CZ20011942A3 - Farmaceutické prostředky obsahující mikronizovaný eplerenon - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu eplerenon jako účinnou složku a konkrétně farmaceutických prostředků, obsahující mikronizovaný eplerenon, způsobů léčení, zahrnujících podávání takovýchto farmaceutických kompozic subjektům, které to potřebují, a použití takovýchto kompozic při výrobě léčiv.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina methylhydrogen-9,lla-epoxy-17a-hydroxy-3-oxo-pregn-4-en-7a,21-dikarboxylát-y-lakton (také zde označovaný jako eplerenon) byl nejprve popsán v patentu Grob et al., U.S. Patent 4 559 332, kde se popisuje a chrání třída 9,11-epoxy steroidních sloučenin a jejich solí spolu se způsoby jejich přípravy a přípravy těchto látek jako čistých sloučenin. Tyto 9,11-epoxy steroidní sloučeniny jsou popsány jako antagonisté aldosteronu, a mohou se podávat v terapeuticky účinném množství za účelem léčení patologických stavů spojených s hyperaldosteronismem jako je hypertenze, srdeční nedostatečnost a cirhózy jater. U.S. patent 4,559,332 obsahuje obecně odkazy na formulace pro podávání těchto 9,11epoxy steroidních sloučenin ve formě tablet a tobolek.

Ng et al., WO 98/25948 později uvádějí další syntetické způsoby přípravy podobné třídy 9,11-epoxy steroidních sloučenin a jejich solí, včetně eplerenonu. Oba U.S. patenty • ·

9

559 332 a WO 98/25948 jsou zde začleněny tímto odkazem do popisem v celém rozsahu.

Eplerenon odpovídá strukturně vzorci I, který je uveden dále:

Spironolakton, jiný 20-spiroxan-steroid, který má aktivitu jako antagonista aldosteronu, je dostupný komerčně pro účely léčení hypertenze. Spironolakton odpovídá strukturně vzorci II, který je uveden dále:

Nicméně, spironolakton vykazuje antiandrogenní aktivitu, která může mít za následek gynekomastii a impotenci u mužů a slabá progesteronová aktivita, která má za následek menstruační poruchy u žen, se v tomto případě u této sloučeniny také projevuje. Komerční prostředky na bázi spironolaktonu (jsou prodávány pod názvem Aldactone™) obsahují 25, 50 nebo 100 mg dávky spironolaktonu v matrici obsahující, mezi jinými nosnými materiály, dihydrát síranu vápenatého jako diluent, pšeničný škrob jako dezintegrační přísadu, povidon K-30 jako pojivo, stearát hořečnatý jako mazadlo a příchutě, barviva a potahovací přísady, které obsahují hydroxypropylmethylcelulózu a polyethylen glykol 400.

Gasparo et al., J. Steroid Res., 22 (1B) : 223-227(1989) uvádí použití spironolaktonu a epoxymexrenonů při testech jejich navazování na receptor. Tyto materiály byly také použity in vivo, za účelem studia vylučování sodíku v moči, přičemž spironolakton byl v obchodní formulaci s velikosti částeček 5 mikrometrů a epoxymexrenon ve velikosti částic 20 mikrometrů v neformulovaném stavu.

Existuje potřeba vyvinout další účinné aldosteronové antagonisty, takové jako je eplerenon, které minimálně interagují s jinými steroidními receptorovými systémy, mezi které patří např. receptorový systém glukokortikoidu, progestinu a androgenu a/nebo které poskytují širší záběr léčivých schopností. Je také potřeba nalézt eplerenonové kompozice, které by představovaly snadněji rozpustnou formu eplerenonu. Diskuse, která následuje, uveřejňuje eplerenonové kompozice, které pomáhají splnit tyto požadavky.

• φ φ φ

Podstata vynálezu

Účinné podáváni eplerenonu subjektu, je dosud komplikováno nízkou rozpustností této sloučeniny a nízkou stlačitelností, stejně tak jako jeho dalšími fyzikálními a chemickými vlastnostmi, které nejsou výhodné. Nicméně byly objeveny farmaceutické prostředky, které obsahují mikronizovaný eplerenon a farmaceuticky přijatelný nosný materiál, které mohou být úspěšně podávány.

Nicméně byly objeveny farmaceutické kompozice, obsahující mikronizovaný eplerenon a farmaceuticky přijatelný nosný materiál, které mohou být podávány a pomocí nichž se dodává subjektu terapeuticky výhodné množství účinné sloučeniny. Kromě toho byly nalezeny vynikající kombinace nosných materiálů s mikronizovaným eplerenonem, které poskytují ještě lepší vlastnosti po stránce rozpustnosti. Tyto kombinace účinné látky a nosného materiálu byly nalezeny a vykazují zlepšenou biologickou snášitelnost, chemickou stabilitu, fyzikální stabilitu, rozpustnost v rozpouštědlech, doby dezintegrace, spolehlivost a bezpečnost a další zlepšené farmakokinetické, chemické a/nebo fyzikální vlastnosti. Tento vynález zahrnuje tyto farmaceutické prostředky, jednotkové dávkové formy na nich založené a způsoby jejich přípravy a použití.

Stručný popis přiložených obrázků

Na obrázcích, které tvoří část tohoto popisu, je zobrazeno: na obr. 1, který je rozdělen na dvě části, jako obr. 1A a 1B, je schematický diagram způsoby výroby kompozice podle vynálezu.

• ·

Bylo objeveno, že farmaceutické kompozice zahrnující mikronizovaný eplerenon jako účinnou složku v denních dávkách kolem 10 mg až kolem 1000 mg spolu s farmaceuticky přijatelným nosným materiálem jsou vynikajícími kompozicemi, které vykazují vynikající účinnost jako blokovače aldosteronového receptorů. Takovéto farmaceutické kompozice vykazují vynikající aktivitu, účinnost, spolehlivost a terapeutickou efektivitu v těchto rozmezích dávek. Tyto kompozice dodávají do těla pacienta eplerenon v dávkách, které jsou dostatečné k dosažení prodlouženého blokování aldosteronových receptorů a tudíž propůjčují výrobku požadované terapeutické výhody, přičemž je udržena spolehlivá doba odbourání. Při použití farmaceutických prostředků podle vynálezu jsou také minimalizovány nežádoucí vedlejší účinky jako je např., kromě jiných, dráždění zažívacího traktu, antiandrogenní a progestogenní aktivita jsou také minimalizovány.

Tyto farmaceutické kompozice podle vynálezu se výhodně dají použít k blokování aldosteronových receptorů a, kromě jiného farmakologického působeni, mohou zvýšit vylučování sodíku a vody při současném udržení iontů draslíku. Tyto kompozice se mohou konkrétně použít pro profylaxi a léčení kardiovaskulárních chorob jako jsou srdeční selhání, hypertenze (zejména přeměna mírné hypertenze na moderovanou hypertenzi), otok spojený s nedostatečností jater, stav po infarktu myokardu, cirhóza jater, záchvat mrtvice a prevence mrtvice a snížení srdečního tepu u subjektů, které trpí zrychleným srdečním tepem. Tyto farmaceutické prostředky vykazují, mezi jinými výhodami, (i) lepší selektivitu pro aldosteronové receptory, (ii) sníženou afinitu k vazbě na progesteronové a androgenové receptory, a (iii) sníženou interferenci plazmovými proteiny.

Kromě užitečnosti při léčení lidí, jsou tyto kompozice také užitečné pro veterinární léčbu velikého množství zvířat, exotických zvířat a hospodářských zvířat, včetně savců, hlodavců a pod. Ze zvířat kromě člověka jsou výhodné aplikace zejména pro koně, psy a kočky.

Naformulovaný eplerenon, podávaný ve formě tobolek, není dobře absorbován v zažívacím traktu. V souladu s tím existuje potřeba vytvořit pro eplerenon vhodné dávkovači formy. Takovéto farmaceutické kompozice byly nalezeny podle vynálezu a poskytují dávkovači formy, které vykazují ve srovnání se samotným eplerenonem a/nebo jinými, dosud známými kompozicemi obsahujícími eplerenon jednu nebo více vynikajících vlastností. Tyto vynikající vlastnosti jsou, mimo jiné, jedna nebo více z následujících vlastností:

1. lepší biologická přístupnost lepší rozpustnost farmaceutické kompozice,

2. snížená doba rozpadu při formulacích, které jsou určeny pro okamžité působení a jsou podávány orálně,

3. snížená doba rozpuštění při orálních dávkovačích formách, které jsou určeny k okamžitému uvolňování, «

-7zlepšené profily rozpustnosti při použití v orálních dávkových formách, určených pro kontrolované uvolňování účinné látky,

5. snížená rozpadavost tablet,

6. zvýšená tvrdost tablet,

7. zlepšená bezpečnost u orálních dávkových forem,

8. snížený obsah vlhkosti a/nebo snížená hygroskopičnost při orálních dávkových formách,

9. zlepšená schopnost kompozice bytí zvlhčována,

10. zlepšená distribuce velikosti částic eplerenonu,

11. zlepšená lisovatelnost kompozice,

12. zlepšené vlastnosti kompozice po stránce tekutosti,

13. zlepšená chemická stabilita výsledné orální dávkové formy,

14. zlepšená fyzikální stabilita výsledné orální dávkové formy,

15. zmenšená velikost tablet,

16. zvýšená homogennost směsi,

-8999* « · * · • ·· » · ♦Φ • ·*

999999

17. zvýšená jednotnost dávek,

18. zvýšená hustota granuli u kompozic pro vlhkou granulací,

19. snížené nároky na vodu při vlhké granulací,

20. snížená doba granulace při vlhkém procesu a/nebo,

21. snížená doba sušení při použití vlhké granulací směsí.

Mikronizovaný eplerenon

Přestože farmaceutické kompozice jsou účinné, ve velkém rozsahu velikosti částic původního výchozího eplerenonového materiálu, který se používá v kompozicích, bylo objeveno, že snížení velikosti části D₉₀ na 25 až asi 400 mikronů může zlepšit biologické příjímání elerenonu organismem. Částečky eplerenonu, které mají velikost částic D_go asi 25 až asi 400 mikronů, se zde označují jako mikronizovaný eplerenon nebo mikronizované eplerenonové částečky.

V souladu s tím znamená velikost částic D₉₀ (tj. velikost částic alespoň 90% částic) eplerenonu je používáno jako výchozí materiál v kompozici a je menší než 400 mikronů, výhodně menších než asi 200 mikronů, ještě výhodněji jsou tyto částice menší než 150 mikronů, ještě výhodněji jsou menší než 100 mikronů a ještě více výhodněji jsou menší než 90 mikronů. Zejména výhodná velikost částic D₉₀ je asi 30 až asi 110 mikronů a ještě více konkrétně výhodná je velikost • · ·· ·· ·· · · · • ·· · · · · · · ··« • · · ···· · · · _ Q _ · ·· ···· · · · ' ···· ·· ·· ·· ·· ··· asi 30 až asi 50 mikronů. V dalších výhodných provedeních je zejména výhodná velikost částic D₉₀ asi 50 až asi 150 mikronů, a ještě výhodnější asi 75 až asi 125 mikronů. Mikronizovaný eplerenon, který má takto upravenou velikost částic se také obvykle obsahuje velikost částic Dio menší než 10 mikronů. Tak např., jak je ilustrováno v příkladu 30, snížení velikosti částic Dg₀ výchozího materiálu na bázi eplerenonu z asi 220 mikronů na asi 90 mikronů může podstatně vylepšit biologickou schopnost přijímat tuto farmaceutickou kompozici.

Dávkování eplerenonu ve farmaceutické kompozici

Farmaceutické kompozice podle vynálezu zahrnují mikronizovaný eplerenon v množství asi 10 mg až asi 1000 mg. Výhodně obsahují farmaceutické kompozice mikronizovaný eplerenon v množství asi 20 mg až asi 400 mg, ještě výhodněji asi 25 mg až asi 200 mg a ještě více výhodněji od asi 25 mg až asi 150 mg.

Léčeni konkrétních chorob a poruch

Farmaceutické kompozice podle vynálezu jsou použitelné tam, kde je indikováno podávání blokovačů aldosteronového receptoru. Bylo zjištěno, že tyto kompozice jsou zejména účinné při léčení kardiovaskulárních chorob jako je srdeční selhání; hypertenze (zejména úprava střední mírné hypertenze na moderovanou hypertenzi); edém spojený s nedostatečností jater; stav po infarktu myokardu; cirhóza jater; prevence mrtvice; a snížení srdečního tepu u subjektů vykazujících zrychlený srdeční tep.

• ·

- 10áhí farmaceutická kompozice velikosti asi 25 mg až asi 200 mg, výhodněji asi 25 mg až asi mg, a ještě výhodněji asi

2,67 mg/kg tělesné hmotnosti mg. Denní dávka asi 0,33 na az hmotnosti asi 75 kg), výhodně mezi asi 0 a ještě výhodněj i

0, 67 cl cl s í 1,00 mg/kg ' mg/kg tělesné hmotnosti může být vhodná.

Denní dávka může být podávána v jedné až čtyřech dávkách denně.

Pro léčení hypertenze se farmaceutická kompozice výhodně vyrábí v denních dávkách eplerenonu, ktere představuji množství asi 50 mg až asi 300 mg, výhodněji asi 50 mg až asi 150 mg, a ještě výhodněji asi 100 mg. Denní dávka asi 0,67 až 4,00 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně mezi asi 0,67 a asi 2,00 mg na kg tělesné hmotnosti a nejvýhodněji asi 1,33 mg na kg tělesné hmotnosti, může být vhodná. Denní dávka se může podávat v jedné až čtyřech dávkách denně, výhodně v jedné dávce denně.

možné podávat τύίγτ my o *7 CA ZÍ asi 500 mg, výhodněji asi 100 mg až asi 400 mg j eště výhodněji asi

6, mg tělesné výhodně mezi asi 1,33

Cl CA mrr na na kg může být vhodná. Tato denní

- 11 podávat v jedné až čtyřech dávkách denně, výhodné dávkováni je jednou denně.

Bylo zjištěno, že farmaceutické kompozice podle vynálezu mají terapeutický účinek jako blokovače aldosteronového receptoru, a to u lidí v průběhu intervalu asi 12 až 24 hodin, výhodně asi 24 hodin, po orálním podání.

Obecně lze říci, že farmaceutické kompozice podle vynálezu se podávají v denních dávkách eplerenonu dostatečných k tomu, aby způsobily nárůst hladiny reninu v krevním séru a koncentrací aldosteronu v lidském organismu v průběhu intervalu asi 12 až 24 hodin, výhodně asi 24 hodin, po orálním podání. Specificky se tyto kompozice mohou podávat tak, že denní dávka eplerenonu je dostatečná k tomu, aby způsobila střední zvýšení hladiny koncentrace reninu v krevním séru v průběhu intervalu 12 až 24 hodin, výhodně asi 24 hodin, po spotřebování kompozice alespoň z 10 %. Podobně tyto kompozice se podávají v denní dávce eplerenonu dostatečné k tomu, aby způsobila průměrné zvýšení koncentrací aldosteronu v krevním séru v průběhu intervalu asi 12 až 24 hodin, výhodně asi 24 hodin, po spotřebování kompozice alespoň z 50 %.

Bylo také zjištěno, že farmaceutické kompozice podle vynálezu je možné podávat v denních dávkách eplerenonu dostatečných k tomu, aby způsobily průměrný nárůst poměrů iontů v moči sodík/draslík vyjádřeno jako logio u lidí v průběhu intervalu 12 až 24, výhodně asi za 24 hodin, po podání kompozice.

- 12 podle • ·

Bylo také zjištěno, že vynálezu je možné podávat dostatečných k farmaceutické kompozice v denních tomu, aby způsobily dávkách eplerenonu průměrné snížení diasystolického krevního tlaku, výhodně asi 24 hodin, po podáni kompozice alespoň o 5

Jednotkové dávky

Jednotkové dávkové formy farmaceutických kompozic mohou obvykle obsahovat např. 10, 20, 25, 37,5; 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 nebo 400 mg eplerenonu. Výhodné jednotkové dávkové formy obsahují asi 25, 50, 100 nebo 150 mg mikronizovaného eplerenonu. Jednotkové dávkové formy se mohou volit tak, aby se dosáhlo požadované frekvence podávání, která je vhodná k dosažení specifikovaných denních dávek. Velikost jednotkové dávkové formy farmaceutické kompozice, která se podává a dávkovači režim pro léčení určité choroby nebo poruchy závisí na velikém množství faktorů, mezi které patři věk, hmotnost, pohlaví a stav subjektu, závažnost stavu nebo choroby, cesta a frekvence podávání apod., tudíž může tato dávka být velmi proměnlivá, což je velmi dobře v oboru známo.

Nicméně bylo objeveno, že účinnost požadovaných denních dávek farmaceutických kompozic podle vynálezu se nejeví materiálně odlišná pro jednodenní podávání oproti podávání dvakrát denně, při kterém je celková dávka zhruba shodná, což platí pro kompozice popsané v této přihlášce. Přestože si nepřejeme být vázáni teorií, předpokládáme, že kompozice

- 13 podle vynálezu dodají množství eplerenonu dostatečné k inhibici předpokládané genomické odezvy způsobené aldosteronem vázaným na místo aldosteronového receptoru.

Přerušení vazby aldosteronu eplerenonem předchází aldosteronem indukovaným genovým produktům, které se syntetizuj í při dlouhodobé funkční blokádě aldosteronového receptoru, což nevyžaduje stále vysokou koncentraci eplerenonu v plazmě. V souladu s tím je jednodenní podávání výhodné a vhodné pro příjemné přijímání těchto léků.

Příprava eplerenonu

Nové eplerenonové farmaceutické kompozice podle vynálezu lze připravovat pomocí způsobů uvedených v publikaci Grob et al., U.S. Patent 4,559,332 a Ng et al., WO 98/25948 zejména schéma 1, uvedené v Ng et al., WO 98/25948, přičemž tyto oba odkazy jsou zde pomocí tohoto odkazu vloženy do popisu.

Forma farmaceutických kompozic

Farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují mikronizovaný eplerenon ve spojení s jedním nebo více netoxickými, farmaceuticky přijatelnými nosiči, excipienty a/nebo adjuvanty (souhrnně jsou zde tyto látky označovány jako „nosné materiály). Nosné materiály jsou přijatelné v tom smyslu, že jsou kompatibilní s jinými přísadami kompozic a nejsou škodlivé tomu, kdo lék přijímá. Farmaceutické kompozice podle vynálezu se dají upravit pro přijímání jakoukoliv vhodnou cestou volbou vhodných nosných materiálů a dávek eplerenonu, účinných pro zamýšlenou léčbu. Tak např.

- 14lze tyto kompozice připravit ve formě vhodné pro orální podáváni, intravaskulární podávání, intraperitoneálni podáváni, subkutánní podávání, intramuskulární (IM) podávání nebo rektální podávání. V souladu s tím nosný materiál, který může být využit, může být pevná látka nebo kapalina nebo obojí a je výhodně formulován spolu se sloučeninou jako jednotková dávka kompozice, např. to může být tableta, která obsahuje od asi 1 % do asi 95 %, výhodně asi 10 % až asi 75 %, ještě výhodněji asi 20 % až asi 60 %, a ještě více výhodněji asi 20 % až asi 40 % , počítáno vždy hmotnostně, mikronizovaného eplerenonu. Takového farmaceutické kompozice podle vynálezu se mohou připravovat jakoukoliv známou technikou farmacie, přičemž se používá v podstatě přimíchávání a smíchávání komponent.

Orální podávání

Pro orální podávání může obsahovat farmaceutická kompozice požadované množství mikronizovaného eplerenonu a může být ve formě, např. tablety, tvrdé nebo měkké tobolky a pastilky nebo pilulky, sypatelného prášku, granulí, suspenze, koupele, kapaliny nebo v jakékoliv jiné formě, která je přijatelná a vhodně upravená pro orální podávání. Takováto farmaceutická kompozice se výhodně vyrábí ve formě oddělených dávkových jednotek, obsahující předem stanovené množství eplerenonu, jako jsou tablety nebo tobolky. Takovéto orální dávkovači formy mohou dále obsahovat např.pufrovací přísady. Tablety, pilulky a pod. se mohou dále připravovat s povlaky, které se rozpustí až v určitém místě ve střevě. Jednotkové dávkovači tablety nebo tobolky jsou výhodné.

- 15 Farmaceutické kompozice, vhodné pro bukální (sublinguální) podáváni jsou např. pastilky obsahující eplerenon v chuťové kompozici, např. to může být sacharóza a arabská guma nebo tragakant a pastilky obsahující eplerenon v inertní kompozici jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma.

Kapalné dávkovači formy pro orální podávání mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a koupele obsahující inertní diluenty, které jsou obecně používané v oboru, jako např. je voda. Takovéto kompozice mohou také např. obsahovat zvlhčovači přísady, emulgátory a suspenzační přísady a sladidla, ochucovací přísady a parfémovací přísady.

Příklady vhodných kapalných dávkovačích forem jsou, mimo jiných, vhodné roztoky obsahující eplerenon a β-cyklodextrin nebo ve vodě rozpustný derivát β-cyklodextrinu jako je sulfobutyl éter β-cyklodextrin; heptakis-2,6-di-0-methyl-^cyklodextrin; hydroxypropyl^-cyklodextrin; a dimethyl-βcyklodextrin.

Podáváni injekcí

Farmaceutické kompozice podle vynálezu se také mohou podávat injekčně (intravenózně, intramuskulárně, subkutánně nebo tryskově). Takovéto injekční kompozice mohou využívat jako nosné materiály např. slaný roztok, dextrózu nebo vodu. Hodnota pH kompozice se může upravit, pokud je to třeba,

- 16rozpustnou kyselinou, zásadou nebo pufrem. Do kompozice se dají také přidat vhodné nadouvací, dispergační, zvlhčovači nebo suspendační přísady, mezi které patří např. manitol a polyethylen glykol (jako je např. PEG 400). Vhodné parenterální kompozice mohou také obsahovat eplerenon v injekčních ampulkách. Pro rozpuštění kompozice před injekcí se také mohou přidávat vodné roztoky.

Rektální podáváni

Farmaceutické kompozice se mohou podávat ve formě supozitorií nebo podobně. Takové rektální formulace výhodně obsahují mikronizovaný eplerenon v celkovém množství, např. 0, 075 až 30 % hmot./hmot, výhodně 0,2 až 20 % hmot./hmot, a nejvýhodněji 0,4 až 15 % hmot./hmot. Nosné materiály jako je kakaové máslo, theobrominový olej a jiné oleje a polyethylenglykolová supozitoria založená na podobných kompozicích. Pokud je to žádoucí, mohou být také používány další nosné materiály, jako jsou např. povlaky (např. hydroxypropylmethylcelulózový povlakový film) a dezintegrační přísady (např. natrium kroskarmelóza a zesítěný povidon).

Jak je uvedeno shora, tyto farmaceutické kompozice se mohou připravit jakoukoliv vhodnou metodou, využívanou ve farmacii, která zahrnuje krok přidávání eplerenonu a jeho spojování s nosným materiálem nebo nosnými materiály. Obecně se kompozice připravují homogenizací a jemným smícháním účinné sloučeniny s kapalným nebo jemně práškovým materiálem nebo s oběma a potom, pokud je to nutné, se produkt tvaruje. Tak např. tableta se může připravit lisováním nebo tvarováním · ♦ · · · 4 · ··· «toto· · *

-17···· ·· ·· ·· ·· ··· prášku nebo granulí obsahujících sloučeninu, popřípadě s jednou nebo více pomocnými přísadami. Tablety se mohou připravit lisováním ve vhodném zařízení, sloučenina se ve volně tekoucí formě jako je prášek nebo granule popřípadě míchá s pojivém, mazadlem, inertním diluentem a/nebo povrchově aktivní/ dispergační přísadou nebo s takovými přísadami. Tvarované tablety se mohou vyrábět formováním ve vhodném zařízení, přičemž prášková sloučenina se v takovém případě zvlhčuje inertním kapalným diluentem.

Nosné materiály

Jak bylo již zmíněno shora, pro terapeutické účely obsahují farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu mikronizovaný eplerenon ve vhodném množství v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosnými materiály vhodnými pro indikovanou cestu podávání pacientovi. Orální dávkovači formy farmaceutických kompozic podle vynálezu výhodně v požadovaném množství, materiály, zvolenými ze dezintegrační přísady, zvlhčovači přísady, obsahuji mikronizovaný eplerenon smíchaný s jedním nebo s více nosnými souboru, do kterého patří diluenty, poj iva a mazadla, kluzné lepidla (adheziva), přísady, a/nebo jiné nosné materiály.

Výhodněji jsou takového kompozice tabletovány nebo enkapsulovány pro pohodlné přij ímání tobolky nebo tablety formě, která umožňuji okamžité uvolňování účinné pacientem. Takové se mohou vyrábět ve látky, nebo mohou obsahovat formulace, které umožňují kontrolované uvolňováni a mohou být vytvářeny např. ve formě disperze eplerenonu v hydroxypropylmethylcelulóze.

• · · « 9 ·«

Injekční dávkovači formy mohou být výhodně přizpůsobeny pro parenterální injekce. Výhodně obsahují tyto dávkové formy mikronizovaný eplerenon ve vodných nebo nevodných izotonických sterilních roztocích nebo suspenzích, jako je eplerenon suspendovaný nebo rozpuštěný ve vodě, polyethylenglykol, propylenglykol, etanol, kličkový olej, olej z bavlněných semínek, podzemnicový olej, sezamový olej, benzylalkoholu, chlorid sodný a/nebo různé pufry. Tyto roztoky a suspenze se dají připravit ze sterilních prášků nebo granulí, které mají již v sobě jeden nebo více nosičů nebo diluentů zmíněných pro použití ve formulací pro orální podávání.

Výběr a kombinace nosných materiálů, používaných ve farmaceutických kombinacích podle vynálezu umožňuje připravit kompozice, vykazující zlepšenou účinnost z hlediska, mezi jinými vlastnostmi, účinnosti, přijímání organismem, doby odbourávání, stability, kompatibility eplerenonu a nosných materiálů, bezpečnosti, srážecího a rozpouštěcího profilu, dezintegračního profilu a/nebo jiných farmakokinetických, chemických a/nebo fyzikálních vlastností. Nosné materiály jsou výhodně ve vodě rozpustné nebo ve vodě dispergovatelné a mají takové vlastnosti, že jsou smáčitelné, aby se překonala rozpustnost ve vodě a vysoká hydrofóbnost eplerenonu. V případě, že je kompozice formulována jako tableta, kombinace nosných materiálů, která se voli, se voli tak, aby se mohlo dosáhnout, mezi jinými vlastnostmi, zlepšené rozpustnosti a lepších dezintegračních vlastností, tvrdosti, pevnosti proti úderu a/nebo rozpadavosti.

- 19 vynálezu mohou popřípadě

Diliientv r*

Farmaceutické kompozice oodle

Vhodné diluenty mohou být, samostatně nebo v kombinaci takové diluenty laktóza USP; bezvodá laktóza USP;

sprej cve susena

USP; škrob USP; přímo stlačitelný man itol so^rb i ii;

mnnnhvdrát dext rózy;

mi krokryst a1i c ká rol ni Á 7 a

NF d i hydrogen fosforečnan hydrogen síran vápenatý,- monohydrát; síran vápenatý dihydrát

NF; mjéčnan vápenatý, tri hydrát; granulovaný NF; dextraný NF τ-i r_rTM\ _w /-| 4_ V>TM . /

UiHLUXCrZi / f 0^X1100.0 r UCAtXOXa l složky jako ie

-J '“,

Maltrons™ a Mor-Rex™; amylóza; Rexcel·™;

(např.

polyvinylpyrrolidon; a kompozice obsahují jeden nebo více až asi %, výhodně asi

5 až asi % a ještě výhodněji asi 40 diluenty , počítáno na celkovou hmotnost kompozice.

volí výhodně tak dobrou stlačiteInost a aby před stlačením měl sypné a tekuté vlastnosti.

Tyto dobré celulóza (např. AviceJ® PH 101) a laktóza, a to buď jednotlivě nebo v kombinaci (to je případ, kdy jsou oba diluenty přítomny) se pro účely tohoto vynálezu. Oba diluenty

JSOU c hemi c kv kompatibilní s mikronizovaným eplerenonem.

ΦΦ ·· ·· φφ ·· · • ΦΦΦ ·ΦΦΦ · · φφ φφφ ΦΦΦΦ φφ · φφ φφφ φφ Φ·Φ · φ φ φφ ΦΦΦΦ φφ φ

ΦΦΦΦ φφ φφ φφ Φ· φφφ

-20granulovaných kompozic po sušícím kroku) a intergranulární mikrokrystalická celulóza (tj. mikrokrystalická celulóza přidávaná do kompozice v průběhu nebo před zvlhčovacím granulačním stupněm) se může použít k zlepšení tvrdosti tablet a/nebo doby rozpadu. Zejména je výhodná laktóza, zejména monohydrát laktózy. Laktóza obvykle poskytuje farmaceutické kompozice, které mají vhodné rychlosti uvolňování eplerenonu, stabilitu, dobrou tekutost před stlačováním a dobré vlastnosti pro sušení při relativně nízkých nákladech na diluent.

Dezintegračni přísady

Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou popřípadě jako nosné materiály obsahovat jednu nebo více dezintegračnich přísad, zejména pro tabletové formulace. Vhodné dezintegračni přísady mohou být, samostatně nebo v kombinaci, takové dezintegračni přísady jako jsou škroby, natrium glvkolát škrobu, jíly (jako je Veegum™ HV); celulózy (jako je čištěná celulóza, methylcelulóza a natrium karboxymethylcelulóza a karboxymethylcelulóza); algináty, pregelatinixované obilné škroby (jako je National™ 1551 a National™ 1550); Krospovidon USP NF; gumy (jako je agar, guar, lusky rohovníku (svatojánského chleba), Karaya™, pektin a tragakant). Dezintegračni přísady se mohou přidávat v jakémkoliv vhodném kroku během přípravy farmaceutické kompozice, zejména před granulací nebo v průběhu mazacího stupně před lisováním. Tyto farmaceutické kompozice obsahují jednu nebo více dezintegračních přísad v rozmezí od asi 0,5 % ··

-21 do asi 30 %, výhodně asi 1% až asi 10 % a ještě výhodněji asi 2 % až asi 6 % celkové hmotnosti kompozice.

Natrium kroskarmelóza je výhodný dezintegrační prostředek pro tabletové formulace, výhodně v rozmezí asi 1 % až asi 10 %, ještě výhodněji asi 2 % až asi 6 % a ještě výhodněji asi 5 %, počítáno hmotnostně na celkovou hmotnost kompozice.

Pojivé přísady a lepidla

Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou popřípadě obsahovat jako nosné materiály jednu nebo více pojivých přísad nebo lepidel. Takovéto pojivé přísady a lepidla výhodně dodávají dostatečnou kohezi prášků, čímž umožní normální zpracování jako je úprava a velikost částice, mazání, slisování a balení, ale ještě dovolí, aby se tableta rozpadla a kompozice se rozpouštěla při polknutí. Vhodnými pojivými přísadami a lepidly jsou, buď jednotlivě nebo v kombinaci, taková pojivá a lepidla jako je arabská guma, tragakant, sacharóza, želatina, glukóza, škrob, celulózové materiály jako je, mezi jiným, methylcelulóza a natrium karbomethylcelulóza (např. Tylose™ ); alginová kyselina a soli alginové kyseliny; křemičitan hořečnato-hlinitý; polyethylenglykol; guarová guma; polysacharidové kyseliny; bentonity; polyvinylpyrolidon (povidone) ; polymetakryláty; hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC); hydroxypropylcelulóza (Klucel™); ethylcelulóza (Ethocel™); pregelatinizované škroby (jako je National™) 1511 a Starch 1500). Tyto farmaceutické kombinace obsahují jedno nebo více pojiv a/nebo

-22lepidel v rozsahu od asi 0,5 % do asi 25 %, výhodně asi 0,75 % až asi 15 % a ještě výhodněji asi 1 % až asi 10 % celkové hmotnosti kompozice.

Hydroxypropylmethylcelulóza je výhodným pojivém, které se používá proto, aby dodalo kohezivní vlastnosti práškové směsi eplerenonu nové formulace. Kompozice výhodně obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu jako pojivo v rozmezí asi 0,5 % až asi 10 %, ještě výhodněji asi 1 % až asi 8 %, a ještě více výhodně asi 2 % až asi 4 %, celkové hmotnosti kompozice. Nizkomolekulární hydroxypropylmethylcelulóza, která má viskozitu asi 2 cps až asi 8 cps obvykle může být také použita, přičemž viskozity asi 2 cps až asi 6 cps jsou výhodné, zejména výhodné viskozity však jsou asi 2 cps až asi 4 cps. Viskozity se měří jako u 2 % roztoku ve vodě při 20 °C. Obsah metoxyskupin v hydroxypropylmethylcelulóze obvykle je asi 15 % až asi 35 %, přičemž obsah hydroxypropylových skupin je obvykle do asi 15 %, výhodně asi 2 % až asi 12 %.

Smáčeci přísady

Eplerenon, a zejména mikronizovaný eplerenon, je do značné míry nerozpustný ve vodných roztocích. V souladu s tím mohou farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu obsahovat jednu nebo více smáčecích přísad, které jsou přidány do nosných materiálů, zejména pak do tabletových formulací. Takováto smáčeci činidla výhodně obsahují eplerenon v roztoku a zlepšují biologickou schopnost přijímání organismem u farmaceutické kompozice. Vhodné smáčeci prostředky jsou, samostatně nebo v kombinaci, takové smáčení prostředky jako

-23 ·· φφ ·· *♦ *· · φ · φ φ φ φ» φ · φφφ φφφ φφφφ φφ φ φφ φφφ φφ φφφ · · φ φφ φφφφ φφ φ φφφφ φφ φφ φφ φ· ··· je olejová kyselina; glycerylmonostearát, sorbitan monooleát, sorbitan monolaurát, triethanolamin oleát, polyoxyethylen sorbitan monooleát, polyoxyethylen sorbitan monolaurát, oleát sodný a natriumlaurylsulfát. Výhodná jsou smáčedla, která jsou založena na aniontových povrchově aktivních činidlech. Tyto farmaceutické kompozice obsahují jedno nebo více smáčedel, přítomných v asi 0,1 % až asi 15 %, výhodně asi 0,25 % až asi 10 %, a ještě výhodněji asi 0,5 % až asi 5 % počítáno na celkovou hmotnost kompozice.

Natriumlaurylsulfát je výhodným smáčedlem pro tabletové formulace. Kompozice podle vynálezu výhodně obsahují natrium laurylsulfát jako smáčedlo v koncentraci asi 0,25 % až asi 7 %, výhodněji asi 0,4 % až asi 4%, a ještě výhodněji asi 0,5 % až asi 2 % počítáno na celkovou hmotnost kompozice.

Mazadla

Farmaceutické kompozice podle vynálezu po případě obsahují jedno nebo více mazadel a/nebo leštících prostředků jako nosný materiál. Vhodná mazadla a/nebo leštidla jsou samostatně nebo v kombinaci taková mazadla a/nebo jako je glycerylbehenát (Compritol™ 888); kovové stearátv (např. magnézium, kalcium a natrium stearát); kyselina stearová; hydrogenované rostlinné oleje (např. Sterotex™) ; mastek; vosky; Stearowet™; kyselina boritá, benzoát sodný a octan sodný; chlorid sodný; DL-Leucin; polyethylen glykoly (např. Carbowax™4000 and Carbowax™ 6000); oleát sodný; benzoát sodný; octan sodný; natriumlaurylsulfát; natriumstearylfumarát (Pruv™) a magneziumlaurylsulfát. Tyto farmaceutické

-24kompozice výhodněj i • · • · · · • ·4 ♦ ·· » 4· • ♦44·· obsahují jedno nebo více mazadel asi 10 %, výhodně asi 0,2 % až ·· ·* ·· • · · 9 9* • 4 44 ·· • •44 4» ·· 9·99 v koncentraci asi asi 0,25 % až asi 5 %, počítáno na celkovou hmotnost kompozice.

Magnézium stearát je výhodným mazadlem, které se ke snížení tření mezi zařízením a granulátem v používá průběhu lisování.

Prostředky proti slepováni a přilepováni nebo kluzné prostředky

Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou popřípadě obsahovat jedno nebo více kluzných prostředků jako činidel proti nosných materiálů.

přilepování nebo

Vhodné prostředky proti přilepování nebo kluzné prostředky jsou, jednotlivě nebo v kombinaci, takové škrob, prostředky proti přilepování jako je ™, Syloid™, DL-Leucin,

Cab-O-Sil

Kompozice podle vynálezu proti přilepování nebo výhodně mastek, obilný natriumlaurylsulfát a stearáty kovů, obsahují jednu nebo více přísad kluzných přísad v koncentraci asi 0,1 % až asi 15 %, asi 0,25 % až asi 10 %, a ještě výhodněji asi 0,5 % až asi 5 %, počítáno na celkovou hmotnost kompozice.

Mastek je výhodný prostředek proti přilepování nebo kluzný prostředek, který se používá ke snížení lepivosti formulací, takže dodává povrchu schopnost odlučovat se od jiných povrchů a snižuje statické napětí směsi. Kompozice výhodně obsahuje mastek v množství asi 0, 1

·· 99 ·· ·· « 9 9 » · 9 9 9 9 « · 9 9 9·	99 9 • · ·· * · 9
-25-	• 9 9 9 9 9 9 999· 99 9· 99	9 9 9 99 ·* 9

výhodněji asi 0,25 % až asi 5 %, a ještě výhodněji asi 0,5 % až asi 2 %, počítáno na celkovou hmotnost, kompozice.

V farmaceutických kompozicích podle vynálezu mohou být použity v průběhu přípravy další nosné materiály (jako jsou barviva, příchutě a sladidla) a formy podávání mohou být libovolné známé formy v oboru farmacie. Tablety mohou být povlečené nebo nepovlečené.

V jednom z možných provedení tohoto vynálezu obsahují farmaceutické kompozice mikronizovaný eplerenon v požadovaném množství a jeden nebo více nosných celulózových

Termín „celulózové nosné materiály” zahrnuje nosné materiálů.

materiály, obsahující celulózu nebo deriváty celulózy jako celulóza; mikrokrystalická celulóza; a alkylcelulózy je čištěná a jejich deriváty a soli (např.

methylcelulózu, natrium kroskarmelózu ve formě natriové soli, hydroxypropylmethylcelulózu a pod.). jedním nosným materiálem celulózový který sestává z Ci-C₆ karboxymethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, Výhodně je alespoň materiál, zvolený ze souboru, al kyl celulóz a jejich derivátů když tento celulózový materiál sestává z hvdroxyalkylcelulóz a a solí. Ještě výhodnější je, je zvolen ze souboru, který jejich derivátů a solí. Ještě výhodnější je, když tento celulózový materiál je vybrán ze souboru, který sestává z hydroxy(C₂-C₄-alkyl) (Ci-C₄alkyl)celulóz a jejich derivátů a solí.

Tyto farmaceutické kompozice obsahují mikronizovaný eplerenon v požadovaném množství a jeden nebo více celulózových nosných materiálů, výhodně dále obsahujících ·· • · · • · ·· ·· • · · ·

-26• · 0 · • · · • · · ···· ·· • · · ··· jeden nebo více nosných materiálů zvolených ze souboru, který sestává z diluentů, dezintegračních přísad, pojiv, smáčedel, mazadel a přísad proti lepivosti včetně kluzných prostředků.

Ještě výhodnější je, když tyto farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují jeden nebo více nosných materiálů, zvolených ze skupiny sestávající z laktózy,. mikrokrystalické celulózy, natrium kroskarmelózy, hydroxypropylmethylcelulózy, natrium-laurylsulfátu, magnézium stearátu a mastku.

výhodnější je, když tyto farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují monohydrát laktózy, mikrokrystalickou celulózu, natrium kroskarmelózu a hydroxypropylmethylcelulózu. Ještě výhodnější je, když tyto farmaceutické kompozice dále obsahují jeden nebo více nosných materiálů, kterými jsou v tomto výhodném provedení natriumlaurylsulfát, magnézium stearát a mastek.

Jednotlivé farmaceuticky přijatelné nosné materiály popsané ve shora uvedených provedeních mohou být popřípadě nahrazeny jinými vhodnými nosnými materiály, pokud je to žádoucí. Přijatelné náhradní materiály jsou chemicky kompatibilní s eplerenonem a s ostatními nosnými materiály. Pochopitelně jiné diluenty, dezintegranty, pojivé prostředky a lepidla, smáčedla, mazadla a/nebo prostředky proti lepivosti nebo kluzné prostředky mohou být použity, nicméně bylo zjištěno, že farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahující mikronizovaný eplerenon, laktózu, mikrokrystalickou celulózu, natrium kroskarmelózu a hydroxypropylmethylcelulózu a popřípadě natriumlaurylsulfát, stearát hořečnatý a/nebo mastek představují vynikající kombinaci farmakokinetických, chemických a/nebo fyzikálních • ·

• · vlastnosti této kompozice, která je připravena z těchto složek.

V jiném provedení obsahuje farmaceutická kompozice podle vynálezu následující složky:

- asi 1 až asi 95 hmotnostních procent mikronizovaného eplerenonu;

- asi 5 až asi 99 hmotnostních procent farmaceuticky přijatelného diluentu;

- asi 0,5 až asi 30 hmot, procent farmaceuticky přijatelné dezintegrační přísady a

- asi 0,25 až asi 25 hmot.procent farmaceuticky přijatelného poj iva.

Tyto farmaceutické kompozice popřípadě mohou dále obsahovat 0,25 až asi 15 hmot. procent farmaceuticky přijatelných smáčedel; asi 0,1 až asi 10 hmot, procent farmaceuticky přijatelných mazadel; asi 0,1 až asi 15 hmot, procent farmaceuticky přijatelných přísad proti lepivosti.

Termín „hmotnostní procenta, jak je zde používán, znamená hmotností procenta specifikované přísady, počítána na celkovou hmotnost všech přísad z dané kompozice.

V dalším z možných provedení obsahuje farmaceutická kompozice podle vynálezu mikronizovaný eplerenon a celulózový nosný materiál, přičemž kompozice jsou v orální dávkové formě, výhodně ve formě tablet nebo tobolek. Výhodně kompozice dále obsahuje jeden nebo více nosných materiálů, • ·

zvolených ze souboru, do kterého patří laktóza ve formě monohydrátu, mikrokrystalická celulóza, natrium kroskarmelóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natriumlaurylsulfát, mastek a stearát hořečnatý. Je zejména výhodné, když různé komponenty této kompozice jsou přítomny v množstvích nebo hmotnostních podílech, které jsou dále upřesněny.

V ještě dalším provedení jsou farmaceutické kompozice podle vynálezu ve formě jednotkových dávkových tablet nebo tobolek.

V ještě dalším provedení obsahují farmaceutické kompozice podle vynálezu mikronizovaný eplerenon a jeden nebo více nosných materiálů ve formě orální jednotkové dávky vhodné pro orální podávání jednou denně nebo dvakrát denně. Ještě výhodnější jsou tyto farmaceutické kompozice, když obsahují mikronizovaný eplerenon a jeden nebo více nosných materiálů, vybraných ze souboru, do kterého patří laktóza ve formě monohydrátu, mikrokrystalická celulóza, natrium kroskarmelóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natriumlaurylsulfát, mastek a stearát hořečnatý. Je zejména výhodné, když různé komponenty kompozice jsou přítomny v množstvích nebo v hmotnostních poměrech, které jsou uvedeny a upřesněny dále.

V ještě dalším provedení obsahují farmaceutické kompozice podle vynálezu mikronizovaný eplerenon a jeden nebo více nosných materiálů, které jsou při orálním podání lidskému pacientovi, který to potřebuje, upraveny tak, že způsobují terapeutický účinek spočívající v tom, že působí jako blokovače aldosteronového receptoru v průběhu intervalu

-29asi 12 až asi 24 hodin, výhodně nejméně asi 24 hodin od podáni kompozice pacientovi orální formou. Ještě výhodnější jsou tyto farmaceutické kompozice, pokud obsahují mikronizovaný eplerenon a jeden nebo více nosných materiálů vybraných ze souboru, do kterého patří laktóza ve formě monohydrátu, mikrokrystalická celulóza, natrium kroskarmelóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natriumlaurylsulfát, mastek a stearát hořečnatý. Je zejména výhodné , když různé komponenty kompozice jsou přítomny v množstvích nebo v hmotnostních poměrech, které jsou uvedeny a upřesněny dále.

V dalším provedení tyto farmaceutické kompozice obsahují mikronizovaný eplerenon a jeden nebo více nosných materiálů, které při orálním podání lidskému pacientovi, který to potřebuje způsobí průměrné zvýšení koncentrace reninu v krevním séru v průběhu intervalu asi 12 až asi 24 hodin, výhodně asi 24 hodin, po spolknutí kompozice alespoň o 10 %. Ještě výhodněji obsahují tyto farmaceutické kompozice mikronizovaný eplerenon a jeden nebo více nosných materiálů zvolených ze souboru, do kterého patří laktóza ve formě monohydrátu, mikrokrystalická celulóza, natriumkroskarmelóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natriumlaurylsulfát, mastek a stearát hořečnatý. Je zejména výhodné , když různé komponenty kompozice jsou přítomny v množstvích nebo v hmotnostních poměrech, které jsou uvedeny a upřesněny dále.

V ještě dalším provedení podle vynálezu obsahují farmaceutické kompozice podle vynálezu mikronizovaný eplerenon a jeden nebo více nosných materiálů, které jsou při orálním podání lidskému pacientovi, který to potřebuje,

Cl J- W u) l— XLÍ -L. 11 UÍ po spolknuti kompozice alespoň. asi o 50 % ,Τρςύρ vvhnrinpí i f armaceut ické kompozice mi kronizovaný m o 4- rx -ν' x 61 n

XlíCA i— x___l. xuu. u zvolených ze νθ f O ΧΊΤΪΘ sulfát, mastek mi krokrystalieká natriům hydroxypropylmethylcelulóza, nat riurnlauryl“ a stearát horečnatý. Je zejména výhodné , když různé komponenty kompozice jsou přítomny v množstvích nebo v hmotnostních poměrech, které jsou uvedeny a upřesněny dále

V ještě dalším provedení obsahují farmaceutické kompozice podle vynálezu mikronizovaný eplerenon a jeden nebo více nosných materiálů, které při orálním podání lidskému pacientovi, který to potřebuje, způsobují snížení diastolického krevního tlaku v intervalu asi 12 až 24 hodin výhodně asi 24 hodin po spolknutí kompozice o alespoň asi 5 %. Ještě výhodněji obsahují tyto farmaceutické kompozice mikronizovaný eplerenon a jeden nebo více nosných materiálů zvolených ze souboru, do kterého patří laktóza ve formě monohydrátu, mikrokrystalická celulóza, natrium kroskarmelóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natriumlaurylsulfát, mastek a stearát horečnatý. Je zejména výhodné , když různé komponenty kompozice jsou přítomny v množstvích nebo v hmotnostních poměrech, které jsou uvedeny a upřesněny dále.

V ještě dalším provedení obsahují farmaceutické kompozice podle vynálezu mikronizovaný elerenon a jeden nebo více nosných materiálů, které jsou při orálním podání lidskému pacientovi, který to potřebuje, schopny způsobit průměrné zvýšení poměrů iontů sodíku a draslíku vyjádřeného jako logio (sodík/draslík) v průběhu intervalu asi 12 až 24 hodin, výhodně asi 24 hodin, po spolknuti kompozice. Ještě výhodněji obsahují tyto farmaceutické kompozice mikronizovaný eplerenon a jeden nebo více nosných materiálů zvolených ze souboru, do kterého patří laktóza ve formě monohydrátu, mikrokrystalická celulóza, natrium kroskarmelóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natriumlaurylsulfát, mastek a stearát hořečnatý. Je zejména výhodné , když různé komponenty kompozice jsou přítomny v množstvích nebo v hmotnostních poměrech, které jsou uvedeny a upřesněny dále.

Formulace pro okamžité uvolňování účinné látky

Orální podávání farmaceutických kompozic podle vynálezu může využívat kompozice pro okamžité uvolňování účinné látky a zrovna tak může jít o kompozice s kontrolovaným uvolňováním účinné látky. Výhodně jsou farmaceutické kompozice ve formě určené k okamžitému uvolnění účinné látky, a to konkrétně když se jedná o tablety nebo tobolky. Kompozice pro okamžité uvolňování účinné látky obsahují mikronizovaný eplerenon v množství dostatečném k tomu, aby se dodala požadovaná denní dávka eplerenonu, t j., množství asi 10 mg až asi 1000 mg, výhodněji množství asi 20 mg až 400 mg, ještě výhodněji množství asi 25 mg až 200 mg, ještě výhodněji množství asi 25 mg až 150 mg a ještě výhodněji množství asi 50 mg až 100 mg. Tablety pro okamžité uvolňování určené pro jedno podávání denně nebo tobolky určené pro jedno podávání denně obsahují eplerenon v množství např. asi 50 mg až asi 100 mg. Výhodně

se ta samá dávka může použit k přípravě tablet (nebo tobolek) pro různou sílu formulace při různých velikostech tablet (nebo enkapsulovaných formulací při různých velikostech tobolky nebo lze použít různých plnění tobolek po stránce hmotnosti). Nicméně množství eplerenonu v takovýchto nových kompozicích výhodně je v rozmezí, které již bylo v předešlém textu diskutováno, přičemž formulace může také být užitečná pro podávání množství eplerenonu spadající mimo diskutovaný rozsah dávek.

Rozpouštěcí profil

Kompozice podle vynálezu jsou výhodně určeny k okamžitému uvolňování účinné látky, přičemž se asi 50 % mikronizovaného eplerenonu může rozpustit in vitro za 15 minut. Výhodně se alespoň 80 % eplerenonu rozpustí in vitro za dobu asi 30 minut a ještě výhodněji se asi 90 % eplerenonu může rozpustit in vitro v průběhu asi 40 % s použitím 1 % roztoku natrium dedecyl sulfátu (SDS) ve vodě jako rozpouštěcí prostředí při 37°C v rozpouštěcím testu, který je již popsán shora. Ještě výhodněji se pro rozpouštění používá test, při kterém se působí 0,1 normální HC1 ve vodě při 37°C in vitro a při tomto testu se asi 50 % mikronizovaného eplerenonu rozpustí za asi 20 minut, asi 80 % se rozpustí za asi 45 minut a více než 90 % se rozpustí za asi 90 minut. Výhodněji se asi 50 % mikronizovaného eplerenonu rozpustí asi za 15 minut, asi 80 % se rozpustí za asi 30 minut a asi 90 % nebo více se rozpustí za asi 45 minut.

-33Průběh rozpadávání

Nosné materiály pro vytvoření kompozice, která je určena okamžité uvolňování účinné látky, se volí tak, aby se dosáhlo rozpadnutí za méně než asi 30 minut, výhodně asi 20 minut nebo méně, ještě výhodněji asi 18 minut nebo méně a ještě výhodněji asi 14 minut nebo méně.

Vhodnost ke granulaci a tekutost pro kompozice

Většina farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu se dá připravit např. přímou enkapsulací nebo přímým lisováním, je však vhodné, když jsou před enkapsulací nebo lisováním podrobeny granulaci za vlhka. Granulace za vlhka, mezi jiným, zahušťuje kompozici, což má za následek zlepšené vlastnosti po stránce tekutosti, zlepšuje vlastnosti kompozice potřebné pro lisování a usnadňuje měření nebo vážení při finální adjustaci prostředku. Střední velikost částic granulátu výhodně umožňuje běžné nakládání a manipulaci např. s tabletami, umožňuje tvorbu nebo přímé lisování směsi, která tvoří farmaceuticky přijatelné tablety. Požadované hustoty pro granulaci jsou normálně asi 0,3 g/ml až asi 1,0 g/ml, výhodně asi 0,4 g/ml až asi 0,8 g/ml.

Tvrdost

Pro tabletové formulace, se podrobí farmaceutická kompozice v množství dostatečném k vyrobení jednotkové várky tablet tabletováním běžným způsobem ve výrobním měřítku na tabletovacím stroji při normálním lisovacím tlaku (např. asi • ·

-341 kN až asi 50 kN) . Lze vyrobit tablety jakékoliv tvrdosti, která je vhodná z hlediska manipulace, výroby, skladování, polykání tablet. Tvrdost v rozmezí asi 3,5 kP až asi 22 kP je obvykle přijatelná, přičemž 3,5 kP až asi 9 kP je výhodné pro

25mg tablety, asi 5 kP až asi 13 kP je výhodné pro 50mg tablety a asi kP je výhodné pro lOOmg tablety.

Nicméně směs by neměla být lisována do takového stupně tvrdosti, který působí následně potíže při dosahování hydratace, která je potřebná, když se tableta dostane do zažívací tekutiny.

Uvolňování

U tabletových formulací podle vynálezu je schopnost uvolňování účinné látky z tablet výhodně menší než asi

0,8%, výhodněji menší než 0,4%.

Výhodné kompozice

Výhodně, farmaceutické kompozice v tomto provedení obsahuj i:

asi 1 až do asi 90 hmotnostních procent mikronizovaného eplerenonu;

asi 5 až do asi 90 hmotnostních procent laktózy;

asi 5 až do asi 90 hmotnostních procent mi krokrystalické celulózy; a • ·

-35 asi 0,5 až do asi 10 hmotnostních procent hydroxypropylmethylcelulózy.

Tyto farmaceutické kompozice popřípadě může dále obsahovat asi 1 až do asi 10 hmotnostních procent natriumkroskarmelózy; asi 0,1 až do asi 7 hmotnostních procent natriumlaurylsulf átu ; asi 0,1 až do asi 10 hmotnostních procent mastku; a/nebo asi 0,1 až do asi 10 hmotnostních procent stearátu horečnatého.

Výhodněji, farmaceutické kompozice v tomto provedení obsahuj i:

asi 19 až do asi 40 hmotnostních procent mikronizovaného eplerenonu;

asi 32 až do asi 52 hmotnostních procent laktózy;

asi 8 až	do	asi	28	hmotnostních	procent
mikrokrystalické	celuló	zy;
asi 1 až do asi	10	hmotnostních procent	natrium
kroskarmelózy; a
asi 1 až	do	asi	8	hmotnostních	procent

hydroxypropylmethylcelulózy.

Tyto farmaceutické kompozice popřípadě mohou dále obsahovat asi 0,1 až do asi 7 hmotnostních procent natriumlaurylsulfátu ; asi 0,1 až do asi 10 hmotnostních

-36·· ·· ·· ·· ·* · ·«·· ·*·· · · ·« *·« ··«· · · · • · · · · · · ··· ·· • · · · · · · ··· ···· ·· ·· ·· ·· ♦·· procent mastku; a asi 0,1 až do asi 10 hmotnostních procent stearátu horečnatého. Výhodněmá hydroxypropylmethylcelulóza viskozitu od asi 2 cps do asi 8 cps, výhodněji asi 2 cps do asi 6 cps, jak bylo shora poznamenáno. Kompozice jsou výhodně ve formě tablet obsahujících jednotkovou dávkovou formu.

Ještě výhodněji, farmaceutické kompozice v tomto provedení obsahují:

asi 24 až do asi 35 hmotnostních procent mikronizovaného eplerenonu;

asi 37 až do asi 47 hmotnostních procent laktózv;

asi 13 až do asi 23 hmotnostních procent mi krokrystalické celulózy;

asi 2 až do asi 6 hmotnostních procent kroskarmelózy natrium; a asi 2 až do asi 4 hydroxypropylmethylcelulózy .

hmotnostních procent

Tyto farmaceutické kompoz ice popřípadě mohou dále

QbsahQYdt asi 0,25 až do asi hmotnostních procent natriumlaurylsulfátu asi 0,1 až do asi 5 hmotnostních procent mastku; a asi 0,25 až do asi hmotnostních procent magnéziumstearátu.

Výhodně má hydroxypropyl-

	9 9 «· • · * ·	·· ·· • · * · · · ♦·
	• · ·	* · · * · · ·
	• · ·	• · · » · · · · ·
	• · ·	• ·· · · · ·
	-37- ’*	• 4 »· ·· ·*·
methylcelulóza viskozi	tu od asi 2 cps	do asi 6 cps, jako
v předchozím případě.
Ještě výhodněji,	farmaceutické	kompozice v tomto

provedeni obsahují:

asi 28 až do asi 31 hmotnostních procent mikronizovaného eplerenonu;

asi 41 až do asi 43 hmotnostních procent monohydrátu laktózy;

asi 17 až do asi mikrokrystalické celulózy;

asi 4,5	a ž	do asi
kroskarmelózy	natrium; a
asi 2,5	až	do asi

19	hmotnostních	procent
5, 5	hmotnostních	procent
3,5	hmotnostních	procent

hydroxypropylmethylcelulózy.

Tyto farmaceutické obsahovat asi 0,5 až natriumlaurylsulfátu hmotnostních procent hmotnostních procent hydroxypropylmethylcelulóza asi 4 cps, jako v předchozím kompozice do asi asi mastku; a stearátu popřípadě mohou dále

1,5 hmotnostních procent

0,5 až do asi 1,5 asi 0,25 až do asi 0,75 hořečnatého. Výhodně, má viskozitu od asi 2 cps do případě.

• 4	4«		• 4			.4 ·		4»	9
• ·	•	•	•	•	•		9	•	9	• 4
•	•	•	4	4		• 4			9	4
4	•		•	•	4		9 ·	•	9	•
•	4	4	•	•	<4		•	4	9	•
4···	« 4		• 4			4 *		4 4	«··

Ještě výhodněji, farmaceutické kompozice v tomto provedeni jsou ve formě povlečené nebo nepovlečené tablety s jednotkovou dávkou přičemž nepovlečená tableta nebo povlečená tablet před povlečením obsahuji:

asi 29,4 hmotnostních procent mikronizovaného eplerenonu;

asi 42 hmotnostních procent laktózy;

asi 18,1 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy;

asi 5 hmotnostních procent natriumkroskarmelózy;

asi 3 hmotnostních procent hydroxypropylmethylcelulózy;

asi 1 hmotnostních procent laurylsulfátu sodného;

asi 1 hmotnostních procent mastku; a asi 0,5 hmotnostních procent stearátu horečnatého.

V dalším provedení farmaceutické kompozice v tomto provedení obsahují:

asi 20 mg az asi 110 mg mikronizovaného eplerenonu;

asi 30 mg až asi 150 mg laktózy;

-39asi asi 1 asi 1

Tyto

O, 2 5 mg až asi mg až asi 70 mg mikrokrystalické celulózy; a mg až asi mg až asi mg mastku;

Výhodně, mg hydroxypropylmethylcelulózy mg kroskarmelózy natrium;

mg natriumlaurylsulfátu ;

asi 0,5 mg až asi 3 mg asi 0,5 stearátu viskositu od cps, j iném asi až do asi mg mikronizovaného Oeplerenoun;

m rr mg asi mg až asi mg m rr mn mg až mg f a 22 m a c e u t i c asi mg mg m q <? Ή L·-11 · ni O o o K u f a

mg • · • ·

• · má hydroxypropylmethylcelulóza viskozita od asi 2 cps do asi 6 cps, jako v předchozím případě. Kompozice jsou výhodně ve formě tablet obsahujících jednotkovou dávkovou formu.

V jiném provedení farmaceutické kompozice v tomto provedení obsahuji:

asi	48	mg	a z	asi	52	mg	mikronizovaného eplerenonu;
asi	70	mg	až	asi	73	mg	laktózy;
asi	29	mg	až	asi	33	mg	mikrokrystalicke celulózy;

asi 6 mg až asi 10 mg natrium kroskarmelózy; a asi 4 mg až asi 6 mg hydroxypropylmethylcelulózy.

Tyto farmaceutické kompozice popřípadě mohou dále obsahovat asi 1 až do asi 2,5 mg natriumlaurylsulfátu; asi 1 až do asi 2,5 mg mastku; a asi 0,5 mg až asi 1,5 mg stearátu hořečnatého. Výhodně, hydroxypropylmethylcelulózy má viskozitu od asi 2 cps do asi 6 cps, jako v předchozím případe. Kompozice jsou výhodně ve formě tablet obsahujících jednotkovou dávkovou formu.

V jiném provedeni, farmaceuticko kompozice v tomto provedení obsahují:

• ·

asi 98 mg až asi 102 mg mi kronizovaného eplerenonu;

asi 141 mg až asi 145 mg laktózy;

asi 60 mg až asi 64 mg mikrokrystalické celulózy;

asi 16 mg až asi 18 mg kroskarmelózy natrium; a asi 9 mg až asi 11 mg hydroxypropylmethylcelulózy.

Tyto farmaceutické kompozice popřípadě mohou dále obsahovat asi 3 mg až asi 4 mg natriumlaurylsulfátu ; asi 3 mg až asi 4 mg mastku; a asi 1 mg až asi 2 mg stearátu horečnatého. Výhodně, hydroxypropylmethylcelulózy má viskozitu od asi 2 cps do asi 6 cps, jako v předchozím případě. Kompozice jsou výhodně ve formě tablet obsahujících jednotkovou dávkovou formu.

V jiném provedení, farmaceutické kompozice v tomto provedení obsahují laktózu, mikrokrystalickou celulózu, natrium kroskarmelózu, hydroxypropylmethylcelulózy, natrium lauryl sulfát, mastek a magnesiumstearát.

V ještě dalším provedení, farmaceutické kompozice uvolňují in vitro nejméně 50% eplerenonu obsaženého v kompozici asi za 15 minut v prostředí s obsahem SDS. Výhodněji se asi 50% mikronizovaného eplerenonu rozpustí v asi 20 minutách, asi 80% se rozpustí v asi 45 minutách a více než asi 90% se rozpustí v asi 90 minutách s použitím 0,1 N roztoku HC1. Výhodněji se asi 50%

mi kroni zovaného	eplerenonu	rozpustí	asi	za	15 minut, asi
80% se rozpustí	za asi 30	minut a	asi	90%	nebo více se
rozpustí za asi	4 5 minut.

V ještě dalším provedeni, farmaceutické kompozice obsahuje mikronizovaný eplerenon a jeden nebo více nosných materiálů v orální jednotkové dávkové formě, vhodné pro jednodenní podávání nebo pro orální podávání dvakrát denně a tobolky uvolňující in vitro alespoň 50% eplerenonu obsaženého v kompozici v průběhu asi 15 minut v prostředí obsahujícím SDS. Výhodněji se asi 50% mikronizovaného eplerenonu rozpustí v průběhu asi 20 minut působením 0,1 N roztoku HC1. Ještě výhodněji se asi 50% mikronizovaného eplerenonu rozpustí v průběhu asi 15 minut, asi 80% se rozpustí za asi 30 minut a asi 90% nebo více se rozpustí do asi 45 minut. Ještě výhodněji, tyto farmaceutické kompozice obsahuje eplerenon a jeden nebo více nosných materiálů zvolených ze skupiny, sestávající z laktózy ve formě monohydrátu, mikrokrystalická celulózy, natrium kroskarmělózy, hydroxypropylmethylcelulózy, natrium laurylsulfátu, mastku a stearátu horečnatého.

Zejména je výhodné, když různé složky kompozice jsou přítomny v takových množstvích nebo hmotnostních podílech, které jsou uvedeny shora.

V jiném provedení, farmaceutické kompozice podlý vynálezu v tomto provedení obsahují:

• · • ·

-43 asi 15 až do asi 35 hmotnostních procent mikronizovaného eplerenonu;

asi 48 až do asi 68 hmotnostních procent laktózy;

asi	2 až do asi	22	hmotnostních	procent
mikrokrystalické celulózy; a
asi	0,1 až do asi	10	hmotnostních	procent

kroskarmelózy natrium.

Tyto farmaceutické kompozice popřípadě mohou dále obsahovat asi 0,1 až do asi hmotnostních procent natriumlaurylsulfátu ;

asi

0,1 až do asi 10 hmotnostních procent mastku; asi

0,1 až do asi 10 hmotnostních procent stearátu hořečnatého;

asi 0,1 až do asi 10 hmotnostních procent koloidního oxidu křemičitého.

Kompozice jsou výhodně ve formě jednotkových dávkových tobolek.

Ještě	výhodněj i,	farmaceutické kompozice	v tomto
provedení	obsahuj i:
asi	20 až do	asi 30 hmotnostních	procent

mikronizovaného eplerenonu;

asi 53 až do asi 63 hmotnostních procent laktózy;

asi 6,5 až do asi 16,5 hmotnostních procent mi krokrystalické celulózy; a asi 0,5 až do • * • ·

asi 6 hmotnostních procent kroskarmelózy natrium.

Tyto farmaceutické kompozice popřípadě mohou dále obsahovat asi 0,25 až do asi 4 hmotnostních procent natriumlaurylsulfátu ; asi 0,5 až do asi 5 hmotnostních procent mastku; a asi 0,25 až do asi 5 hmotnostních procent stearátu horečnatého; a asi 0,1 až do asi 5 hmotnostních procent koloidního oxidu křemičitého.

Ještě	výhodněj i,	farmaceutické kompozice	v tomto
provedení	obsahuj i:
asi	23 až do	asi 27 hmotnostních	procent

mikronizovaného eplerenonu;

asi 56 až do asi 60 hmotnostních procent laktózy ve formě monohydrátu;

asi 9,5 až do asi 13,5 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy; a asi 0,5 až do asi 3,5 hmotnostních procent natrium kroskarmelózy.

Tyto farmaceutické kompozice popřípadě mohou dále obsahovat asi 0,25 až do asi 1,5 hmotnostních procent natriumlaury1 sulfátu ; asi 1 až do asi 4 hmotnostních procent mastku; a asi 0,1 až do asi 1 hmotnostních

44 • 4 4

4 44 • ·

* 4 • 4 · 4 ·

44 procent stearátu horečnatého; a asi 0,1 až do asi 1,5 hmotnostních procent koloidního oxidu křemičitého.

Ještě výhodněji, farmaceutické kompozice v tomto provedeni jsou ve formě tobolky obsahující:

asi 25,0 hmotnostních procent mikronizovaného eplerenonu;

asi 57,9 hmotnostních procent laktózy;

asi 11,3 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy;

asi 2 hmotnostních procent kroskarmelózy natrium;

asi 0,5 hmotnostních procent natriumlaurylsulfátu ;

asi 2,5 hmotnostních procent mastku;

asi 0,3 hmotnostních procent stearátu hořečnatého; a asi 0,5 hmotnostních procent koloidního oxidu křemičitého.

V jiném provedení, farmaceutická kompozice v tomto provedení obsahuje:

asi 20 mg až asi 110 mg mikronizovaného eplerenonu;

99 99 99 99

9999 9 9 9 9 999

999 99 99 99

-469 99 9 · 9 · 99 9

9999 99 99 99 99 999 asi 48 mg až asi 242 mg laktózy; a asi 2 mg až asi 56 mg mikrokrystalické celulózy.

Tyto farmaceutické kompozice popřípadě mohou dále obsahovat asi 0,25 mg až asi 18 mg kroskarmelózy natrium; asi 0,1 mg až asi 5 mg natriumlaurylsulf átu ; asi 0,5 mg až asi 8 mg mastku; asi 0,1 mg až asi 5 mg stearátu hořečnatého; a asi 0,1 mg až asi 5 mg koloidního oxidu křemičitého.

V jiném provedení, farmaceutická kompozice v tomto provedení obsahuje:

asi 23 až do asi 27 mg mikronizovaného eplerenonu;

asi 56 mg až asi 60 mg laktózy;

asi 9,5 mg až asi 13,5 mg mikrokrystalické celulózy; a asi 0,5 mg až asi 3,5 mg kroskarmelózy natrium.

Tyto farmaceutické kompozice popřípadě mohou dále obsahovat asi 0,1 mg až asi 1,5 mg natriumlaurylsul fátu ; asi 0,25 mg až asi 4,5 mg mastku; asi 0,1 mg až asi 1,5 mg stearátu hořečnatého; a asi 0,1 až do asi 2,5 hmotnostních procent koloidního oxidu křemičitého. Kompozice jsou výhodné ve formě tobolek s jednotkovou dávkou.

-47V jiném provedení, farmaceutické kompozice tomto provedení obsahují:

mg mikronizovaného eplerenonu;

asi 114 mg až asi asi mg až asi mg mikrokrystalické celulózy; a asi 2 mg až asi 6 mg kroskarmelózy natrium.

Tyto farmaceutické kompozice popřípadě mohou dále obsahovat asi 1 až do asi 2,5 mg natriumlaurylsulfátu ;

asi 2 až mastku; asi

0,25 mg až asi 1,5 mg stearátu horečnatého;

a asi 0,1 až do asi 3 hmotnostních procent koloidního oxidu křemičitého. Kompozice jsou výhodně ve formě tobolek s jednotkovou dávkou.

V jiném provedení, provedení obsahují:

farmaceutické kompozice v tomto asi mg až asi

102 mg mikronizovaného eplerenonu;

asi

229 mg až asi

234 mg laktózy asi mg až asi mg mikrokrystalické celulózy; a asi mg až asi 10 mg natriumkroskarmelózy.

farmaceutické kompozice mohou popřípadě

Tyto obsahovat asi 0,5 mg až asi 4 mg natriumlaurylsulfátu; asi ·· ·· ·· ·· ·· · • · · · ♦ · · 9 · · · · • · · · · ·· · · · • · *·· 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 999

-488 až asi 12 mg mastku; asi 0,5 mg až asi 3 mg stearátu horečnatého; a asi 0,5 mg až asi 4 mg koloidního oxidu křemičitého. Tyto kompozice jsou výhodně ve formě tablet s jednotkovou dávkou.

Orálni formulace s kontrolovaným uvolňováním

Orální podávání farmaceutických kompozic podle vynálezu může využívat formulací pro kontrolované uvolňováni účinné látky, včetně formulací pro kontrolované uvolňování účinné látky známých v oboru, které umožňuj i prodloužené nebo dlouhodobé dodávání účinné látky do zažívacího traktu, některým z řady mechanismů.

Takového prodloužené nebo dlouhodobé uvolňování může mít mechanismy, mezi které patří, kromě jiných, uvolňování z dávkovači formy citlivé na pH, které je založeno na změně pH v tenkém střevu;

pomalá eroze tablet nebo tobolek; retence v žaludku, založená na fyzikálních vlastnostech formulace; bioadheze dávkovači formy ke sliznici střevního traktu nebo enzymatické uvolňování eplerenonu z dávkovači formy.

prodloužit dobu, v průběhu které

Zamýšleným účinkem je se eplerenon dodává do místa působení nějakou úpravou dávkovači formy. Tak jsou používány povlaky, které se rozpouštějí až na určitém místě (dále též enterické povlaky) a mohou být též používány formulace pro kontrolované uvolňování účinné látky povlečené těmito enterickými povlaky, což jsou všechno řešení, která spadají do rozsahu tohoto předkládaného vynálezu.

• *

-49Kompozice pro kontrolované uvolňování obsahují mikronizovaný eplerenon v požadovaném množství, výhodně v rozmezí, které již bylo diskutováno v předchozím textu, které je asi 10 mg až asi 1000 mg, výhodně asi 20 mg až 400 mg, výhodněji asi 25 až 200 mg, a ještě výhodněji asi 25 až 150 mg. Výhodné kompozice s kontrolovaným uvolňováním účinné látky jsou ve formě tablet nebo tobolek, zejména to jsou tablety nebo tobolky, obsahující mikronizovaný eplerenon v množství 25 mg, 50 mg, 100 mg nebo 150 mg. Kompozice s kontrolovaným uvolňováním účinné látky mohou nebo nemusí být v jedné dávkové formě. Takového kompozice kontrolované uvolňující účinnou látku, nicméně jsou výhodně v jednotkové dávkové orální formě. Tableta pro kontrolované uvolňování účinné látky, určená pro podávání jednou denně nebo tobolka obvykle obsahují eplerenon v rozmezí asi 25 mg až asi 150 mg.

Dávková forma pro kontrolované uvolňování, jak je definována v US Pharmacopeia XXII, mohou být např. dávkové formy s prodlouženým uvolňováním, které umožňují alespoň dvojnásobné snížení rychlosti dávkování ve srovnání s lékem, který je prezentován jako obvyklá dávková forma a formy s odloženým uvolňováním účinné látky, které uvolňují účinnou látku v jiné době než ihned po podání. Kompozice s kontrolovaným uvolňováním účinné látky může být, a výhodně je, forma s dlouhodobým uvolňováním nebo s odloženým/upraveným uvolňováním účinné látky.

Jeden typ kompozic s kontrolovaným uvolňováním účinné látky např. umožňuje regulovat uvolňování pomocí tabletové ·♦ * • 1 · ·

-50kompozice obsahující matrici.

Vhodnou matrici tvoří materiály, kterými jsou vosky (např. carnauba, včelí vosk, parafinový vosk, kerosin, šelakový vosk, mastné kyseliny a mastné alkoholy); oleje, tvrzené oleje nebo tuky (např.

tvrzený olej z řepkového semínka, ricinový olej, hovězí lůj, palmový olej a sojový olej);

polymery (např.

hydroxypropylcelulóza, polyvinylpyrolidon, hydroxymethyl celulóza, polyethylenglykol, metakryláty (PMMA), a karbomer); algináty; xantanové gumy a jiné nosné materiály, známé těm, kdo jsou zběhlí v daném oboru. Jiné vhodné matrice pro tabletové materiály jsou, mimo jiné, mikrokrystalická celulóza, prášková celulóza, hydroxypropylcelulóza a ethylcelulóza. V jiných typech kompozic s kontrolovaným uvolňováním se může dosahovat kontrolovaného uvolňování použitím granulátů, povlečených prášků, pelet a pod., přičemž se může použít více vrstev a/nebo se použije vhodných vrstev. Mezi další kompozice s kontrolovaným uvolňováním účinné látky patří osmotická pumpa (jak je popsána v GB 2207052, publikovaném 25.1.1989), nebo kombinace shora uvedených.

materiály pro použití v přípravcích pro

Vhodné povlakové kompozice s kontrolovaným uvolňováním účinné látky jsou, jiné, jakékoliv farmaceuticky přijatelné mimo polymery jako je ethylcelulóza, acetátbutyrátcelulózy, acetáty celulózy, s kupiny polymetakryláty obsahující kvartérní nebo jiné farmaceuticky přijatelné amoniové polymery, polyethylenglykol, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropyl methylcelulóza, polyvinylpyrolidon a polyvinylalkohol; monomerni materiály jako jsou cukry včetně laktózy, ·· ** ·· *·· ···« · · · 1 · · • · · 9 · ·« · ·

Μ 9 ··· ·· 4 · » ♦ · * · · · < ·· «Μ» ·« ·* ·* 4·

-51 sacharózy, fruktózy a manitolu; soli včetně chloridu sodného, chloridu draselného a deriváty; organické kyseliny včetně kyseliny fumarové, kyseliny jantarové, kyseliny mléčné, kyseliny vinné a jejich směsi; enterické polymery včetně polyvinylacetátftalátu, acetátuftalátu celulózy, acetátutrimelitátu celulózy, šelaku, zeinu a polymetakrylátu obsahující karboxylové skupiny. Tyto polymery se mohou používat jako roztoky nebo jako latexy. Lze též použít jiné bariéry jako jsou vosky.

Povlaky kompozic se mohou pro použití v povlečených kompozicích změkčovat v závislosti na vlastnostech směsi, která je použitá pro povlak, jako je teplota skelného přechodu hlavní složky nebo směsi složek nebo rozpouštědla, které se používá pro aplikaci na povlečené kompozice. Lze přidávat vhodné plastifikátory v množství od asi 0 % do asi 50 % hmotnostních povlakové kompozice. Takovéto plastifikátory jsou např. látky ze skupiny, sestávající z diethylftalátu, esterů kyseliny citrónové, polyethylenglykolu, glycerinu, acetylovaných glyceridů a ricinového oleje.

Tablety nebo tobolky obsahující mikronizovaný eplerenon se mohou povlékat přímo, čímž se získává kontrolované uvolňování dávky nebo mohou obsahovat řadu povlečených jader, která obsahují eplerenon. Zde je termín „jádro” používán v takovém významu, že znamená prvek nebo element kompozice obsahující eplerenon a různé nosiče. Každé jádro může obsahovat množství mikronizovaného eplerenonu v rozmezí od asi 0,1 % do 95 %, výhodně asi 10

-52Jádro obvykle může

Peleta je povlečené

Tyto kompozice vyrábět sprchovou hmotnostně na celkovou hmotnost j ádra.

mít asi 200 gm až 1700 gm v průměru.

jádro s jakýmkoliv vhodným povlakem.

s kontrolovaným uvolňováním se mohou krystalizací, rozprašovacím sušením, povlékáním na pánvi, granulací taveniny, granulací, povlékáním jako plnění buřtů, tangenciálním rozprašováním shora, tabletováním, extrudací, povlékáním, koacervací a pod. Velikost částic jednotlivých uvolňování účinné látky jiných než složek pro kontrolované mikronizovaný eplerenon v dávkovači formě závisí na technologii, která se používá. Velikost částic může být v rozmezí podmikrometrové až 500 gm pro práškové technologie (směsi, rozprašovací sušení, gm až 1700 gm pro technologie povlékání (buřtové zdola, rozprašovacím , rozprašováním shora, rozprašováním sušením, extrudací, tvořením vrstev a pod.); a 1 technologií.

mm až mm při použití tabletovacích s kontrolovaným uvolňováním účinné látky obsahuji

Formy mikronizovaný eplerenon se pak kombinují do jedné dávky tak, aby množství eplerenonu v kompozici podle vynálezu poskytlo požadované dávkování, pro povlékání jsou ty, které jsou v Remington's (1990). Tyto způsoby

Pharmaceut ical mohou být

Obvyklé postupy popsány

Sciences,

Edition

Kompozice mohou zahrnovat obvykle použity.

mikronizovaný eplerenon ve formě pro okamžité uvolnění ve spojení s mikronizovaným eplerenonem ve formě pro kontrolované uvolnění. Forma pro okamžité uvolnění v takových kompozicích může obsahovat

4

4

-53podíl mikronizovaného eplerenonu, který je asi 0,5 % až asi 90 % celkového množství eplerenonu v kompozici, přičemž forma pro kontrolované uvolňování obsahuje zbylou část mikronizovaného eplerenonu. Jako výsledná finální kompozice se řeší množství mikronizovaného eplerenonu pro okamžité uvolnění, následující po podání a přídavné množství mikronizovaného eplerenonu pro kontrolované uvolňování.

Následující nikterak neomezující příklad ilustruje použití složek, vyjmenovaných shora, při výrobě kompozice podle vynálezu.

Pokud kompozice podle vynálezu je ve formě peletovaného produktu, pelety mohou být přítomny v kosočtvercových, tobolkových nebo tabletových tvarech. Neomezující příklad, který je uveden dále, popisuje pelety (částice o velikosti 200 gm až 1700 gm) v tobolce. Všechna množství jsou rozmezí v uvedených % hmotn./hmotn.

Připraví se řada prvků, obsahujících mikronizovaný eplerenon, nebo jader, což se provede extrudací a/nebo zakulacením nebo vrstvením eplerenonu (nebo směsi eplerenonu s dalšími nosnými materiály) na inertní nosiče různými způsoby. Jádra jako taková mohou být okamžitě uvolňující nebo kontrolované uvolňující, podle materiálů a způsobu výroby. Jádra mohou obsahovat mikronizovanou účinnou látku v požadované účinnosti a koncentraci podle konkrétní dávky eplerenonu, požadované velikosti, požadované formy vzhledu a následných procesů (povlékání a • ·

pod.). Jádra mohou obsahovat mikronizovaný eplerenon v rozmezí asi 0,1 % až asi 100 %, což závisí na požadované dávce, síle, výrobní metodě a jiných vlastnostech.

Extrudované jádro obvykle obsahuje mikronizovaný eplerenon a například diluent/dezintegrant jako je mikrokrystalická celulóza (v rozmezí asi 0,5 % až asi 99,9 %), pojivo jako je hydroxypropylcelulóza (v rozmezí asi 0,5 % až asi 50 %); plnivo jako je laktóza (v rozmezí asi 0,5 % až asi 90 %); a další nosné materiály. Extrudované jádro může, pokud je to žádoucí, obsahovat pouze účinnou látku a pojivo.

Extrudované jádro, které má takové vlastnosti, že umožňuje kontrolované uvolňování účinné látky, obvykle obsahuje mikronizovaný eplerenon a bobtnaci/gelujici polymer jako je hydroxypropylcelulóza (v rozmezí asi 0,5 % až asi 50 %), nebo hydrofobní materiál jako je cetylalkohol (v rozmezí asi 10 % až asi 90 %). Vrstvené jádro může obsahovat mikronizovaný eplerenon a inertní nosič, jako jsou např. cukrové kuličky (v rozmezí asi 10 % až asi 90 %) s pojivém (v rozmezí asi 0,1 až asi 50 %). Jádro může obsahovat diluenty, smáčedla a další přísady. Pojivo se dá zvolit tak, aby se dosáhlo okamžitého uvolnění účinné látky (jako je např. v případě, že se zvolí hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a pod.), kontrolovaného uvolňování (jako v případě, když se zvolí ethylcelulóza, acetát-butyrát celulózy a pod.) nebo modifikace za účelem uvolnění v cílovém místě (např. pokud se použijí pojivé materiály, které se rozpouštějí v určité

-55části zažívacího traktu, zejména ve střevu jako je např. ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, polyvinylacetát-ftalát a pod.).

Část z jader prostředků, vyrobených shora popsanými způsoby, se část výsledné dávkové formy může uvolnit okamžitě. Alternativně mohou být okamžitě uvolňující jádra povlečena rychle rozpadavou nebo rychle se rozpouštějící vrstvou pro estetické, mechanické nebo jiné důvody, zejména kvůli stabilitě. Vhodnými materiály jsou, mimo jiné, polyvinylpyrolidon, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, polyethylenglykol a polymetakryláty, obsahující volné aminoskupiny. Takovéto materiály mohou obsahovat změkčovadla, protilepivé přísady a/nebo diluenty. Obecně se doporučuje jako povlakový materiál pro získání kontinuálního povlaku u částic tohoto rozsahu velikostí, přidat asi 3 % hmotnostní jádra povlakového materiálu.

Část dávky účinné látky, která se uvolňuje kontrolované, může být vytvořena pomocí jádra s kontrolovaným uvolňováním, jak bylo popsáno shora, dále pomocí jádra s kontrolovaným uvolňováním, které je dále modifikováno povlakem, nebo jádra s okamžitým uvolňováním účinné látky, které je modifikováno povlakem.

Kompozice pro výrobu povlaků, pro kontrolované uvolňování účinné látky, obvykle obsahují jako složky nerozpustnou polymerní matrici, a to v množství asi 15 % až asi 85 % hmotnostních povlakové kompozice a materiál

rozpustný ve vodě v množství asi 15 % až asi 85 % hmotnostních povlakové kompozice. Popřípadě se může přidat polymer, který umožní uvolnění účinné látky až v určitém místě zažívacího traktu („enterický polymer) v množství asi 0,1 % až asi 100 % hmotnostních povlakové kompozice. Mezi vhodné polymery pro nerozpustné matrice patří ethylcelulóza, butyrát-acetát celulózy, acetáty celulózy a polymetakryláty obsahující kvartérní amoniové skupiny nebo jiné farmaceuticky přijatelné polymery. Vhodné materiály, rozpustné ve vodě, jsou mimo jiné polymery jako je polyethylenglykol, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrolidon, polyvinylalkohol; monomerní materiály jako jsou cukry (např. laktóza, sacharóza, fruktóza, manitol a pod.); soli (např. chlorid sodný, chlorid draselný a pod.); organické kyseliny (např. kyselina fumarová, jantarová, mléčná, vinná a pod.) a jejich směsi. Mezi vhodné enterické polymery patří acetátsukcinát hydroxyprolymethylcelulózy (HPMCAS), ftalát hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCP), ftalát polyvinylacetátu, ftalát acetátu celulózy, trimelitátacetát celulózy, šelak, zein, polymetakryláty obsahující karboxylové skupiny a pod.

Kompozice pro povlaky mohou být změkčeny, a to podle vlastností povlakové směsi jako je teplota skelného přechodu hlavní složky nebo směsi složek nebo druh rozpouštědla, které se používá pro nanášení povlakových kompozic. Vhodná změkčovadla se dají přidat v množství asi 0,1 % až asi 50 % hmotnostních povlakové kompozice. Takováto změkčovadla se mohou volit např. ze skupiny, • ·

-57* ·· která sestává z diethylftalátu, esteru kyseliny citrónové, polyethylenglykolu, glycerinu, acetylovaných glyceridů, acetylovaných esterů kyseliny citrónové, dibutylsebakátu, ricinového oleje a pod.

Povlaková kompozice může obsahovat plnivo. Plnivo může obsahovat asi 0,1 % až asi 100 % hmotnostních, počítáno na celkovou hmotnost povlakové kompozice. Plnivem může být nerozpustný materiál, jako je oxid křemičitý, oxid titaničitý, mastek, kaolin, alumina, škrob, prášková celulóza, mikrokrystalická celulóza, draselná sůl polakrilinu a pod.

Povlaková kompozice se může nanášet jako roztok nebo latex v organických rozpouštědlech nebo vodných rozpouštědlech nebo jejich směsích. Pokud se aplikují roztoky, je rozpouštědlo přítomno v množství asi 25 % až asi 99 %, výhodně asi 85 % až asi 97 % hmotnostních, počítáno na celkovou hmotnost rozpuštěných pevných látek. Vhodnými rozpouštědly jsou voda, nižší alkohol, nižší chlorované uhlovodíky, ketony nebo jejich směsi. Pokud se používají latexy, rozpouštědlo je přítomno v množství asi 25 % až asi 97 %, výhodně asi 60 % až asi 97 %, počítáno hmotnostně na množství polymerního materiálu v latexu. Rozpouštědlem může být přednostně voda.

Vhodná tabletová formulace může obsahovat mikronizovaný eplerenon spolu se smáčecím/gelujicim polymerem jako je L-hydroxypropylcelulóza smíchaný s plnivem jako je mikrokrystalická celulóza. Tabletový

-58nosný materiál se dá zpracovat (tj. např. sprejově sušit) spolu s ostatním materiálem před slisováním. Matrice tablet tohoto typu často vykazují velmi intenzivní počáteční uvolňování, dokud polymer nenabobtná anebo nezgelovatí, toto má za následek potom kontrolované uvolňováni zbytku účinné látky.

Množství okamžitě uvolněné látky a doba trvání kontrolovaného uvolňování může být velmi různá, což se dosahuje obměnami v množstvích nosičů a použitých materiálů. Pokud složka pro okamžité uvolňování není přítomna v dostatečném množství, může být obsaženo v přípravku velké množství mikronizovaného eplerenonu v rychle se rozpouštějícím vnějším povlaku z polymerů jako je polyethylenglykol nebo hydroxypropylmethylcelulóza.

Obvyklá matricová tableta může obsahovat bobtnací/gelujicí polymer v množství asi 5 % až asi 70 % hmotnostních počítáno na celkovou hmotnost tablety a diluent v množství asi 15 % až asi 90 % hmotnostních, počítáno na celkovou hmotnost tablety. Další diluety mohou být obsaženy v množstvích od přibližně 0,1 % až asi 65 % hmotnostních, počítáno na celkovou hmotnost tablety. Může jít o rozpustné materiály jako je laktóza, manitol, sorbitol a pod. nebo nerozpustné materiály jako je trihydrogenfosforečnan vápenatý, prášková celulóza nebo jakékoliv formy škrobu (kukuřičný, pšeničný, bramborový a pod.).

• ·

-59Kromě toho mohou tablety obsahovat mazací přísadu, a to v množství asi 0,1 % až asi 8 % hmotnostních počítáno na celkovou hmotnost tablety. Mazadla mohou být volena ze stearátu kovů, stearové kyseliny, hydrogenovaných olejů jako je sojový olej nebo ricinový olej, natriumstearylfurnát, polytetrafluorethylén, mastek a pod.

Tablety mohou být povlečeny pro estetické účely, z důvodů nutnosti manipulaci nebo pro účely zvýšení stability, nebo pro zvýšení množství eplerenonu, které se má uvolnit okamžitě. V tomto posledním případě je eplerenon rozpuštěn nebo suspendován v potahovacím roztoku a nastříkán na tablety, aby bylo přidáno k tabletě dostatečné množství eplerenonu. Vhodné povlakové materiály jsou polyethylenglykol, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, cukr, vosky nebo jejich směsi.

Povlakový materiál se dá přidat v jakékoliv vhodné požadované tloušťce, ale hmotnost zrn v rozmezí asi 1 % až asi 20 % je obvyklá, výhodně je pak používána hmotnost v rozmezí asi 2 % až asi 10 % a ještě výhodněji asi 2 % až asi 5 %. Tento povlak může být změkčen. Změkčovadla mohou být přítomna v množství asi 0,1 % až asi 50 % hmotnostních počítáno na celkovou hmotnost povlakového materiálu tablety. Příkladem změkčovadel jsou diethylftalát, estery kyseliny citrónové, acetylované estery kyseliny citrónové, polyethylenglykol, glycerin, dibutylsebakát, acetylované monoglyceridy, ricinový olej a pod.

-60• «

Kompozice pro povlaky může přísady jako je mastek, kaolin, obsahovat protilepivé oxid titaničitý, oxid křemičitý, oxid hlinitý, škrob, polyakrilin draselný, mikrokrystalickou celulózu nebo pod.

Materiály pro povlaky se mohou aplikovat na částice eplerenonu, zpracované upravené eplerenonové částice (tj. jádra, granule), finišované tablety nebo finišované tobolky.

Povlaková kompozice může také obsahovat plnivo. Plnivo může být obsaženo asi v množství 0,1 % až asi 100 % hmotnostních počítáno na celkovou hmotnost povlakové kompozice a může jím být nerozpustný materiál jako je oxid křemičitý, oxid titaničitý, mastek, kaolin, alumina, škrob, prášková celulóza, mikrokrystalická celulóza, polyakrilin draselný.

Povlaková kompozice může obsahovat také jiné přísady, jako jsou barviva a vosky.

Povlak se může nanést ve formě roztoku nebo suspenze z vody, vodného nebo organického rozpouštědla s použitím koncentrací roztoků a vybaveni, které jsou dobře známy pracovníků, kteří jsou zkušení v tomto oboru. Povlaková kompozice se může nanášet jako roztok nebo jako latex v organických rozpouštědlech nebo ve vodných rozpouštědlech nebo ve formě jejich směsí. Pokud se aplikují roztoky, rozpouštědlo je přítomno v množství asi 25 % až asi 99 %, výhodně asi 85 % až asi 97 %, počítáno hmotnostně na celkovou váhu rozpuštěných pevných látek. Vhodná rozpouštědla jsou voda, nižší alkoholy jako je * · • 9

-61 ethanol a izopropanol, nižší chlorované uhlovodíky jako je chloroform a dichlormetan, ketony jako je aceton a methylethylketon nebo jejich směsi. V případě, že se aplikují latexy, rozpouštědlo je přítomnost v množství asi 25 % až asi 97 %, výhodně asi 60 % až asi 97 %, počítáno hmotnostně na množství polymerního materiálu v latexu. Rozpouštědlo může přednostně být voda.

Alternativně může být složka tablety, která kontrolované uvolňuje účinnou látku, vytvořena ve formě pelet s kontrolovaným uvolňováním účinné látky a složka s okamžitým uvolňováním může být součástí těla tablety. Takováto tableta se rozpadá, čímž uvolňuje okamžitě uvolňující látku a kontrolované uvolňuje pelety. Pelety mohou být přítomny v množství asi 1 % až asi 60 %, výhodně asi 5 % až asi 50 % a ještě výhodněji asi 5 % až asi 40 %, počítáno na hmotnost tablety. Vhodné matricové materiály pro tablety tohoto typu jsou mikrokrystalická celulóza, škroby a podobně.

Forma pro okamžité uvolňování účinné látky, používaná pro mikronizovaný eplerenon, může být přítomna v rychle se rozpouštějící dávkové formě. Forma pro okamžité uvolňování může být ve formě pevné nebo ve formě molekulární disperze účinné látky uvnitř polymerní matrice. Tato polymerní matrice může být vybrána z biologicky přijatelných polymerů, jako je éter celulózy, např. ethylcelulóza nebo ester celulózy např. acetátbutyrcelulózy a pod. Forma pro okamžité uvolňování může být tvořena jednoduše částicemi eplerenonu, uloženými na jádru s obsahem eplerenonu.

• ·*			**		* <		··	•
* ·	•		•	•	•		•	•	•	• ·
•	•	•	•			··»				•
•	•	• ·	•	•	•		9	• ·	•	•
•	•	•	•	•	•		•	•	•	•
····	4«						··	4··

Pokud je prostředek podle vynálezu ve formě tablet nebo v podobné formě, může obsahovat dvě formy mikronizovaného eplerenonu, které mohou být přítomny jako oddělené složky. Tak např. ve vícevrstvové tabletě, ve které jedna nebo více vrstev obsahuje mikronizovaný eplerenon ve formě pro kontrolované uvolňování, může být použito toto uspořádání. Alternativně může prostředek podle vynálezu být vytvořen ve formě tablet, ve kterých forma pro okamžité uvolňování je přítomna ve slupce a forma pro kontrolované uvolňování tvoří j ádro.

Alternativně mohou být tyto dvě formy tvořeny mi kroní zováným eplerenonem, který může být dispergován v celé tabletě.

Prostředek podle vynálezu se dá vyrábět tak, že se nejprve vytvoří jádro, obsahující složku s kontrolovaným uvolňováním obsahující mikronizovaný eplerenon povlečenou enterickým povlakem nebo povlakem pro odložené uvolňování. Jádro může být vytvořeno ve formě perliček, které jsou lisovány do tablety. Povlečené jádro se dá lisovat do tablet spolu s práškovou směsí, obsahující další eplerenon nebo plněnou v kombinaci s nepovlečeným eplerenonem do tobolkové slupky. Jako výsledek vznikne finální kompozice, která poskytuje určitý podíl eplerenonu pro okamžité uvolnění, které následuje ihned po podání a další podíl eplerenonu pro kontrolované uvolňování.

Forma mikronizovaného eplerenonu pro kontrolované uvolňování je taková, že poskytuje rovnoměrné uvolňování • ·

-63 eplerenonu.

Výhodně je forma pro kontrolované nebo dlouhodobé uvolňováni vytvořena tak, že léčivý účinek v průběhu intervalu většího než asi 12 hodin, s přetrvávajícím léčivým účinkem průběhu 12 až 24 hodin, je mimořádně výhodný.

Forma pro kontrolované uvolňování může být vytvořena z povlečených perliček nebo granulí mikronizovaného eplerenonu. Povlečený mikronizovaný eplerenon může být kombinován nepovlečeným nebo slabě povlečeným mikronizovaným eplerenonem, aby se dosáhlo vytvoření kompozice pro kontrolované uvolňování podle vynálezu.

Termín „slabě povlečený, jak je užíván zde v popisu, znamená rychle se rozpadající povlak pro estetické, mechanické nebo jiné účely, pro dosažení stability. Takto povlečené částice mohou být plněny do kapsulí nebo tvarovány do tablet. Lze také použít mikroenkapsulaci, čímž se vyrobí forma léků s kontrolovaným uvolňováním mikronizovaného eplerenonu.

Povlakový nebo matricový materiál může být jakýkoliv vhodný materiál. Povlakový nebo matricový materiál může být polymer nebo vosk. Vosk může být zvolen z jakéhokoliv vosku nebo materiálu podobného vosku, včetně přírodních olejů a tuků a tvrzených olejů, jako je tvrzený řepkový olej, tvrzený ricinový olej, tvrzený hovězí tuk, palmové oleje a podobně; vosky mohou být vybrány ze skupiny zahrnující karnauba vosk, včelí vosk, parafinový vosk, kerosinový vosk, šelakový vosk nebo to může být masná kyselina.

-64Další formulace s kontrolovaným uvolňováním se dají připravit podle vhodné modifikace formulace a podle metod, které jsou popsány např. v publikacích Jao et al., U.S. Patent 5,190,765; Jao et al., U.S. Patent 5,082,668; Ayer et al., U.S. Patent 4,847,093; EP 572942 A2 publikovaný December 8, 1993; EP 284039 A2 publikovaný 28. září 1988; EP 238189 Al zveřejněný 23.9.1987; WO 94/27582 publikovaný

8. prosince 1994; WO 92/13547 publikovaný 20.8.1992 a WO 92/00729 23.1.1992, jejichž obsahy jsou zde tímto začleněny do popisu formou odkazu.

V jednom možném provedení tohoto vynálezu se jedná o farmaceutický prostředek, který je vytvořen jako orální dávková forma s kontrolovaným uvolňováním účinné látky, výhodně jako tableta nebo tobolka, přičemž uvolňování eplerenonu je kontrolováno aplikací hydrofilní matrice, která uvolňuje mikronizovaný eplerenon relativně konstantní rychlostí v průběhu intervalu několika hodin. Tato hydrofilní matrice se dá připravit např. zapracováním hydroxypropylmethylcelulózy do formulace v kombinaci s jinými nosnými materiály. Množství hydroxypropylmethylcelulózy, které je v tomto případě třeba, závisí na požadované rychlosti uvolňování účinné látky. Ilustrativní kompozice, které mají různé poměry rozpouštění in vitro, jsou popsány v příkladech, které následují v dalším textu.

V obvyklé formulaci se kombinuje hydroxypropylmethylcelulóza s mikronizovaným eplerenonem a jinými nosnými materiály, a pak se granuluje za vlhka, suší na • · • ·

-65 fluidním loži, mísí a lisuje do tabletové dávkové formy. Pokud se hydroxypropylmethylcelulóza zapracovává do hydrofilní matrice za účelem získání dávkové formy s kontrolovaným uvolňováním účinné látky, používá se hydroxypropylmethylcelulóza výhodně s vysokou molekulovou hmotností (nebo s vysokou viskozitou). Termín „hydroxypropylmethylcelulóza s vysokou molekulovou hmotností (nebo s vysokou viskozitou) znamená, že tato hydroxypropylmethylcelulóza, nebo tyto hydroxypropylmethylcelulózy, mají viskozitu při 2 % (tj. viskozita 2% roztoku hydroxypropylmethylcelulózy ve vodě při 20°C) v rozmezí asi 3 500 cps až asi 5 600 cps.

Pokud jsou tablety vystaveny vodnému prostředí, jako se tomu např. děje v zažívacím traktu, povrch tablety se smáčí a polymer začíná částečně hydratovat, čímž tvoří vnější gelovou vrstvu. Tato vnější gelová vrstva se postupně stává plně hydratovanou a začíná erodovat do vnějšího kapalného prostředí. Voda pokračuje v pronikání směrem k jádru tablety, čímž je umožněno další gelové vrstvě tvořit podloží rozpouštějící se vnější gelové vrstvy. Tato další soustředná gelová vrstva zajišťuje rovnoměrné uvolňování eplerenonu difusí z gelové vrstvy a jeho vystavení v průběhu eroze tablety.

Obecně řečeno, zvyšování koncentrace polymeru v matrici zvyšuje viskozitu gelu, který se tvoří na povrchu tablety a způsobuje snížení difuse a uvolňování eplerenonu. Obvykle formulace pro kontrolované uvolňování v průběhu 2 hodin (tj. formulace, které uvolňují asi 50 % • · /'Z' ·· ··· ·· · ♦ · · ·

-66- ... .... · · · ···· ·· ·· ·· ·· ··· eplerenonu in vitro v průběhu dvouhodinového intervalu po polknuti) obsahuje asi 2 % až asi 20 %, výhodně asi 3 % až asi 17 %, a ještě výhodněji asi 4 % až asi 14 %, hydroxypropylmethylcelulózy s vysokou molekulovou hmotnosti, počítáno hmotnostně na hmotnost celé kompozice. Obvyklé formulace pro čtyřhodinové kontrolované uvolňování (tj. formulace uvolňující asi 50 % eplerenonu in vitro v průběhu čtyřhodinového období po polknutí) obsahují asi 5 % až asi 45 %, výhodně asi 7 % až asi 35 % a ještě výhodněji asi 8 % až asi 28 %, hydroxypropylmethylcelulózy s vysokou molekulovou hmotností počítáno na celkovou hmotnost kompozice. Obvyklé formulace pro šestihodinové kontrolované uvolňování (tj. formulace uvolňující asi 50 % eplerenonu in vitro v průběhu šestihodinového intervalu po polknutí) obsahují asi 10 % až asi 45 %, výhodně asi 12 % až asi 35 % a ještě výhodněji asi 14 % až asi 35 % hydroxypropylmethylcelulózy s vysokou molekulovou hmotností, počítáno na hmotnost celé kompozice.

Změny ve velikosti tablety a tvaru tablety mohou ovlivnit poměr povrchu tablety na jednotku hmotnosti a proto se může kinetika uvolňování z hydrofilní matrice v tabletě tímto způsobem měnit. Obecně řečeno, bylo objeveno, že uvolňování mikronizovaného eplerenonu z farmaceutických prostředků podle vynálezu se podpoří, pokud velikost tablet je menší a/nebo tvar tablety se mění z kulatého na tabletkový. Bylo také objeveno, že velikost částeček polymeru má vliv na rychlost, jakou se mikronizovaný eplerenon z tablety uvolňuje. Máme zato, že pokud se velikost částic polymeru zmenšuje, hydratace

-67·· ·· • · · ·· ·· polymeru se projevuje rychleji na povrchu tablet, což má za následek pomalejší uvolňování účinné látky. Dále, vzhledem k tomu, že povlak tablet může měnit kinetiku uvolňováni eplerenonu, vliv povlaku na uvolňování účinné látky by měl být povlečených tablet brán v úvahu.

Testování tablet kontrolovaným uvolňováním podle vynálezu naznačilo, že uvolňování eplerenonu z tablet je v podstatě nezávislé na síle, použité při lisování, pokud jde o síly kolem 10 kN až asi 40 kN.

V jiném provedení, farmaceutické kompozice obsahuje:

asi 2 4 asi 35 hmotnostních procent mikronizovaného eplerenonu;

asi 25 až do asi 45 hmotnostních procent laktózy ve formě monohydrátu;

asi 10 až do asi hmotnostních procent mi krokrystalické celulózy; a asi 5 až do asi hmotnostních procent hydroxypropylmethylcelulózy.

Tyto farmaceutické kompozice popřípadě mohou dále obsahovat asi 0,1 až do asi 2 hmotnostních procent mastku; a/nebo asi 0,25 až do asi 0,75 hmotnostních procent stearátu horečnatého.

Výhodněji, farmaceutické kompozice v tomto provedeni obsahuji asi 25 až do asi 35 hmotnostních procent mi kroni zovaného eplerenonu; asi 35 až do asi 45 hmotnostních procent laktózy; asi 14,5 až do asi 24,5 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy; asi 1 až do asi 11 hmotnostních procent vysokomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy; a asi 0,5 až do asi 8 hmotnostních procent nízkomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy. Tyto farmaceutické kompozice popřípadě mohou dále obsahovat asi 0,1 až do asi 6 hmotnostních procent mastku; a asi 0,1 až do asi

5,5 hmotnostních procent stearátu hořečnatého.

V jednom provedení se jedná o farmaceutické kompozice s kontrolovaným uvolňováním, které obsahují:

asi 20 až do asi 40 hmotnostních procent mikronizovaného eplerenonu;

asi 30 až do asi 50 hmotnostních procent laktózy;

asi 9,5 až do asi 29,5 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy;

asi 1 až do asi 16 hmotnostních procent vysokomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy; a

-69asi 0,5 až do asi nízkomolekulární (podle hydroxypropylmethylcelulózy.

hmotnostních procent molekulární hmotnosti)

Tyto farmaceutické kompozice popřípadě mohou dále obsahovat asi 0,1 až do asi 10 hmotnostních procent mastku; a asi 0,1 až do asi 10.hmotnostních procent stearátu horečnatého. Výhodně má nízkomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulóza viskozitu od asi 2 cps do asi 8 cps, výhodněji asi 2 cps do asi 6 cps, jak je diskutováno shora. Výhodně, vysokomolekulárni (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy má a 2% hodnotu viskozity od asi 3500 cps do asi 5, 600 cps, jak jsou též diskutovány shora. Kompozice jsou výhodně ve formě tablet obsahujících jednotkovou dávkovou formu.

Výhodněji, farmaceutické kompozice v tomto provedení obsahuji asi 25 až do asi hmotnostních procent mikronizovaného eplerenonu;

asi až do asi hmotnostních procent laktózy;

asi

14,5 až do asi

24,5 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy;

asi až do asi 11 hmotnostních procent vysokomolekulárni (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy; a asi 0,5 až do asi hmotnostních procent nízkomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy. Tyto farmaceutické kompozice popřípadě mohou dále obsahovat asi 0,1 až do asi 6 hmotnostních procent mastku; a asi 0,1 až do asi

5,5 hmotnostních procent stearátu horečnatého.

• «

Ještě výhodněji, farmaceutické kompozice v tomto provedení obsahují asi 28 až do asi 32 hmotnostních procent mikronizovaného eplerenonu;

asi 38 až do asi 42 hmotnostních procent laktózy;

asi 17,5 až do asi 21,5 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy; asi 4 až do asi 8 hmotnostních procent vysokomolekulérní (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy; a asi 2 až do asi 5 hmotnostních procent nízkomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy. Tyto farmaceutické kompozice popřípadě mohou dále obsahovat asi 0,1 až do asi 3 hmotnostních procent mastku; a asi 0,1 až do asi 2,5 hmotnostních procent stearátu horečnatého.

V jiném provedeni se jedná o farmaceutické kompozice s kontrolovaným uvolňováním, které obsahují:

asi 20 až do asi 40 hmotnostních procent mikronizovaného eplerenonu;

asi 15 až do asi 47 hmotnostních procent laktózy;

asi 3,5 až do asi mikrokrystalické celulózy;

28,5 hmotnostních procent • ·

-71 asi 1 až do asi hmotnostních procent vysokomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy; a asi 0,5 až do asi nízkomolekulární (podle hydroxypropylmethylcelulózy.

hmotnostních procent molekulární hmotnosti)

Tyto farmaceutické kompozice popřípadě může kromě toho obsahují asi 0,1 až do asi 10 hmotnostních procent mastku; a asi 0,1 až do asi 10 hmotnostních procent stearátu hořečnatého. Výhodně má nízkomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulóza viskozitu od asi 2 cps do asi 8 cps, výhodněji asi 2 cps do asi 6 cps, přičemž vysokomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulóza má 2% hodnotu viskozity od asi 3 500 cps do asi 5 600 cps, jak je diskutováno shora. Kompozice výhodně jsou ve formě tablet obsahujících jednotkovou dávkovou formu.

Výhodněji, farmaceutické kompozice v tomto provedení obsahují asi 25 až do asi 35 hmotnostních procent mikronizovaného eplerenonu; asi 22 až do asi 42 hmotnostních procent laktózy; asi 8,5 až do asi 23,5 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy; asi 5 až do asi 35 hmotnostních procent vysokomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy; a asi 0,5 až do asi 8 hmotnostních procent nízkomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy. Tyto farmaceutické • «

-72kompozice popřípadě mohou dále obsahovat asi asi 6 hmotnostních procent mastku; a asi 0,1

0,1 až do až do asi

5,5 hmotnostních procent stearátu horečnatého.

Ještě výhodněji, farmaceutické kompozice v tomto provedení obsahují asi 28 až do asi 32 hmotnostních procent mikroni zováného eplerenonu; asi 25 až do asi 39 hmotnostních procent laktózy; asi 11,5 až do asi 20,5 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy; asi 10 až do asi 35 hmotnostních procent vysokomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy; a asi 2 až do asi 5 hmotnostních procent nízkomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy. Tyto farmaceutické kompozice popřípadě mohou dále obsahovat asi 0,1 až do asi 3 hmotnostních procent mastku; a asi 0,1 až do asi

2,5 hmotnostních procent stearátu hořečnatého.

V jiném provedení obsahují farmaceutické kompozice pro kontrolované uvolňování:

asi	20 až do	asi	40	hmotnostních	procent
mikronizovaného epleren	onu ;
asi	20,5 až do	asi	40,5	hmotnostních	procent
laktózy;
asi	5 až do	asi	25	hmotnostních	procent

mikrokrystalické celulózy;

-73 asi 10 až do asi 30 hmotnostních procent vysokomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy; a asi 0,5 až do asi 13 hmotnostních procent nízkomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy. Tyto farmaceutické kompozice popřípadě může kromě toho obsahují asi 0,1 až do asi 10 hmotnostních procent mastku; a asi 0,1 až do asi 10 hmotnostních procent stearátu hořečnatého. Výhodně má nízkomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulóza viskozitu od asi 2 cps do asi 8 cps, výhodněji asi 2 cps do asi 6 cps, přičemž vysokomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy má 2% hodnotu viskozity od asi 3 500 cps do asi 5 600 cps, jako v předchozím případě. Kompozice výhodně jsou ve formě tablet obsahujících jednotkovou dávkovou formu.

Ještě výhodněji, farmaceutické kompozice v tomto provedení obsahují asi 28 až do asi 32 hmotnostních procent mikronizovaného eplerenonu; asi 28,5 až do asi

32,5 hmotnostních procent laktózy; asi 13 až do asi 17 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy; asi 18 až do asi 22 hmotnostních procent vysokomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy; a

-Ί4asi 2 až do asi 5 hmotnostních procent ní zkomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy.

Tyto farmaceutické kompozice popřípadě mohou dále obsahovat asi 0,1 to asi 3 hmotnostních procent mastku; a asi

0,1 to asi 2,5 hmotnostních procent stearátu hořečnatého.

V jiném provedení, farmaceutické kompozice v tomto provedení obsahují:

asi 25 mg až asi 150 mg mikronizovaného eplerenonu;

asi 12,5 mg až asi 190 mg laktózy; asi 2 mg až asi

100 mg mikrokrystalické celulózy;

asi 10 mg až asi 80 mg vysokomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy; a asi 1 mg až asi 25 mg nízkomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy.

Tyto farmaceutické kompozice popřípadě mohou dále obsahovat asi 0,5 mg až asi 15 mg mastku; a asi 0,1 mg až asi 10 mg stearátu hořečnatého. Výhodně má nízkomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropyImethyleelulóza viskozitu od asi 2 cps do asi 8 cps, výhodněji asi 2 cps do asi 6 cps, přičemž vysokomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulóza má 2% hodnotu viskozity od ·« ·· φ « · · • · ·-* • · · · w • · 4 · « 4 9 • 4

-75« 4

asi 3 500 cps do asi případě.	5 600 cps,	jako v předchozím
V jiném provedení,	farmaceutické	kompozice v tomto
provedení obsahují:

asi 95 mg až asi 105 mg mikronizovaného eplerenonu;

asi 128 mg až asi 139 mg laktózy;

asi 60 mg až asi 70 mg mikrokrystalické celulózy;

asi 10 mg až asi 25 mg vysokomolekulárni (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy; a asi 5 mg až asi 15 mg nízkomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy.

Tyto farmaceutické kompozice popřípadě mohou dále obsahovat asi 0,5 mg až asi 8 mg mastku; a asi 0,1 mg až asi 7 mg stearátu horečnatého. Kompozice výhodně jsou ve formě tablet obsahujících jednotkovou dávkovou formu.

Výhodněji, farmaceutické kompozice v tomto provedeni obsahují asi 98 mg až asi 102 mg mikronizovaného eplerenonu; asi 131 mg až asi 136 mg laktózy; asi 63 mg až asi 67 mg mikrokrystalické celulózy; asi 18 mg až asi 22 mg vysokomolekulárni (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy; a asi 8 mg až 12 mg nízkomolekulární (podle molekulární hmotnosti)

« 4	<4		4·				• 4	4
4 4	4	1	4	4	4		4 * 4	4 4
•	•	4	4	4			• 4	4
	4	4	4 ·	•	4		4 4 4 ·	4
a	•	4	4	4	4		4 4 4	4
4444	4 4		44			ec	44	• 44

hydroxypropylmethylcelulózy. Tyto farmaceutické kompozice popřípadě mohou dále obsahovat asi 2 mg až asi 5 mg mastku; a asi 0,5 až do asi 3 hmotnostních procent stearátu horečnatého.

V jiném provedení, farmaceutické kompozice v tomto provedení obsahují:

asi	45	mg	až	asi	55	mg	mikronizovaného eplerenonu;
asi	35	mg	až	asi	55	mg	laktózy;

asi	17,5	mg	až	asi 27,5 mg mikrokrystalické
celulózy;
asi	37	mg	až	asi	47 mg vysokomolekulární	(podle
molekulární	hmotnosti)	hydroxypropylmethylcelulózy;	a
asi	1	mg	až	asi	10 mg nízkomolekulární	(podle

molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy.

Tyto farmaceutické kompozice popřípadě mohou dále obsahovat asi 0,5 mg až asi 7 mg mastku; a asi 0,1 mg až asi 6 mg stearátu hořečnatého. Kompozice výhodně jsou ve formě tablet obsahujících jednotkovou dávkovou formu.

Výhodné farmaceutické kompozice v tomto provedení obsahují asi 48 mg až asi 52 mg mikronizovaného eplerenonu; asi 43 mg až asi 47 mg laktózy; asi 20,5 mg až asi 24,5 mg mi krokrys tal ické celulózy; asi 40 mg až • · · · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · · · · ·· ··

-ΊΊ asi 44 mg vysokomolekulárni (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethyl-celulózy; a asi 3 mg až 7 mg nízkomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy.

Tyto farmaceutické kompozice popřípadě mohou dále obsahovat asi 0,5 mg až asi 3 mg mastku; a asi 0,1 až do asi 3 hmotnostních procent stearátu hořečnatého.

V jiném provedení, farmaceutické kompozice v tomto provedení obsahují:

asi	95	mg	až asi	105 mg mikronizovaného	eplerenonu;
asi	110	mg	až asi	195 mg laktózy;
asi	50	mg	až asi	70 mg mikrokrystalické	celulózy;

asi 30 mg až asi 50 mg vysokomolekulárni (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy; a asi 5 mg až asi 15 mg nízkomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy.

Tyto farmaceutické kompozice popřípadě mohou dále obsahovat asi 0,5 mg až asi 8 mg mastku; a asi 0,1 mg až asi 7 mg stearátu hořečnatého. Kompozice výhodně jsou ve formě tablet obsahujících jednotkovou dávkovou formu.

-78Výhodněji, farmaceutické kompozice v tomto provedení obsahují asi 98 mg až asi 102 mg mikronizovaného eplerenonu; asi 118 mg až asi 122 mg laktózy; asi 58 mg až asi 62 mg mikrokrystalické celulózy; asi 38 mg až asi 42 mg vysokomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy; a asi 8 mg až 12 mg nízkomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy. Tyto farmaceutické kompozice popřípadě mohou dále obsahovat asi 2 mg až asi 5 mg mastku; a asi 0,5 až do asi 3 hmotnostních procent stearátu hořečnatého.

V jiném provedení, farmaceutické kompozice v tomto provedení obsahují:

asi 145 mg až asi 155 mg mikronizovaného eplerenonu;

asi 175 mg až asi 195 mg laktózy;

asi 87,5 mg až asi 97,5 mg mikrokrystalické celulózy;

asi 45 mg až asi 55 mg vysokomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy; a asi 10 mg až asi 20 mg ní zkomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy.

Tyto farmaceutické kompozice popřípadě mohou dále obsahovat asi 0,5 mg až asi 10 mg mastku; a asi 0,1 mg a • ·· · · · · ·· • · · ···· · · ··· ···· · ·

-79asi 8 mg stearátu horečnatého. Kompozice jsou výhodně ve formě tablet obsahujících jednotkovou dávkovou formu.

Výhodněji, farmaceutické kompozice v tomto provedení obsahují asi 148 mg až asi 152 mg mikronizovaného eplerenonu; asi 183 mg až asi 187 mg laktózy; asi 90,5 mg až asi 94,5 mg mikrokrystalické celulózy; asi 48 mg až asi 52 mg vysokomolekulárni (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy; a asi 13 mg až 17 mg nízkomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy.

Tyto farmaceutické kompozice popřípadě může kromě toho obsahují asi 3 mg až asi 7 mg mastku; a asi 0,5 až do asi 4,5 hmotnostních procent stearátu hořečnatého.

V jiném provedení, farmaceutické kompozice v tomto provedeni obsahují:

asi 95 mg až asi 105 mg mikronizovaného eplerenonu;

asi 96,5 mg až asi 106,5 mg laktózy;

asi 45 mg až asi 55 mg mikrokrystalické celulózy;

asi 61,5 mg až asi 71,5 mg vysokomolekulárni (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy; a asi 5 mg až asi 15 mg nízkomolekulární (podle molekulární hmotnosti) hydroxypropylmethylcelulózy.

··

Tyto obsahovat asi 7 mg

-80farmaceutické prostředky, mohou popřípadě dále asi 0,5 stearátu hořečnatého. Prostředky jsou výhodně finalizovány do podoby jednotkové dávky, což jsou tablety.

Výhodněji mohou obsahovat farmaceutické prostředky v tomto provedení asi mg až asi

102 mg mikronizovaného eplerenonu;

asi

99,5 mg až asi 103,5 mg laktózy; asi asi mg mi krokrystalické celulózy; asi

64,5 mg až asi

68,5 mg hydroxypropylmethylcelulózy s vysokou molekulovou hmotností mg až 12 mg hydroxypropylmethylcelulózy s nízkou molekulovou hmotností.

Tyto farmaceutické kompozice mohou po případě dále obsahovat asi mg až asi 5 mg mastku; a asi 0,5 až hmotnostní procenta stearátu horečnatého.

V dalším provedení mohou farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahovat laktózu, mikrokrystalickou celulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, mastek a stearát hořečnatý.

V ještě dalším provedení farmaceutické kompozice uvolňují in vitro nejméně asi 50 % eplerenonu, obsaženého v kompozici, v průběhu nejméně asi 1,5 hodin, výhodně nejméně asi 1,75 hodin, a ještě výhodněji asi 2 hodin.

«« ·· ·· · · • · ♦ · · · · · • · · · ·· · ·

V ještě kompozice in v kompozici, nejméně asi hodiny.

V ještě uvolňují in v kompozici, alespoň asi

-81 dalším provedení vitro nejméně 50 nejméně za asi o, Ό uvolňují farmaceutické eplerenonu,

3,5 hodin,

3,75 hodin a ještě výhodněji dalším provedení vitro nejméně 50 v průběhu

5,75 hodin alespoň obsaženého výhodně za farmaceutické % eplerenonu asi za 4 kompozice obsaženého asi 5,5 hodin, výhodně ještě výhodněji asi za 6 hodin.

V dalším provedení farmaceutických prostředků podle vynálezu obsahuj i eplerenon j eden farmaceutické kompozice mikronizovaný nosných materiálů, jsou nebo více vytvořeny orální j ednot kové dávkové formě, která je vhodná pro dávkování jednou denně nebo dvakrát denně orálním podáváním a uvolňují in vitro asi 50 % nebo více eplerenonu, obsaženého v kompozici, alespoň asi za 1,5 hodin po požití prostředku.

Ještě výhodnějším provedení obsahují tyto farmaceutické nosných materiálů nebo více sestává z monohydrátu celulózy, kompozice vybraných laktózy, hydroxypropylmethylcelulózy, horečnatého.

matrice pro v množstvích uvedeny shora eplerenon a jeden ze skupiny, která mikrokrystalické mastku a stearátu

Je zejména výhodné, když různé složky kontrolované uvolňování jsou přítomny nebo hmotnostních frakcích, které jsou

Jiné aktivní přísady • · · ·

Farmaceutické kompozice podle vynálezu jsou také vhodné pro podávání jiných

9,ll-epoxy-20-spiroxanových sloučenin, zejména takových

9,ll-epoxy-20-spiroxanových sloučenin, které jsou antagonisty aldosteronu. Tyto farmaceutické kompozice se mohou připravit, jak je shora uvedeno v této přihlášce, nahrazením eplerenonu srovnatelnou hmotnostní frakcí požadovaného

9,11-epoxy2 O-spiroxanu.

Tyto 9,1l-epoxy-20-spiroxanové sloučeniny, používané přípravcích pro takového farmaceutické prostředky, se dají připravit například podle publikace

Grob et al.

, U.S., 559, 332 . Mezi tyto 9,11-epoxyspiroxany patři, mimo jiné, následující sloučeniny:

9α,1la-epoxy-7a-methoxykarbonyl-15β,16p-methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion;

9a,lla-epoxy-7a-isopropoxykarbonyl-20-spirox-4-en-3,21-dion;

9a,lla-epoxy-7a-ethoxykarbonyl-20-spirox-4-en-3,21

-dion;

-dion;

-4-e n-3,21-dion;

·♦ «· ·· · · ♦· • ♦ # · ·♦·· · ♦· ··· · · · · ·· • · ··· ·· ··· · • · · · · · · «· ··♦··· ·· ·· ·· ·

-839α,lla-epoxy-17p-hydroxy-6P,7p-methylen-3-oxo-14a-pregn-4-en-21-karboxylová kyselina;

methylester 9a,lla-epoxy-17p~hydroxy-6P,7p-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-karboxylové kyseliny;

methylester 9a,lla-epoxy-17p-hydroxy-6P,7β;15β,16β-bis-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-karboxylové kyseliny;

9a,lla-epoxy-ββ,7p-methylen-20-spiroxa-l, 4-dien-3,21-dion;

9a,lla-epoxy-17p-hydroxy-7a-methoxykarbonyl-3oxo17a-pregn-4-en-21-karboxylová kyselina;

dimethylester 9a,lla-epoxy-17p-hydroxy-3-oxo-17p-pregn-4-en-7a,21-dikarboxylové kyseliny;

9α,1la-epoxy-17p-hydroxy-7a-i zopropoxykarbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-karboxylová kyselina;

9a,lla-epoxy-17 p-hydroxy-7a-ethoxykarbony1-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-karboxylová kyselina;

9a,lla-epoxy-6a,7a-methylen-20-spirox-4-en-3,21- d i o n ;

• * • · · · ·*· · ζ ι

-84dimethylester 9α,lla-epoxy-17p-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-7a,21-dikarboxylové kyseliny; a dimethylester 9a,lla-epoxy-17p-hydroxy-153,16β-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-7a,21-di karboxylové kyseliny;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Způsoby léčení

Tento vynález je také zaměřen na terapeutické metody léčení nemocí nebo poruch, v případě, že je indikováno léčení blokovačem aldosteronového receptoru, přičemž tyto metody zahrnují orální podávání jednoho nebo více farmaceutických prostředků, jak byly popsány shora, pacientovi, který to potřebuje. Dávkovači režim má za úkol předejít poskytnout ulehčení od. nebo úplně odstranit chorobu nebo poruchu, výhodně při jednodenním nebo dvoudenním orálním dávkování a ještě výhodněji při dávkování 25 mg, 50 mg, 100 mg nebo 150 mg eplerenonu v orální jednotkové dávce, jak byla diskutována shora, ale mohou být upraveny podle řady faktorů. Mezi tyto faktory patří typ, věk, hmotnost, pohlaví, dieta a lékařský stav pacienta a závažnost choroby. Tak se fakticky dávkovači režim může použit v rámci velmi širokého a proto odchylného režimu od dávkování, které bylo naznačeno shora.

-85Prvni léčeni pacienta, který trpí nemoci nebo poruchou, kde je indikováno léčení blokovačem aldosteronového receptoru, může začít s použitím dávkování, které bylo naznačeno shora. Léčení obecně pokračuje jako je třeba v průběhu období několika týdnů až několika měsíců nebo roků, dokud nemoc nebo porucha není pod kontrolou nebo není zcela odstraněna. Pacienti postupující léčbu, prostředky, které jsou zde popsány, mohou být rutinním způsobem monitorováni jakoukoliv z metod, které jsou dobře známy v oboru, aby se stanovila účinnost terapie. Kontinuální analýza těchto dat umožňuje modifikovat léčebný režim v průběhu terapie tak, že se podávají optimální účinná množství sloučenin podle vynálezu, a to v libovolném časovém rozvržení a tak, že doba trvání léčby může být velmi přesně odhadnuta. Tímto způsobem lze racionálně modifikovat režim/dávkování v průběhu terapie tak, že sou použita nej nižší množství eplerenonu, vykazující dostatečnou účinnost.

A tak, že podávání pokračuje pouze tak dlouho, jak je nutno, aby se úspěšně vyléčila nemoc nebo porucha.

Vynález dále zahrnuje použití mikronizovaného eplerenonu a celulózových nosných materiálů při výrobě léčiva pro léčení nebo profylaxi aldosteronem způsobených chorob nebo poruch.

•4 44 ·4 ·· ·· • · 4 · 4*44 «4 •44 4444 · ·

4*4 44 · · 4 4

Φ4·4 ·· ·· ** *·

-86Způsoby přípravy formulací

Tento vynález je také zaměřen na způsoby přípravy farmaceutických kompozic, zahrnující mikronizovaný eplerenon. Pokud jsou požadovány tablety nebo kapsule, lze použít způsobů jako je např. vlhká granulace, suchá granulace nebo přímé lisování nebo enkapsulace.

Granulace za vlhka je výhodnou metodou pro přípravu tablet z farmaceutických kompozic nebo podle vynálezu. Při procesu vlhké granulace se mikronizovaný eplerenon (a pokud je to žádoucí, jakékoliv další nosné materiály) nejprve mele nebo mikronizuje na požadovanou velikost částic, přičemž se používá obvyklý mlýn nebo drtič. U takovéto mlecí nebo drtící techniky jsou velmi dobře známé v oboru, neboť se jedná o metody vhodné pro získání částic s vhodnou velikostí a distribucí velikosti.

Jak již bylo diskutováno, snížení velikost částic eplerenonu D₉₀ (tj. velikost nejméně 90 % eplerenonových částic) v kompozici je méně než 400 mikronů a 25 mikronů, výhodně je třeba snížit velikost na méně než asi 200 mikronů, ještě výhodněji méně než asi 150 mikronů, výhodněji méně než přibližně 100 mikrometrů, a ještě výhodněji méně než 90 mikrometrů. Velikost částic Dg₀ je výhodně přibližně od 30 do přibližně 110 mikrometrů, a ještě výhodněji od přibližně 30 do přibližně 50 mikrometrů. V jiném výhodném provedení je velkost částic D₉₀ výhodně od přibližně 50 do přibližně

-87150 mikrometrů,

125 mikrometrů.

a výhodněji od přibližně 75 do přibližně

Mikronizovaný eplerenon upravený na tyto velikosti tak může s kutečně zlepšit biologickou přijatelnost eplerenonu.

Zde názorně používaný mikronizovaný eplerenon má

obvykle hodnotu D90 od přibližně mikrometrů. V některých příkladech velikosti části.	30 je	do přibližně 110
uvedena	distribuce
Distribuce velikosti částic	se	určuj e	s použitím
následujícího postupu.
Vybavení a činidla:
TM 1. Přistroj Sympatec pro	di trakční	zj išťováni

velikosti části s použitím laserového světla, systém HELOS, pracující v režimu suchého prášku, model HO790 vybavený plnícím zařízením VIBRI™ a disperzním systémem RODOST™.

čočky s ohniskovou vzdáleností 200 - 500 mm.

obilný škrob,

NF standard, ilustrativně; D_go

31,54, D75

20,50, D50

15, 15 a D₁₀ = 7, 44 mikrometrů).

kontrolní vzorek mikronizovaného eplerenonu

22,01, D₇₅ = 13 , 35 ,

Dso - 7,5/ a Dio

10,8 mikrometrů).

9 9

9 ·· *· • · · 4 • · ··

9· ·♦··*9 • 9 9·

9999

99

9999

-88Distribuční body 5, 10, 50, 75, 90 a 95 %.

Získávání a zpracování výsledků:

Metodika	analýzy:
1.	Ověřit nebo instalovat čočky.
2 .	S použitím obilného škrobu, NF (referenční standard), provést ověření funkce přístroje podle postupu stanoveného pro zařízení.

3. Analyzovat kontrolní vzorek mikronizovaného

	eplerenonu samostatně a	ověřit, že	distribuce
	velikosti částic je	podobná	předchozím
	analýzám.
4 .	Odvážit přibližně 500	mg vzorek	a určit

distribuci velikosti částic s použitím tří opa kování.

5. Vypočítat průměr, standardní odchylku, a procenta odpovídající standardní odchylce v každém distribučním bodě.

6. Uvést průměrnou velikost částic, standardní odchylku při n = 5, 10, 50, 75, 90 a 95 procent, uvažováno jako celé číslo.

9 9 • · 9	• 9 9 ♦ 9 9	• 9 99 9 9 9 9 9 9 99	99 9 9 9 99 9 · ·
9
99· ·	• 9	• 9 99	♦ · *9

-89Mletý nebo mikronizovaný eplerenon se pak smísí, například v granulátoru s vysokou střižnou rychlostí, v planetárním míchači, dvouplášťové míchačce nebo sigma mixéru, s jedním nebo více nosnými materiály. Obvykle se v tomto kroku účinná látka mísí s ředidlem (ředidly), dezintegračním činidlem (činidly), pojivém (pojivý) a případně zvlhčovadlem (zvlhčovadly), ačkoliv je možné přidat všechna činidla, nebo porce jedno nebo více činidel, v pozdějších krocích.

Například tam, kde se jako plnivo používá mikrokrystalické celulóza, bylo zjištěno, že přídavek části mikrokrystalické celulózy během tohoto mísícího kroku a přidání zbytku po sušícím kroku, který bude uveden dále, zvyšuj e tvrdost a snižuje rozpadavost připravovaných tablet.

Proto se výhodně přidává přibližně 40 % až při celulózy intragranulárně mikrokrystalické % až %

celulózy se přidává extragranulárně. Tento krok postupu navíc výhodně zahrnuje míšení eplerenonu, laktózy, mikrokrystalické celulózy, hydroxypropy1-methylcelulózy a případně laurylsíranu sodného. Bylo zjištěno, že při době míšení do tří minut se získá suchá prášková směs s dostatečně jednotným rozložením eplerenonu.

Do suché práškové směsi se pak přidá voda a směs se dále míchá. Voda může být přidána do směsi najednou, postupně po časových úsecích nebo v několika porcích v průběhu určité doby. Voda se výhodně přidává postupně

-90v časových úsecích, výhodně alespoň po tři až pětiminutových periodách.

Poté následuj e perioda míchání, obecně alespoň od j edné do tří minut, během nichž se dokončí přidávání vody.

To zajistí jednotnou distribuci vody ve směsi a získání vhodné vlhké granulované směsi

Obecně je výhodněj ší aby vlhká granulovaná obsahovala od přibližně hmot. vody.

Ačkoliv pro hmotn. do přibližně určité formulace může být %

vyšší nebo nižší obsah vody přijatelný, nižší obsah vody obecně snižuje efektivnost kroku přípravy granulí, zejména jejich stlačitelnosti vlastnosti charakterizující tekutost, naopak vyšší obsah vody má za následek obecně zvětšení velikosti granulí.

Vlhká granulovaná směs se potom suší například v sušárně nebo v sušiči s fluidním ložem, výhodně v sušiči s fluidním ložem. Vlhká granulovaná směs se může za před sušením vlhka pomlít, extrudovat nebo zkulatit, přičemž je výhodnější mletí za mokra. Při procesu sušení jsou podmínky, jako je teplota vstupujícího vzduchu nebo doba sušení, nastaveny tak, aby bylo dosaženo požadovaného obsahu vlhkosti v sušené směsi. Při snížení vstupní tvrdosti tablety bylo pozorováno zvýšení obsahu vlhkosti od přibližně 2 % do přibli žně 4 %.

V potřebném rozsahu se pak velikost suchých granulí zmenší na vhodnou velikost pro lisování. Mohou být • ·

4

4 4» » ♦ · « 4 4 ♦ ·

4*4 44 ·· ·· 4 »44 4 4 444 · ·

44 4 4 4 4 44 4 «444 44 44 44 «4 144

-91 využity běžné postupy pro zmenšování velikosti části, jako je třepačka nebo speciální mlýn.

Suché granule se pak umístí do vhodného misiče, jako je dvouplášťová míchačka a přidají se mazadlo, protilepivá přísada a jakékoliv jiné nosné materiály. Ačkoliv doba míšení závisí částečně na použitém zařízení bylo zjištěno, že výhodně se doba míšení pohybuje od 5 do 25 minut. Ve výhodném provedení tohoto kroku vynálezu se do granulí přidá mastek a zbývající podíl mikrokrystalické celulózy a směs se mísí další časovou periodu, výhodně takovou, aby bylo dosaženo jednotné směsi vztaženo k hodnotě relativní odchylky od standardu 6% nebo menší.

Do směsi se pak přidá stearát horečnatý a směs se mísí další časovou periodu. Jak bylo zmíněno výše, pokud je mezi plnivy mikrokrystalická celulóza, pak přídavek části jejího množství během tohoto kroku zvyšuje tvrdost tablet. Navíc bylo zjištěno, že zvýšení množství stearátu horečnatého snižuje tvrdost tablety, zvyšuje její rozpadavost a dobu dezintegrace.

Tato smíšená směs se pak slisuje do tablet (nebo se enkapsuluje, pokud se připravuji tobolky) na požadovanou hmotnost a tvrdost s použitím vhodných zařízení. Mohou využity běžné techniky pro lisování a enkapsulací, známé odborníkům v oboru. Pokud jsou požadovány potahované tablety, použijí se běžné techniky potahování, známé odborníkům v oboru.

v* *· »· ·-» * φ φφ φ »φ φ φ φφφ ·<« I I Ο ·· Φ · · < 4 · «· · · · · Φ φ ΦΦ ΦΦΦΦ · · Φ

ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ

-92Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ilustrují aspekty vynálezu, ale nevytvářej i použité pro diskutovány žádná omezení. Experimentální postupy získávání uvedených dat jsou níže. Symboly a zvyklosti detailněj i používané v příkladech jsou konzistentní se současnou farmaceutickou literaturou. Pokud není uvedeno jinak.

(i) všechna procenta uvedená v příkladech jsou procenta hmotnostní, vztažená k celkové hmotnosti kompozice, (ii) celková hmotnost kompozice v tobolce představuje celkovou hmotnost kompozice.

plněné do tobolky a nezahrnuje vlastní hmotnost obalu tobolky, a (iii) potahované tablety jsou potahovány běžnými potahovacími mateři á.ly, jako jsou Opadry® Bílá YS-1-18027A (nebo jinou barvou) a hmotnost potahovací vrstvy představuje přibližně 3% celkové hmotnosti potahované tablety.

Příklady složení a přípravy farmaceutických prostředků

Příklad 1:

Tableta pro okamžité uvolňování s dávkou 25 mg

Tableta pro okamžité uvolňování s dávkou 25 mg (průměr tablety 7/32) byla připravena s následujícím složením:

	··		• «		M ·		• »
• »	•	•	•	•	• ·	«		•
	•	•	•	t		•
•	•	• ·	9	•	9 ·	• ·		•
•	•	«	•		• *	•		•
·· * ·			·<·		··

-93Tabulka 1 % HMOTNOSTI

MNOŽSTVÍ

SLOŽKA	TABLET	(mg)
Eplerenon	29,41	25,00
Laktóza, monohydrát	42,00	35,70
(#310, NF)
Mikrokrystalická celulóza	18,09	15,38

(NF, Avicel® PH101) (7,50 % intragranulárni plus

Kroskarmelóza, sodná sůl (NF, Ac-Di-Sol™)

Hydroxypropyl-methylcelulóza (#2910,USP,Pharmacoat™ 603

Laurylsiran sodný (NF)

Mastek,(USP)

Stearát horečnatý,(NF)

Celkem

Opadry® Bílá YS-1-18027A (Alternativně:

Opadry® Žlutá YS

1-12524-A)

10,59% extragranulárni)

5, 00	4,25
3,00	2,55
I 1,00	0,85
-i r\ jl, uu	0,85
0,50	0,42
100	85
3, 00	2, 55
(4,50)	(3,825)

Monohydrát laktózy užitý v každém z příkladů je komerčně dostupný u společnosti Formost Farms, Baraboo, Wisconsin. Mikrokrystalická celulóza druh Avicel a sodná sůl kroskarmelózy druh Ac-DiSol™ byly použity ve všech uvedených příkladech. Obě sloučeniny jsou komerčně

··	··		·· ··	•
♦ >	• 4 · ·	•	* · ·	··
•	• · · ·		·· · ·	•
•	• · · · ·	•	• · · ·	•
•	• · · ·	•	• · ·	9
····	99 9«		·€	»9 9

-94dostupné u společnosti FMC

Corporation,

Illinois.

