CN110496122A - 包含非马沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物 - Google Patents

包含非马沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN110496122A
CN110496122A CN201910766865.1A CN201910766865A CN110496122A CN 110496122 A CN110496122 A CN 110496122A CN 201910766865 A CN201910766865 A CN 201910766865A CN 110496122 A CN110496122 A CN 110496122A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
hydrochioro
fimasartan
hydrate
solvate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910766865.1A
Other languages
English (en)
Inventor
金济学
南京完
朴敍薰
金周元
金相烨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boryung Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Boryung Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49783403&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN110496122(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boryung Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Boryung Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN110496122A publication Critical patent/CN110496122A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供具有优异的物理性质的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物具有优异的物理性质是因为作为组合制剂的主要组分的非马沙坦和氢氯噻嗪具有优异的含量均一性。

Description

包含非马沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物
本申请是申请日2013年4月30日的第201380040573.0号发明名称为“包含非马沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及包含非马沙坦(fimasartan)和氢氯噻嗪的药物组合物，更具体地，涉及包含血管紧张素II受体拮抗剂非马沙坦和利尿剂氢氯噻嗪的药物组合物。
背景技术
已知非马沙坦作为开发用于治疗高血压和其它医学适应症的血管紧张素II受体拮抗剂(韩国专利第10-1058284号)。非马沙坦在化学上定义为2-正丁基-5-二甲基氨基硫代羰基甲基-6-甲基-3-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮，其是一种分子化学上定义的非肽，并且经验式为C27H30N7OS，分子量为501.65。非马沙坦已被批准作为药品非马沙坦钾三水合物(fimasartan potassium trihydrate)在韩国使用，并且可商购获得。
并且，氢氯噻嗪是口服给药用于治疗水肿和高血压的利尿剂，其化学名为6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物，经验式为C7H8ClN3O4S2，分子量为297.74。
已知包括非马沙坦在内的ARB药物与作为利尿剂的氢氯噻嗪的联合疗法在高血压的治疗中表现出协同治疗效力，因此，已进行了许多研究以在结构上将ARB药物和利尿剂氢氯噻嗪组合，但难以将两种药物均匀地组合在药物制剂中。
当通过混合和直接压片制备包含高含量的主要组分的产品时，通常由主要组分的性质造成例如顶裂(capping)或粘附的压片问题。非马沙坦由于其相对较低的堆密度和振实密度而具有高分散(scattering)性质，并且倾向于相互团聚。由于其团聚性质，当在高剪切混合机中混合非马沙坦时，非常难以实现均匀混合。此外，非马沙坦和氢氯噻嗪的混合比的差异超过10倍，因此非常难以制备其中两种主要组分的含量均一的颗粒。
因此，需要提供包含非马沙坦和氢氯噻嗪活性成分的药物组合物，所述药物组合物的颗粒具有对于制备片剂而言优异的物理性质以及非马沙坦和氢氯噻嗪的高含量均一性(content uniformity)。
现有技术文献
专利文献：
韩国专利第10-1058284号
发明内容
技术问题
本发明的目的在于提供药物组合物及其制备方法，所述药物组合物包含非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及氢氯噻嗪、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物，所述药物组合物表现出作为组合制剂的主要组分的非马沙坦和氢氯噻嗪的高含量均一性，并且具有优异的物理性质。
技术方案
本发明提供药物组合物，其包含：非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；氢氯噻嗪、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；以及在25℃下表现出20mPa·s-1000mPa·s的粘度的粘合剂。
包含在25℃的室温下表现出20mPa·s-1000mPa·s的粘度的粘合剂的所述药物组合物具有高含量均一性。这使得能够通过均匀混合主要组分非马沙坦和氢氯噻嗪来制备稳定的药物组合物，并且表现出预防或治疗心血管疾病的优异效果。
所述粘合剂可以是淀粉、明胶、葡萄糖浆、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、聚乙二醇6000、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等，并且可优选地包括选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指制药工业中常规使用的盐，并且所述盐的实例包括无机离子盐，例如钙、钾、钠和镁等的盐；无机酸盐，例如盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、氢碘酸、高氯酸和硫酸等的盐；有机酸盐，例如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸、粘酸、扑酸和泛酸等的盐；磺酸盐，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸或萘磺酸等的盐；氨基酸盐，例如甘氨酸、精氨酸、赖氨酸等的盐；以及胺盐，例如三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等的盐，但不限于此。
