman-4-il)oxi)-N,N-2-trimetil-1H-benzo[d]imidazol-6- carboxamida da Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um desintegrante, em que o desintegrante é croscarmelose sódica, para preparar um medicamento para prevenir ou tratar doenças gastrointestinais via administração oral em que a formulação é um comprimido: