BR112014032764B1 - Composição farmacêutica contendo fimasartana e hidroclorotiazida, método para preparação de uma composição farmacêutica e uso de fimasartana e hidroclorotiazida - Google Patents

Composição farmacêutica contendo fimasartana e hidroclorotiazida, método para preparação de uma composição farmacêutica e uso de fimasartana e hidroclorotiazida Download PDF

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Abstract

composição farmacêutica contendo fimasartana e hidroclorotiazida, método para preparação de uma composição farmacêutica, comprimido e uso de fimasartana e hidroclorotiazida. a presente invenção oferece: uma composição farmacêutica apresentando uma propriedade física superior, uma vez que a fimasartana e a hidroclorotiazida, que são os componentes principais de uma preparação combinada, apresentam uniformidade de conteúdo superior; e um método de sua preparação.

Description

Campo técnico
[001] A presente invenção está relacionada a uma composição farmacêutica que compreende fimasartana e hidroclorotiazida e, mais particularmente, a uma composição farmacêutica que compreende fimasartana, um antagonista do receptor da angiotensina II, e hidroclorotiazida, um diurético.
Antecedentes da invenção
[002] Fimasartana é conhecida como um antagonista do receptor da angiotensina II desenvolvido para o tratamento da hipertensão e outras indicações médicas (Patente Coreana No. 10-1058284). Finasartana é quimicamente definida como 2 - n - butil - 5 -dimetilaminotiocarbonilmetil - 6 - metil - 3 - [[2’ - (1H - tetrazol - 5 - il) bifenil - 4 - il] metil] pirimidin - 4 (3H) - ona, é um não peptídeo, e apresenta uma fórmula empírica de C27H30N7OS, e um peso molecular de 501,65. Finasartana foi aprovada como um produto farmacêutico, a fimasartana potássica triidratada, para uso comercial na Coréia do Sul.
[003] Além disso, a hidroclorotiazida é um diurético oralmente administrado para o tratamento de edema e hipertensão, e apresenta um nome químico de 1,1 - dióxido de 6 - cloro - 3,4 - diidro - 2H - 1,2,4 - benzotiadiazina - 7 - sulfonamida, uma fórmula empírica de C7H8ClN3O4S2, e um peso molecular de 297,74.
[004] Foi demonstrado que a terapia de combinação com uma droga ARB, incluindo fimasartana e hidroclorotiazida como um diurético, apresentou uma eficácia terapêutica sinergística no tratamento da hipertensão, e logo, muitos estudos foram realizados para combinar estruturalmente a droga ARB e a hidroclorotiazida diurética. Contudo, existe uma dificuldade de combinar de forma uniforme as duas drogas em preparações farmacêuticas.
[005] Quando um produto contendo grandes quantidades dos componentes principais é preparado pela mistura e preparação direta de comprimidos, os problemas desta preparação, tais como revestimento ou aderência são geralmente causados pelas propriedades dos componentes principais. A fimasartana apresenta alta propriedade de dispersão devido a sua densidade de batida e carga relativamente baixa, com tendência a aglomeração. Devido a suas propriedades de aglomeração, quando a fimasartana é colocada em um misturador de alto cisalhamento, é difícil de obter uma mistura homogênea. Além disso, existe uma diferença de 10X na proporção da mistura da fimasartana e da hidroclorotiazida, dificultando a preparação de um grânulo com conteúdo uniforme dos componentes.
[006] Logo, existe uma necessidade de fornecer uma composição farmacêutica contendo componentes ativos de fimasartana e hidroclorotiazida com excelentes propriedades físicas dos grânulos para a preparação de comprimidos com uniformidade nos conteúdos da fimasartana e da hidroclorotiazida.
Técnicas anteriores Documento de Patente: Patente Coreana No. 10-1058284 Descrição Problemas técnicos
[007] A presente invenção oferece uma composição farmacêutica que compreende fimasartana, um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato, ou um solvatoproduzido deste composto, e hidroclorotiazida, um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato, ou um solvatoproduzido deste composto, com alto grau de uniformidade entre os compostos, que são os principais componentes de uma preparação combinada, apresentando excelentes propriedades físicas, e um método de sua preparação.
