CN102485227B - 一种药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种以卡维地洛及其可药用盐和非马沙坦为活性成分的药物组合物及其制备治疗高血压及其并发症的用途以及制备治疗充血性心力衰竭药物的用途。该药物组合物中，卡维地洛及其可药用盐与非马沙坦的重量比1∶0.01-1000。该药物组合物成分明确，用于高血压及其并发症治疗时，作用全面，两种药物体现出明显的协同作用，能够实现平稳降压；用于充血性心力衰竭治疗时，显著增强了各心脏指数，治疗效果明显，两种药物体现出明显的协同作用。

Description

一种药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其用途，具体的说，涉及一种以卡维地洛或其可药用盐和非马沙坦为活性成分的药物组合物，及其在制备高血压治疗药物和心力衰竭治疗药物中的用途。

背景技术

高血压是世界最常见的心血管疾病，也是最大的流行病之一，常引起心、脑、肾等脏器的并发症，严重危害着人类的健康，因此提高对高血压病的认识，对早期预防、及时治疗具有极其重要的意义，进而研究开发治疗心血管疾病的药物成为医药研究领域的热点之一。

高血压是一个病因及发病机制非常复杂的综合症，一经确诊，即需终身用药。目前，国内外医学界普遍倾向于将两种不同作用机制的抗高血压药联合应用。根据美国预防、检测评估与治疗高血压全国委员会第六次报告，这些抗高血压的小剂量固定的复方制剂不仅可作为二线药物，也可作为一线药物用于高血压的治疗，尤其是患者同时有其它并发症或合并症存在时更应如此。我国2004年修订的《2004年中国高血压防治指南(实用本)》认为，采用固定配比复方，其优点是方便，有利于提高患者的依从性。

心力衰竭又称“心肌衰竭”，是指心脏当时不能搏出同静脉回流及身体组织代谢所需相称的血液供应。往往由各种疾病引起心肌收缩能力减弱，从而使心脏的血液输出量减少，不足以满足机体的需要，并由此产生一系列症状和体征。心瓣膜疾病、冠状动脉硬化、高血压、内分泌疾患、细菌毒素、急性肺梗塞、肺气肿或其他慢性肺脏疾患等均可引起心脏病而产生心力衰竭的表现。妊娠、劳累、静脉内迅速大量补液等均可加重有病心脏的负担，而诱发心力衰竭。目前临床上对心力衰竭的治疗主要通过合理使用血管扩张剂增加心脏收缩力，改善心功能。但该类药物的服用会引起头痛、眼干、眩晕等不良反应，因此开发一种既能有效治疗心力衰竭又能降低副作用的药物制剂，可以大大提高患者的依从性。

卡维地洛，化学名为1-咔唑-4-氧基-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氨基]-2-丙醇，为一种β-受体阻滞剂类药物。其在治疗剂量范围内，兼有α1和非选择性β受体阻滞作用，无内在拟交感活性。卡维地洛的药理作用机制为：1)阻滞突触后膜α1受体，从而扩张血管、降低外周血管阻力；2)阻滞β受体，抑制肾脏分泌肾素，阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，产生降压作用。卡维地洛降压迅速，可长时间维持降压作用，对左室射血分数、心功能、肾功能、肾血流灌注、外周血流量、血浆电解质和血脂水平没有影响，不影响心率或使其稍微减慢，极少产生水钠潴留。另外卡维地洛具有心脏保护作用和神经元保护作用，因此卡维地洛是一种很有前途的高血压治疗药物，临床上单药或与其它抗高血压药物联合用于轻、中度高血压的治疗以及充血性心力衰竭的治疗。

近年问世的血管紧张素II受体拮抗剂被誉为九十年代心血管药物的一个里程碑。血管紧张素II通过AT1受体介导体内绝大部分的生理和病理反应，在高血压、粥样硬化、心室肥厚、糖尿病和肾病的发生发展中都起到重要作用。1994年第一个非肽类AT1受体拮抗剂氯沙坦应用于临床，随后一批同类药物如缬沙坦、伊贝沙坦等相继上市。临床研究表明，AT1受体拮抗剂具有与ACE抑制剂类似的降压效果和靶器官保护作用，而且不良反应显然少于ACE抑制剂，很少发生咳嗽和低血压。这些特点增加了AT1受体拮抗剂的临床价值，目前血管紧张素受体拮抗剂已被广泛应用于临床治疗心血管疾病。

非马沙坦是一种新型的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，具有选择性阻滞AT1受体的效果。CAS登录号为247257-48-3，化学名为2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮，化学式如下所示。

非马沙坦由韩国保宁制药株式会社开发，其临床前研究表明，非马沙坦耐受性很好，与氯沙坦相比降压起效更快，降压效果更好。与其他最新研究ARB类药物降低siDBP或24ABP结果相比，非马沙坦组siDBP下降幅度比其他药物更大，其24ABP下降幅度也与ARB类药物降低24ABP最强的奥美沙坦有可比性。非马沙坦可以提高肾素和血管紧张素II的活性。非马沙坦吸收迅速，连续给药7天未发现药物积累。临床前研究及临床实验表明，非马沙坦可能比其他ARB类药物安全性更高，在降低心脏舒张压方面更有效，非马沙坦很有潜力成为未来二十年内最优异的ARB药物。

申请人通过大量的药理试验发现，将非马沙坦和卡维地洛或其可药用盐联合用药或制备成药物组合物形式，对高血压和心力衰竭均取得了显著的治疗作用。

中国专利CN 01823745.2“嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法”公开了以非马沙坦为药物活性成分的抗高血压药物组合物的制备方法。专利WO2009/125168 A1公开了含有吡嘧斯特钾和非马沙坦的药物组合物在制备治疗炎症疾病中的用途。中国专利CN200710113178.7公开了含有卡维地洛和血管紧张素II受体拮抗剂的药物组合物在制备用于治疗肾病的药物中的用途，其中所述的血管紧张素II受体拮抗剂包括氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦或他索沙坦。

目前高血压治疗药物和心力衰竭治疗药物中，尚无卡维地洛或其可药用盐和非马沙坦联合或制备成药物组合物用于高血压及心力衰竭治疗的报道。

发明内容

为了克服现有高血压药物普遍存在的治疗成本高、副作用大、降压过程中血压波动较大的缺陷和现有心力衰竭药物普遍存在的副作用大、患者依从性差的缺陷，本发明提供一种新型药物组合物用于高血压和心力衰竭的治疗，该药物组合物以卡维地洛或其可药用盐和非马沙坦为药物活性成分，用于高血压治疗时具有作用全面，副作用更小，能够实现平稳降压的优点。该药物组合物用于心力衰竭治疗时可以显著延缓心衰进展，降低心衰死亡率。

本发明通过一系列科学的处方设计，发现以卡维地洛或其可药用盐和非马沙坦为药物活性成分的药物组合物对高血压治疗效果，显著优于卡维地洛单药组和非马沙坦单药组对高血压的治疗效果，也显著优于两单药组高血压治疗的叠加效果，两种药物联合在高血压治疗方面存在显著的协同作用。含有卡维地洛或其可药用盐和非马沙坦的药物组合物在治疗高血压或心力衰竭方面优于其它沙坦类药物和卡维地洛的药物组合。

本发明药物组合物的活性成分为卡维地洛或其可药用盐和非马沙坦，其中卡维地洛的可药用盐包括其苯磺酸盐、磷酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、天冬酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐。进一步优选为卡维地洛磷酸盐。本发明所述的药物组合物中，卡维地洛或其可药用盐以游离卡维地洛计，卡维地洛或其可药用盐和非马沙坦的重量比为1∶0.01-1000。

本发明药物组合物可以制备成下述药物制剂：片剂、缓控释片剂、胶囊剂、颗粒剂。所述片剂含有一种或多种如下辅料：淀粉、糊精、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁，微晶纤维素、羟丙基纤维素、淀粉浆乳糖、甘露醇、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮。所述缓释剂或控释剂含有一种或多种如下辅料：可压性淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、卡波姆、海藻酸钠、海藻酸钙、甲壳素。所述胶囊剂或颗粒剂含有一种或多种如下辅料：可压性淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶。

按照本发明所提供的药物组合物制备成的药物制剂中，每一制剂单位含有卡维地洛或其可药用盐的有效量为0.6mg-100mg，含有非马沙坦的有效量为1mg-600mg。

本发明的另一目的是公开药物组合物在制备治疗高血压药物中的用途。本发明药物组合物在制备成治疗高血压的药物时，优选口服给药。口服给药时，可将药物组合物制备成常规的口服给药剂型，如片剂、缓释片剂、胶囊剂、颗粒剂等。药物组合物用于高血压治疗时，对于体重为60kg的正常高血压病人，卡维地洛或其可药用盐的口服给药剂量为1mg-30mg，优选为10mg-20mg；非马沙坦的口服给药剂量为1mg-600mg，优选为40mg-180mg。

本发明的再一目的是公开药物组合物在制备治疗心力衰竭药物中的用途。本发明药物组合物用于心力衰竭治疗时优选地给药方式为口服给药。口服给药时，可将药物制备成常规口服给药剂型，如片剂、缓释片剂、胶囊剂、颗粒剂等。药物组合物用于心力衰竭的治疗时，对于体重为60kg的正常心力衰竭病人，卡维地洛及其可药用盐的给药剂量为1mg-10mg，优选为2mg-6mg；非马沙坦的口服给药剂量为1mg-600mg，优选为40mg-180mg。

本药物组合物的优势体现在下列方面：

(1)首先，在治疗过程中，合并应用作用机制不同的降压药往往可以增强治疗效果，同时照顾到高血压发病机制中的不同环节，使多种危险因素或并存疾病得到最佳控制，更有利于高血压靶器官结构和功能的保护，进一步降低心血管事件的发生率；

(2)其次，由于在组成固定复方时，各单药的剂量均有所减少，因而药物副作用的发生率降低；由于所用药物剂量比单独使用时降低，且生产和包装成本降低，因此，治疗费用不仅不会增加，反而会有下降，使得治疗的效益/费用比有明显提高。因此患者的治疗依从性大大增加，生活质量也就明显改善。

(3)每天仅服药一次，即可实现24小时平稳降血压的效果。用本发明所制备的药物组合物，只需每天清晨醒后服用1次，可以有效地防止清晨醒后的血压剧烈变化，使血压处于比较平衡状态。对于患者来说，解决了传统的每日3次的服药缺陷，方便了患者的使用。

(4)第四，本发明的复方药物不仅对顽固性高血压治疗效果较好，对充血性心力衰竭也有有效的治疗作用，且无不良副作用产生。我们在药效学实施例7中通过对高血压模型大鼠心肌肥厚指数的测定证明了其在防治心血管疾病方面的优势，在药效学实施例9中对各治疗组大鼠血流动力学指标以及脏器质量指数测定证明了其在治疗充血性心力衰竭方面的优势。

具体实施方式

现通过如下实施例进一步说明本发明的内容，其中实施例1～6为制剂实施方式，实施例7～10为药效学实施方式，但本发明的应用范围不仅仅限于下列实施例。

实施例1卡维地洛非马沙坦复方片剂的制备

卡维地洛                50g

非马沙坦                0.5g

可压性淀粉              120g

环糊精                  10g

羧甲基淀粉钠            10g

硬脂酸镁                0.6g

5％PVP的无水乙醇溶液    适量

制备工艺：先将卡维地洛和环糊精放入研钵中研磨混合均匀，依次加入羧甲基淀粉钠、可压性淀粉混合均匀，最后加入非马沙坦混匀，用5％PVP的无水乙醇溶液作粘合剂制粒，40℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例2卡维地洛非马沙坦复方片剂的制备

卡维地洛                0.6g

非马沙坦                600g

可压性淀粉              130g

环糊精                  10g

羧甲基淀粉钠            10g

硬脂酸镁                0.6g

5％PVP的无水乙醇溶液    适量

制备工艺：先将卡维地洛和环糊精放入研钵中研磨混合均匀，依次加入羧甲基淀粉钠、可压性淀粉混合均匀，最后加入非马沙坦混匀，用5％PVP的无水乙醇溶液作粘合剂制粒，40℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例3卡维地洛非马沙坦复方片剂的制备

卡维地洛                5g

非马沙坦                500g

微晶纤维素              150g

β-环糊精               10g

羧甲基淀粉钠            15g

微粉硅胶                0.8g

制备工艺：先将卡维地洛和β-环糊精放入研钵中研磨混合均匀，依次加入羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、微粉硅胶混合均匀，最后加入非马沙坦混匀，粉末直接压片，即得。

实施例4卡维地洛非马沙坦胶囊剂的制备

卡维地洛                5g

非马沙坦                250g

微晶纤维素              200g

β-环糊精               10g

微粉硅胶                1g

制备工艺：先将卡维地洛和β-环糊精放入研钵中研磨混合均匀，依次加入微晶纤维素、微粉硅胶混合均匀，最后加入非马沙坦混匀，装填胶囊壳，即得。

实施例5卡维地洛非马沙坦颗粒剂的制备

卡维地洛                    18g

非马沙坦                    180g

交联羧甲基纤维素钠          10g

甲基纤维素                  10g

β-环糊精                   15g

微晶纤维素                  200g

阿斯巴甜                    1.5g

十二烷基硫酸钠              50g

5％聚维酮乙醇液             适量

甜橙香精                    5g

制备工艺：先将卡维地洛与β-环糊精混合均匀，然后加入非马沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、十二烷基硫酸钠过16目筛后混合，后再与甜橙香精、阿斯巴甜混合均匀。混合物用5％聚维酮乙醇液制粒，干燥，整粒，分装，即得。

实施例6卡维地洛非马沙坦缓释片剂的制备

卡维地洛                    20g

非马沙坦                    600g

β-环糊精                   10g

卡波姆                      180

羟丙基纤维素                15g

8％淀粉浆                   适量

硬脂酸镁                    1.5g

制得                        1000片

制备工艺：称取处方量的卡维地洛、非马沙坦、卡波姆、羟丙基纤维素、β-环糊精混合均匀。另取适宜量的8％淀粉浆溶液，加入混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60℃以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。

实施例7高血压复方对自发性高血压大鼠血压和心肌肥厚的治疗效果

1.实验动物及实验分组

自发性高血压大鼠80只，雄性，山东新时代药业有限公司新药药理中心提供，体重(300±20)g，适应性饲养一周后，随机分为8组，每组10只。

模型对照组：灌胃给予同体积生理盐水；

非马沙坦低组(FD组)：给予0.35mg/kg非马沙坦；

非马沙坦高组(FG组)：给予23.1mg/kg的非马沙坦；

卡维地洛低组(KD组)：给予0.038mg/kg卡维地洛；

卡维地洛高组(KG组)：给予5.6mg/kg卡维地洛；

组合物A组：给予0.35mg/kg非马沙坦+5.6mg/kg卡维地洛；

组合物B组：给予23.1mg/kg非马沙坦+0.038mg/kg卡维地洛；

组合物C组：给予23.1mg/kg非马沙坦+5.6mg/kg卡维地洛；

各组药物均用适量生理盐水溶解，给药方式均为灌胃给药，每天一次，共10周。实验过程中，每日观察动物饮食、存活情况及行为活动，每日测量体重，根据体重调整药物用量。10周后处死动物，取心脏测左室重量，计算左室指数。

2.实验方法和实验结果

2.1高血压复方对自发性高血压大鼠血压的影响

温度控制在18℃-22℃，湿度45％-65％，室内自然光线。用BP-2006A智能无创血压计(北京软隆有限公司提供)测量大鼠清醒状态下尾动脉压。在给药后的第一周、第三周以及第六周分别测量血压，均在灌胃给药后2小时到5小时之间测量5次，取其均值作为该样本的血压。

表1高血压复方对自发性高血压大鼠血压的影响(n＝10)(mmHg)

●与模型组比较p＜0.05，●●与模型组比较p＜0.01；

与FD组比较p＜0.05，与FD组比较p＜0.01

★与FG组比较p＜0.05，★★与FG组比较p＜0.01；

◆与KD组比较p＜0.05，◆◆与KD组比较p＜0.01；

▲与KG组比较p＜0.05，▲▲与KG组比较p＜0.01

由以上结果可知，卡维地洛非马沙坦复方对自发性高血压大鼠的降压效果上取得了很好的协同作用。卡维地洛单药高组(KG组)、卡维地洛单药低组(KD组)、非马沙坦单药高组(FG组)、非马沙坦单药低组(FD组)对自发性降血压大鼠也有一定降压效果，但降压效果不明显，且用药过程中血压波动明显。组合物A组、组合物B组以及组合物C组在第3周对自发性高血压大鼠的降血压效果，显著优于组合物中各成分单独使用的降压效果(p＜0.05)。组合物A组、组合物B组以及组合物C组在第6周对自发性高血压大鼠的降血压效果，极显著优于组合物中各成分单独使用的降压效果(p＜0.01)，也极显著优于组合物各成分单独使用的降压效果加和。从第3周和第6周对大鼠的血压测量数据可以看出，卡维地洛和非马沙坦两种药物的联合使用，不但在降血压效果取得了很好的协同作用，更难能可贵的是，二者联合使用可以实现平稳降血压，从而大大降低了药物的毒副作用。

2.2心脏重量、左室重量、体重及左室肥厚指数(左室重量/体重)测定：

各药物治疗10周后，用10％氯化钾(2mmol/L，1ml/只)处死大鼠后，测体重，取出心脏，去除大血管及心脏外结缔组织，冲洗干净，滤纸吸干后称量心脏重量；再去除心房称左室重量，计算左室重量与体重比值。

表2高血压复方对自发性高血压大鼠心肌肥厚的影响(n＝10)(g)

●与模型组比较p＜0.05，●●与模型组比较p＜0.01；

◆与KD组比较p＜0.05，与FD组比较p＜0.01；

★与FG组比较p＜0.05，★★与FG组比较p＜0.01；

▲与KG组比较p＜0.05，▲▲与KG组比较p＜0.01

结果表明，卡维地洛非马沙坦药物组合物能够有效逆转高血压大鼠左室心肌肥厚，两药联用取得了很好的协同作用。各组合物治疗组的左室肥厚指数均显著小于各单药治疗组治疗高血压大鼠的左室肥厚指数(p＜0.01)，可见两种药物各剂量组联用对自发性高血压大鼠心肌肥厚的治疗都取得了很好的协同作用。

实施例8高血压复方对自发性高血压大鼠尿微量白蛋白和颈动脉内中膜厚度的治疗效果

1.实验动物及实验分组

自发性高血压大鼠80只，雄性，山东新时代药业有限公司新药药理中心提供，体重(300±20)g，适应性饲养一周后，随机分为8组，每组10只。

模型对照组：灌胃给予同体积生理盐水；

非马沙坦低组(FD组)：给予0.35mg/kg非马沙坦；

非马沙坦高组(FG组)：给予23.1mg/kg的非马沙坦；

卡维地洛低组(KD组)：给予0.038mg/kg卡维地洛；

卡维地洛高组(KG组)：给予5.6mg/kg卡维地洛；

组合物A组：给予0.35mg/kg非马沙坦+5.6mg/kg卡维地洛；

组合物B组：给予23.1mg/kg非马沙坦+0.038mg/kg卡维地洛；

组合物C组：给予23.1mg/kg非马沙坦+5.6mg/kg卡维地洛；

各组药物用适量生理盐水溶解，各治疗组均灌胃给药，每天一次，同时本实验的所有大鼠给予高糖高脂饲料喂养，共6个月。实验过程中，每日观察动物饮食、存活情况及行为活动，每周测量体重，根据体重调整药物用量。

2.实验方法和实验结果

2.1尿中微量白蛋白的测定：

试剂：

1、10％(v/v)的冰醋酸溶液(PH2.8)。

2、0.303mol/L甘氨酸-冰醋酸缓冲液(PH3.0)：称取22.72g甘氨酸，用10％冰醋酸溶液稀释成1000ml，加NaN₃100mg，室温密封可稳定1年。

3、溴酚蓝(1.924mmol/L)贮存液：精确称取257、36mgBPB，用无水乙醇溶至200ml，4℃冰箱可稳定1年。

4、溴酚蓝(0.231mmol/L)显色剂：取60mlBPB贮存液，加入2.5mlTriton X-100，用甘氨酸-冰醋酸缓冲液稀释至500ml，室温密封可保存1年。

标本的采集和检测：于第4、8、12和16周将大鼠分别放于代谢笼中饲养，收集隔夜12小时尿，准确记录尿量。取4ml，叠氮钠处理后，离心(2000r/min)10min，取上清液置-20℃冰箱保存待测尿白蛋白。量取储存的大鼠尿液2ml，各加显色剂1ml，混匀(防止产生气泡)，用紫外分光光度计于600nm下测定吸光度A。

表3药物组合物对自发性高血压大鼠尿微量白蛋白的影响

●与模型组比较p＜0.05，●●与模型组比较p＜0.01；

◆与KD组比较p＜0.05，与FD组比较p＜0.01；

★与FG组比较p＜0.05，★★与FG组比较p＜0.01；

▲与KG组比较p＜0.05，▲▲与KG组比较p＜0.01

结果表明，卡维地洛非马沙坦组合物能够降低尿微量白蛋白，降低了高血压对肾脏的损害。在影响自发性高血压大鼠尿微量白蛋白方面，两种药物联合使用的效果，显著优于单药的治疗效果，也优于两种药物单独使用治疗效果的加和。卡维地洛非马沙坦组合物在降低尿微量白蛋白方面取得了很好的协同作用。

2.2颈动脉内中膜厚度的测定

动物麻醉和固定后，经股动脉注入Even’s蓝染料(60mg/kg)，30min后用0.9％生理盐水为灌注液，采用经心灌注法，灌注压力13.3kPa，至流出液清亮后，改用4％多聚甲醛生理盐水灌注10min，进行原位固定(压力同上)。取Even’s蓝着色颈动脉段，放入福尔马林液进一步固定后，取前、中、后三部分进行石蜡包埋，非连续切片8～10层，行HE染色，随机取3个血管断面输入计算机图像处理系统，进行计算机图像测量，计算最大内膜厚度、中膜厚度、内膜/中膜厚度比值。

表4高血压复方对自发性高血压大鼠内中膜厚度的影响(n＝8)

●与模型组比较p＜0.05，●●与模型组比较p＜0.01；

◆与KD组比较p＜0.05，与FD组比较p＜0.01；

★与FG组比较p＜0.05，★★与FG组比较p＜0.01；

▲与KG组比较p＜0.05，▲▲与KG组比较p＜0.01

结果表明，卡维地洛非马沙坦组合物能有效改善自发性高血压大鼠内中膜厚度，在影响自发性高血压大鼠颈动脉内中膜厚度方面有很好的协同作用。组合物A组、组合物B组、组合物C组对大鼠内中膜厚度的改善效果均显著优于组合物中各单药组对大鼠内中膜厚度的改善效果，也显著各单药组对大鼠内中膜厚度的改善效果的叠加，即卡维地洛联合非马沙坦在改善自发性高血压大鼠内中膜厚度取得了很好的协同作用。

实施例9高血压复方对自发性高血压大鼠血压和心肌肥厚的治疗效果比较

1.实验动物及实验分组

自发性高血压大鼠80只，雄性，山东新时代药业有限公司新药药理中心提供，体重(300±20)g，适应性饲养一周后，随机分为8组，每组10只。

模型对照组：给与相同剂量的生理盐水

非+卡组：40mg/kg非马沙坦+4mg/kg卡维地洛

缬+卡组：40mg/kg缬沙坦+4mg/kg卡维地洛

替+卡组：40mg/kg替米沙坦+4mg/kg卡维地洛

氯+卡组：40mg/kg氯沙坦组+4mg/kg卡维地洛

各组药物用适量生理盐水溶解，各治疗组均灌胃给药，每天一次，同时本实验的所有大鼠给予高糖高脂饲料喂养，共6个月。实验过程中，每日观察动物饮食、存活情况及行为活动，每周测量体重，根据体重调整药物用量。

2.实验方法和实验结果

2.1高血压复方对自发性高血压大鼠血压的影响

温度控制在18℃-22℃，湿度45％-65％，室内自然光线。用BP-2006A智能无创血压计(北京软隆有限公司提供)测量大鼠清醒状态下尾动脉压。在给药后的第一周、第三周以及第六周分别测量血压，均在灌胃给药后2小时到5小时之间测量5次，取其均值作为该样本的血压。

表5高血压复方对自发性高血压大鼠血压治疗效果比较(n＝10)(mmHg)

由以上结果可知，各组高血压复方在对自发性高血压大鼠的降压效果上均取得了一定的作用，卡维地洛非马沙坦复方在对自发性高血压大鼠的降压效果上取得令人惊喜的治疗效果。在相同的治疗剂量下，卡维地洛和非马沙坦两种药物的联合使用，与现有高血压药物组合(非+卡组、缬+卡组、替+卡组、氯+卡组)相比，不但起效作用快，能够实现持续的降压作用，而且降压过程中没有出现血压波动，增加了高血压患者的用药安全。