本发明的非马沙坦的水合物可以是一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物等，优选三水合物。
优选地，所述药物组合物可以包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪。
所述药物组合物可以是呈片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等形式，优选呈片剂的形式的固体制剂。所述固体制剂可以在本发明的组合物中包含至少一种添加剂，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、吸附剂、湿润剂、包衣剂或控释添加剂。具体地，所述添加剂的实例可以包括淀粉、明胶、葡萄糖浆、阿拉伯胶、聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶粉末纤维素、羧甲基纤维素钙、滑石、玉米淀粉、胶态二氧化硅、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、氯化钠、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、丙二醇、山梨醇、Eudragit、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、硬化植物油、虫胶或玉米醇溶蛋白等。
所述片剂可以是在未包衣片剂上包覆有糖或糖醇的糖衣片剂，或在未包衣片剂上包覆有合适的包衣剂的薄膜衣片剂。或者，所述片剂可以是通过合适的方法制备的缓释片剂或肠溶衣片剂。此外，所述片剂可以是通过将具有不同组成的粒状物质压缩在多层中而制备的多层片剂，或者通过合适的方法用具有不同组成的外层包覆内核片剂而制备的干法包衣片剂，并且所述片剂可优选包含未包衣片剂和包衣层。
本发明提供制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及氢氯噻嗪、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物，所述方法包括以下步骤：
制备包含非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及氢氯噻嗪、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物的混合物；
通过将所述混合物与粘合溶液混合来制备颗粒，所述粘合溶液中溶解有粘合剂以在25℃下表现出20mPa·s-1000mPa·s的粘度；以及
制备包含所述颗粒的未包衣片剂。
所述药物组合物通过湿法制粒方法制备，即通过将粘合剂溶解在诸如纯净水或乙醇等的溶剂中制备粘合溶液，然后通过将活性成分例如非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及氢氯噻嗪、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物溶解在所述粘合溶液中来制备颗粒。
所述粘合剂可以是淀粉、明胶、葡萄糖浆、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、聚乙二醇6000、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等，并且可优选地包括选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
在25℃下表现出20mPa·s-1000mPa·s的粘度的粘合溶液可以在25℃下包含3％(w/w)-25％(w/w)的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，并且可优选地包含：3％(w/w)-15％(w/w)的低粘度羟丙基纤维素(Klucel-ELF/Ashland)；3％(w/w)-10％(w/w)的高粘度羟丙基纤维素(Klucel-LF/Ashland)；3％(w/w)-15％(w/w)的羟丙基甲基纤维素(HPMC2910/Methocel)；或10％(w/w)-25％(w/w)的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon30/BASF)。
在所述制备方法中，当粘合溶液在25℃的室温下表现出20mPa·s-1000mPa·s的粘度时，所述药物组合物具有高含量均一性。这使得能够通过均匀混合非马沙坦和氢氯噻嗪来制备稳定的药物组合物，并且表现出预防或治疗心血管疾病的优异效果。
所述制备方法还可以包括以下步骤：
通过筛分(sizing)所述颗粒来制备过筛材料(sized materials)；
通过向所述过筛材料中加入一种或多种添加剂来制备最终混合物；以及
通过压缩所述最终混合物来制备未包衣片剂。
根据韩国药典第9版的剂量单位的均一性(Uniformity of Dosage Units)中所述的含量均一性标准，本发明的药物组合物在含量均一性试验中的相对标准偏差(RSD)为5％或更小，优选4.0％或更小。
所述药物组合物可以是呈片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等形式，优选呈片剂的形式的固体制剂。所述固体制剂可以在本发明的组合物中包含至少一种添加剂，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、吸附剂、湿润剂、包衣剂或控释添加剂。具体地，所述添加剂的实例可以包括淀粉、明胶、葡萄糖浆、阿拉伯胶、聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶粉末纤维素、羧甲基纤维素钙、滑石、玉米淀粉、胶态二氧化硅、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、氯化钠、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、丙二醇、山梨醇、Eudragit、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、硬化植物油、虫胶或玉米醇溶蛋白等。
所述片剂可以是包覆有包含糖或糖醇的包衣剂的糖衣片剂，或者包覆有合适的包衣剂的薄膜衣片剂。或者，所述片剂可以是通过合适的方法制备的缓释片剂或肠溶衣片剂。此外，所述片剂可以是通过将具有不同组成的粒状物质压缩在多层中而制备的多层片剂，或者通过合适的方法用具有不同组成的外层包覆内核片剂而制备的干法包衣片剂，并且所述片剂可优选包含未包衣片剂和包衣层。
所述未包衣片剂的硬度应为适于压缩的硬度，并且可优选为7Kp或更高。
所述药物组合物的用途没有特别限制，但可优选地用于治疗高血压。
本发明提供用于治疗高血压的方法，所述方法包括给药药物组合物，所述药物组合物包含：非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；氢氯噻嗪、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；以及在25℃下表现出20mPa·s-1000mPa·s的粘度的粘合剂。
有益效果
本发明的包含非马沙坦和氢氯噻嗪的组合物表现出预防或治疗心血管疾病的优异效果。
此外，根据本发明，当在倾向于团聚因而未均匀混合，从而导致低含量均一性的非马沙坦和氢氯噻嗪的组合制剂中使用表现出20mPa·s-1000mPa·s的粘度的粘合溶液时，可制备具有高含量均一性和优异的物理性质例如硬度的非马沙坦和氢氯噻嗪的组合制剂。
实施方式
在下文中，参考以下实施例更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅用于对本发明进行说明，但本发明的范围并不限于此。
实施例1
使用下表1中所示的成分和含量制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂。将132.02mg非马沙坦钾三水合物、12.50mg氢氯噻嗪、112.48mg乳糖水合物、23.50mg微晶纤维素和22.50mg交联羧甲基纤维素钠用搅拌器在100rpm下并且用切碎机(chopper)在200rpm下搅拌2分钟(高剪切混合机SM-5C，Sejong Pharmatech)以制备混合物。将通过将2.00mg低粘度羟丙基纤维素(Klucel-ELF/Ashland)溶解在24.0mg乙醇和22.0mg纯净水中制备的粘合溶液加入混合物中，并将混合物用搅拌器在200rpm下并且用切碎机在2000rpm下搅拌2分钟(高剪切混合机SM-5C，Sejong Pharmatech)以制备白色颗粒。将颗粒在40℃下干燥10小时，并用30目筛进行筛分以制备过筛材料。然后，将22.50mg交联羧甲基纤维素钠和4.50mg硬脂酸镁加入过筛材料中，以制备最终混合物。将最终混合物在20kN的压缩压力下压缩，以制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的未包衣片剂。将所述未包衣片剂用HPMC系欧巴代(Opadry)包覆，以制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂。
实施例2
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表1的实施例2中所示的成分和含量。
实施例3
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表1的实施例3中所示的成分和含量。
[表1]
实施例4
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表2的实施例4中所示的成分和含量。
实施例5
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表2的实施例5中所示的成分和含量。
[表2]
实施例6
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表3的实施例6中所示的成分和含量。
实施例7
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表3的实施例7中所示的成分和含量。
实施例8
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表3的实施例8中所示的成分和含量。
[表3]
实施例9
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表4的实施例9中所示的成分和含量。
实施例10
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表4的实施例10中所示的成分和含量。
实施例11
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表4的实施例11中所示的成分和含量。
[表4]
比较例1
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表5的比较例1中所示的成分和含量。
比较例2
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表5的比较例2中所示的成分和含量。
比较例3
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表5的比较例3中所示的成分和含量。
[表5]
比较例4
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表6的比较例4中所示的成分和含量。
比较例5
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表6的比较例5中所示的成分和含量。
比较例6
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表6的比较例6中所示的成分和含量。
[表6]
比较例7
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表7的比较例7中所示的成分和含量。
比较例8
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表7的比较例8中所示的成分和含量。
比较例9
通过与实施例1基本上相同的方法制备包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的片剂，只是使用下表7的比较例9中所示的成分和含量。
[表7]
实验例1：取决于粘合剂的类型和浓度的粘合溶液的粘度试验
使用粘度计(Fungilab/Visco Basic-L)在25℃的室温下测量实施例1-11和比较例1-9中使用的粘合溶液的粘度。粘度试验的结果示于表8中：
[表8]
在上表8中，当高粘度羟丙基纤维素(Klucel-LF/Ashland)的浓度为17.4％(比较例7和8，该浓度高于粘合溶液的浓度13.0％)时，由于高粘度使得过量的负载被施加到混合机，因此停止了粘合溶液的制备；并且当羟丙基甲基纤维素的浓度为21.7％(比较例9)时，因为同样的问题也停止了粘合溶液的制备。根据试验结果，在比较例7-9中未制备的粘合溶液未用于下一实验中。
实验例2：非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的含量均一性试验
通过HPLC对从总共10份最终混合物中收集的样品进行非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的含量均一性试验。HPLC的分析条件示于表9中，并且标准溶液和测试溶液的制备方法示于表10中。含量均一性试验的结果示于表11中，其中F表示非马沙坦钾三水合物，H表示氢氯噻嗪。
[表9]
[表10]
[表11]
如从上表11可以看出，在其中使用了粘度小于1000mPa·s的粘合溶液的实施例1-11以及比较例5和6中，相对标准偏差(RSD)为4.0％或更小，表明高含量均一性。然而，在其中使用了粘度为1000mPa·s或更大的粘合溶液的比较例1-4中，相对标准偏差(RSD)显著增加到9.21-15.87％，表明低含量均一性。根据试验结果可以看出，当使用粘度小于1000mPa·s的粘合溶液时，本发明的非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的最终混合物的含量均一性较高。此外，可以看出，粘合溶液优选在25℃下在溶剂中包含4.3％(w/w)-13.0％(w/w)的低粘度羟丙基纤维素(Klucel-ELF/Ashland)；4.3％(w/w)-8.7％(w/w)的高粘度羟丙基纤维素(Klucel-LF/Ashland)；4.3％(w/w)-13.0％(w/w)的羟丙基甲基纤维素(HPMC2910/Methocel)；或13.0％(w/w)-21.7％(w/w)的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 30/BASF)。
实验例3：包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的未包衣片剂的硬度试验
通过在20kN的压力下压缩来进行用于包覆包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的未包衣片剂的硬度试验。为了包覆包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的未包衣片剂，所述未包衣片剂应具有7-8Kp的最低硬度，并且当硬度低于7Kp时，片剂可能在包衣过程中被破坏或磨损，从而使得不能获得具有良好质量的最终产品。硬度试验的结果示于表12中。
[表12]
如从上表12中可以看出，证实在其中使用了粘度小于20mPa·s的粘合溶液的比较例5和6中，硬度分别测量为3.4Kp和4.7Kp，表明该硬度并不适于包衣工艺。根据试验结果，发现当使用粘度为20mPa·s或更大的粘合溶液来包覆包含非马沙坦钾三水合物和氢氯噻嗪的未包衣片剂时，能够制备具有7Kp或更高的高硬度的组合制剂。
工业实用性
如上所述，本发明的包含非马沙坦和氢氯噻嗪的组合物表现出预防或治疗心血管疾病的优异效果。
此外，根据本发明，当在倾向于团聚因而未均匀混合，从而导致低含量均一性的非马沙坦和氢氯噻嗪的组合制剂中使用表现出20mPa·s-1000mPa·s的粘度的粘合溶液时，可制备具有高含量均一性和优异的物理性质例如硬度的非马沙坦和氢氯噻嗪的组合制剂。

Claims (8)

1.药物组合物，其包含：
非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；
氢氯噻嗪、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；以及
粘合溶液，其中所述粘合溶液中以3％(w/w)至25％(w/w)的浓度溶解有粘合剂以在25℃下表现出20mPa·s-1000mPa·s的粘度，
其中所述非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物与所述氢氯噻嗪、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物均匀混合；其中所述药物组合物在含量均一性试验中的相对标准偏差(RSD)为4.0％或更小；其中所述药物组合物呈片剂的形式，其中所述片剂包含未包衣片剂和包衣层，并且其中所述未包衣片剂的硬度为7Kp或更高。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述粘合剂包括选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗高血压。
4.制备药物组合物的方法，在所述药物组合物中，非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物与氢氯噻嗪、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物均匀混合；其中所述药物组合物在含量均一性试验中的相对标准偏差(RSD)为4.0％或更小，所述方法包括以下步骤：
制备包含非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及氢氯噻嗪、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物的混合物；
通过将所述混合物与粘合溶液混合来制备颗粒，所述粘合溶液中以3％(w/w)至25％(w/w)的浓度溶解有粘合剂以在25℃下表现出20mPa·s-1000mPa·s的粘度；以及
制备包含所述颗粒的未包衣片剂，其中所述未包衣片剂的硬度为7Kp或更高。
5.根据权利要求4所述的方法，其还包括以下步骤：
通过筛分所述颗粒来制备过筛材料；
通过向所述过筛材料中加入一种或多种添加剂来制备最终混合物；以及
通过压缩所述最终混合物来制备所述未包衣片剂。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述粘合剂包括选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
7.根据权利要求4所述的方法，其中所述药物组合物用于治疗高血压。
8.片剂，其是通过根据权利要求4-7中任一项所述的方法制备的。
CN201910766865.1A 2012-06-28 2013-04-30 包含非马沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物 Pending CN110496122A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2012-0070359 2012-06-28
KR20120070359A KR101414873B1 (ko) 2012-06-28 2012-06-28 피마살탄 및 히드로클로로티아지드가 함유된 약제학적 조성물
CN201380040573.0A CN104602676A (zh) 2012-06-28 2013-04-30 包含非马沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380040573.0A Division CN104602676A (zh) 2012-06-28 2013-04-30 包含非马沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110496122A true CN110496122A (zh) 2019-11-26