Chicago,

Hydroxypropylmethylcelulóza, druh Pharmacoat™

603, byla použita v každém uvedeném přikladu. Tato sloučenina je komerčně dostupná u společnosti Shin-Etsu

Chemical Co.

Ltd. Laurylsíran sodný užitý v každém z příkladů je komerčně dostupný u společnosti Henkel

Corporation,

Cincinnati, Ohio.

Mastek užitý v každém z příkladů je komerčně dostupný u společnosti Cyprus Foote

Minerál

Co.

, Kings

Mountain,

Severní Karolina, nebo

Lu zenac

America, lne., Englewood, Colorado. Stearát horečnatý užitý v každém z příkladů je komerčně dostupný u společnosti Mallinckrodt lne., St. Louis, Missouri. Opadry® Bílá YS-1-18027A (a jiné potahy) použité pro potahování tablety, popsaným v příkladech jsou směsi pro přímé potahování komerčně dostupné u společnosti Colorcon, West Point, Pennsylvania.

Přiklad 2:

Tableta pro okamžité uvolňováni s dávkou 50 mg

Tableta pro okamžité uvolňování s dávkou 50 mg (průměr tablety 9/32) byla připravena s následujícím složením :

Tabulka 2 % HMOTNOSTI MNOŽSTVÍ

SLOŽKA TABLET(mg)

29,41 50,00

Eplerenon

Monohydrát laktózy (#310, NF)

42, 00

71,40 ·· «· ·· ·· • · ···· · ♦ ·· ♦ · · · ··

·· ·· ·· · ·

Mikrokrystálická celulóza (NF, Avicel® PH101) 18,09

30, 75 (7,50% intragranulární +10,59% extragranulární)

Kroskarmelóza, sodná sůl (NF, Ac-Di-Sol™)

5,00

8,50

Hydroxypropyl-methylcelulóza (#2910,

USP, Pharmacoat™ 603)	3,00	1 n f a. \z
Laurylsíran sodný, (NF)	1, 00	1,70
Mastek, (USP)	1,00	1,70
Stearát hořečnatý, (NF)	0, 50	0,85
Celkem	100	170
Opadry® Bílá
YS-1-18027A	3, 00	5,10
(Alternativně:
Opadry® Růžová
YS-1-14762-A)	(3,00)	(5,1

Příklad 3:

Tableta pro okamžité uvolňování s dávkou 100 mg

Tableta pro okamžité uvolňování s dávkou 100 mg (průměr tablety 12/32) byla připravena s následujícím složením:

	·· ·· · · · · ···· · ♦ · · ·	• · · • · ·
	• · · ···· ·	• ·
	···· · · ·· ··	• · · · ·
	-96-
Tabulka 3
o, o	HMOTNOSTI	MNOŽSTVÍ
SLOŽKA	TABLET	(mg)
Eplerenon	29,41	100,00
Monohydrát laktózy
(#310, NF)	42,00	142,80
Mikrokrystalická celulóza
(NF, Avicel® PH101)	18,09	61,50
(7,50 %	intragranulární
+ 10,59	% extragranulární)
Kroskarmelóza, sodná sůl
(NF, Ac-Di-Sol™)	5, 00	17, 00
Hydroxypropylmethylcelulóza
(#2910, USP,
Pharmacoat™ 603)	3, 00	10,20
Laurylsíran sodný
(NF)	1,00	3,40
Mastek, (USP)	1,00	3,40
Stearát horečnatý,(NF)	0,50	1,70
Celkem	100	340

Opadry®

Bílá

YS-1-18027A

3, 00

10,20 (Alternativně:

Opadry® Červená

YS-1-15585-A) (3,00) (10,20) • ·

-97Přiklad 4: Tobolka pro okamžité uvolňování s dávkou 10 mg

Tobolka pro okamžité uvolňování s dávkou 10 mg byla připravena s následujícím složením :

Tabulka 4

MNOŽSTVÍ VELIKOST VSÁZKY

SLOŽKA	(mg)	(kg)
Eplerenon	10,0	1,00
Laktóza, hydrát NF	306, 8	30, 68
Mi krokrystalická
celulóza, NF	60,0	Z Λ Λ O , u u
Mastek, USP	10,0	1,00
Kros karmelóza
sodná sůl, NF	8, 0	0, 80
Laurylsíran sodný, NF	2,0	0,20
Oxid křemičitý
koloidní, NF	2,0	0,20
Stearát horečnatý, NF	1,2	0, 12
Celkem hmotnost
v tobolce	400,0	40,00
Tvrdá želatinová
tobolka, velikost #0,	1 Tobolka	100 000 ks
Laurylsíran sodný, NF	2, 0	0,20
Oxid křemičitý
koloidní, NF	zx r\ z, u	0,20
Stearát horečnatý, NF	1,2	0, 12
Celkem hmotnost v tobolce	4 00,0	4 0,00

Tvrdá želatinová tobolka, Velikost #0, bílá opakní

Tobolka

100 000 ks ·· · · · * · · ·· • * · · «««φ · · 4

444 4444 44

·4

Přiklad 5:

Tobolka pro okamžité uvolňováni s dávkou 25 mg

Tobolka pro okamžité uvolňování s dávkou 25 mg byla připravena s následujícím složením:

Tabulka 5

SLOŽKA

Eplerenon

Laktóza, hydrát NF

Mikrokrystalická celulóza, NF

Mastek, USP

Kros karmělóza, sodná sůl, NF

Laurylsíran sodný,

NF

Oxid křemičitý koloidní, NF

Stearát horečnatý, NF

Celkem hmotnost v tobolce

Tvrdá želatinová tobolka, velikost #0,

Bílá opakní

MNOŽSTVÍ (mg)	VELIKOST VSAZKY (kg)
25,0	2,50
294,1	29,41
57,7	5,77
10, 0	1,00
8,0	0,80
2,0	0,20
2,0	0,20
1,2	0,12
400,0	40,00

Tobolka

100 000 ks φφφφ ·· φφ ·φ φφφφ φφφφ φφφ

ΦΦΦ φφφφ φφ ·ΦΦ· ·· φφ Φ· φφ φφφ

-99Příklad 6:

Tobolka pro okamžité uvolňováni s dávkou 50 mg

Tobolka pro okamžité uvolňováni s dávkou 50 mg byla připravena s následujícím složením :

Tabulka 6

SLOŽKA	MNOŽSTVÍ (mg)	VELIKOST VSÁZKY (kg)
Eplerenon	50,0	5,00
Laktóza, hydrát, NF Mikrokrystalická	273,2	27,32
celulóza, NF	53, 6	5,36
Mastek, USP	10,0	1, 00
Kroskarmělóza
sodná sůl, NF	8,0	0,80
Laurylsíran sodný, NF	2,0	0,20
Oxid křemičitý
koloidni, NF	2,0	0,20
Stearát hořečnatý, NF	1,2	0, 12
Celkem hmotnost
v tobolce	400,0	40,00
Tvrdá želatinová
tobolka, velikost #0,
Bílá opakní	1 Tobolka	100 000 ks

• · · · · · · · · · ···· 9 9 9· 9 99

999 999999

9999 99 99 ·· ·«···

-100Přiklad 7:

Tobolka pro okamžité uvolňováni s dávkou 100 mg

Tobolka pro okamžité uvolňování s dávkou 100 mg byla připravena s následujícím složením :

Tabulka 7

SLOŽKA MNOŽSTVÍ VELIKOST VSÁZKY (mg )( kg)

Eplerenon

Laktóza,

Hydrát, NF

Mikrokrystalická

Celulóza, NF

Mastek , USP

Kros karmě1óza sodná sůl, NF

Laurylsíran sodný, NF

Oxid křemičitý koloidní, NF

Stearát horečnatý, NF

Celkem hmotnost

V tobolce

Tvrdá želatinová tobolka, Velikost #0,

Bílá opakní

100, 0	10,00
231,4	23,14
45,4	4,54
10, 0	1, 00
8,0	0,80
2, 0	0,20
2,0	0,20
1,2	0,12
400,0	40,00
1 Tobolka	100 000 ks

ιοί····’··’ ·· ·· ·· ·· • · · · t ♦ ♦ · • · · · · · ·

Přiklad 8:

Tobolka pro okamžité uvolňování s dávkou 200 mg

Tobolka pro okamžité uvolňování s dávkou 200 mg byla připravena s následujícím složením :

Tabulka 7

SLOŽKA		MNOŽSTVÍ	VELIKOST V
		(mg)	(kg)
Eplerenon		200, 0	20,00
Laktóza,
hydrát NF		147, 8	14,78
Mikrokrystalická
celulóza, NF		29, 0	2,90
Mastek, USP		10,0	1,00
Kroskarmelóza
sodná sůl, NF		8,0	0,80
Laurylsíran sodný,	NF	2,0	0,20
Oxid křemičitý
koloidní, NF		2, 0	0,20
Stearát hořečnatý,	NF	1,2	0,12
Celkem hmotnost
v tobolce		400,0	40, 00

Tvrdá želatinová tobolka, velikost #0, Bílá opakní tobolka

100 000 ks • · ···· 102 -

Přiklad 9: Roztoky pro orální použití

Byly připraveny vzorky roztoků pro orální použití s obsahem

2,5 mg/1 eplerenonu následuj icím složením:

až do %

obj.ethanolu;

až do o, o propylenglykolu;

přibližně od glycerolu;

a přibližně od 30 % do vody.

Jiné vzorky roztoků pro orální použití byly připraveny s obsahem

2,5 mg/1 eplerenonu a dalšími složkami, mezi něž patří ethanol, propylenglykol, polyethylenglykol

400, glycerin a 70 % hmot, sorbitol.

Jiné vzorky roztoků pro orální použití byly připraveny následujícím způsobem. Do nádoby obsahující eplerenon (100 mg) se přidá 15 % roztok hydroxypropyl-βcyklodextřinu (20 ml). Nádoba obsahující směs se umístí v .třepačce s vodní lázní s řízenou teplotou 65°C a třepe se 20 minut. Nádoba se odstraní z vodní lázně a po dobu asi pěti minut se nechá ochlazovat na teplotu místnosti. Do směsi v nádobě se přidá jablečný džus (60 ml, komerčně dostupný) a obsah nádoby se jemně zamíchá.

Roztok pro orální použití podle příkladu je vhodný při léčení například neambulantních pacientů, pediatrických pacientů a pacientů, kteří mají potíže přijímat pevné lékové formy, jako jsou tablety a tobolky.

99 99 99·· • 999 9999 9 ·9

999 9 9 999· · 9 9999 999

9999 99 99 99 99999

-103 Přiklad 10: Tablety

Tablety obsahující 100 mg dávku eplerenonu a se složením popsaným v tabulce 10A byly připraveny mokrou granulací (celková velikost vsázky 70 g) . Tyto tablety s dávkou 100 mg měly průměrnou dobu rozpadu přibližně 16 minut a průměrnou tvrdost tablety přibližně 16 kPa až 17 kPa.

Tabulka 10A

SLOŽKA__________________HMOTNOSTNÍ PODÍL (%)

Eplerenon	30,0
Laktóza, hydratovaná	25, 0
Avicel®, PH 101	37,5
Ac-Di-Sol™	2,0
Pharmacoat™ 603	3,0
Laurylsíran sodný, NF	1,0
Mastek	1,0
Stearát hořečnatý	0,5
Celkem	100

Kompozice popsaná v tabulce 10A byla potom modifikována úpravou hmotnosti podílu Ac-Di-Sol™ na hodnoty od 2% do 5 %, přičemž byl udržován poměr hmotnost podílů laktóza/Avicel® na hodnotě 25/37,5. Tablety obsahující 100 mg dávku eplerenonu a toto modifikované složení byly připraveny mokrou granulací (celková velikost vsázky 70 g). Průměrné hodnoty dezintegrace pro tablety s dávkou 100 mg jsou uvedeny v tabulce 10B dále. Zvýšení hmotnosti podílu Ac-Di-Sol™ na «« ·· ·· ···· ·

9 9 · · · 9 9 9 999 • · · · · ·· ··· ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· • 9 9 9 9 9 9 9 99

9999 99 99 99 99 999

-1045% mělo za následek sníženi doby dezintegrace na méně než 10 minut, přičemž v kompozici nebyla provedena žádná další změna.

Tabulka 10B

HMOTNOST PODÍLU DOBA ROZPADU

AC-DI-SOL™ (%)(MINUTY)

2	14, 11	± 0,74
3	13,90	+ 0,34
4	13,84	±0,62
5	6, 88	+ 0,48

Kompozice byla potom dále upravena jak je uvedeno v tabulce 10C, v níž je vyhodnocena změna dezintegrační doby vlivem přidávání dezintegračního činidla extragranulárně (složka se přidává po vysušení mokré granulované směsi), stejně jako intragranulárně (složka je přítomna ve směsi během kroku mokré hmotností podílu laktóza/Avicel® byl rovněž upraven na hodnotu asi od 43/17 granulace). Poměr v této kompozici do asi

45/17,5, čímž byla zvýšena stlačitelnost kompozice.

Tablety s touto modifikovanou kompozicí a 100 mg dávkou eplerenonu byly připraveny mokrou vsázky celkem

g). Průměrné výsledky dezintegrace tablet s 100 mg

Přídavek 5 % dávkou jsou uvedeny v tabulce 10C dále.

Ac-Di-Sol™ nebo 1,5 % Ac-Di-Sol™ intragranulárně/1,5% Ac-Di-Sol™ extragranulárně /10% Avicel® zlepšil dobu dezintegrace na hodnotu od asi sedmi do devíti minut. Natriumglykolát škrobu, konkrétně « «· 9 •9 9

9

9 9

9 9 99

99 999

9 9 9 9 999

9 99 9 99

9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 99

99 99999

-105 Explotab™, použitý v kompozici, je komerčně dostupný u společnosti Mendel.

Tabulka 10C

HMOTNOSTNÍ PODÍL

DEZINTEGRAČNÍ PŘÍSADY

DOBA ROZPADU

2% Ac-Di-Sol™ intra*

2% Ac-Di-Sol™ intra/

1% Ac-Di-Sol™ extra*

1,5% Ac-Di-Sol™ intra/

1,5% Ac-Di-Sol™ extra

2% Ac-Di-Sol™ intra/

2% Ac-Di-Sol™ extra

Ac-Di-Sol™ intra/

1% Ac-Di-Sol™ extra

4% Ac-Di-Sol™ intra/

1% Ac-Di-Sol™ extra v

1% roztoku laurylsíranu sodného

2% Explotab™ intra

1,5% Ac-Di-Sol™ intra/

1,5% Explotab™ extra

1,5% Ac-Di-Sol™ intra/

1,5% Ac-Di-Sol™ extra/

10% Avicel® extra (MINUTY)

12,6 ± 0,49

9.98 ± 1,15

11.98 ± 0,54

9,96 ± 0,31

8,36 ± 0,64

8,48 ± 0,53

17,32 ± 0,71

12,38 ± 0,41

7,90 ± 0,53 * int ra = intragranulárně ; extra extragranulárně.

Velikost vsázky se pro výše uvedenou 2 % Ac-Di-Sol™ intragranulární/1 % Ac-Di-Sol™ extragranulární kompozici '·* ·· 4444 • 4 4 4 4·· • 4 · · 4 ·« 44 • 4 ♦ 4 · «4 4444

44 <44444

444··· · · «·· *

-106 pohybuje od g do 2 kg. Tablety, které obsahují dávku 100 mg eplerenonu a ma j i toto složení, byly připraveny granulací za mokra.

Výsledky pro tyto tablety s dávkou

100 mg jsou uvedeny v tabulce 10D dole. Termín Doba granulace, použitý v tomto a dalších příklade představuje celkovou dobu přidávání vody a následujícího míchání.

Tabulka 10D

VSÁZKA 70 g	VSÁZKA 2 kg	VSÁZKA 2 kg
MĚŘENÝ (2% Ac-Di-	(2% Ac-Di-	(5% Ac-Di-
PARAMETR Sol™	intra*/	Sol™ intra*/	Sol™ intra*
1% Ac	-Di-	1% Ac-Di-
Sol™	extra*)	Sol™ extra*
Přidaná voda %	35	27,48	40, 82
Doba
Granulace (min.)	5,16	5,16	5,00
Doba sušení(min.)	32	23	30
Obsah vlhkosti(%)	2,0	2,15	2,2
Hustota
granule(g/cm3)	0,55	0,632	0, 62
Tvrdost
tablety (kPa)	16, 57	9,41	10,27
Tloušťka
tablety (mm)	4,38	4,39	4,33
Tloušťka
Rozpadavost (%)	0, 357	0,264	--
Doba dezintegrace
(min.)	--	12,86	9, 15

*Viz tabulka 10C.

4 4 • 44« * 4 44 • » · • 44 β • 4·

4 4 4· 4

- 107-

4«	44	4 4
• «4	4	• 4
• 4	44	4 4
4 4 4	•	4 4 4
4 · ·	4	• 4
4«	44	• 4

U tablet připravených ze vsázky 2 kg bylo zjištěno snížení tvrdosti tablety v porovnání s tabletou připravenou z vsázky 70 kg. S ohledem na toto snížení tvrdosti tablety byla 5% Ac-Di-Sol™ intragranulární kompozice modifikována odstraněním 10 % intragranulárního Avicel® a jeho zaměněním 10 % extragranulárním Avicelem®. Tablety, které obsahují 100 mg dávku eplerenonu a mají složení 5 % Ac-Di-Sol™ intragranulární nebo 5 % Ac-Di-Sol™ intragranulárni/7,5% intragranulární Avicel®/10% extragranulární Avicel® byly připraveny mokrou granulací (celková velikost vsázky 2 kg). Experimentální výsledky pro tablety s dávkou 100 mg jsou uvedeny v tabulce 10E dole. Odstranění 10% intragranulární mikrokrystalické celulózy a její nahrazení 10% extragranulární mikrokrystalickou celulózou mělo za následek (i) snížení hustoty, (ii) zvýšení tvrdosti tablety, (iii) snížení doby rozpadu, a (iv) snížení spotřeby vody v kroku mokré granulace.

Tabulka 10E

MĚŘENÝ PARAMETR VSÁZKA 2 kg VSÁZKA 2 kg (5% Ac-Di-Sol™ (5% Ac-Di-Sol™ intra*) intra/10% Avicel® extra* )

% Přidaná voda	40, 82	36,59
Doba granulace (minuty)	5	4,5
Hustota suroviny (g/cm3)	0, 62	0,535
Tvrdost tablety(kPa)	11	14,5

• 4	·<	··	··	99
« ·	a ·	• ·	9	9	•	9 9
•	•	•	• ·	• 9		9	9
t	•	• ·	•	•	9	9	9 9	9
•	•	•	•	«	9	9	9	9
····	• »	99				• · *

-108 (nízká lisovací sila) (vysoká lisovací sí la) (vysoký tlak) (vysoký tlak)

Doba dezintegrace (minuty)

9, 15

6,31

Kompozice 5% Ac-Di-Sol™ intragranulární/7,5% intragranulární Avicel®/10% extragranulární Avicel® byla připravena podle tabulky 10F. Tablety, které obsahují 100 mg dávku eplerenonu a mají tuto kompozici, byly připraveny mokrou granulací (Celková velikost vsázky 2 kg a 10 kg).

Tabulka 10F

SLOŽKA

HMOTNOST FRAKCE (%)

Eplerenon

Laktóza, hydrát

Avicel®, PH 101

Ac-Di-Sol™

Pharmacoat™ 603

Laurylsíran sodný, NF

Mastek

7,5 intra/10 extra

Stearát hořečnatý

0,5

Celkem

100 *Viz tabulka 10C.

·· · · · · · · · * · • ·· · · ♦· · · ··· • · · · · ·· · · · • · · · · · · ··· · · • ·· ···· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···

-109Experimentální výsledky tablety s dávkou 100 mg jsou uvedeny v tabulce 10G dole. Výroby ve větším měřítku bylo dosaženo bez zhoršení v tvrdosti tablety a udržení doby dezintegrace na přibližně sedmi minutách.

Tabulka 10G

MĚŘENÝ PARAMETR	VSÁZKA 2 kg	VSÁZKA 10 kg
Přidaná voda %	36, 59	30,52
Doba granulace
(minuty)	4,5	5,25
Doba sušení
(minuty)	27	11
Hustota granulí
(g/cm3)	0,535	0,549
Tvrdost tablety
( kPa)	11,71	12,84
Tloušťka tablety
(mm)	4,47	4, 37
Rozpadavost %	0,223	0,38
Doba dezintegrace
(minuty)	6, 31	7, 00

Příklad 11:

Tableta s řízeným uvolňováni po dobu 2 hodin

Byla připravena tableta s řízeným uvolňováním konkávní,

12/32) s dávkou eplerenonu 100 mg.

Tableta (hmotnost tablety 333,3 mg; okrouhlá, standardní, měla následující složení:

- 110 Tabulka 11

SLOŽKA

PODÍL NA HMOTNOSTI

TABLETY %

Eplerenon

30,0

Laktóza

Monohydrát

40, 0

Mikrokrystalická

Celulóza

19,5

Hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel® K4M

6, 0

Hydroxypropyl methylcelulóza (Pharmacoat™ 603)

3, 0

Mastek

1,0

Stearát hořečnatý

0,5

Celkem

100

Příklad

Tableta s řízeným uvolňování po dobu 4 hodin

Byla připravena tableta (okrouhlá, standardní, konkávní) obsahující dávku eplerenonu 50 mg (9/32), 100 mg (12/32) a 150 mg (14/32). Tableta měla následující složení:

· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· • · · · · ·· ·· • · · · ·· ·· · · ·· · · ·

-111 Tabulka 12

PODÍL SLOŽKY NA HMOTNOSTI TABLET (%)

SLOŽKA

0 mg

100 mg

150 mg

Eplerenon	30,0	30, 0	30, 0
Laktóza Monohydrát	27, 0	35,7	37,0
Mikrokrystalická Celulóza (Avicel® PH 101)	13,5	17,8	18,5
Hydroxypropyl-methylcelulóza (Methocel® K4M Prémium)	25,0	12,0	10,0
Hydroxypropyl-methylcelulóza (Pharmacoat™ 603)	3,0	3,0	3,0
Mastek	1,0	1,0	1,0
Stearát hořečnatý	0,5	0, 5	0,5
Celkem	100	100	100

Příklad 13: Tableta s řízeným uvolňování po dobu 6 hodin

Byla připravena tableta s řízeným uvolňováním kon kávní,

12/32) s dávkou eplerenonu 100 mg.

Tableta (hmotnost tablety 333,3 mg; okrouhlá, standardní, měla následující složení:

-112Tabulka 13

SLOŽKA

PODÍL NA HMOTNOSTI

TABLETY %

Eplerenon	30,0
Monohydrát laktózy	30, 5
Mikrokrystalická
Celulóza
(Avicel® PH 101)	15,0
Hydroxypropyl-
-methylcelulóza
(Methocel® K4M Prémium)	20,0
Hydroxypropyl-
-methylcelulóza
(Pharmacoat™ 603)	3,0
Mastek	1,0
Stearát horečnatý	0,5
Celkem	100

Přiklad 14: Tablety

Tablety, které obsahují dávku 100 mg nebo 200 mg eplerenonu a mají jedno ze složení popsaných v tabulce 14A dole, byly připraveny mokrou granulací (velikost vsázky celkem 1 kg). Navíc byly připraveny mokrou granulací tablety, které obsahují dávku 100 mg nebo 200 mg eplerenonu a mají složení C popsané v tabulce 14A (velikost vsázky celkem 2 kg).

• · ·· · · ·· ·· « · · a · · · · ·*· • · · · · ♦ · ··

- 113 ···· · · · · · · ·· ···

Tabulka 14A

SLOŽKA PODÍL NA HMOTNOSTI TABLETY (%)

	A	B	C	D	E	F
Eplerenon Laktóza	30	30	30	30	30	30
Monohydrát Mikrokrystalická Celulóza (Avicel®	10	40	10	40	25	25
PH 101) 50,5 Hydroxypropyl-methylcelulóza (Methocel® K4M	20, 5	35,5	5, 5	28	28
Prémium) Hydroxypropyl-methylcelulóza (Pharmacoat™	5	5	20	20	12,5	12,5
603)	3	3	3	3	3	3
Mastek	1	1	1	1	1	1
Stearát hořečnatý	0, 5	0, 5	0,5	0,5	0, 5	0,5
Celkem	100	100	100	100	100	100

Tablety připravené z vsázky kg (složení C) projevovala nedostatek tvrdosti stlačitelnosti v porovnání tabletami připravenými vsázky 1 kg (formulace

Průměrná tvrdost tablety u tablet dávkou 100 mg, připravených ze vsázky kg, byla asi kPa. Průměrná tvrdost tablety u tablet s dávkou 200 mg, připravených ze vsázky 1 kg, byla asi 9 kPa. Ve ··· 9

- 114srovnávacích testech bylo zjištěno, že placebo granulace s vysokým podílem hmotnosti mikrokrystalické celulózy (například asi 65,5 %) nelze stlačit do tablet. Při porovnání se vsázkou 1 kg bylo u vsázky 2 pozorováno, že doba granulace přibližně od 10 do 12 minut měla za následek zvýšení ztráty vody v důsledku odpařování.

Byly připraveny tablety, které obsahovaly dávku 100 mg eplerenonu měly složení podle výše uvedené formulace C nebo složení podle výše uvedené formulace C, kde byly zaměněny hmotnosti podílu laktózy a Avicel®⁰ . Tablety byly připraveny mokrou granulací (velikost vsázky celkem 70 g) s použitím různých dob granulace. Lisování do tvaru tablet bylo provedeno lisem s jednou raznicí F3. Jak je ukázáno v tabulce 14B dále, kombinace delší doby granulace a vyššího obsahu mikrokrystalické celulózy měly za následek snížení tvrdosti. Citlivost k podmínkám granulace se snížila v případě, že poměr laktóza/mikrokrystalická celulóza byl upraven na hodnotu od 10/35,5 do 30,5/15.

·· ·♦ ·* ·· ·· ···· 9 · 9 9 · ♦ · • 99 9 9 99 *« • ·99 99 · · · · 9 · · · ·

-115Tabulka 14Β

POMĚR LAKTÓZA/ AVICEL®	OBSAH VLHKOSTI (%)	TVRDOST (kPa)	ROZPADAVOST (%)	DOBA GRANULACE (minuty)
10/35,5	1,37	17, 84	0, 1783	5 (přidání vody v jednom kroku)
10/35,5	2, 65	10,65	0,846	6,5 (přidání vody ve více krocích)
10/35,5	3,2	18,75	0,230	4,6 (přidání vody v jednom kroku)
30,5/15	1	16, 18	0,1047	4,1 (přidání vody v jednom kroku)
30,5/15	2,01	15, 90	0,0824	3,85 (přidání vody v jednom kroku)
30,5/15	3, 95	15,77	0,2947	4,46 (přidání vody v jednom kroku)
30,5/15	1, 12	14,86	0, 365	4,13 (přidání vody v jednom kroku)
30,5/15	2,57	14, 41	0,263	6,91 (přidání vody v jednom kroku)
30,5/15	1, 99	14, 28	0,243	6,91 (přidání vody ve více

kroc i ch) *Doba granulace = přidáni vody + následující míchání.

-116Tablety s řízeným uvolňováním (CR)

Mokrou granulací byly připraveny tablety, které obsahovaly dávku 100 mg eplerenonu a měly složení uvedené tabulce 14C dále (velikost vsázky celkem 70 g) . In vitro byly pro každé složeni měřeny průměrné doby rozpouštění tablety v roztoku 1% SDS ve vodě.

CR tableta s dávkou 100 mg a uvolňováním 2 hodiny byla po dvou hodinách rozpuštěná z 37 %. CR tableta s dávkou 100 mg a uvolňováním 4 hodiny byla po čtyřech hodinách rozpuštěná z 42 %. CR tableta s dávkou 100 mg a uvolňováním 6 hodin byla po šesti hodinách rozpuštěná z 54 %.

Tabulka 14C

PODÍL SLOŽKY	NA HMOTNOSTI	TABLET (%)
SLOŽKA	CR, 2 hod.	CR, 4 hod.	CR, 6 hod
Eplerenon	30	30	30
Laktóza Monohydrát	40	36	30,5
Mikrokrystalická Celulóza (Avicel® pH 101)	17,5	15,5	15
Hydroxypropyl-methylcelulóza (Methocel® K4M Prémium)	8	14	20
Hydroxypropyl-methylcelulóza (Pharmacoat 603	) 3	3	3
Mastek	1	1	1
Stearát hořečnatý	0,5	0, 5	0,5
Celkem	100	100	100

• · · · to toto · · · · • toto ·«·· 4·

-117• ·· · ·· ··

CR tablety se 100 mg dávkou eplerenonu a dobou uvolňování 2, a 6 hodin byly připraveny mokrou granulací v poloprovozním měřítku vsázky 2 kg a kg).

Tablety měly stejné složení, jako je uvedeno v tabulce

14C výše, s tou výjimkou, že u CR tablet s uvolňování hodiny dosahoval podíl hydroxypropylmethylcelulózy (Methocel® vysokou molekulární hmotností hodnoty uvedeném pořadí), a hmotnost podílu mi krokrystálické celulózy (v uvedeném pořadí).

Experimentální výsledky uvádějí tabulky 14D, 14E a 14F.

Profily rozpouštění mohou být dále upraveny vhodným výběrem koncentrací hydroxypropylmethylcelulózy s vysokou molekulární hmotností. Doba rozpouštění se navíc prodlužuje se zvětšování velikosti částic hydroxypropylmethylcelulózy.

Je to zřejmě důsledek nedostatečné hydratace matrice částic hydroxypropylmethylcelulózy souvislosti s jejich zvětšováním. Menší velikost částic na druhé straně zdá se způsobuje rychlou hydrataci matrice a díky tomu nižší rychlost uvolňování účinné látky.

·* ·· ·· ·· · ♦ · · · · · * · · ♦ · · • · · · · ·· · # ♦ • φ · · · · · · · · · · φ · · · φ φ · · · ·

ΦΦΦΦ ·· ·· ·9 Φ· ···

-118Tabulka 14D

CR tableta s uvolňování 2 hod, (dávka 100 mg)

MĚŘENÝ

PARAMETR______VSÁZKA 7 0 g¹¹ VSÁZKA 2 kg VSÁZKA 10 kg

Přidaná

voda %	38,57	30,71	29,71
Doba granulace
(minuty)	4,00	4, 07	4,00
Doba sušeni
(minuty)	60	30	11
Obsah
vlhkosti (%)	2, 0	1,28	1, 62
Hustota granule
(g/cm3)	0, 55	0,58	0, 63
Tvrdost tablety
( kPa)	14, 05	13,79	11,37
Tloušťka tablety
(mm)	4,58	4,40	4,4
Rozpadavost %	0,351	0,263	0,39
Á Tablety připravené ze	vsázky 70	g měly složení
popsané v tabulce	14C.

φφ ·· φφ φφ ·· φ φ φ φ φφφφ · φ φ «φφ · · φφ φφ

-119Tabulka 14Ε

CR tableta s uvolňováním 4 hod, (dávka 100 mg)

MĚŘENÝ

PARAMETR______VSÁZKA 7 0 g¹* VSÁZKA 2 kg VSÁZKA 10 kg

Přidaná voda(%)	41,42	29, 67	31,26
Doba granulacé
(minuty)	4,00	4,25	6,25
Doba sušeni
(minuty)	45	27	11
Obsah
vlhkosti (%)	1,2	2,21	1,18
Hustota granule
(g/cm3)	0,536	0,513	0, 60
Tvrdost tablety
(kPa)	14,8	11,5	12,4
Tloušťka tablety
(mm)	4,59	4,43	4,58
Rozpadavost %	0,219	0,323	0,213
-1) Tablety připravené ze	vsázky 70	g měly složení

popsané v tabulce 14C.

ΦΦΦΦ φφ φφ φφ φφφ· φφφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φ φφ φφφφ φφ φ φφφφ φφ φφ φφ φφ- φφφ

-120Tabulka 14F

CR tableta s	uvolňováním 6 hod. (	dávka 100 mg)
MĚŘENÝ
PARAMETR VSÁZKA 70 g1	VSÁZKA 2 kg	VSÁZKA 10 kg %
Přidaná voda %	45,71	37,73	35,35
Doba granulace
(minuty)	4, 13	4,00	5, 5
Doba sušení
(minuty)	45	35	12
Obsah vlhkosti
(%)	1,12	1,4	0, 68
Hustota
granule (g/cm3)	0, 523	0,536	0,561
Tvrdost tablety
( kPa)	14, 9	13,7	12,4
Tloušťka tablety
(mm)	4, 64	4,56	4,58
Rozpadavost %	0,365	0,141	0, 12
Byly připraveny kompozice obsahující různá množství
hydroxypropylmethylcelulózy	(HPMC), ty	byly slisovány do
tablet různých velikostí	a byla zji	stěna doba jejich
rozpouštění. Hmotnosti	podílu	hydroxypropyl-
methylcelulózy	v každé	kompozici	jsou uvedeny
v tabulkách 14G	a 14H	dole. Podíl eplerenonu,
Pharmacoat™ 603,	mastku	a stearátu horečnatého na
hmotnosti tablety	byl 30	o. o g. η o r 3 o f X	% a 0,5 %. Poměr

laktóza/mikrokrystalická celulóza byl upraven na hodnotu 2:1 a množství laktózy a mi krokrystalické celulózy bylo upraveno podle koncentrace hydroxypropylmethylcelulóza

- 121 ·· ·· »· ·· ·· • to · · · · · · · · ··· · · ·· to· ·· ··· ·· ··· « • ·· ···· to· ··>· ·· ·· ·· ·♦ (HPMC). Tabulky 14G a 14H dole uvádějí průměrné výsledky rozpouštěni v 1 % SDS pro jednotlivé kompozice. Tabulka

14G ukazuje přibližnou dobu, za kterou tablety dosáhnou in vitro rozpuštěni na 50 %, zatímco tabulka 14H ukazuje rozpuštění in vitro v 1% SDS po 24 hodinách. Obecně se rychlost rozpouštění zvyšuje se snižování velikosti tablety nebo tehdy, když se tvar tablety změnil ze standardně kruhové kapkovitou.

Tabulka 14G

Přibližná doba pro 50 % rozpuštěni in vitro (hod.)

DÁVKA (velikost formy) 6%HPMC 15%HPMC 25%HPMC 35%HPMC 45%HPMC

5 mg (7/32) --62 mg (10/32) --100 mg (12/32) 2,41

125 mg (13/32) --5,5 --150 mg 4,11 (14/32)

4,00

21,33

3,00

3, 12

5,88

16, 62

4,35

5,78

7,54

4,24 • 4

- 1224*··

9 *9

99

99

99

999999

9

9 99

999

9 99

9 99

9999

9

9

Tabulka 14H

Rozpouštění po 24 hodinách

DÁVKA (velikost formy) 6%HPMC 15%HPMC 25%HPMC 35%HPMC 45%HPMC

5 mg

(7/32)	--	—	107 102	83
62 mg
(10/32)	--	98	86	69
100 mg
(12/32)	104	--	68	80
125 mg
(13/32)	--	83	52	--
150 mg
(14/32)	101	131	56	—
Tabulka	141 dále	sumarizuje výsledky	z výše uvedené
tabulky	14G	u CR tablet s uvolňováním 4	hodiny. Podle

experimentálních dat lze použit hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC) s koncentracemi 35 %, 25 %, 12 %, a 10 % a s dávkováním eplerenonu 25 mg, 50 mg, 100 mg a 150 mg pro dosažení 50% rozpouštěni vitro v 1% SDS opakovaně (DT5Q) a asi 4 hodiny.

-123 -

DÁVKA EPLER. (mg)	HPMC HMOTNOST FRAKCE (%)	Tabulka 141	UVOLŇOVÁNÍ ODPOVÍDAJÍCÍ DT5Q=4 hod.
VELIKOST FORMY (KRUH. SC)	HMOTNOST TABLETY (mg)
25	30	7/32	83, 3	ne
25	35	7/32	83,3	ano
50	20	9/32	166, 6	ne
50	25	9/32	166, 6	ano
100	12	12/32	333,3	ano
150	6	14/32	500	ne
150	10	14/32	500	ano

Přiklad 15: Testy rozpadavosti

Šest identických tablet bylo odděleně umístěno do šesti trubiček, v dezintegračním koši s trubičkami vybavenými na dně drátěným sítem. Vodní lázeň byla předehřátá na 37°C ± 2°C a byla na této teplotě udržována po celou dobu dezintegračního testu. Do vodní lázně byla umístěna 1000 ml kádinka s hubičkou a byla naplněna dostatečným množstvím vody tak, aby drátěné síto a trubička byly alespoň 2,5 cm pod hladinou vody v průběhu celého testu. Dezintegrační koš byl ponořen do vody v čase = 0 minut a opakovaně zvedán a ponořován až do ukončení testu, přičemž bylo drátěné sto na dně trubiček udržováno alespoň 2,5 cm pod hladinou vody. Doba dezintegrace pro každou tabletu byla určena okamžikem, kdy zcela poslední část tablety prošla přes

ΦΦ Φ* *4 Φ· 4¼ «· Φ Φ Φ 4 · · · Φ Φ

ΦΦΦ Φ · ·· ΦΦ

Φ Φ ΦΦΦ · ΦΦΦ Φ Φ ΦΦ ΦΦΦ» 44 Φ Φ Φ Φ « Φ Φ « »Φ

-124 síto ve dně trubičky. Průměrné výsledky pro každý typ testované tablety jsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 15

TABLETA	DOBA ROZPADU
Příklad 1: tableta s
dávkou 25 mg	8 minut,
(potahovaná)	6 sekund
Příklad 1: tableta s
dávkou 25 mg	6 minut,
(nepotahovaná)	16 sekund
Příklad 2: Tableta s
dávkou 50 mg	9 minut,
(potahovaná)	17 sekund
Příklad 2: Tableta s
dávkou 50 mg	7 minut,
(nepotahovaná)	39 sekund
Příklad 3: Tableta s
dávkou 100 mg	10 minut,
(potahovaná)	30 sekund
Příklad 3: Tableta s
dávkou 100 mg	8 minut,
(nepotahovaná)	24 sekund

Příklad 16: Testy rozpouštěni tablet s okamžitým uvolňováním účinné látky

Pro stanovení rychlosti tablet z příkladu 1, 2 rozpouštění v 1 % SDS u a 3, potahovaných i

-125-

4·	<k·		4»		«·	99
9 ·	•	•	•	•	•	9	9	9	99
•	•	•	•	•		99	9	9
•		•	•	«	•	9	9 9
····	··		··			99	99

nepotahovaných s okamžitým uvolňováním aktivní látky, byl použit přístroj U.S.P. II (s lopatkami).

Jako rozpouštěcí prostředí bylo použito 1000 ml vodného roztoku 1,% laurylsí.ran.u sodného. (SDS)/99%. Roztok byl během testu udržován na teplotě 37°C ± 0,5°C a míchán rychlostí 50 ot./min. Bylo testováno dvanáct identických tablet. Každá z nich byla samostatně umístěna do jedné z dvanácti standardních nádob pro rozpouštění v čase = 0 minut. V čase = 15, 30, 45 a 60 minut bylo z každé nádobky odebráno 5 ml alikvotního roztoku. Vzorek z každé nádobky byl filtrován a byla změřena absorbance vzorku (UV spektrofotometr; délka křemenné komory 2 mm vlnová délka UV maxima 243 nm, slepý vzorek: rozpouštědlo).. V závislosti na změřených hodnotách absorbance bylo vypočítáno procento rozpouštění. Výsledky testů rozpouštění jsou uvedeny v tabulce 16A.

Tabulka 16A

ROZPOUŠTĚNÍ (%) PŘI RŮZNÝCH ČASECH (MINUTY)

TABLETA 15 20 45 60

Příklad 1: Tableta s

dávkou 25 mg (potahovaná)	92	99	100	101
Příklad 1: Tableta s
dávkou 25 mg (nepotahovaná)	92	98	9 9	99
Příklad 2: Tableta s
dávkou 50 mg (potahovaná)	90	100	102	103
Příklad 2: Tableta
s dávkou 50 mg (nepotahovaná)	89	97	98	98

• · ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · ··

• • · · · - 126-	• · • ·	• · • ·	• · • ·	• · • · ·
Příklad 3: Tableta
s dávkou 100 mg (potahovaná)	82	95	97	98
Příklad 3: Tableta
s dávkou 100 mg (nepotahovaná)	84	94	96	96

Podobné testování bylo provedeno s potahovanými tabletami s dávkou 100 mg, připravenými postupem popsaným v příkladu 3, v nichž eplerenon měl Dgg částic s velikostí 45 mikrometrů, jako v příkladu 3, 165 mikrometrů a 227 mikrometrů. Pro každý test bylo použito šest tablet, ne dvanáct jako ve výše uvedeném testu. Výsledky tohoto testu jsou uvedeny v tabulce 16B dále. Distribuce velikosti částic těchto tří vzorků je ukázána v následující tabulce 16C.

Tabulka 16B

ROZPOUŠTĚNÍ (%) PŘI RŮZNÝCH ČASECH (MINUTY)

TABLETA	15	30	45	60	90
Příklad 3
D90 = 45	mikrometrů	69	87	93	95	97
Příklad 3
D90 = 165	mikrometrů	57	80	90	95	102
Příklad 3
D90 = 227	mikrometrů	4 7	69	80	87	100

• · • · · « · ··φ • · · · · ·· · ·· • · · · · · φφ ···· ·· φφ φφ

-127 Tabulka 16C

Distribuce částic mikronizovaného eplerenonu v mikronech

Dhodnota	Dgg = 45	DgQ=l65	d90
05	1,7	4	6,5
D10	2,7	9	18
d50	13, 3	75	102
d75	27	119	164
d90	44,7	165	227
d95	58,3	196	265

Testy vlastnosti a účinnosti

Přiklad 17:

Testy rozpouštění tablet s řízeným uvolňováním

Postup z příkladu 16 s použitím 1% SDS byl následován testováním tablet z příkladů 11 a 13 s řízeným uvolňování a dávkou 100 mg a tablet z příklad 12 a dávkou 50 mg, 100 mg a 150 mg a řízeným uvolňováním. Průměrné výsledky testů rozpouštění jsou uvedeny v tabulce 17.

·· ·· ·· ·· • · · · · · · ··· • · · ···· · ·

-128Tabulka 17 rozpouštění (%)

ČAS	CR TABLETA	CR TABLETA	CR TABLETA
(HODIN)	UVOL. 2 HOD	UVOL. 4 HOD	UVOL.6 HOD
	(Příklad 11)	(Příklad 12)	(Př. 13)
	Dávka	Dávka	Dávka
	100 mg	50 mg 100 mg	150 mg 100 mg

0,5	5	6	7	7	4
1	8		12	13	13	7
2	18		25	27	26	15
3	29		38	40	39	24
4	48		51	53	51	33
6	86		74	74	71	49
8	100		87	91	87	64
9	--		97	101	100	--
24	104		--	--	--	105
Příklad	18: Analýza	velikosti	částic
Tabulka	18	ukazuj e	výsledky	sítových	analýz
velikosti částic	u malorozsahových	vsázek	s mokrou
granulací u	farmaceutických	kompozic	podle příkladů 1,
11, 12	a 13	před	jejich slisováním	do tablet	Termín

Kumulativní procenta vsázky znamenají procenta celkové vsázky, které mají velikost částic větší, než uvedená velikost síta.

• · ·· ·· ·· • · · · · · • · ·· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ♦· ··

Tabulka 18

Kumulativní procenta vsázky

VELIKOST	IR* CR TABL.	CR TABL.	CR TABL.	CR TABL.
SÍTA		UV. 2 H	UV. 2 H.	UV. 2 H	UV. 6 H.
(mikrony)	(Př. 1	(Př.11,	(Př. 12,	(Př. 13,
		srov.)	srov.)	100 mg)	100 mg)
Jemnost síta 100,00	100,00	100,00	100, 0
63		91, 13	88, 68	88,37	84, 11
(síto	230	mesh)
106		79, 97	76, 53	70,92	68,26
(síto	14C	i mesh)
180		57,10	65,71	52,88	51,12
(síto	80	mesh)
250		35,19	57,81	42,62	41,58
(síto	60	mesh)
300		22,54	51, 64	36, 34	35,07
(síto	50	mesh)
425		8,85	40,60	2 7,31	26,21
(síto	40	mesh)

*IR = okamžité uvolňování; CR = řízené uvolňování;

Př. = příklad; komp. - kompozice.

Příklad 19: Analýza sypné hustoty

Tabulka	19 ukazuje střední výsledky analýzy sypné
hustoty u	několika maloobjemových vsázek s mokrou
granulací u	farmaceutických kompozic podle příkladů 1,

11, 12 a 13 před jejich slisováním do tablet:

• ·

KOMPOZICE

-130 Tabulka 19

SYPNÁ HUSTOTA (g/ml³)

Příklad	1:	Okamžité	uvolňování		0,	568
Příklad	11	: Řízené	uvolňování	2 hod.	0,	622
Příklad	11	: Řízené	uvolňování	4 hod	0,	565
Příklad	1:	Řízené	uvolňování 4	hod	0,	473
Příklad	1:	Řízené	uvolňování 4	hod	0,	487
Příklad	1:	Řízené	uvolňování 4	hod	0,	468
Příklad	1:	Řízené	uvolňování 6	hod	0,	528

Přiklad 20: Program analýzy tablet

Tabulka 20 ukazuje výsledky programu analýzy tablet program (TAP analýza) pro vzorky tablet se složením podle příkladů 1, 2, 3, 11, 12 a 13.

Tabulka 20

TESTOVANÉ	PRŮMĚRNÁ	PRŮMĚRNÁ
TABLETY	HMOTNOST	TLOUŠŤKA	TVRDOST
(N = 10)	(mg)	(mm)	( kPa)
Příklad 1:	88,5	3,3157	7, 64

dávka 25	mg	(IR*.	, filmový povlak)
Příklad	1:		85,5 3,	2845	4,	55
dávka 25	mg	(IR,	nepovlékaná)
Pří klad	2 :		170,5 4,	0297	7,	31
dávka 50	mg	(IR,	nepovlékaná)
Příklad	2 :		176,0 4,	093	10	, 95
dávka 50	mg	(IR,	filmový povlak)
Pří klad	3:		340,7 4,	4 902	9,	92

• ·

131

ΦΦ φ φ φ φφφφ φφ φ φ φ φ φφ φφ φ φ φφ φφ φ φ

dávka 100 mg	(IR, nepovlékaná)
Příklad 3:	349, 6	4,546	13,	91
dávka 100 mg	(IR, filmový povlak)
Příklad 11:	329, 7	4,412	11,	53
dávka 100 mg	(uvolňováni 2 hod.	)
Příklad 12:	160, 0	4,1723	10,	55
dávka 50 mg i	(uvolňování 4 hod.)
Příklad 12:	331,4	4,6672	14,	62
dávka 100 mg	(uvolňování 4 hod.	)
Příklad 12:	498,7	5,4440	11,	63
dávka 150 mg	(uvolňování 4 hod.	)
Přiklad 13:	335,1	4,8242	11,	05
dávka 100 mg	(uvolňování 4 hod.	)
Viz poznámky	u tab. 19.

Příklad 21:

Testy rozpadavosti

Dvacet tablet bylo zváženo a umístěno do rotujícího bubnu. Nejdříve byl z tablet i bubnu odstraněn prach z vnějšku. Buben se pak začal otáčet a rotace pokračovala deset minut při minimálně 25 otáčkách za minutu. Potom bylo otáčení bubnu zastaveno a tablety byly odstraněny. Vzniklý prach, stejně jako kousky rozbitých tablet byly odstraněny a neporušené tablety byly zváženy. U vzorků z příkladů 1, 2, 3, 11, 12 a 13 byly vypočítány procenta ztráty, které jsou uvedeny v tabulce 21.

-132 Tabulka 21

TABLETY	ZTRÁTA (PROCENTA)
Příklad 1:	0, 177
Dávka 100 mg (IR*)
Přiklad 2:	0,236
Dávka 50 mg ( IR)
Příklad 3:	0,000
Dávka 25 mg (IR)
Příklad 11:	0,42
Dávka 100 mg (CR*, uvolňování	2 hod)
Příklad 12:	0,33
DávkalOO mg (CR, uvolňování 4	hod)
Příklad 13:	0, 12
DávkalOO mg (CR, uvolňování 2	hod)
Viz poznámky u tabulky 19.

Přiklad 22:

Příprava tablet s okamžitým uvolňováním

Složky farmaceutických kompozic podle vynálezu mohou být připraveny v souladu s přijatelným farmaceutickými postupy přípravy způsobem pro maloobjemové vzorky, popsaným na obr. 1A a 1B.

Postup přípravy s využitím vstupních materiálů je ilustrativně uveden dále v tabulce 22. Postup může být veden jako reakce samostatné vsázky nebo ve dvou i více paralelních vsázkách.

• 4

133

444444 • 444

4 ·4

44 4 • 4 44 ·· ♦4 •4 • 4

Tabulka 22

SLOŽKA

PODÍL NA

MNOŽSTVÍ

HMOTNOSTI TABLET VSTUPNÍHO

MATERIÁLU (%)

Eplerenon

Monohydrát laktózy (#310, NF)

Mikrokrystalická celulóza (intragranulární) (NF, Avicel® PH101)

Kroskarmelóza,sodná sůl (NF, Ac-Di-Sol™) ( kg/vsázka

29,41	4,412
42,00	6, 3
7,50	1, 125
5, 00	0,75

Hydroxypropyl-methylcelulóza (#2910, USP, Pharmacoat™ 603 )	3, 00	0, 45
Laurylsíran	1,00	0, 15
sodný (NF)
Sterilní voda pro
zvlhčení
Mastek (USP)	1,00	0, 15
Mikrokrystalická celulóza	10,59	1,588
(extragranulární ) (NF, Avicel® PH101) Stearát horečnatý	0, 50	0, 075
(NF)
Celkem	100,00	15,00

to* «· • 9 · · ·· · • · ·· • · · ···· ··

-134« · «· •· •· •to • to

Mleti: eplerenon se mlel na tryskovém mlýně. Vzniklý mletý eplerenon měl D^q, D5Q a Dgg hodnoty 2,65 mikrometrů, 23,3 mikrometrů a 99,93 mikrometrů, v uvedeném pořadí. Jinými slovy 10%, 50% a 90% částic eplerenonu mělo velikost menší než 2,65 mikrometrů, 23,3 mikrometrů a 99,93 mikrometrů, v uvedeném pořadí. Pro provozní měřítko je výhodnější kladívkový mlýn.

Suché míchání: Granulátor Niro™ Fielder o obsahu 65 1 byl naplněn laktózou, eplerenonem, Avicel®m°, AcDiSol™, Pharmacoat™ 603 a laurylsíraném sodným v uvedeném pořadí. Tyto materiály byly míchány do homogenního stavu (asi tři minuty) při nastavení obou nožů na pomalé míchání. Pro provozní měřítko je výhodnější granulátor, jako je Bukler Perkins™ o objemu 1000 1.

Mokrá granulace: Suchá práškovitá směs granulována s použitím USP vody. Hlavní nůž byla za mokra a sekací nůž granulátoru byly použitím vodního nastaveny na vysokou

TM r

rychlost . S bylo čerpadla Masterflex v průběhu asi tří model 7524-00 minut do směsi přidáno pět byla přidávána rychlostí asi kilogramů vody. Voda

1,66 kg/minuta. Mokrá směs byla míchána ještě další minutu, aby bylo zajištěno rovnoměrné rozdělení vody v granulaci.

Mokrá granulovaná směs měla asi 38 % hmotnostních vody.

Sušení: Mokrá granulovaná směs byla umístěna do sušičky s fluidním ložem Flo-coater FreundT^M (FLF-15). Teplota vstupujícího vzduchu byla nastavena přibližně 68°C a směs byla sušena ve fluidním loži, až byl obsah

1» ·· to ·* ·

135

Obsah vlhkosti snížen na hodnotu vlhkosti byl monitorován ·* ·« • tot>

• ·· •*· •to ·· to ·»··

0,5 % to to * ·to •· ·· • · ·to • ♦ ♦· ·* toto to •· *· •· •to «· až 2,5 analyzátorem vlhkosti

TM

Computrac

Suché síto: suché granule byly mlety (mlýn s ostrými noži na náběžné straně, otáčky 2400 ot/min a přetříděny přes síto 20#.

Míchání a mazání: Suché granule byly umístěny do míchacího zařízení

V-blender PK 2, s objemem 56,6 1.

Nahoru na granule byl přidán mastek a extragranulární

Avicel®

101 a směs byla míchána do homogenity (asi 10

Na směs byl přidán stearát hořečnatý a směs byla měřítku míchána další tři minuty. Pro míchání ve větším

lze použít	mísič Croff™ E	’low.
Lisová	ní: Granule byly potom	lisovány na
lisu Kill	ian™ na požadovanou hmotnost a
s použitím	odpovídajících	velikosti	použitého z
Cílová hmotnost, velikost	a tvrdost	pro tablety
25, 50 a 100 mg je uvedena	v tabulce	22A dole :
	Tabulka	22A
DÁVKA	HMOTNOST	VELIKOST	CÍLOVÝ
EPLERENONU	TABLETY	FORMY	ROZSAH
		(KRUHOVÁ,	TVRDOSTI
		standardn konkávní)	i,
(mg)	(mg)	(inch)	( kPa)
25	85	7/32	3-9
50	170	9/32	5-14
100	340	12/32	8-16

stolním tvrdost ařízení.

s dávkou

-136 Povlakový film: Sterilní voda pro zavlažování byla umístěna v antikorové nádobě, vybavené elektrickým míchadlem s lopatkami z antikorozní oceli (Lightnin™ TSM 2500). Míchadlo bylo nastaveno na vhodné otáčky. Opadry® a do středu víru byla pomalu přidána bílá (YS-118027-A) tak, aby získaný roztok měl poměr Opadry® ku vodě 15:85, přičemž se zabránilo vzniku nadměrného množství pěny. V míchání se pokračovalo dalších 30 minut, nebo tak dlouho, až byl materiál dispergován a byla pozorována homogenní suspenze. Konstantní pomalé míchání pak bylo udržováno po dobu potahovací operace. Potažení tablet bylo provedeno obvyklým způsobem na zařízení Vector® Hi Coater VHC1355 s pánví 35 L, vybavenou dvěma rozprašovacími tryskami.

Příklad 23: Příprava tablety s řízeným uvolňováním

Ilustrativní způsob přípravy formulace z výchozích látek uvedených v tabulce 23 je uveden níže. Způsob se dá provádět jako jedna dis kontinuální reakce nebo jako dvě či více paralelních diskontinuálních reakcí.

• ·

-137 Tabulka 23

SLOŽKA	PODÍL NA HMOTNOSTI TABLET (%) (dávka 100 mg)	MNOŽSTVÍ/VSÁZKA (kg)
Eplerenon	30,0	3, 0
Laktóza Monohydrát	34,0	3,4
Mikrokrystalická Celulóza (Avicel®PH 101)	19,5	1, 95
Hydroxypropyl-methylcelulóza (Methocel K4M Prémium)	12,0	1,2
Hydroxypropyl-methylcelulóza (Pharmacoat™ 603)	3, 0	0,3
Mastek	1,0	0,1
Stearát hořečnatý	0, 5	0,05
Celkem	100	10

Suché mícháni:

míchačka A 60 L Baker Perkins™ byla naplněna laktózou, mi kronizovaným eplerenonem,

Avicelem®,

Methocelem®

K4M, a Pharmacoatem™ 603 v uvedeném pořadí. Tyto materiály byly tři minuty míchány hlavním nožem při pomalém nastavení pohybu tohoto hlavního nože a sekacím nožem při pomalém nastavení pohybu tohoto sekacího nože.

Vlhká granulace: Suchá prášková směs byla za vlhka granulována s pomocí USP vody. Hlavní i sekací nůž míchačky byly umístěny na rychlé nastavení a ke směsi bylo přidáno přibližně 3,1 kg vody v průběhu časového intervalu přibližně tři minuty s použitím vodního čerpadla , TM

Aeromatic

Rychlost přidávání vody byla přibližně 995 g/minutu. Vlhká směs byla míchána další minutu, aby se zajistila jednotná distribuce vody v granulátu. Za vlhka granulovaná směs měla přibližně 31% vody, počítáno hmotnostně.

Sušeni: Vlhký granulát byl umístěn do lože sušárny

Aeromatic™. Teplota vstupního vzduchu byla nastavena přibližně 60°C a granulát byl sušen ve fluidnim loži sušárny, až se snížil obsah vody na hodnotu mezi 1% a 3%. Obsah vody byl monitorován s použitím analyzátoru vlhkosti Computrac™.

Suché třídění na sítě: Suché granule byly zpracovány na mlýně Fitz (D6A) se sítem 20#, nože nastaveny vpřed a použitá rychlost byla střední (1500-2500 ot./min.). Mleté granule byly shromážděny v polyethylenovém sáčku.

Mazání: Suché granule byly umístěny v V-mísiči PK 2 o objemu 26,6 1 (2 kubické stopy) Mastek byl umístěn na horní část granulační směsi a směs byla míchána 5 minut, potom byl na horní část granulační směsi umístěn stearát hořečnatý a celá směs byla míchána 3 minuty. Granule pak byly z mísiče vysypány na buben potažený vlákny, napojený na zdvojené polyethylenové sáčky.

Lisování:

Granulační směs byla lisována na tabletovém lisu Korsch, na požadovanou hmotnost a tvrdost s použitím 12/32 standardního konkávního

- 139zařizeni. Cílová hmotnost byla 333,3 mg a cílová tvrdost byla 11-13 kPa pro 100 mg tablety.

Potahování filmem: do ocelové antikorové nádoby byla předložena USP voda a tato voda byla pomalu míchána elektrickým míchadlem s ocelovými lopatkami. Do středu víru pak byla pomalu přidána Opadry® (Bílá: YS-1-18027-A). Rychlost míchání pak byla zvýšena na potřebnou hodnotu, aby došlo k dispergaci Opadry® ve vodě (10% Opadry®/90% voda hmotn./hmotn.) přičemž bylo postupováno tak, aby se netvořila pěna. Míchání pak pokračovalo 30 minut nebo tak dlouho, dokud nebyl všechen materiál dispergován, až byla pozorována homogenní suspenze. Tato suspenze byla v průběhu potahování udržována pod konstantním pomalým mícháním.

Potahování: Byl a jednou rozprašovací byl nastaven na 45 potahovací suspenze množství povlaku, tablety. Tablety byl nastaven na Tablety byly pak třesením pánví vzduchu pak byla byla přibližně ot./min., byla s rozprašováním potahové byla přibližně 50 g/min. kontrolován a po zvolených použit coater Compulab™ s 36 trys kou.

Tlak atomizačního

Tablety byly zváženy bylo nastaveno tak, odpovídající 3% byly naneseny na pánev hodnotu 700 kubických ponechány ohřát každé dvě minuty.

nastavena na 65°C.

45°C.

Rotace pánví vzduchu a množství aby se dosáhlo hmotnosti zrna a průtok vzduchu stop za minutu.

přibližně za 10 minut Teplota vstupujícího Teplota na výstupu která byla 10 započalo se průtoku tryskou

Proces byl monitorován, časových intervalech byly pánve poté zahájena a směsi. Rychlost • ·

-140 zaznamenány nanášecí parametry. Povlékání tablet pokračovalo tak dlouho, dokud nebyla rozprášena stanovená dávka suspenze, a poté bylo nanášení přerušeno. Otáčení pánve pokračovalo po dobu dalších dvou až pěti minut. Ohřívač vzduchu byl vypnut a otáčení pánve bylo zastaveno. Tablety byly ponechány vychladnout po dobu 10 minut přičemž pánví bylo v průběhu chlazení každé dvě minuty zatřeseno. Povlečené tablety byly z pánve vyjmuty a přeneseny do bubnů z vláken, potažených dvojitými polyethylenovými sáčky.

Příklad 24: Test bezpečnosti a farmakokinetiky při jedné dávce.

Byla hodnocena farmakokinetika, bezpečnost a antialdosteronová aktivita jedné orální dávky o velikosti: 10, 50, 100, 300 a 1000 mg eplerenonu přičemž bylo použito jednotných podmínek a ověření spolehlivosti zdvojením pokusů a kontrolním podáním placeba.

Bylo zjištěno, že eplerenon v plazmě existuje v rovnováze s inaktivní formou eplerenonu s otevřeným laktonovým kruhem. Farmakokinetika této inaktivní formy eplerenonu s otevřeným laktonovým kruhem byla při tom změřena také. Při dávek skupinám osmi zdravých mužů. Každý jedinec obdržel jednu dávku jedné z následujících kombinací: ii) mg eplerenonu dávkovači tobolka), (ii) mg mg (jedna 100 mg dávkovači tobolka), (iv) eplerenonu mg dávku eplerenonu (tři 100 mg dávkovači tobolky)

300

- 141 a 1000 mg dávku eplerenonu (pět 200 mg dávkovačích tobolek), (ví) 50 mg dávka spironolaktonu nebo (vii) placebo. Farmakokinetické profily byly vyhodnoceny pomocí měření hladin eplerenonu, jeho formy s otevřeným kruhem a spironolaktonu v krvi a v moči.

Antialdosteronová aktivita byla stanovena pomocí hladin sodíku a draslíku v moči a následným opakovaným podáním fludrokortisonu. Bezpečnost byla zhodnocena pomocí laboratorních testů, známek vitality a projevů a typů nežádoucích příznaků.

Podávané eplerenonové tobolky odpovídaly tobolkám (nebo kombinacím tobolek), uvedeným v příkladech 4, 5, 7 tobolka, obsahující laktózu. Spironolakton, použitý v tomto testu, byl získán od firmy Searle,

Canada

Fludrokortison, použitý v tomto testu, byl komerčně získán ve formě fludrokortisonových tablet (Florinef®,

Squibb BV).

Subjektům, kteří deset hodin před podáním dávky nejedli, byla při jednom testu podána jedna orální dávka léku spolu s přibližně 180 ml vody v 08:00 hodin. Všichni obdrželi hodinu před podáním testovaného léku 1,0 mg dávku fludrokortisoninu, 0,5 mg dávku fludrokortisonátu ve stejné době, ve které byl podán testovaný lék, 0,1 mg dávku fludrokortisonátu 2, 4, 6, 8, 10, 12 a 14 hodin po podání testovaného léku a 0,5 mg dávku fludrokortisonu 16 hodin po podání testovaného léku. Každá dávka fludrokortisonu byla podána současně s

-142150 ml vody s výjimkou 1,0 mg dávky, která byla podána s

200 ml vody.

Před podáním bylo provedeno vyšetření EKG (12 hlavních hodnot v rámci jedné hodiny) a pak bylo EKG získáváno 2, 3, 4 a 24 hodin po podání testovaného léku. Tělesná teplota (orálně), rychlost dýchání, tep a krevní tlak (po tříminutovém sezení) byly měřeny před podáním testovaného léku (v rámci jedné hodiny) a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, a 24 hodin po podání testovaného léku. Vzorky krve byly odebírány v časech -0,25 (před dávkou),

0,5, 1, 2, 3, 4, 6,	8,	12,	16, 24,	28, 32, 48, 72 a	96
hodin po dávce.	Vzorky	krve	byly odebírány	v
následujících periodách:	-9	až 0; 0	až 2; 2 až 4; 4	až
6; 6 až 8; 8 až 10;	10	až	12; 12 až	14; 14 až 16; a	16

až 24 hodin.

Vzorky plazmy, které byly odebrány od jedinců, j ímž byl podán eplerenon, byly analyzovány a jeho formy s otevřeným eplerenonu plazmy jedinců, kteří obdrželi dávku na koncentraci kruhem. Vzorky spironolaktonu, byly analyzovány na koncentraci spironolaktonu a jeho aktivních metabolitů kanrenonu, 7a-thiomethylspirolaktonu a 6P~hydroxy-7oc-thiomethyl-spirolaktonu. Každý jednotlivý podsoubor vzorků plazmy byl také testován na hladiny testosteronu. Odebraná moč byla analyzována na koncentrace a množství eplerenonu a jeho formy s otevřeným řetězcem, dále na vylučované množství sodíku a draslíku, a na log^g poměru (sodík/draslik) v moči.

Průměrné výsledky, získané od testovaných subjektů, jsou uvedeny v dále uvedených tabulkách 24A až 24J. Při

-143 testech nebyly zaznamenány žádné klinicky významné změny ve zdravotním stavu, vitalitě ani ve výsledcích klinických laboratorních testů. Nebyly zjištěny závažné nežádoucí příznaky.

Tabulka 24A

ČAS OD	KONCENTRACE EPLERENONU NEBO
PODÁNÍ	SPIRONOLAKTONU V PLAZMĚ (ng/ml)

(hod.)	1 Omg	50mg	10 Omg	3 0 Omg	10 0 Omg	5 Omg
	(Epl.*)	(Epl.)	(Epl.)	(Epl.)	(Epl.)	(Spi*
-0,25	0	0	0	0	0	0
0,5	130,4	552,5	758,0	1619,6	3176,3	10,5
1,0	177,0	720, 6	1224,6	2676,3	5258,8	23,6
2,0	158,6	692,9	1363,8	2775,0	5940,0	14, 4
3, 0	125,4	591,5	1113,5	2225,0	6810,0	14, 3
4,0	105,7	456, 6	900,1	1951,3	6218,8	4,8
6, 0	65,3	269, 8	558,5	1266,6	4150,0	0
8,0	34,4	146, 4	275, 3	842,9	2827,5	0
12,0	6, 0	49,4	124,0	333,0	1335,1	0
16,0	6,0	18,3	41, 9	141, 9	646,8	0
24,0	1,7	3,0	13, 1	38,3	208,0	0
28,0	0	1,8	6,1	21,1	107, 1	0
32, 0	0	0	3, 0	11,3	61, 7	0
48,0	0	0	0	1,7	22,3	0
72,0	0	0	0	0	1,4	0
96, 0	0	0	0	0	0	0

*Epl.

eplerenon; Spi.= spironolakton.

• 9 · · ·· «9 · · ·· ···

- 144Výsledky ukázaly pro dané rozmezí hodnocených dávek lineární závislost mezi dávkou eplerenonu a zjištěnou koncentraci eplerenonu v krevní plazmě.

Tabulka 24B

Hodnota farmakokinetického parametru

Farma kokinetický 10 mg parametr (Enp.)	(Epl.=Eplerenon )	3 00 mg (Enp.)	1000 mg (Enp.)
5 0 mg (Enp.)	100 mg (Enp.)
AUC(q_96) 941,5	4017,0	7943,4	18451,4	56435,3
[(ng/ml)hod.] Cmax 191,3	797,0	1505,0	2967,5	7261,3
(pg/ml) Tmax 1'3	1,4	1,5	1,5	2,5
(hod.) Tl/2 2,1	2,9	4,9	3,7	15, 1
(hod.) Střední 3,9	4,2	4,9	5,5	7,0
doba (hod.) zdržení Odbouráváni (orálně) 13,3	13, 7	13, 1	17, 6	18, 4

(1/hod) ···· · · · ♦ ··· ·«· ♦ W ·· v · • · · · · · · · · ♦ φ

- 145 ···♦ ·· ·· ·· ·« ···

Tabulka 24C

Koncentrace laktonu otevřeným kruhem v plazmě

Doba od podáni (hod.)	(ng/ml)
10 mg (Epl.)1	5 0 mg (Epl.)	100 mg (Epl.)	3 00 mg (Epl.)	1000 mg (Epl.)
-0,25	0	0	0	0	0
0, 5	1,2	24,3	33, 9	123,0	191,3
1,0	1,0	34,5	50, 3	203,2	359, 9
2,0	0	27,1	48, 8	177, 9	405,8
3,0	0	22,5	40, 3	141,4	453,3
4,0	0	17,5	30, 6	116, 7	392,3
6, 0	0	9,5	19, 0	74,0	285,3
8,0	0	3,3	6, 5	45,1	167, 9
12,0	0	0	0	15,3	73, 7
16, 0	0	0	0	2,1	36, 9
24,0	0	0	0	0	8, 3
28, 0	0	0	0	0	3,2
32,0	0	0	0	0	1,8
48,0	0	0	0	0	0
72, 0	0	0	0	0	0

¹ Většina koncentraci je pod mezí detekovatelnosti

Epl. = eplerenon.

Koncentrace eplerenonu v plazmě byla přibližně 15 až krát vyšší než u laktonové formy s otevřeným kruhem.

Φ · ·· 9♦ ♦ ·♦ · • φφφ ··♦·♦»·

ΦΦΦ · · ·Φ♦ Φ φ · · · · Φ ··· • ΦΦΦ ·Φ ΦΦ *· ΦΦΦ

-146Tabulka 24D

Hodnota farmakokinetického parametru (lakton s otevřeným kruhem)

Farmako-

kinet. 10 mg	5 0 mg	100 mg	3 00 mg	1000 mg
parametr (Epl.*)	(Epl.)	(Epl.)	(Epl.)	(Epl.)
AUC(0-96)	142,8	246, 8	1065,1	3483,5
[ (ng/ml)hod]
Cmax	36, 4	60,4	211,8	521,5
(pg/ml)
Tmax	1,0	1,1	1,3	2,5
(hod.)
Tl/2	2,7	2,7	2,8	2,6
(hod.)
Střední	2, 8	3,3	4,2	5,7
doba zdržení
(hod.)
odbouráváni -	491,3	445,2	299, 8	330,7

(při orální aplikaci) (1/hod) * Epl. = eplerenon.

«t 9 · 99 ·♦♦♦

9 9 9 * 9 9 999

999 9999 9♦

9 9 9 9 99 9··9

99 999999

9999 <· ·· ·9·♦

- 147Tabulka 24Ε

Doba Koncentrace testosteronu v plazmě od podání ______________(ng/ml)____________________ (hod.)

	Pia- lOmg -cebo (Epi. *	5 0mg ) (Epi.)	1 OOmg (Epi.)	3 OOmg (Epi.)	1OOOmg (Epi.)	5 Omg (Epi.)
-0,25	5,6	5,2	6,5	6, 4	5,7	6,5	5,5
0, 5	--	5,5	--	--	--	--	--
U0	5, 0	4,6	6, 0	5,6	5,5	5,7	5,6
2,0	5,1	4,6	6,1	5, 8	5,3	5,4	5,1
3,0	--	--	7,1	--	--	6,9	--
4,0	4,4	4,3	5, 1	4,8	5,2	5, 1	4,3
6, 0	3,5	3,6	4,4	3,8	4,1	4,5	3,3
8, 0	3,4	3,8	4,3	3, 8	4,5	4,7	3,5
12,0	3,4	3,2	4,5	4,0	4,3	4,0	3,6
24,0	6,1	5, 3	7,4	6,0	6, 3	7,2	6, 0
48,0	S . 1	4,7	6, 1	6,0	5,7	6, 5	5,2

*Viz poznámky na u tab. 24B

-148»« »4 ♦♦ ···» • · · · · · · · · · • 44 4444 44

44 4 4 4 ·44

4444 44 44 «44«

Tabulka 24F

Perioda Koncentrace (množství) odběru eplerenonu vylučovaného v moči [ng/ml, (mcg)]

	10 mg	5 0 mg	10 0 mg	3 00 mg	1000 mg
	(Epl. *)	(Epl.)	(Epl.)	(Epl.)	(Epl. )
-9 až 0	0	0	0	0	0
hodin	(0)	(0)	(0)	(0)	(0)
0 až 2	278,0	1252,2	2623,3	9370, 1	17858,6
hodin	(21,6)	(99,2)	(360,2)	(677,7)	(1482,0)
2 až 4	191,1	1064,6	2305,6	6465,9	24460,3
hodin	(35,8)	(175,3)	(407,6)	(873,7)	(5983,3)
4 až 6	107,2	518,3	1157,3	3865,2	13899,7
hodin	(16,5)	(60,6)	(285,1)	(672,6)	(4041,5)
6 až 8	63,8	307,3	627,6	2237,8	8782,1
hodin	(7,6)	(30,7)	(158,8)	(337,0)	(2083,0)
8 až 10	0	172,4	362,9	1208,6	4491,0
hodin	(0)	(27,6)	(69,1)	(307,9)	(1853,9)
10 až 12	0	72,7	14 6,6	542,4	2361,1
hodin	(0)	(16,5)	(44,7)	(162,4)	(1177,2)
12 až 14	0	23, 1	110,3	419,6	3183,7
hodin	(0)	(11,3)	(26,6)	(97,4)	(892,8)
14 až 16	0	21,6	36, 5	292, 6	1405,2
hodin	(0)	(1,5)	(6, 6)	(52,2)	(340,5)
16 až 24	0	13,1	7,1	126, 4	658, 0
hodin	(0)	(4,0)	(2,7)	(50,4)	(366,0)
0 až 24	(78,8)	(410,6)	(1271,4)	(2872,3)	(17246,6)

hodin

Viz poznámky u tab.24B.

-149 -

• ♦	0·		• ·		··	··
• 0	•	«	•	•	• ·	•	• ·
•	•	•	•	•	00	0	•
•	•	•	•	•	0 ·	•	•
• 000	• 9		M		··	♦ ♦	0

Tabulka 24G

Koncentrace (množství) laktonu s otevřeným kruhem vylučovaného v moči [ng/ml, (mcg)]

Perioda	1 0 mg	5 0 mg	100 mg	3 00 mg	1000 mg
odběru	(Epl. *)	(Epl.)	(Epl.)	(Epl.)	(Epl.)
-9 až 0	0	0	0	0	0
hodin	(0)	(0)	(0)	(0)	(0)
0 až 2	1781,8	9833,2	12079,2	47865,1	60184,4
hodin	(130,9)	(689,1)	(1079,2)	(3357,2)	(4589,2)
2 až 4	854,1	6839,0	9309,8	27970,5	56341,5
hodin	(144,5)	(801,3)	(1355,4)	(3923,5)	¢12603,2)
4 až 6	532,7	3789,4	3712,5	16280,0	28771,3
hodin	(77,3)	¢404,3)	(796,7)	(2679,3)	¢8481,4)
6 až 8	513,3	2776,2	2688,1	11626,0	27599,7
hodin	(50,3)	(268,0)	(507,1)	(1718,3)	(5904,1)
8 až 10	130, 3	1091,0	1400,6	4425,1	9952,4
hodin	(25,1)	(156,3)	(246,7)	(1053,8)	(3566,2)
10 až 12	44,8	461,6	53 6,5	1965,5	4822,7
hodin	(11,0)	(91,3)	(154,5)	(580,9)	(2212,1)
12 až 14	38,8	264, 9	431,6	1841,2	5549,0
hodin	(7,4)	(64,0)	(98,2)	(426,7)	(1932,3)
14 až 16	26, 4	359, 9	241,4	1448 , 3	3877,4
hodin	(3,2)	(33,7)	(51,1)	(259, 8 )	(920,4)
16 až 24	0	131,0	133,1	721,8	2835,8
hodin	(0)	(42,8)	(58,8)	(287,8)	(1381,6)
0 až 2 4	(433,3)	(2431,2)	(4077,9)	(12699,9)	(39017,9)
hodin

*Viz poznámky u tab. 24B.

-150-

• ♦ • ♦ •	• •	• « •	·· ♦ •	• · Φ	99	• ·
• 9	• •
•	··
•	•	•	•	•	9 9	•	•
• · · Φ		• Φ	Φ·		9 9	♦ ♦	• ·

Vylučování celkového eplerenonu (to znamená eplerenonu plus jeho formy s otevřeným laktonovým kruhem) v moči představuje přibližně 5% dávky u všech podávaných dávek. Vylučováni celkového eplerenonu močí se objevuje převážně v průběhu prvních 24 hodin po podání dávky.

Tabulka 24H

Logio poměru (sodík/draslík) v moči

Perioda odběru	Pla-cebo	lOmg (Epl*)	2 0mg (Epl.)	lOOmg (Epl.)	3 00mg (Epl.)	lOOOmg 50mg
(Epl.)	(Spi*)
-9 až 0 hodin	0, 920	0, 918	0, 960	0,874	1,026	0, 985	1,006
0 až 2 hodin	0, 675	0,313	0,703	0,463	0,761	0,956	0, 657
2 až 4 hodin	0,643	0,435	0, 901	0,795	1,140	1,313	0,860
4 až 6 hodin	0,448	0,401	0,900	0, 901	1,231	1,398	0, 904
6 až 8 hodin	0,590	0,618	0,906	0, 970	1,451	1,594	1, 023
8 až 10 hodin	0,583	0, 578	0,769	0,735	1,265	1,451	0,865
10 až 12	0, 625	0,614	0,797	0,564	1, 123	1,389	0, 821

hodin * Viz poznámky u tabulky 24B.

*« • · f 9 · « · ·· • ·

- 151 • «· 9 9 9 9 9 9 9

999 9 99 99 99 9 9 99 9

Podávání aldosteronového agonisty fludrokortizonu má za následek snížení log^Q poměru (sodík/draslík) v moči. Podávání 50 mg nebo vyšší dávky eplerenonu ruší vliv fludrokortisonu v průběhu 12 hodin při odpovídajícím zvýšení rychlosti vylučování sodíku

Tabulka 241

VYLUČOVÁNÍ SODÍKU MOČÍ (mmol)

PERIODA ODBĚRU	Placebo	10 mg (Epl.*)	5 0 mg (Epl.)	100 mg (Epl.)	300 mg (Epl.)	1000 mg (Epl.)	5 0 mg (Spi.*)
9 až 0 hodin	28,8	33,4	29,2	25,7	32,8	32, 8	29, 1
0 až 2 hodin	6, 5	4,8	6, 1	5, 6	5,8	9, 3	4,1
2 až 4 hodin	7,2	7,3	10,3	11,7	15,7	28,1	8, 5
4 až 6 hodin	5,9	4,3	10,2	15,0	21,9	29, 9	9,4
6 až 8 hodin	6, 0	6,2	9,0	17, 9	23,3	36, 1	14,8
8 až 10 hodin	7,2	7,0	9, 4	13,0	25,6	46,8	13,4
10 až 12 hodin	8,1	7,1	10,8	7,3	16,1	29, 3	8,4
12 až 14 hodin	9, 6	10, 0	11, 7	10,2	17,5	44,2	11,5
14 až 16 hodin	6,7	4,2	4,0	4,2	8, 6	17,0	5,9
16 až 24 hodin	5,3	6, 8	7,3	6, 6	10,0	18,8	11,8

Viz poznámky u tab. 24B.

-152 -

• 4					4«	··		•
* · ·		*		•	*	•	•	•	♦ #
• ·	•	•		•	• ·	•	•	•
• 9	•	•		•	•	•	i	•	•
• · · ·	• ·		··		« ·	»·		«· ·

Tabulka 24J

VYLUČOVÁNÍ HOŘČÍKU MOČÍ (mmol)

DOBA ODBĚRU	Placebo	10 mg (Epl.*)	5 0 mg (Epl.).	100 mg 300 mg 1000 mg 50mg
(Epl.)	(Epl.)	(Epl)	(Spi.*)
-9 až 0 hodin	34,2	36, 8	29, 9	33,8	29, 9	34,1	26, 9
0 až 2 hodin	10,3	12,8	10, 0	13,7	8,4	9,8	7,5
2 až 4 hodin	14, 9	17, 4	13,8	15,1	10, 9	13,9	11,8
4 až 6 hodin	15,9	13,9	12,7	17,2	12,4	12,2	10,2
6 až 8 hodin	12,0	12,9	11,3	15,2	7,9	9, 9	13,3
8 až 10 hodin	15,5	16,7	15,5	18,2	14,0	16,6	17, 9
10 ažl2 hodin	16,2	15, 8	16,3	15,0	12,2	12,1	12,5
12 ažl4 hodin	20,5	24, 9	23,3	21,6	19,3	21,8	20,6
14 ažl6 hodin	13, 1	13,3	9,8	11,4	10,5	9,3	11,4
16 až24	25,3	27, 6	28,3	29,3	21,5	25,7	27, 9

hodin

Viz poznámky u tab. 24B.

Tato data ukazují lineární vztah mezi dávkou eplerenonu a j eho antialdosteronovou aktivitou.

Vylučování sodíku močí a se zvyšující se dávkou ♦· ·· <· ·· • · · · · 9 · · a··

9 9 9 9 99 99

- 1539 9 9 9 9 9 9 9 99

9999 99 99 99 99999 eplerenonu se zvyšuje hodnota log^o poměru (sodik/draslik).

Přiklad 25:

Studie absorpce, distribuce, metabolismu a odbourávání

Pro vyhodnocení absorpce, distribuce, metabolismu a odbouráváni roztoku pro orální použití s jednotlivou 100 mg dávkou eplerenonu byla použita, samostatná studie s použitím otevřeného značení. Rovněž byla zjištěna farmakokinetika neaktivní formy laktonu s otevřeným kruhem.

Pro studii bylo využito osm zdravých lidí mužského pohlaví. Každý subjekt dostal samostatnou dávku roztoku

pro orální	použití s dávkou 100 mg [14C] eplerenonu
(specifická	aktivita 0,75 pCi/mg). V předem stanovených
intervalech	byly shromažďovány vzorky plazmy, slin,

vydechovaného vzduchu, moči a stolice, které byly analyzovány na radioaktivitu a koncentraci eplerenonu a jeho laktonové formy s otevřeným kruhem. Bezpečnost byla stanovena na základě laboratorních testů, vitálních proj evů, a výskytu a typu nepříznivých událostí.

Testované subjekty, které přes noc před podáním dávky hladověly, přijaly v 08,00 hodin samostatnou dávku vodného orálního roztoku se 100 mg radioaktivně značeného eplerenonu v 80 ml směsi jablečného džusu a hydroxypropyl-p-cyklodextrinu. Po jedné, dvou a tří hodinách po podáni dávky vypily subjekty přibližně 200 ml vody.

-154-

4*	*·	*4	*·		4
• 4	•		•	•	4	• 4	•	4	··
•	*		*	•	•	4*	•	4	•
									•
•	4		4	•	»	• 4	•	4	4
4444		• 4				44	44		• 4

Hodinu před podáním dávky

3, a 24 hodin po podání dávky bylo stanoveno olovo-12

ECG. Půl hodiny před podáním dávky byla zjištěna tělesná teplota (orálně), hodnota respirace, pulsu a krevní tlak (po tříminutovém stejné hodnoty byiy zj išťovány

0,5, 1, 4, a hodin po podání léku.

Vzorky krve byly shromažďovány

-0,5 hod (před dávkou), a

0,5, 1

2 f Δ- f -J f f

2,5, 3, 4, 6,

16, hodin po dávce. Vzorky moči byly shromažďovány v následujících periodách: -12 až

0;

až

2; 2 až

4; 4 až

12; 12 až 96; 96 až

120; 120 až 144;

a 14 4

Individuální vzorky stolice byly shromažďovány od okamžiku dávkování kontinuálně až do dne. Navíc byl získán j eden vzorek stolice před dávkováním. Vzorky slin byly odebírány 0,5 hodin před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 6, 12, a 24 hodin po dávce. Vzorky vydýchaného vzduchu byly odebírány 0,5 hodin před dávkou a 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48 a 72 hodin po dávce.

Získaná data ukazují, že k odstraňování eplerenonu dochází metabolicky a ne vylučováním nezměněného eplerenonu. Průměrná procenta podané dávky, vyloučená jako celková radioaktivita v moči a stolici byla 66,6 % a v druhém případě 32,0 %. Hlavní podíl radioaktivity v moči a ve stolici připadal na metabolity a méně než 15 % na eplerenon. Průměrně byl podíl podané dávky, vyloučený v moči a ve stolici vyloučena jako eplerenon a jeho forma s otevřeným laktonovým kruhem 1,65 % a 4,98 %. Průměrný podíl podané dávky, vyloučený stolici jako eplerenon a jeho forma s otevřeným laktonovým

- 155-

4«	··	··	4·	·· ·
• ·	•	•	•	•	•		• ·	•	··
•	•	•	•	•		• 4	•	4	•
•	•	• ·	•	•	•		• · ·	•	•
•	•	•	•	•	•		• ·	•	•
····	··	·«			··	··		···

kruhem byl 0,807 % a

2,46 %.

Nedostavily se žádné klinicky signifikantní změny ve výsledcích fyzických vyšetření, ve vitalitě ani ve výsledcích klinických laboratorních testů. Nedostavily se žádné závažné nežádoucí příznaky.

Žádné detekovatelné koncentrace celkové radioaktivity nebyly nalezeny ve vydechovaném vzduchu, který byl ve všech časových bodech odebírán od všech subjektů. Podíl celkové podané plazmové proteiny ve vzorcích, plazmy po 1,5 byl průměrně 49, celkové radioaktivity v těchto Při kontrolním testu, kdy byl kontrolní plazmě, která byla podíl navázaného eplerenonu radioaktivity, vázaný na získaných odběrem vzorků 4 %. Průměrná koncentrace vzorcích byl 2,39 pg/ml. [14q]eplerenon přidán ke před tím zmražena, byl 40,4% při koncentraci

14,5 pg/ml.

Průměrné výsledky vybraných testů jsou uvedeny v následujících tabulkách 25A, 25B, 25C a 25D.

Tabulka 25A

Celková radioaktivita

Farmakokinetický	Plazma	Kompletní krev	Sliny
parametr	(± SEM)		(± SEM)	(± SEM)
AUCo-inf	18400		12800	7960
(ng ekv. hod/ml)	+ 1200		+ 800	± 500
cmax (n9 ekv./ml)	2490 ±	110	1770 + 80	2170 + 280
Tmax	1,3 ± 0	,2	1,1 + 0,2	0,6 + 0,

(hod.)

- 156 -

Tabulka 25B

Čas od podáni dávky (hod.)

Koncentrace plazmy (ng/ml)

Eplerenon Forma s otevřeným laktonovým kruhem

-0,5	0	0
0,5	1345,0	63,2
1,0	1617,5	78, 0
1,5	1591,3	70,8
2,0	1418,8	59, 9
2,5	1258,1	51,0
3, 0	1176,3	46, 9
4,0	1001,4	41,9
6, 0	595,5	23, 0
8,0	390, 6	13, 0
12,0	148,6	1,9
16, 0	68,0	0
24, 0	17,3	0
36, 0	0	0
48,0	0	0
72,0	0	0
96, 0	0	0

• · ♦ · · · ···· ···· • · · · · · ♦

- 157• · · · · · · ·· • · · · ·· ·· ·· · ·

Tabulka 25C

Farmakokinetickě parametry plazmy

Forma s otevřeným

	Eplerenon	laktonovým kruhem
AUC (0-96)	9537,2	352,2
[ (ng/ml)hod]
	1721,3	82,8
(pg/ml)
Tmax	1,3	1,1
(hod.)
T 1/2	3, 8	3,1
(hod.)
Střední	4,8	3,4
doba
zdržení (hod.)
Odbourávání	11,4	306, 3
(orál.)(1/hod)

Tabulka 25D

Vylučování močí

Eplerenon Forma s otevřeným laktonovým kruhem

Perioda Konc.	Množství Konc.	Množství (mcg)
odběru	ng/1	(mcg)	(ng/ml)
-12 až	0 hodin	0	0	0	0
0 až 2	hodin	2933,4	457,5	9004,8	1345,3
2 až 4	hodin	1635,2	622, 0	4235, 1	1249,6
4 až 8	hodin	1067,0	314,0	4717,1	1349,8
8 až 12 hodin	388,9	158,0	1555,7	596,2
12 až	24 hodin	99,5	95, 7	438 , 0	400, 0
2 4 až	48 hodin	0	0	22,2	38, 8
4 8 až	72 hodin	0	0	0	0

-158Přes

90% radioaktivity v moči bylo vyloučeno v průběhu prvních 24 hodin, což indikuje rapidní odbourávání eplerenonu a jeho metabolitů.

Hlavní podíl radioaktivity v moči a ve stolici byl důsledkem přítomnosti metabolitů, což indikuje extenzivní metabolismus v játrech.

Příklad 26:

Testy biologické přístupnosti

Biologická formulací (každá a bezpečnost byla hodnocena přístupnost obsahuj ící pomocí značené, podrobené pěti lOOmg dávku pěti různých eplerenonu), náhodně zvolené, křížovým zkouškám jednotlivé dávky, skupiny zdravých dospělých lidí. Subjekty obdržely pět jednotlivých dávek po 100 mg eplerenonu, podaných jako uvolňováním (IR), tobolka s okamžitým obsahuj ící okamžitým uvolňováním

100 mg eplerenonu, (ii) (IR) obsahující jedna tableta s

100 mg eplerenonu (iii) jedna tableta s obsahem 100 mg ve formulaci s řízeným uvolňováním (CR), která má 50% rozpouštěcí dobu in vitro dvě hodiny, (iv) jedna tableta s řízeným uvolňováním (CR) obsahující 100 mg eplerenonu, která má 50% rozpouštěcí dobu in vitro čtyři hodiny a (iv) jedna tableta s řízeným uvolňováním (R), obsahující 100 mg eplerenonu, která má 50% rozpouštěcí dobu in vitro šest hodin.

Celkem 13 subjektů testy začalo, přičemž devět subjektů dokončilo všech pět léčebných experimentů.

Podávání bylo omezeno na sedm dní.

Konkrétní farmaceutické kompozice, které byly použity pro podávané přípravky, jsou uvedeny v tabulce 26A.

-159-

	Tabulka	2 6A
	PODÍL V	% NA HMOTNOSTI	TABLETY/TOBOLKY
			Dvě	Čtyři	Šest
Složka	IR	IR	hod.CR hod.CR	hod.CR
	Tobol.	Tabl.	Tabl.	1 Tabl.2	Tabl.3
	( T . *A)	(T. B)	(T. C)	(T. D)	(T. E)
Eplerenon	25	30	30	30	30
Laktóza	57,86	42	40	34	3 0,5
Monohydrát	(FastFlo™
	laktóza)
Mikrokryst.	11,34	17,5	19,	5 19, 5	15
celulóza (.	Avicel®	(7,5% intra
(Avicel®	PH 102)	+10% extra4)
PH 101)
Kroskarmelóza Sodná sůl (Ac-Di-Sol™)	2	5
Methocel® K4M Prémium		1	6	12	20
Hydroxypropy1 Methylcelulóza		3	3	3	3
TM (Pharmacoat	603)
Laury1 sulfát sodný	0,5	1	--	--	--
Mastek	2,5	1	1	1	1
Stearát hořečnatý	0, 3	0, 5	0,5	0,5	0, 5
Koloidní oxid křemičitý	0,5
Celkem	100	100	100	100	100

50%	rozpouštěcí	doba	in	vit ro	2	hodiny.
50%	rozpouštěci	doba	in	vitro	4	hodiny.
50%	rozpouštěcí	doba	in	vitro	6	hodin.

-160T. = způsob podáváni intra = intragranulární; extra = extragranulární.

Subjektům, které osm hodin nejedly a jednu hodinu nepily, bylo podáno po jedné orální dávce jedné z testovaných formulaci ve dnech 1, 8, 15, 22 a 29 v jednom z pěti náhodně zvoleném pořadí (ABDCE, BCAED, CDEAB, DECBA a EABDC). Formulace byly podány společně, s přibližně 180 ml vody, v 08:00 hodin. Vzorky krve byly odebírány v -0,5 (před podáním), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36 a 48 hodin po podání. Vzorky moči byly odebírány a spojeny v 0-24 a 24-48 hodin po podání testované formulace. Analýza oddělené plazmy a moči na koncentraci eplerenonu a jeho inaktivní formu s otevřeným laktonovým kruhem byla provedena ve Phoenix International Life Sciences, Quebec, v Kanadě. Koncentrace eplerenonu a jeho inaktivní formy s otevřeným laktonovým kruhem v moči byly stanoveny pomoci vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC), kalibrované pro inaktivní formu s otevřeným laktonovým kruhem. Spodní hranice detekovatelnosti uvedených látek v moči byla u eplerenonu i u jeho inaktivní formy přibližně 50 ng/ml. Průměrné hodnoty získaných výsledků jsou uvedeny v tabulkách 26B, 26C, 26D a 26E, které jsou uvedeny dále. Tabulka 26F ilustruje distribuci velikostí částeček mikronizovaného eplerenonu v mikrometrech, jaká byla u vybraných formulací, které byly použity v tomto pří kládě.

·· ·· · · · · ·· • · · « · · · · ««· ··· · · · · · ·

-161 ···· ·· ·· «· ·· ···

Tabulka 26B

Koncentrace eplerenonu v plazmě (ng/ml)

Doba od	Dvě hod.CR Tab.	Čtyři hod.CR Tab.	Šest hod.CR Tab.
podáni (hod. )	IR Tob.	IR Tab.
-0,5	3,0	0	0	0	0
0, 5	939,3	818,2	287,2	144,1	53,5
1,0	1335,8	1413,0	579,2	337,1	176, 1
2,0	1560,7	1616,6	973,8	569, 0	393, 8
3,0	1426,8	1402,1	1111,5	718,3	555, 1
4,0	1292,3	1130,2	1109,2	826, 1	616, 3
6, 0	851,3	759, 6	933,2	753,2	52 5,6
8, 0	536, 9	506, 4	690, 1	691,7	524,7
10, 0	386,3	328,3	540,3	631,1	430,6
12,0	250, 9	227,1	417,3	597,5	429, 9
16, 0	124,3	121, 8	229, 0	390, 1	357,2
24,0	33,2	52, 6	81,2	171,0	168,3
36, 0	7,1	6,5	17,2	29, 4	39, 8
48,0	11,8	6,5	6, 6	11,4	12,6

• · ·· ♦ · ·· ·· ♦ · · · ·«·· '*· • · · · · ·· ··

- 162• · · · · · · • · · · ·· ·· ··

Tabulka 26C

Farmakokinetické parametry eplerenonu v plazmě

Farmako-			Dvě	Čtyři	Šest
kinet ický	IR	IR	hod.CR	hod.CR	hod.CR
parametr	Tobolky	Tablety	Tablety	Tablety	Tablety
AUC(o_48)
[ (ng/ml)hod]	12042,69	12092,1	611949,27	13263,23	10663,00
Auc(0-LQC)
[ (ng/ml)hod]	11944,77	11981,35	11706,29	13061,75	10588,93
AUC(O-)
[ (ng/ml)hod)	11224,29	12188,89	12045,98	13402,55	10815,43
Čmax
(pg/ml)	1704,90	1668,76	1152,65	878,87	709,91

Cmax/^AUC(0-LQC)

(hod.) Tmax	0, 16	0,17	0,11	0,07	0,08
(hod.)	1,	84	1,34	3,34	4,56	7,55
Tl/2
(hod.)	4,	08	4, 10	5, 17	5,41	6,01
xu(0-24)
(mg)	1,	82	1, 98	1,81	1,57	1,47
xu(24-48)
(mg)	0,	01	0, 06	0,00	0, 16	0, 17
xU(0-48)	i,	83	2, 04	1,81	1, 73	1, 64

·· «· · · ·· · · • · · · 9 9 ♦ · ·«· • · · 9 & 99 9 9

-1639 9 9 ···· · · · «·«· ·· ·· ·♦ ·· 999

Tabulka 26D

Koncentrace laktonu

	s otevřeným	kruhem v	plazmě	(ng/ml)
Doba od			Dvě	Čtyři	Šest
dávky	IR	IR	hod.CR	hod.CR	hod.CR
(hod.)	Tobol.	Tabl.	Tabl.	Tabl.	Tabl.

-0,5	0	0	0	0	0
0,5	46,5	39,2	9,7	2,9	0, 0
1,0	65, 4	68,1	24,5	13,3	3, 9
2,0	71, 1	78,7	43,8	22, 9	14,3
3,0	65,0	66,1	47,1	2 9, 5	21,4
4,0	57,5	54,2	47,2	39, 3	22,4
6, 0	42,3	39,7	46, 8	35,5	21, 8
8,0	23,8	25,8	33,3	33,4	25,4
10,0	19,5	14,4	26,5	30,2	18,2
12,0	10,6	7,8	20,5	29, 0	18,7
16, 0	3,9	3,2	10,2	16,4	14, 6
24,0	0, 0	1,2	1,7	4,9	4,3
36, 0	0	0	0	0	1,0
48,0	0	0	0	0	0

φφ ·· φφ ·♦ ·· • · · · φ · · · ♦ · ·

0·· 00 00 00

-164• ·0 · Φ φ · φ · · φφφφ ΦΦ φ· φφ φ· ΦΦ φ

Tabulka 26Ε

Farmakokinetické parametry laktonu s otevřeným kruhem v plazmě

Farmakokinet ický parametr	IR Tobol.	IR Tabl.	Dvě hod.CR Tabl.	Čtyři hod.CR Tabl.	Šest hod.CR Tabl.
AUC(0-48)	533,56	502,88	527,62	554,71	402,03
[ (ng/ml)hod]
AUC(0-LQC)	504,91	475,75	489,86	495,61	356,94
((ng/ml)hod]
C-max	86,73	81,81	51,16	44,26	32,59
(pg/ml)
Tmax	1,89	1, 67	4,34	4,79	7,67
(hod.)
XU(0-24) (m0)	5, 94	6,43	6,81	6,42	4,83
XU(24-48)	0-16	0,32	0,25	0,70	0,74
XU(0-48) (mg)	6,10	6,75	7, 06	7, 12	5,56

Tabulka 26F

Distribuce velikosti částic mikronizovaného eplerenonu v mikronech ^Dhodnota IR tobolka IR tableta dvě a čtyři a šest hod. CR tablety

05	2	3
D10	3	5
D50	18	33
d75	39	63
d90	82	96
d95	114	119

• · parametrů

-165Příklad 27: Testy vlivu přijímáni potravy

Pro zhodnocení farmakokinetických eplerenonu a jeho bezpečnosti a tolerance organismu byly provedeny srovnávací otevřeně nahodilého výběru testovaných značené testy, subjektů, při využíváj ící podání na lačno i po posouzení jídle. Bezpečnost účinků, nežádoucích klinických laboratorních obdrželo podle nahodilého byla potvrzena na základě testů.

výběru vitálních znaků a

Dvacet zdravých mužů lOOmg dávku eplerenonu (ii) okamžité za následujících podmínek (i) na lačno, a po snídaní s vysokým obsahem tuků. Testovaným subjektům byla orálně podána (dávkována) jednu 100 mg dávku eplerenonu ve formě tobolek, jejichž příprava byla popsána v příkladu 7, spolu s přibližně 200 až 240 ml vody v 08:00 hodin ve dnech 1 a 8. Subjekty, které byly nahodile vybrány, snědly v průběhu 20 minut před aplikací účinné látky snídani s vysokým obsahem tuku. Toto jídlo obsahovalo přibližně 33 g proteinu, 75 g tuku, 58 g sacharidů a 1000 kalorií. Vzorky krve byly odebrány v dobách -0,5 (před dávkou), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 28, 32, 48 a 72 hodin po dávce a byly analyzovány za účelem stanovení koncentrace eplerenonu a jeho formy s otevřeným laktonovým kruhem. Nedostavily se žádné klinicky průkazné změny ve vitálních funkcích ani při lékařských vyšetřeních. Veškeré nežádoucí příznaky, která byly pozorovány byly jen málo závažné. Průměrné výsledky jsou uvedeny v tabulce 27A a 27B dále.

ΦΦ ·Φ φφ ·· φφ • · φ φ ΦΦΦΦ φφφ φφφ ΦΦΦΦ φφ φφφ ΦΦΦΦ φφ

ΦΦΦΦ φφ φφ φφ φφ φ

-166Tabulka 27Α

Koncentrace v plazmě (ng/ml)

Doba od podáni (hod.)	Na lačno	Snídaně s vysokým obsahem tuku
Eplerenon	otevř. kruh	Eplerenon	otevř. kruh
-0,5	0	0	0	0
0,5	1010,500	69,163	71,225	2,300
1, 0	1562,667	91,208	366,192	17,392
2,0	1393,333	70,600	712,250	36,964
3, 0	1174,417	58,833	1038,167	56,742
4,0	955,167	45,042	1239,750	66,817
6, 0	586,583	31,773	946,000	51,675
8,0	387,583	18,708	672,833	30,950
12, 0	150,850	5,519	282,250	12,708
86,0	68,783	0	130,467	2,540
24,0	17,667	0	39,008	0
28,0	7, 617	0	21,733	0
32,0	3,283	0	7,508	0
48,0	0	0	1, 908	0
72,0	0	0	0	0

- 167 Tabulka 27B

Hodnoty farmakokinetických parametrů plazmy

FarmakoNa lačno

Snídaně kinetický parametr s vysokým obsahem tuku

	Eplerenon	Forma s otevř. lakton. kruhem	Eplerenon	Forma s otevř. lakton. kruhem
AUC(0-96)	9202,063	430,624	10171,631	470,137
((ng/ml)hod]
^max	1634,167	100,158	1334,333	73,858
(pg/ml)
^max	1,292	3,076	3,750	3, 198
(hod.)
Tl/2	3,369	3,750	3,71	1,125
(hod.)
Eplerenon	i j eho	forma	s otevřeným	laktonovým
kruhem, způsobily při	současném	i požití vys	oce tučného

jídla snížení C_max a zvýšeni T_max , ale měly minimální nebo nulový měřitelný vliv na AUCQ..99 a Tg/y- Výsledky ukazují, že jídlo s vysokým obsahem tuku mělo minimální vliv na stupeň absorpce eplerenonu, ale poněkud absorpci snížily. V souladu s tím se může dávkování eplerenonu upravit bez ohledu na dobu jídla, neboť vliv potravy měl minimální klinickou průkaznost.