2.2心脏重量、左室重量、体重及左室肥厚指数(左室重量/体重)测定：

各药物治疗10周后，用10％氯化钾(2mmol/L，1ml/只)处死大鼠后，测体重，取出心脏，去除大血管及心脏外结缔组织，冲洗干净，滤纸吸干后称量心脏重量；再去除心房称左室重量，计算左室重量与体重比值。

表6高血压复方对自发性高血压大鼠心肌肥厚的影响比较(n＝10)(g)

结果表明，卡维地洛非马沙坦药物组合物能够有效逆转高血压大鼠左室心肌肥厚，两药联用对大鼠心肌肥厚的治疗取得了很好的协同作用。卡维地洛非马沙坦组合物治疗组高血压大鼠的左室肥厚指数显著小于其他复方药物治疗组(非+卡组、缬+卡组、替+卡组、氯+卡组)高血压大鼠的左室肥厚指数，可见卡维地洛与非马沙坦联用在降低大鼠左室肥厚指数方面优于现有的高血压复方组。

实施例10复方对异丙基肾上腺素充血性心力衰竭大鼠模型的治疗作用

1.造模及分组：9周龄清洁级雄性SD大鼠100只，山东新时代药业新药药理中心提供。将大鼠随机分为2组：模型组90只，皮下注射异丙基肾上腺素(ISO，170mg/kg，分2次，间隔24h)，空白组10只，皮下注射生理盐水(NS)0.25ml。造模6周后，应用彩色超声监测仪(型号：HP SONOS 5500，探头频率7.5MHz)以二维成像模式在左室短轴切面位于乳头肌水平测量相关指标，测定值均为5个心动周期测定的均值。左室射血分数(LVEF)≤45％即为造模成功。造模成功大鼠85只，造模成功率为94.5％。

2.模型分组及给药：选取造模成功大鼠80只，适应性饲养一周后，随机分为8组，每组10只。灌胃给予下列药物：

模型组(心衰对照组)：灌胃给予同体积生理盐水；

非马沙坦低组(FD组)：给予0.35mg/kg非马沙坦；

非马沙坦高组(FG组)：给予23.1mg/kg的非马沙坦；

卡维地洛低组(KD组)：给予0.038mg/kg卡维地洛；

卡维地洛高组(KG组)：给予5.6mg/kg卡维地洛；

组合物A组：给予0.35mg/kg非马沙坦+5.6mg/kg卡维地洛；

组合物B组：给予23.1mg/kg非马沙坦+0.038mg/kg卡维地洛；

组合物C组：给予23.1mg/kg非马沙坦+5.6mg/kg卡维地洛；

各组药物用适量生理盐水溶解，各治疗组均灌胃给药，每天一次，同时本实验的所有大鼠各治疗组大鼠同室常规饲养18周，饲养环境(22±2)℃，常规饲料喂养，自由饮水。实验过程中，每日观察动物饮食、存活情况及行为活动，每周测量体重(BW)，根据体重调整药物用量。

3.指标检测

血流动力学检测18周实验结束，将大鼠以戊巴比妥钠30mg/kg腹腔注射麻醉后，应用左心导管插入左心室，通过压力换能器输人BL-410生物机能实验系统(成都泰盟科技有限公司)，由实验系统软件处理获得左心室舒张末压力(LVEDP)、左心室内压峰值(LVSP)、左心室压力上升/下降最大速率(±dp/dtmax)、心率(HR)。

脏器质量指数测量血流动力学检测完毕后迅速打开胸腔摘取心脏，肉眼观察后，剪去周围大血管，在冰0.9％氯化钠溶液中洗净血液，滤纸吸干，沿房室交界处去除左右心房，用电子天平(精确度0.0001g)称取心室重量(VW)，再剪去右心室游离壁，保留左心室及室间隔，称取左心室重量(LVW)，分别计算：心室重量指数VW1(VW/BW)、左心室重量指数LVW1(LVW/BW)。