Family

ID=49783403

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380040573.0A Pending CN104602676A (zh) 2012-06-28 2013-04-30 包含非马沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物
CN201910766865.1A Pending CN110496122A (zh) 2012-06-28 2013-04-30 包含非马沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380040573.0A Pending CN104602676A (zh) 2012-06-28 2013-04-30 包含非马沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9457094B2 (zh)
EP (1) EP2868316B1 (zh)
JP (1) JP6145506B2 (zh)
KR (1) KR101414873B1 (zh)
CN (2) CN104602676A (zh)
AU (1) AU2013281582B2 (zh)
BR (1) BR112014032764B1 (zh)
CA (1) CA2877444C (zh)
CL (1) CL2014003525A1 (zh)
CO (1) CO7240413A2 (zh)
ES (1) ES2654207T3 (zh)
IN (1) IN2015DN00645A (zh)
MX (1) MX351521B (zh)
MY (1) MY165075A (zh)
PE (1) PE20150607A1 (zh)
PH (1) PH12014502876B1 (zh)
RU (1) RU2613900C2 (zh)
SG (1) SG11201408666SA (zh)
UA (1) UA111434C2 (zh)
WO (1) WO2014003305A1 (zh)
ZA (1) ZA201409508B (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105395552A (zh) * 2014-09-05 2016-03-16 南京华威医药科技开发有限公司 一种含非马沙坦及其盐的固体制剂
KR101545268B1 (ko) 2015-02-05 2015-08-20 보령제약 주식회사 정제 및 이의 제조방법
WO2017091041A1 (ko) * 2015-11-26 2017-06-01 보령제약 주식회사 피마살탄의 신규 염
KR102233673B1 (ko) * 2016-01-27 2021-03-30 보령제약 주식회사 당뇨병성 신장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
MX2018009193A (es) * 2016-01-27 2019-01-14 Boryung Pharm Composición farmacéutica para prevenir o tratar nefropatía diabética.
CN105784867B (zh) * 2016-03-28 2019-01-01 北京睿创康泰医药研究院有限公司 用于分析非马沙坦有关物质的hplc方法及这些杂质作参比标准的用途
KR102201396B1 (ko) * 2017-11-30 2021-01-11 보령제약 주식회사 피마살탄을 포함하는 약학적 조성물
KR20220162456A (ko) * 2021-06-01 2022-12-08 주식회사 보령 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100678421B1 (ko) * 2005-02-11 2007-02-02 주식회사 씨티씨바이오 염산 탐스로신 함유 방출조절 제제
CN102058602A (zh) * 2010-12-21 2011-05-18 中国药科大学 一种稳定的含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服固体制剂
US20110305757A1 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi New pharmaceutical combinations

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4107831B2 (ja) * 2000-11-21 2008-06-25 第一三共株式会社 医薬組成物
EP1854454B1 (en) 2002-01-16 2013-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Method for the preparation of amorphous telmisartan
CA2836545C (en) 2006-06-16 2016-08-09 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
EP2203158A4 (en) * 2007-10-30 2012-12-26 Reddys Lab Ltd Dr PHARMACEUTICAL FORMULATIONS WITH TELMISARTAN AND HYDROCHLORTHIAZIDE
ES2364011B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
KR101058284B1 (ko) 2010-01-22 2011-08-22 보령제약 주식회사 2-(2-ｎ-부틸-4-히드록시-6-메틸-피리미딘-5-일)-Ｎ,Ｎ-디메틸아세트아미드의 신규한 제조방법
CN102397278A (zh) 2010-09-19 2012-04-04 鲁南制药集团股份有限公司 一种抗高血压药物组合物
CN102485228B (zh) 2010-12-02 2015-06-10 鲁南制药集团股份有限公司 一种药物组合物及其用途
CN102485227B (zh) 2010-12-02 2015-06-10 鲁南制药集团股份有限公司 一种药物组合物及其用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100678421B1 (ko) * 2005-02-11 2007-02-02 주식회사 씨티씨바이오 염산 탐스로신 함유 방출조절 제제
US20110305757A1 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi New pharmaceutical combinations