Solução técnica
[008] A presente invenção oferece uma composição farmacêutica compreendendo: fimasartana, um salfarmaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvatoproduzido deste composto; hidroclorotiazida, um salfarmaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvatoproduzido deste composto; e um ligante exibindo uma viscosidade de 20 mPa.s a 1.000 mPa.s, à temperatura de25°C.
[009] A composição farmacêutica, compreendendo um ligante exibindo uma viscosidade de 20 mPa.s a 1.000 mPa.s à temperatura ambiente de 25°C, apresentou alto conteúdo de uniformidade. Isso permitiu a preparação de uma composição farmaceuticamente estável pela mistura uniforme dos componentes principais, fimasartana e hidroclorotiazida, exibindo um efeito excelente de prevenção ou tratamento de doenças cardiovasculares.
[010] O ligante pode ser amido, gelatina, xarope de glicose, polivinilpirrolidona, acácia, polietileno glicol 6000, metilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil celulose, etc., e pode compreender de preferência no mínimo um selecionado do grupo que consiste de hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose e polivinilpirrolidona.
[011] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere a um sal que é convencionalmente utilizado na indústria farmacêutica, e exemplos incluem sais de íons inorgânicos, tais como os de cálcio, potássio, sódio e magnésio, etc., sais de ácidos inorgânicos, tais como de ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido brómico, ácido iodídrico, ácido perclórico, e ácido sulfúrico, etc., sais de ácidos orgânicos, tais como os de ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maléico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido propiônico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glicônico, ácido galacturônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicurônico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido carbônico, ácido vanílico, ácido iodídrico, ácido múcico, ácido pamóico, e ácido pantotênico, etc., sais de ácido sulfônico, tais como os de ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido canforsulfônico ou ácido naftaleno sulfônico, etc., sais de aminoácidos, tais como os de glicina, arginina, lisina, etc., e sais de amina, tais como os de trimetilamina, trietilamina, amônia, piridina, picolina, etc., porém, não estão limitados a estes.
[012] O hidrato de fimasartana, de acordo com a presente invenção, pode ser um monoidrato, diidrato, triidrato, tetraidrato, pentaidrato, etc., de preferência triidrato.
[013] De preferência, a composição farmacêutica pode compreender fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida.
[014] A composição farmacêutica pode ser uma preparação sólida na forma de um comprimido, pílula, pó, grânulo, cápsula, etc., de preferência na forma de um comprimido. A preparação sólida pode compreender no mínimo um aditivo, tal como um excipiente, um ligante, um desintegrante, um lubrificante, um absorvente, um umectante, um agente de revestimento ou um aditivo de liberação controlada na composição da presente invenção. Especificamente, exemplos do aditivo podem compreender amido, gelatina, xarope de glicose, acácia, polietileno glicol, metilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose sódica, avicel, carboximetilcelulose cálcica, talco, amido de milho, dióxido de silício coloidal, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio, cloreto de sódio, estearato de magnésio, ácido esteárico, glicerina, propileno glicol, sorbitol, Eudragit, ftalato de polivinil acetato, cera de abelha branca, cera de carnaúba, parafina, óleo vegetal solidificado, goma-laca ou zeína, etc.
[015] O comprimido pode ser revestido com açúcar ou álcool de açúcar ou um comprimido não revestido, ou um comprimido revestido por um filme com um agente de revestimento apropriado. Por outro lado, o comprimido pode ser de liberação prolongada ou de revestimento entérico preparado por um método apropriado. Além disso, o comprimido pode apresentar multicamadas preparadas pela compressão de material particulado de diferentes composições em camadas múltiplas, ou um comprimido revestido a seco, preparado pelo revestimento do núcleo interno com uma camada externa de uma composição diferente através de um método apropriado, e o comprimido pode compreender de preferência um comprimido não revestido e uma camada de revestimento.
[016] A presente invenção oferece um método para preparação de uma composição farmacêutica compreendendo fimasartana, um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato, ou um solvato produzido deste composto e uma hidroclorotiazida, um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato, ou um solvato produzido deste composto, cujo método compreende as etapas de:preparação de uma mistura compreendendo fimasartana, um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato, ou um solvato produzido deste composto e hidroclorotiazida, um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato, ou um solvato produzido deste composto;preparação de grânulos pela combinação da mistura com uma solução de ligação onde o ligante é dissolvido para apresentar uma viscosidade de 20 mPa.s a 1.000 mPa.s à temperatura de 25°C; epreparação de um comprimido não revestido contendo os grânulos.
[017] A composição farmacêutica é preparada pelo método de granulação úmida, isto é, preparação de uma solução de ligação pela dissolução de um ligante em um solvente, tal como água purificada ou etanol, etc., e posteriormente, a preparação dos grânulos pela dissolução dos componentes ativos, tais como fimasartana, um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato, ou um solvato produzido deste composto e hidroclorotiazida, um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato, ou um solvato produzido deste composto na solução de ligação.
[018] O ligante pode ser amido, gelatina, xarope de glicose, polivinilpirrolidona, acácia, polietileno glicol 6000, metilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil celulose, etc., e pode compreender de preferência no mínimo um selecionado do grupo que consiste de hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose e polivinilpirrolidona.
[019] A solução de ligação exibindo uma viscosidade de 20 mPa.s a 1.000 mPa.s, à temperatura de 25°C, pode compreender hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, ou polvinilpirrolidona, com 3% (p/p) a 25% (p/p), à temperatura de 25°C, e pode compreender de preferência: 3% (p/p) a 15% (p/p)de hidroxipropil celulose de baixa viscosidade (Klucel- ELF/Ashland); 3% (p/p) a 10% (p/p)de hidroxipropil celulose de alta viscosidade (Klucel-ELF/Ashland); 3% (p/p) a 15% (p/p)de hidroxipropil metilcelulose (HPMC 2910/Methocel); ou 10% (p/p) a 25% (p/p) de polivinilpirrolidona (Kollidon 30/BASF).
[020] No método de preparação, quando a solução de ligação exibe uma viscosidade de 20 mPa.s a 1.000 mPa.s à temperatura ambiente de 25°C, a composição farmacêutica apresenta alta uniformidade. Isso permite a preparação de uma composição farmacêutica estável pela mistura uniforme de fimasartana e hidroclorotiazida, e exibe um efeito excelente de prevenção ou tratando doenças cardiovasculares.
[021] O método de preparação pode tambémcompreender as etapas de:preparação dos materiais dimensionados pelo dimensionamento dos grânulos;preparação de uma mistura final pela adição de um ou mais aditivos aos materiais dimensionados; epreparação do comprimido não revestido pela compressão da mistura final.
[022] A composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção, pode apresentar um desvio padrão relativo (RSD) de 5% ou menor, de preferência 4,0% ou menor, no teste de uniformidade do conteúdo, de acordo com os critérios descritos na Uniformidade de Unidades de Dosagem da Farmacopéia Coreana, 9a edição.
[023] A composição farmacêutica pode ser uma preparação sólida na forma de um comprimido, pílula, pó, grânulo, cápsula, etc., de preferência na forma de um comprimido. A preparação sólida pode compreender no mínimo um aditivo tal como um excipiente, um ligante, um desintegrante, um lubrificante, um absorvente, um umectante, um agente de revestimento, ou um aditivo de liberação controlada na composição da presente invenção. Especificamente, exemplos do aditivo podem compreender amido, gelatina, xarope de glicose, acácia, polietileno glicol, metilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose sódica, avicel, carboximetilcelulose de cálcio, talco, amido de milho, sílica coloidal, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio, cloreto de sódio, estearato de magnésio, ácido esteárico, glicerina, propilenoglicol, sorbitol, Eudragit, ftalato de polivinil acetato, cera de abelha branca, cera de carnaúba, parafina, óleo vegetal solidificado, goma-laca ou zeína, etc.
[024] O comprimido pode ser revestido com açúcar ou álcool de açúcar ou um comprimido não revestido, ou um comprimido revestido por um filme com um agente de revestimento apropriado. Por outro lado, o comprimido pode ser de liberação prolongada ou de revestimento entérico preparado por um método apropriado. Além disso, o comprimido pode apresentar multicamadas preparadas pela compressão de material particulado de diferentes composições em camadas múltiplas, ou um comprimido revestido a seco, preparado pelo revestimento do núcleo interno com uma camada externa de uma composição diferente através de um método apropriado, e o comprimido pode compreender de preferência um comprimido não revestido e uma camada de revestimento.
[025] A dureza do comprimido não revestido é adequada para compressão e pode ser de preferência 7 kp ou maior.
[026] O uso da composição farmacêutica não está particularmente limitado, mas ela pode de preferência ser utilizada no tratamento da hipertensão.
[027] A presente invenção oferece um método para tratamento da hipertensão, compreendendo a administração de uma composição farmacêutica compreendendo: fimasartana, um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato, ou um solvato deste; hidroclorotiazida, um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato deste, ou um solvato deste; e um ligante exibindo uma viscosidade de 20 mPa.s a 1.000 mPas à temperatura de 25C°.
Efeitos vantajosos
[028] A composição compreendendo fimasartana e hidroclorotiazida, de acordo com a presente invenção, exibe um efeito excelente na prevenção ou tratamento de doenças cardiovasculares.
[029] Além disso, de acordo com a presente invenção, uma viscosidade de 20 mPa.s a 1.000 mPa.s é utilizada em uma preparação combinada de fimasartana e hidroclorotiazida, que tende a se aglomerar e, logo, não são misturados uniformemente, resultando em baixo conteúdo de uniformidade. É possível obter uma preparação da combinação de fimasartana e hidroclorotiazida com alta uniformidade e excelentes propriedades físicas, tais como dureza.Forma da invenção
[030] A presente invenção será descrita detalhadamente com referência aos seguintes exemplos. Entretanto, estes exemplos são fornecidos somente como ilustração, sem limitar o escopo da presente invenção.
Exemplo 1
[031] Um comprimido contendo fimarsatana potássica triidratada e hidroclorotiazida foi preparado utilizando os componentes e os conteúdos demonstrados na tabela 1 a seguir. As quantidades de 132,02 mg de fimasartana potássica triidratada, 12,50 mg de hidroclorotiazida, 112,48 mg de hidrato de lactose, 23,50 mg de celulose microcristalina, e 22,50 mg de croscarmellose sódica foram misturadas com um agitador a 100 rpm e um cortador a 200 rpm por 2 minutos (Misturador de alto cisalhamento SM-5C; Sejong Pharmatech) para preparar a mistura. Uma solução de ligação preparada dissolvendo 2,00 mg de hidroxipropil celulose de baixa viscosidade (Klucel-ELF/Ashland) em 24,0 mg de etanol e 22,0 mg de água purificada foi adicionada à mistura, e ela foi agitada com um agitador a 200 rpm e um cortador a 2000 rpm por 2 minutos (misturador de alto cisalhamento, SM-5C, Sejong Pharmatech) para preparar grânulos brancos. Os grânulos foram secos à temperatura de 40°C por 10 h e separados por tamanho com uma peneira de 30 mesh (0,59 mm). Então, 22,50 mg de croscarmellose sódica e 4,50 mg de estearato de magnésio foram adicionados aos materiais separados para preparar a mistura final. A mistura final foi prensada com uma pressão de compressão de 20 kN para preparar um comprimido não revestido contendo fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida. O comprimido não revestido foi revestido com Opadry e HPMC para preparar um comprimido com fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida.
Exemplo 2
[032] Um comprimido contendo fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida foi preparado com o mesmo método do exemplo 1, exceto pelo fato de serem utilizados os componentes e conteúdos demonstrados no exemplo 2 da tabela 1 abaixo.
Exemplo 3
[033] Um comprimido contendo fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida foi preparado com o mesmo método do exemplo 1, exceto pelo fato de serem utilizados os componentes e conteúdos demonstrados no exemplo 3 da tabela 1 abaixo.
Figure img0001
Exemplo 4
[034] Um comprimido contendo fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida foi preparado com o mesmo método do exemplo 1, exceto pelo fato de serem utilizados os componentes e conteúdos demonstrados no exemplo 4 da tabela 2 abaixo.
Exemplo 5
[035] Um comprimido contendo fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida foi preparado com o mesmo método do exemplo 1, exceto pelo fato de serem utilizados os componentes e conteúdos demonstrados no exemplo 5 da tabela 2 abaixo.
Figure img0002
Figure img0003
Exemplo 6
[036] Um comprimido contendo fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida foi preparado com o mesmo método do exemplo 1, exceto pelo fato de serem utilizados os componentes e conteúdos demonstrados no exemplo 6 da tabela 3 abaixo.
Exemplo 7
[037] Um comprimido contendo fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida foi preparado com o mesmo método do exemplo 1, exceto pelo fato de serem utilizados os componentes e conteúdos demonstrados no exemplo 6 da tabela 3 abaixo.
Exemplo 8
[038] Um comprimido contendo fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida foi preparado com o mesmo método do exemplo 1, exceto pelo fato de serem utilizados os componentes e conteúdos demonstrados no exemplo 6 da tabela 3 abaixo.
Figure img0004
Figure img0005
Exemplo 9
[039] Um comprimido contendo fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida foi preparado com o mesmo método do exemplo 1, exceto pelo fato de serem utilizados os componentes e conteúdos demonstrados no exemplo 9 da tabela 4 abaixo.
Exemplo 10
[040] Um comprimido contendo fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida foi preparado com o mesmo método do exemplo 1, exceto pelo fato de serem utilizados os componentes e conteúdos demonstrados no exemplo 10 da tabela 4 abaixo.
Exemplo 11
[041] Um comprimido contendo fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida foi preparado com o mesmo método do exemplo 1, exceto pelo fato de serem utilizados os componentes e conteúdos demonstrados no exemplo 11 da tabela 4 abaixo.
Figure img0006
Exemplo comparativo 1
[042] Um comprimido contendo fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida foi preparado com o mesmo método do exemplo 1, exceto pelo fato de serem utilizados os componentes e conteúdos demonstrados no exemplo comparativo 1 da tabela 5 abaixo.
Exemplo comparativo 2
[043] Um comprimido contendo fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida foi preparado com o mesmo método do exemplo 1, exceto pelo fato de serem utilizados os componentes e conteúdos demonstrados no exemplo comparativo 2 da tabela 5 abaixo.
Exemplo comparativo 3
[044] Um comprimido contendo fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida foi preparado com o mesmo método do exemplo 1, exceto pelo fato de serem utilizados os componentes e conteúdos demonstrados no exemplo comparativo 3 da tabela 5 abaixo.
Figure img0007
Exemplo comparativo 4
[045] Um comprimido contendo fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida foi preparado com o mesmo método do exemplo 1, exceto pelo fato de serem utilizados os componentes e conteúdos demonstrados no exemplo comparativo 4 da tabela 6 abaixo.
Exemplo comparativo 5
[046] Um comprimido contendo fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida foi preparado com o mesmo método do exemplo 1, exceto pelo fato de serem utilizados os componentes e conteúdos demonstrados no exemplo comparativo 5 da tabela 6 abaixo.
Exemplo comparativo 6
[047] Um comprimido contendo fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida foi preparado com o mesmo método do exemplo 1, exceto pelo fato de serem utilizados os componentes e conteúdos demonstrados no exemplo comparativo 6 da tabela 6 abaixo.
Figure img0008
Exemplo comparativo 7
[048] Um comprimido contendo fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida foi preparado com o mesmo método do exemplo 1, exceto pelo fato de serem utilizados os componentes e conteúdos demonstrados no exemplo comparativo 7 da tabela 7 abaixo.
Exemplo comparativo 8
[049] Um comprimido contendo fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida foi preparado com o mesmo método do exemplo 1, exceto pelo fato de serem utilizados os componentes e conteúdos demonstrados no exemplo comparativo 8 da tabela 7 abaixo.
Exemplo comparativo 9
[050] Um comprimido contendo fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida foi preparado com o mesmo método do exemplo 1, exceto pelo fato de serem utilizados os componentes e conteúdos demonstrados no exemplo comparativo 9 da tabela 7 abaixo.
Figure img0009
Exemplo experimental 1: Teste de viscosidade de soluções de ligação dependendo do tipo e concentração dos ligantes
[051] As viscosidades das soluções de ligação utilizadas nos exemplos 1 a 11 e nos exemplos comparativos 1 a 9 foram medidos utilizando um viscômetro (Fungilab/Visco Basic-L) à temperatura ambiente de 25°C. Os resultados do teste de viscosidade estão apresentados na tabela 8:
Figure img0010
[052] Na tabela 8 acima, a preparação da solução de ligação foi interrompida porque um excesso de carga foi aplicado no misturador devido a alta viscosidade, quando a concentração da hidroxipropil celulose de alta viscosidade (Klucel-LF/Ashland) foi de 17,4% (exemplos comparativos 7 e 8), que foi maior do que a concentração da solução de ligação, 13,0%, e a preparação da solução de ligação foi também interrompida pelo mesmo problema quando a concentração de hidroxipropil metilcelulose atingiu 21,7% (exemplo comparativo 9). De acordo com os resultados do teste, as soluções de ligação que não foram preparadas nos exemplos comparativos 7 a 9, não foram utilizadas no próximo experimento. Exemplo experimental 2: Teste de uniformidade do conteúdo de fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida
[053] O teste de uniformidade do conteúdo do fimasartana potássica triidratada e da hidroclorotiazida foi realizado nas amostras coletadas de um total de 10 porções das misturas finais por HPLC. As condições de análise de HPLC são demonstradas na tabela 9, e o processo de preparação da solução padrão e o da solução teste estão demonstrados na tabela 10. Os resultados do teste de uniformidade do conteúdo estão apresentados na tabela 11, onde F representa fimasartana potássica triidratada e H representa hidroclorotiazida.
Figure img0011
Figure img0012
[054] Como pode ser observado da tabela 11, nos exemplos 1 a 11 e nos exemplos comparativos 5 e 6, onde as soluções de ligação com viscosidades menores do que 1.000 mPa.s foram utilizadas, os desvios padrões relativos (RSDs) foram de 4,0% ou menores, indicando alta uniformidade de conteúdo. Entretanto, nos exemplos comparativos 1 a 4, onde as soluções de ligação com viscosidades de 1.000 mPa.s ou maiores foram utilizadas, os desvios padrões relativos (RSDs) foram aumentados significativamente para 9,21 a 15,87%, indicando baixa uniformidade de conteúdo. De acordo com os resultados do teste, pode ser considerado que a uniformidade de conteúdo da mistura final de fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida da presente invenção é maior quando a solução de ligação com uma viscosidade menor do que 1.000 mPa.s é utilizada. Além disso, pode ser observado que a solução de ligação contém de preferência 4,3% (p/p) a 13,0% (p/p) de hidroxipropil celulose de baixa viscosidade (Klucel-ELF/Asland); 4,3% (p/p) a 8,7% (p/p) de hidroxipropil celulose de alta viscosidade (Klucel-LH/Ashland); 4,3% (p/p) a 13,0% (p/p) de hidroxipropil metilcelulose (HPMC 2910/Methocel); ou 13,0% (p/p) a 21,7% (p/p) de polivinilpirrolidona (Kollidon 30/BASF) em um solvente à temperatura de 25°C. Exemplo experimental 3: Teste de dureza de comprimidos não revestidos contendo fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida
[055] O teste de dureza para revestimento de um comprimido não revestido contendo fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida foi realizado por compressão com uma pressão de 20 kN. Para revestir o comprimido não revestido contendo fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida, o comprimido não revestido deve apresentar dureza mínima de 7 a 8 kp, e quando a dureza está abaixo de 7 kp, o comprimido pode se quebrar ou sofrer desgaste durante o processo de revestimento, o que torna impossível obter um produto final de boa qualidade. Os resultados do teste de dureza são demonstrados na tabela 12.
Figure img0013
[056] Como pode ser observado da tabela 12 acima, foi confirmado que nos exemplos comparativos 5 e 6, onde as soluções de ligação com viscosidades menores do que 20 mPa.s foram utilizadas, a dureza foi medida como 3,4 kp e 4,7 kp, respectivamente, indicando que a dureza não é adequada para o processo de revestimento. De acordo com os resultados do teste, foi descoberto que quando uma solução de ligação com uma viscosidade de 20 mPa.s ou maior foi utilizada para revestir o comprimido não revestido contendo fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida, é possível produzir uma preparação de combinação apresentando alta dureza de 7 kp ou maior.
Aplicabilidade industrial
[057] Conforme descrito acima, a composição compreendendo fimasartana e hidroclorotiazida, de acordo com a presente invenção, exibe um efeito excelente de prevenção ou tratamento de doenças cardiovasculares.
[058] Além disso, de acordo com a presente invenção, quando uma solução de ligação apresentando uma viscosidade de 20 mPa.s a 1.000 mPa.s é utilizada em uma preparação combinada de fimasartana e hidroclorotiazida, que tende a se aglomerar e, portanto, não sendo uniformemente misturadas, resultando em baixa uniformidade, é possível preparar esta combinação com alta uniformidade de conteúdo e excelentes propriedades físicas, tais como dureza.

Claims (14)

1. Composição farmacêutica CARACTERIZADA porcompreender:fimasartana potássica triidratada;hidroclorotiazida; eum ligante,em que a composição farmacêutica é obtida por:preparar uma mistura compreendendo fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida;preparar grânulos pela combinação da mistura com uma solução de ligação, na qual um ligante é dissolvido para apresentar uma viscosidade de 20 mPa.s a 1.000 mPa.s a 2 5OC; epreparar um comprimido não revestido contendo os grânulos.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato do ligante compreender pelo menos um ligante selecionado do grupo que consiste em hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolidona.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA por apresentar um desvio padrão relativo (RSD) de 0,0% a 4,0% no teste de uniformidade de conteúdo.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA por estar na forma de um comprimido.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato do comprimido compreender um comprimido não revestido e uma camada de revestimento.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato do comprimido não revestido apresentar uma dureza de 7 kp a 11,9 kp.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato da composição farmacêutica ser utilizada para o tratamento da hipertensão.
8. Método para preparar uma composição farmacêutica compreendendo fimasartana potássica triidratada ehidroclorotiazida, o método CARACTERIZADO por compreender as etapas de:preparar uma mistura compreendendo fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida;preparar grânulos pela combinação da mistura com uma solução de ligação, na qual um ligante é dissolvido para apresentar uma viscosidade de 20 mPa.s a 1.000 mPa.s a 2 5OC; epreparar um comprimido não revestido contendo os grânulos.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO por compreender ainda as etapas de:preparar materiais dimensionados pelo dimensionamento dos grânulos;preparar uma mistura final pela adição de um ou mais aditivos aos materiais dimensionados; epreparar o comprimido não revestido pela compressão da mistura final.
10. Método, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato do ligante compreender pelo menos um ligante selecionado do grupo que consiste em hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose e polivinilpirrolidona.
11. Método, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato da composição farmacêutica apresentar um desvio padrão relativo (RSD) de 0,0% a 4,0% no teste de uniformidade de conteúdo.
12. Método, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato do comprimido não revestido apresentar uma dureza de 7 kp a 11,9 kp.
13. Método, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato da composição farmacêutica ser utilizada para o tratamento da hipertensão.
14. Uso de fimasartana potássica triidratada e hidroclorotiazida CARACTERIZADO por ser na preparação de uma composição farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para o tratamento da hipertensão.
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