表7复方对异丙基肾上腺素充血性心力衰竭大鼠模型的治疗作用

●与模型组比较p＜0.05，●●与模型组比较p＜0.01；

与FD组比较p＜0.05，与FD组比较p＜0.01；

◆与KD组比较p＜0.05，◆◆与KD组比较p＜0.01；

★与FG组比较p＜0.05，★★与FG组比较p＜0.01；

▲与KG组比较p＜0.05，▲▲与KG组比较p＜0.01

由表7可以看出，各用药治疗组与心衰对照组相比，心率(HR)均有所上升，心室重量指数(VW1)以及左心室重量指数(LVW1)均有所上升，同时左心室压力上升/下降速率(±dp/dtmax)有所下降，体现出一定的治疗作用。各组合物治疗组(组合物A、B、C组)与各单药治疗组相比，心率上升幅度、心室重量指数和左心室重量指数上升幅度均有显著性差异(P＜0.05)或极显著差异(P＜0.01)，表明两种药物在心室重构方面存在协同作用；各组合物治疗组(组合物A、B、C组)与各单药治疗组相比，左心室压力上升/下降速率改善程度、左心室内压峰值以及左心室舒张末压力均存在显著(P＜0.05)或极显著(P＜0.05)差异，两种药物之间存在协同作用。因此两种药物联合用于充血性心力衰竭的治疗体现出显著的协同作用。

实施例11复方对异丙基肾上腺素充血性心力衰竭大鼠模型的治疗效果比较

1.造模及分组9周龄清洁级雄性SD大鼠100只，山东新时代药业新药药理中心提供。

造模方式同实施例10，造模成功大鼠55只，造模成功率61.1％。

2.模型分组及给药选取造模成功大鼠50只，适应性饲养一周后，随机分为8组，每组10只。灌胃给予下列药物：

模型组(心衰对照组)：灌胃给予同体积生理盐水

非+卡组：40mg/kg非马沙坦+4mg/kg卡维地洛；

缬+卡组：40mg/kg缬沙坦+4mg/kg卡维地洛；

替+卡组：40mg/kg替米沙坦+4mg/kg卡维地洛；

氯+卡组：40mg/kg氯沙坦组+4mg/kg卡维地洛；

各组药物用适量生理盐水溶解，各治疗组均灌胃给药，每天一次，同时本实验的所有大鼠各治疗组大鼠同室常规饲养18周，饲养环境(22±2)℃，常规饲料喂养，自由饮水。实验过程中，每日观察动物饮食、存活情况及行为活动，每周测量体重(BW)，根据体重调整药物用量。

3.指标检测

血流动力学检测及脏器指数测量参见本发明实施例10.3指标检测部分。

表8复方对异丙基肾上腺素充血性心力衰竭大鼠模型的治疗作用比较

由上表可以看出，与模型组相比，各治疗组的血流动力学指标及脏器指数指标，均有所改善。非+卡组与其它治疗组相比，HR、LVEDP、VW1增加幅度更大，LVSP，dp/dtmax下降更明显，即非马沙坦卡维地洛复方组与现有的治疗心力衰竭复方相比，治疗效果更好，有利于增加该类病人对此复方药物的依从性。

Claims (10)

1. 一种药物组合物，其特征在于其药物活性成分由1) 卡维地洛或其可药用盐；和2) 非马沙坦组成，其中卡维地洛或其可药用盐以游离卡维地洛的重量计，卡维地洛或其可药用盐和非马沙坦的重量比为1∶0.01-1000。

2. 如权利要求1 所述的药物组合物，其特征在于卡维地洛的可药用盐为其苯磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、天冬酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐中的一种或多种。

3. 如权利要求2 所述的药物组合物，其特征在于卡维地洛的可药用盐为卡维地洛的磷酸盐。

4. 如权利要求1 所述的药物组合物，其特征在于卡维地洛或其可药用盐以游离卡维地洛的重量计，卡维地洛或其可药用盐和非马沙坦的重量比为1∶0.6-600。

5. 如权利要求1-4 任一所述的药物组合物，其特征在于药物组合物为口服药物制剂。

6. 如权利要求5 所述的药物组合物，其特征在于所述口服药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂。

7.7．如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的片剂为缓释片剂。

8. 如权利要求5所述的药物组合物，卡维地洛或其可药用盐以游离卡维地洛的重量计，其特征在于所述口服药物制剂中每一制剂单位含有卡维地洛的有效量0.6mg-100mg，含有非马沙坦的有效量为1mg-600mg。

9. 权利要求1 所述的药物组合物在制备治疗高血压及其并发症的药物中的用途。

10. 权利要求1 所述的药物组合物在制备治疗充血性心力衰竭的药物中的用途。