CN102058602A (zh) * 2010-12-21 2011-05-18 中国药科大学 一种稳定的含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服固体制剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JEON ET AL.: "Assessment of the drug-drug interactions between fimasartan and hydrochlorothiazide in healthy volunteers", 《JOURNAL OF CARDIOVASCULAR PHARMACOLOGY》 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR101414873B1 (ko) 2014-07-03
JP2015525745A (ja) 2015-09-07
EP2868316B1 (en) 2017-12-06
SG11201408666SA (en) 2015-03-30
CA2877444A1 (en) 2014-01-03
AU2013281582A1 (en) 2015-02-05
EP2868316A1 (en) 2015-05-06
UA111434C2 (uk) 2016-04-25
RU2015102553A (ru) 2016-08-20
MX351521B (es) 2017-10-18
ES2654207T3 (es) 2018-02-12
CA2877444C (en) 2017-08-01
IN2015DN00645A (zh) 2015-06-26
WO2014003305A1 (ko) 2014-01-03
RU2613900C2 (ru) 2017-03-21
MY165075A (en) 2018-02-28
PE20150607A1 (es) 2015-05-16
EP2868316A4 (en) 2016-02-17
PH12014502876A1 (en) 2015-02-23
US20150147394A1 (en) 2015-05-28
CL2014003525A1 (es) 2015-04-10
ZA201409508B (en) 2016-08-31
BR112014032764A2 (pt) 2017-06-27
AU2013281582B2 (en) 2016-06-09
PH12014502876B1 (en) 2015-02-23
CN104602676A (zh) 2015-05-06
KR20140006233A (ko) 2014-01-16
BR112014032764B1 (pt) 2021-12-07
JP6145506B2 (ja) 2017-06-14
CO7240413A2 (es) 2015-04-17
MX2014015841A (es) 2015-07-17
US9457094B2 (en) 2016-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110496122A (zh) 包含非马沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物
Dukić-Ott et al. Production of pellets via extrusion–spheronisation without the incorporation of microcrystalline cellulose: a critical review
EP1985310B1 (en) Solid dosage forms
CZ20011942A3 (cs) Farmaceutické prostředky obsahující mikronizovaný eplerenon
JP5847813B2 (ja) ５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾル−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンの組成物
EP3308774B1 (en) Hydroxyalkyl alkyl cellulose, method for producing the same, and solid preparation
WO2011010324A1 (en) Oral pharmaceutical composition of rasagiline and process for preparing thereof
EP3539536A1 (en) A pharmaceutical composition of sunitinib or its salt thereof in its polymorphic form i
Kukkar et al. Mixing and formulation of low dose drugs: underlying problems and solutions
WO2006013545A1 (en) Pharmaceutical compositions of irbesartan
WO2019022820A1 (en) PROCESS FOR PRODUCTION OF HYDROXYALKYL METHYLCELLULOSE HYDROGEL
US20240269079A1 (en) Melatonin formulation in solid dosage form
EP4279075B1 (en) A pharmaceutical composition comprising elagolix
KR101375290B1 (ko) 발사르탄을 함유하는 고형 경구제형의 제조방법
CN111228229A (zh) 一种盐酸索他洛尔片剂及其制备工艺
EP4404918A1 (en) High-dose compressible dosage forms manufactured by simultaneous melt-coating and melt-granulation of active pharmaceutical ingredients
CN105434385B (zh) 美索舒利缓释片及其制备方法
JP2022512510A (ja) ヒドロキシアルキルメチルセルロースを含む徐放性組成物
EP2453878A1 (en) Material and process for incorporation of low dosage active pharmaceutical ingredients and use thereof
Bompelwar et al. ENHANCEMENT OF SOLUBILITY OF NEVIRAPINE BY USING HPMC BY SOLID DISPERSION METHOD

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20191126