• · • 9 9 · · · · «· · ···« ·· ·· ·· ·· ···

-168Příklad 28: Studie podávání ve více dávkách

Snášitelnost více orálních dávek a farmakokinetika některých dávek eplerenonu byly hodnoceny zdvojeným experimentech na nahodile vybraných subjektech, s využitím placeba, po postupném podání orálních dávek panelu 40ti zdravých mužů (dále jen subjektů) (pět skupin po osmi subjektech) . Test léčiva byl proveden tak, že se podávalo ve třech panelech v postupných dávkách, přičemž každý panel zahrnoval podání eplerenonu, spironolaktonu a placeba. První den (den 1) byly jednotlivým subjektům podány dávky eplerenonu: 100 mg (jedna 100 mg dávka), 300 mg (tři tobolky, každá s obsahem 100 mg účinné látky) nebo 1000 mg (pět 200 mg tobolek), dále 1000 mg dávka spironolaktonu nebo placebo. Dávky 100 mg a 200 mg byly podány v tobolkách, které odpovídaly těm, které jsou popsány v příkladech 7 a 8. Po 48 hodinovém intervalu bylo testované léčivo dále podáváno jednou denně po dobu 11 dní. Antialdosteronová aktivita byla stanovena pomocí fludrokortisonovým rozborem ve dnech 12-13. Výsledky farmakokinetiky pomocí analýzy plazmy jsou uvedeny v následující tabulce 28:

** ♦ ♦ ·«» 11 ·· ···« ♦ ♦ · · 9 « · • · · « « »» · t • · · · * * · ·· · ··»* ·· ·· ·* »· »··

-169Tabulka 28

DÁVKY EPLERENONU:	HODNOTY FARMAKOKINETICKÉHO PARAMETRU Eplerenon Forma s otevř. kruhem
Farmakokin. parametr	Jedna Více Jedna Více dávka dávek dávka dávek

100 mg:

AUC

[ (ng/ml)	) hod]	11349	11772	613	663
Cmax (pg/ml)		1747	1904	108	129
Ánax (hod. )		1,8	1,1	1,7	0,7
Tl/2 (hod.)		3,9	9, 0	3,5	3,3
300 mg: AUC [(ng/ml)	i hod]	23890	26514	1844	2200
Qnax (pg/ml)		3227	3582	292	364
Tmax (hod.)		2,4	1,8	1,8	1,3
T1 / 2 (hod. )		4,6	4,6	3, 0	3,5
1000 mg: AUC [(ng/ml)	hod]	62053	63249	5912	6310
Cmax 4(pg/ml)		6885	7394	782	830
Tmax (hod.)	2, 0	1,4	1,7	1,3
T^/2 (hod.)	8,7	6,2	3,7	4,8

	·«)			·<·		·*	*4
« ·	•	•	4	•	•	•	•	•	•
•	•	•	•	•		·«	•	•
b		• 4	•	•	•	4	• ·	•
•	•	•	•	•	•	•	•	•
····	··			«·		4»		4

-170Koncentrace eplerenonu v plazmě byly detekovatelné u všech skupin 24 hodin po podáni léku. Koncentrace eplerenonu v plazmě a průměrné dávky-adjustované hodnoty AUC, se měřily po jednotlivé nebo vícenásobné dávce neproporcionálně v rozmezí dávek 100 mg až 1000 mg. Výsledky pro formu s otevřeným laktonovým kruhem byly konzistentní s nárůstem množství při jedné nebo více dávkách. Celkově lze shrnout, že .k žádné signifikantní nebo na dávce závislé akumulaci ani jednoho z eplerenonů (t.j. eplerenonu ani jeho formy s otevřeným laktonovým kruhem) nedocházelo.

Celkové vylučování eplerenonu (t.j., eplerenonu plus jeho formy s otevřeným laktonovým kruhem) v moči představovalo přibližně 5% z

Celkové vylučování eplerenonu celkové podané dávky.

se ukázalo být téměř ukončené za prvních 24 hodin po podání.

Eplerenon signifikantně zvyšoval moči logio poměru při dávce v rozmezí 100 mg až

1000 mg, po podání najednou.

Nicméně nedocházelo k trvalému zvýšení hodnoty poměru logio moči po vícenásobné dávce, ať již eplerenonu nebo spironolaktonu. Koncentrace sodíku a draslíku v krevním séru se signifikantně nezměnily po jedné dávce eplerenonu, ale přechodné snížení koncentrace sodíku při současném zvýšení koncentrace draslíku bylo zaznamenáno po opakovaném podání. Eplerenon způsoboval v závislosti na dávce, zvýšení průměrných koncentrací reninu v plazmě (aktivního a celkového) hladin aldosteronu v krevním séru, ale neprokázala se jakákoliv podobnost s účinky

-171 -

většiny pohlavních hormonů v séru a s profily thyroidních hormonů.

Příklad 29: Test léčení hypertenze

Spolehlivost a účinek rozmezí dávek eplerenonu při léčení hypertenze oproti placebu byl hodnocen pomocí testů na paralelních skupinách pacientů, prováděných na více místech, při kterých byl výběr osob pro jednotlivé aplikace nahodilý, s dvojitým slepým pokusem a s použitím placeba.

Jako srovnávací účinná látka byl použit spironolakton v množství mg

BID.

Čtyřistasedmáct pacientů rozděleno osmi skupin, které byly (i) placebo

BID;

(ii) eplerenon 50 mg QD;

eplerenon

100 mg

QD;

(iv) eplerenon 400 mg QD;

eplerenon mg BID;

eplerenon

200 mg BID;

a (viii) spironolakton 50 mg

BID.

Hlavním sledovanou proměnnou byla změna diastolického krevního tlaku (ADBP; sezení) měřená při malých hladinách sledovaných látek v plazmě, po osmi týdnech při kontrole dvoj itým slepým pokusem.

Dalšími sledovanými proměnnými byly:

změna systolického k r θ vn i h o krevního

24-hodinového průměru změna 24-hodinového průměru tlaku z měn 3 tlaku p romenne_t které charakterizují účinnost, byly analyzovány za účelem srovnáni dávkovačích režimů BID a QD pro každou skupinu s odlišnou dávkou eplerenonu a za účelem srovnán i eplerenonu se spironolaktonem a

-172 placebem. Jako další hodnoty, které informují o účinnosti, byly sledovány změny v koncentraci reninu v plazmě a v aldosteronu v séru po osmi týdnech po podání účinné látky.

Všechny dávky eplerenonu snížily po osmi měsících léčení ve srovnání s placebem diastolický a systolický tlak oproti základní hodnotě. Větší snížení diastolického a systolického krevního tlaku byly pozorovány při vyšší dávce eplerenonu.

Obecně, ekvivalentní snížení hodnot krevního tlaku bylo dosaženo jak při

QD, tak při BID dávkovačích režimech. Nicméně lze vypozorovat tendenci k většímu sníženi krevního tlaku při dávkovacím režimu BID.

Podobné změny byly pozorovány

4-hodinových minimálních, ambulantně stanovených krevních tlacích.

V průběhu testování byla průměrná změna frekvence srdečního tepu oproti základní hodnotě u všech s kupin minimální, přičemž největší průměrný nárůst a pokles frekvence srdečního tepu byl +2 tepů/minutu tepů/minutu. V souladu s antagonickým účinkem na aldosteronový receptor došlo oproti placebu ke zvýšení aldosteronu jak u skupiny, která byla léčena eplerenonem, tak i u skupiny, která byla léčena spironolaktonem. Stejně tak došlo ke zvýšení hladin celkového a aktivního reninu. Bezpečnost byla posouzena srovnáním incidence škodlivých příznaků, vynechání a výsledků analýzy moči a hematologických a biochemických laboratorních testů s placebo skupinou.

Došlo k malým, ale odpovídajícím zvýšením koncentrace draslík a snížením koncentrace sodíku u všech skupin, léčených eplerenonem.

U skupin léčených eplerenonem došlo ve srovnání s placebem ke zvýšení BUN, hladiny kyseliny močové a ke sníženi pH moči. Oba režimy dávkování eplerenonu byly dobře tolerovány subjekty. Při 1000 mg, což byla nejvyšší podávaná dávka, nebyl pozorován žádný škodlivý účinek.

Specifické farmaceutické kompozice, které byly přítomny v každé eplerenonové tobolce, jsou uvedeny v příkladech 5, 6, 7 a 8. Jako placebo byla použita obvyklá tobolka obsahující laktózu. Spironolakton, použitý v testu, byl získán od firmy Searle Canada (Oakville, Ontario).

Průměrné výsledky, získané testováním subjektů, jsou uvedeny v následujících tabulkách 29A a 29B.

• · · · «· ·· ·· ♦ · » ♦ · · · · · · · • · · · · · · «·

-174···· · · ·· ··

Tabulka 29A

Primární Další vyjádření

účinek Proměnná:	účinku Proměnné:
Léčebný režim	ADBP dolní (mmHg, sezení	ASBP dolní (mmHg, sezení)	24 hod. průměr ADBP	24hod. průměr Δ3ΒΡ
Placebo	-1,0	2, 0	0, 6	0, 0
Eplerenon
50 mg QD	-4,4	-4,6	-4,8	-7,1
Eplerenon
100 mg QD	-4,5	-8,0	-6,1	-9, 7
Eplerenon
400 mg QD	-8,9	-14, 1	-7,6	-13, 0
Eplerenon
25 mg BID	-4,5	-8,9	-3,9	-7,4
Eplerenon
550 mg BID	-7,8	-11,8	-7,2	-12,6
Eplerenon
200 mg BID	-9,4	-15,8	-9, 3	-15,9
Spironolakton
50 mg BID	-9,5	-17, 6	-8,9	-15, 7

Průměrné snížení diastolického krevního tlaku přibližně 5% nebo větší bylo pozorováno v průběhu přibližně 12 až 24 hodin po podání testovaného léku.

- 175Tabulka 29B

Léčebný re ž im	Aktivní renin v Průměrná změna p normálu (mU/1)	plazmě iroti	Aldosteron v séru Průměrná změna proti
normálu (n<	g/dl)
Placebo	2,2		1,0
Eplerenon
50 mg QD	2,9		6, 0
Eplerenon
100 mg QD	13,9		10,5
Eplerenon
400 mg QD	21,2		19,2
Eplerenon
25 mg BID	1,2		7,3
Eplerenon
50 mg BID	15,0		10, 0
Eplerenon
200 mg BID	32,0		32, 9
Spironolakton
50 mg BID	13,3		19,2
Průměrné	zvýšení koncentrace reninu	v plazmě
přibližně o	10% nebo větší	bylo	pozorováno	v průběhu
intervalu při	bližně 12 až 24	hodin	po podáni testovaného
léku. Průměrné zvýšení koncentrace	aldosteronu v plazmě
přibližně o 50% nebo větší,	bylo pozorováno v	intervalu
přibližně 12	až 24 hodin po podání	testovaného	léku.

-176 Přiklad 30: Vliv velikost částic eplerenonu

Vliv velikost částic výchozího eplerenonu, použitého jako výchozí materiál farmaceutické kompozice eplerenonu plazma koncentrace a relativní biologická přístupnost byly testovány na psím modelu. Čtyři zdravé feny plemene beagle o hmotnosti mezi 8 a 12 kg byly podrobeny intragastrickému podání jedné, okamžitě se uvolňující (IR) tobolky, obsahující formulaci, popsanou v následující tabulce 30A a přibližně 10 ml vody.

Tabulka 30A

Složka Hmotnostní Množství podíl v tabletě (%)

Eplerenon	50, 00	200,00
Laktóza, Fast-Flo™,
obsahující vodu	36, 95	147,80
Mikrokrystalická
celulóza
(Avicel® PH102)	7,25	29, 00
Laurylsíran sodný	0,50	2,00
Kroskarmelóza,
sodná sůl	2,00	8, 00
Mastek	2,50	10, 00
Koloidní
oxid křemičitý	0,50	2,00
Stearát hořečnatý	0,30	1,20
Celkem	100,00	400,00
Tobolky, velikost #0,
bílé opakní	1 Tobolka

- 177 Psi byli ponecháni bez přístupu ke krmivu 15 až 20 hodin před podáním tobolky a nebyli krmeni nejméně 4 hodiny po podání dávky testované látky. Krevní vzorky (přibližně 3 ml) byly odebírány punkcí žíly do chlazených zkumavek, obsahujících heparin, po 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 a 24 hodinách po podání dávky testovaného léku. Tyto krevní vzorky byly okamžité umísťovány na led. Oddělení plazmy z krevního vzorku bylo provedeno po přibližně 15 minutách odstředěním. Výsledné vzorky plazmy byly zmraženy na přibližně -20°C, uloženy a analyzovány. Analýza byla provedena postupem LC/MS/MS.

Tento test byl prováděn na stejných čtyřech psech byly testovány tři formulace, které byly identické a lišily se jen ve velikosti částeček eplerenonu ve výchozím materiálu.

Uvedené tři formulace, které byly testovány, obsahovaly jako výchozí materiály eplerenon, jehož velikosti částic D9Q (to znamená, že nejméně 90% částeček má tuto nebo menší velikost) méně než přibližně 212 mikrometrů, méně než přibližně 86 mikrometrů a méně než přibližně 36 mikrometrů. Mezi podáním každé formulace byl povolen minimálně pětidenní interval bez aplikace. Snížení Dgg výchozího eplerenonu z přibližně

212 mikrometrů na méně než přibližně 86 mikrometrů zvýšilo relativní biologickou schopnost látku přijímat (v tabulce biologická přístupnost) téměř o 100 %. Průměrné výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách 30B a 30C.

• · · · 99 9 9 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 99 9 9

-1789 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 999

Tabulka 30B

Koncentrace eplerenonu v krevním séru (gg/ml)

DO	'ba	Dg0=212	Dg q = 86	DgQ = 3 6
(h	od)	mi krometrů	mi krometrů	mikrometrů
0		0	0	0
0,	5	1,83	3, 65	1, 99
i,	0	2,40	6,18	5,86
2,	0	3,77	6,89	6,77
3,	0	2,85	5,70	6, 60
4,	0	2,61	4,39	5,56
6,	0	1, 63	3,11	3,31
8,	0	1, 10	1,90	2,09
2 4	,0	0,0252	0,032	0,0706 '

Tabulka 30C

Hodnota farmakokinetického parametru

Farmakokinetický Dgg = 212 Dgg = 86 D9Q = 36 parametr__________mikrometrů___mikrometrů___mi kromet rů

C-max (pg/ml)	3, 98	7, 02	7,39
^max (bod.)	1, 50	1,75	2,25
AUC [(pg/ml)hod]	26, 6	49,2	53, 1
Relativní biol. přístupnost (%)	53,25	100	107,9

• ·

-179 ·· Φ· ·· ·*·· · · · · φ φ φ φ φ φ Φ ····

Definice důležitých pojmů

Termín nosný materiál znamená materiál obsažený ve farmaceutickém prostředků za účelem dodáni požadovaných vlastnosti. Například pokud se jedná o tabletu, nosný materiál může být přidán s cílem upravit rychlost rozpouštění, maskovat špatnou chuť nebo zlepšit vzhled tablet.

Termín matrice nebo matricový systém, znamená kombinaci všech nosných materiálů v dané formulaci, ve kterých je účinná látka inkorporována.

Termín znamená plochu pod křivkou závislosti zahušťování plazmy na době od t=0 do t-48 v j ednot kách stanovenou pomocí lineárního lichoběžníkového pravidla.

Termín AUC(q-lqc) znamená plochu pod křivkou závislosti zahušťování plazmy na čase od do poslední kvantifikovatelné koncentrace j ednot kách [(ng/ml/hod], stanovenou pomocí lineárního lichoběžníkového pravidla.

Termín c

^cmax znamená maximální pozorovanou koncentraci.

Termín

II rp II ^Xmax znamená dobu, ve které se C_max objevila.

φ*»· *« ·♦ ·· · • 9 » · · · * 9 9 ··· • · · 9 9 9» 9 9 · • ♦ · · 9 9 9 Φ«· « · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 ·4 4« 4· *·

-180Termín Τ1/2 znamená terminálni poločas života v hodinách, stanovený jednoduchou lineární regresí přirozeného logaritmu (ln) koncentrace v závislosti na čase, pro body, získané měřením v terminálni fázi křivky koncentrace-doba. T^/2 je počítán vypočten jako:

ln(2)/(-β).

Termín AUC(0_oo	) 3e	počítán	jako:
AUC(0-	LQC)	+ LQC/(-	β)
kde hodnota LQC	byla	získána	při poslední měřitelné
koncentraci plazmy	a

β je směrnice při výpočtu T 1/2·

Termín C_max/AUC₍₀-LQC) představuje rychlost absorpce.

Termín XU(Q__Tj (τ tau) znamená celkové množství eplerenonu (nebo inaktivní

-F ν*ΤΎΊ V Q

J_ J_ 1LL y O kruhem), přítomné v moči v γλτ'ί c 1 n O h ώ £_z j_ J-UJ-UV11V periody odběru hodin), i 31 k y v moci π 3 s obθ π 3

Termín MRT plocha pod

AUC(0-96)/· p ř i s1usnou křivkou ( ΔΤΤΜΟ , rx Π r χ (J- J

- 181 Termín CL/F znamená

9 ·			* »
*» 9	9	4	•		•	9	9		• φ
•	•	•			Φ			• ·	•
9	•	<	• ·		9	9	9	• · ·	9
•	•	•	«		9	9	•	♦ 9	•
• ••9	<·*		··			• 4	• 9	to··

zdánlivé odbourávání (při orálním podání), vypočtené jako (1000 x dávka v mg)/AUC₍0 — 96)·

Vzhledem k tomu, že shora popsané formulace a způsoby se dají různě obměňovat, aniž by došlo

k odchýlení od	rozsahu vynálezu, předpokládá se, že
shora uvedený	popis bude interpretován pouze jako
ilustrativní a	ne ve smyslu omezení rozsahu ochrany

vynálezu. Všechny patentové dokumenty, které jsou zde jmenovány, jsou zahrnuty do popisu formou odkazu v celém rozsahu.

• · • ·

-182 -

Claims (1)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   1. Farmaceutický prostředek, obsahující mikronizovaný eplerenon v množství asi 10 mg až asi 1000 mg a farmaceuticky přijatelný nosný materiál.

   2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje mikronizovaný eplerenon v množství asi 20 mg až asi 400 mg.

   3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený prostředek obsahuje mikronizovaný eplerenon v množství asi 25 mg až asi

   150 mg.

   4. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že uvedený podle nároku prostředek obsahuje

   1, mikronizovaný eplerenon v množství asi 25 mg až asi

   100 mg.

   5. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že uvedený podle nosný nároku materiál celulózový, uvedený celulózový nosný materiál ze souboru do kterého patří čištěné mikrokrystalické celulózy, a alkyl celulóz

   1, je je vybrán celulózy, a jejich deriváty a soli.

   6. Farmaceutický se tím, prostředek podle nároku 1, vyznačující že obsahuje j edno nebo více farmaceuticky přijatelných pojiv, přičemž uvedené pojivo nebo uvedená pojivá jsou přítomna v množství asi 0,5 % až asi 25 % z celkového množství prostředku.

   - 183 •· ·· · · ·· ·· • · · · · ·· · ·

   7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že alespoň jedno uvedené pojivo je vybráno ze souboru, do kterého patři arabská guma, tragakant, sacharóza, želatina, glukóza, škrob, celulóza, alginová kyselina, soli alginové kyseliny, křemičitan hořečnato hlinitý, polyethylen glykol, gumy, polysacharidové kyseliny, bentonity, polyvinylpyrrolidon, polyraetakryláty, hydroxypropyl methylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, ethylcelulózy a pregelatinizovaný š krob.

   8. Farmaceutický vyznačující se tím, prostředek že obsahuje farmaceuticky přijatelných diluentů diluent nebo diluenty jsou přítomny v podle j eden nároku 1, nebo více přičemž uvedený množství asi 5 až asi 99 % celkové hmotnosti prostředku.

   9. Farmaceutický vyznačující se tím, že prostředek uvedené podle diluenty jsou nároku vybrány ze souboru, do kterého sorbitol, dextróza, patři laktóza, škrob mikrokrystalická , manitol, celulózy, dihydrogenfosforečnan sacharózy, cukrů pro diluenty vápenatý, cukrářské výrobky, na bázi monohydrátu hydrogensiranu vápenatého, dihydrátu síranu trihydrátu mléčnanu vápenatého, dextranů, vápenatého inositolu hydrolyzovaných pevných cereálních produktů práškové celulózy, uhličitanu vápenatého, , amylózy glycinu a bentonitu.

   10. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více

   0,5 % až asi 30 % celkové hmotnosti prostředku.

   farmaceuticky přijatelných dezintegračních přísad, přičemž uvedené dezintegrační přísady jsou přítomny v množství asi • · • t • ··

   -184 -

   11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že uvedené dezintegračni přísady jsou vybrány ze souboru, do kterého patří škroby, natriumglykolát škrobu, jíly, celulózy, algináty, pregelatinizované obilné škroby, krospovidon a gumy.

   12. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jedno nebo více farmaceuticky přijatelný zvlhčovadel v množství asi 0,1 % až asi 15 % celkové hmotnosti prostředku.

   13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedená zvlhčovadla jsou vybrána ze souboru, do kterého patří kyselina olejová, glycerylmonostearát, sorbitan monooleát, sorbitan monolaurát, triethanolaminoleát, polyoxyethylensorbitanmonooleát, polyoxyethylensorbitanmonolaurát, natrium oleát a natriumlaurylsulfát.

   14. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jedno nebo více farmaceuticky přijatelných mazadel, přičemž uvedené mazadlo nebo mazadla jsou přítomna v množství asi 0,1 % až asi 10 % celkové hmotnosti prostředku.

   15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedená mazadla jsou vybrána ze souboru, do kterého patří glycerylbehenát, stearáty, kyselina stearová, hydrogenované rostlinné oleje, mastek, vosky, Stearowet, kyselina boritá, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný, DL-leucin, polyethylenglykoly, oleát sodný, natriumlaurylsulfát a laurylsulfátstearát hořečnatý.

   • · ·· · · ·· · · ·«·· ♦ · · · · · ·

   - 185 -

   16. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných přísad proti lepivosti nebo

   kluzných přísad, přičemž uvedená přísada nebo uvedené přísady jsou přítomny v množství asi 0,25 % až asi 10 % celkové hmotnosti prostředku. 17 . Farmaceutický prostředek podle nároku 16,

   vyznačující se tím, že uvedené přísady proti lepivosti nebo kluzné přísady jsou vybrány ze souboru, do kterého patři mastek, obilný škrob, DL-leucin, natriumlaurylsulfáty a stearáty kovů.

   18. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedený mikronizovaný eplerenon je přítomen v množství asi 1 % až asi 90 % celkové hmotnosti prostředku.

   19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více nosných materiálů, které jsou vybrány ze souboru, do kterého patří diluenty, pojivá, dezintegrační přísady, zvlhčovadla, mazadla a protilepivé nebo kluzné přísady.

   20.

   Farmaceutický prostředek podle nároku

   18, vyznačující se tím, že obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu.

   21. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje laktózu.

   22. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, obsahuje mikrokrystalickou celulózu.

   - 186- • · ·· ·· ···· · • ·· · · · · · ···· ··· · · ·· · ·· ·· ♦ · · ·· · · · ·· • · · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· ···

   23. Farmaceutický prostředek podle nároku18, vyznačující se tím, obsahuje natrium kroskarmelózu.

   24. Farmaceutický prostředek podle nároku1, vyznačující se tím, že obsahuje:

   laktózu v množství asi 5 % až asi 90 % celkového množství prostředku;

   mikrokrystalickou celulózu v množství asi 5 % až asi % celkového množství prostředku; a hydroxypropylmethylcelulózu v množství asi 0,5 % až asi 10 % celkového množství prostředku.

   25. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje:

   asi 1 až asi 90 hmotnostních . procent mikronizovaného eplerenonu; asi 5 až asi 90 hmotnostních procent laktózy; asi 5 až asi 90 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy ; a

   asi 0,5 až asi 10 hmotnostních procent hydroxypropylmethylcelulózy .

   - 187 -

   26. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že obsahuje:

   asi 19 až asi 40 hmotnostních procent mikronizovaného eplereno nu; asi 32 až asi 52 hmotnostních procent laktózy; asi 8 až asi 28 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy ; a asi 1 až asi 8 hmotnostních procent hydroxypropyl-

   methylcelulózy.

   27. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje:

   asi 24 až asi 35 hmotnostních procent mikronizovaného eplerenonu;

   asi 37 až asi 47 hmotnostních procent laktózy;

   asi 13 až asi 23 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy; asi 2 až asi 6 hmotnostních procent natrium kroskarmelózy; a

   asi 2 až asi 4 hmotnostních procent hydroxypropy1methylcelulózy.

   - 188-

   28. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačujíc! se tím, že obsahuje:

   asi 28 až asi 31 hmotnostních procent mikronizovaného eplerenonu;

   asi 41 až asi 43 hmotnostních procent monohydrátu laktózy;

   asi 17 až asi 19 hmotnostních procent mi krokrystalické celul ózy ; asi 4,5 až asi 5,5 hmotnostních procent natrium kroskarmelózy; a asi 2,5 až asi 3,5 hmotnostních procent

   hydroxypropylmethylcelulózy.

   29. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je vytvořen ve formě potažené nebo nepotažené tablety s jednotkovou dávkou, přičemž nepotažená tableta nebo potažená tableta před potažením obsahuj e:

   asi 29,4 hmotnostních procent mikronizovaného eplerenonu;

   asi 42 hmotnostních procent laktózy;

   asi 18,1 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy;

   asi 5 hmotnostních procent natrium kroskarmelózy;

   -189 asi 3 hmotnostní procenta hydroxypropylmethyl celulózy;

   asi 1 hmotnostních procent laurylsulfátu sodného;

   asi 1 hmotnostních procent mastku a asi 0,5 hmotnostních procent stearátu horečnatého.

   .

   vyznačuj ící

   Farmaceutický prostředek podle tím, že obsahuje:

   nároku

   1, se asi mg až asi mg mikronizovaného eplerenonu;

   asi mg až asi mg laktózy;

   asi mg až asi mg mikrokrystalické celulózy;

   asi 3 mg až asi asi 1 mg až asi asi o, 25 mg až asi o, 25 mg až

   mg mg asi asi natrium kroskarmelózy;

   hydroxypropylethylcelulózy;

   mg laurylsulfátu sodného;

   mg mastku; a asi mg až asi mg stearátu horečnatého.

   31.

   Farmaceutický prostředek podle nároku

   1, vyznačující se tím, že obsahuje:

   asi 48 mg až asi 52 mg mikronizovaného eplerenonu;

   - 190-

   asi 70 mg až asi 73 mg laktózy; asi 29 mg až asi 33 mg mikrokrystalické celulózy;

   asi 6 mg až asi 10 mg natrium kroskarmelózy;

   asi 4 mg až asi 6 mg hydroxypropylmethylcelulózy;

   asi 1 až asi 2,5 mg laurylsulfátu sodného;

   asi 1 až asi 2,5 mg mastku; a asi 1 mg až asi 1,5 mg stearátu horečnatého.

   .

   Farmaceutický prostředek podle nároku

   1, vyznačující se tím, že obsahuje:

   asi 98 mg až asi 102 mg mikronizovaného eplerenonu; asi 141 mg až asi 145 mg laktózy; asi 60 mg až asi 64 mg mikrokrystalické celulózy; asi 16 mg až asi 18 mg natriumkroskarmelózy;

   asi mg až asi mg hydroxypropy1 methylcelulózy;

   asi mg až asi mg laurylsulfátu sodného;

   asi mg až asi mg mastku; a asi mg až asi mg stearátu hořečnatého.

   • · · · *· ·· * * 9 · ♦ f < ♦ í ♦ • · ♦ 4 * ♦ · I*

   - 191 Φ

   33. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že je v orální jednotkové dávkové formě.

   34. Farmaceutický vyznačující se tím, že je podle nároku 1, prostředek ve formě tablety nebo tobolky s jednotkovou dávkou.

   35. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě tablety s jednotkovou dávkou.

   36. Farmaceutický prostředek podle nároku 35, vyznačující se tím, že jednotkovou dávkovou tabletou je potažená tableta s jednotkovou dávkou.

   37. Farmaceutický prostředek podle nároku lvyznačující se tím, že je ve formě tablety nebo tobolky pro orální podání s jednotkovou dávkou a obsahuje dávku eplerenonu 25 mg, 50 mg nebo 100 mg.

   38. Farmaceutický prostředek obsahující mikronizovaný eplerenon a β-cyklodextrin v kapalné dávkové formě.

   39. Farmaceutický prostředek obsahující mikronizovaný eplerenon a farmaceutický nosný materiál, přičemž uvedený prostředek je vhodný pro orální podávání jednou nebo dvakrát denně jako prostředek, blokující aldosteronový receptor.

   40. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený prostředek poskytuje u lidí terapeutický účinek jako blokovač aldosteronového

   - 192- • · · · · · · · ·*· · ♦ · * · · * Φ • · ♦ · · · · 9 9 « • ·f · · · * 9 9 9 9 9 99 9 receptoru v průběhu intervalu asi 12 až asi 24 hodin po spolknuti.

   41. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený prostředek poskytuje terapeutický účinek jako blokovač aldosteronového receptoru v průběhu intervalu asi 24 hodin po spolknutí.

   42. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že nejméně 50 % eplerenonu v prostředku je uvolnitelných in vitro v prostředí IN HC1 za 20 minut.

   43. Farmaceutický prostředek podle nároku 42, vyznačující se tím, že je ve formě orální dávkové tablety nebo tobolky, vhodný pro orální podávání jednou nebo dvakrát denně.

   44. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě orální dávkové tablety nebo tobolky vhodné pro orální podávání jednou nebo dvakrát denně, přičemž nejméně 50 % mikronizovaného eplerenonu v prostředku je uvolnitelných in vitro v O,1N HC1 do 15 minut.

   45. Farmaceutický prostředek v jednotkové orální dávkové formě podle nároku 33, vyznačující se tím, že prostředek je přímo enkapsulován nebo přímo stlačen do tablet.

   46. Farmaceutický prostředek v jednotkové orální dávkové formě podle nároku 33, vyznačující se tím, že prostředek je za vlhka granulován a enkapsulován nebo stlačen do tablet.

   - 193 orální »9 • · «

   • · · · • · •· •9 • 9 •· •9

   9· •9 • · • 9 • · • · · · •· •· •9 ··

   47. Farmaceutický prostředek v j ednotkové dávkové formě podle nároku 33, vyznačující se tím, že prostředek je za sucha granulován a enkapsulován nebo stlačen do tablet.

   prostředek podle nároku 1, že nejméně %

   částeček mi kronizovaného eplerenonu, použitého pro přípravu farmaceutického prostředku, má velikost menší než asi 200 mi krometrů

   49. Farmaceutický tím, že vyznačující se prostředek podle nejméně 90 % částeček nároku 1, eplerenonu, použitého pro farmaceutického prostředku, velikost menší přípravu než asi 150 mikrometrů.

   má

   50. Farmaceutický vyznačující se tím, že i, použitých pro přípravu velikost v rozmezí asi 30 farmaceutického prostředku, až asi 110 mikrometrů.

   má

   51.

   Farmaceutický vyznačující se tím, prostředek podle nároku že kde nejméně 90 % čás

   1, eplerenonu, použitých pro přípravu farmaceutického prostředku, mi krometrů.

   má velikost v rozmezí asi až asi

   52. Farmaceutický vyznačující se tím, prostředek že kde nejméně podle nároku

   1, eplerenonu, použitých pro přípravu farmaceutického prostředku, mikrometrů.

   má velikost v rozmezí asi až asi 150

   - 194• ·9 · .

   Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že kde nejméně 90 % částeček eplerenonu, použitých pro přípravu farmaceutického prostředku, má velikost v rozmezí asi 75 až asi 125 mi krometrů.

   54. Farmaceutický prostředek, obsahující mikronizovaný eplerenon a farmaceuticky přijatelný nosný materiál, přičemž uvedený prostředek působí průměrné zvýšení koncentrace reninu v krevním séru u lidi v intervalu asi 12 až 24 hodin po polknutí tohoto prostředku nejméně o asi 10 %.

   55. Farmaceutický prostředek obsahující mikronizovaný eplerenon a farmaceuticky přijatelný nosný materiál, přičemž uvedený prostředek působí průměrné zvýšení koncentrace aldosteronu v krevním séru u lidí v intervalu asi 12 až 24 hodin po polknutí tohoto prostředku nejméně o asi 50 %.

   56. Farmaceutický prostředek obsahující mikronizovaný eplerenon a farmaceuticky přijatelný nosný materiál, přičemž uvedený prostředek působí u člověka průměrné snížení diastolického krevního tlaku v intervalu asi 12 až 24 hodin po polknutí tohoto prostředku nejméně o asi 5 %.

   57. Způsob léčení stavů nebo poruch, kdy je indikován blokovač aldosteronového receptoru, při kterém se pacientovi, který to potřebuje, orálně podává prostředek podle nároku 1.

   58. Způsob podle nároku 57, je srdeční selhání.

   kde stavem nebo poruchou

   - 195 - •to ·· ·· ·· • · · · ♦ · · · · · ··· · · · · · · • · · · · · · ·· · ··♦· ·· ·· ·· ·* ···

   je 59. Způsob hypertenze. podle nároku 57, kde stavem nebo poruchou 60. Způsob podle to 57 kde stavem nebo poruchou je otok, spojení s nedostatečnou funkcí jater . je 61. Způsob podle nároku stav po infarktu myokardu 57 kde stavem nebo poruchou

   62. Způsob léčeni stavu nebo poruchy, kdy je indikován blokovač aldosteronového receptoru, při kterém se pacientovi, který to potřebuje, orálně podává prostředek podle nároku 18.

   63. Způsob léčení stavu nebo poruchy, kdy je indikován blokovač aldosteronového receptoru, při kterém se pacientovi, který to potřebuje, orálně podává prostředek podle nároku 26.

   64. Způsob přípravy farmaceutického prostředku, obsahujícího eplerenon, při kterém se:

   za vlhka granuluje mikronizovaný eplerenon a jeden nebo více nosných materiálů, čímž se získá vlhká granulovaná směs;

   z vlhké granulované směsi připraví orální dávková forma farmaceutického prostředku.

   65. Způsob podle nároku 64, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek se připravuje v orální dávkové formě, obsahující mikronizovaný eplerenon v množství asi 25 mg, 50 mg nebo 100 mg.

   - 196♦ 4 · · ·♦ 4« *4 • 444 4 4 4 4 44

   4 4 · * ··44

   4 4 · · · 4444

   44 444444

   444444 44 44 ft

   66. Použiti mikronizovaného eplerenonu a celulózového nosného materiálu k výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi stavů nebo poruch spojených s aldosteronem.

   67. Farmaceutický prostředek obsahující mikronizovaný eplerenon a farmaceuticky přijatelný nosný přičemž uvedený prostředek je v orální dávkové materiál, formě, ze které se nejméně 50 % eplerenonu uvolní in vi tro za nejméně asi 1,5 hodin v prostředí 1 % SDS.

   68. Farmaceutický prostředek podle nároku obsahuj ici:

   asi 24 až asi 35 hmotnostních procent mikronizovaného eplerenonu; asi 25 až asi 45 hmotnostních procent laktózy; asi 10 až asi 25 hmotnostních procent

   mikrokrystalické celulózy; a asi 5 až asi 50 hmotnostních procent hydroxypropyl methylcelulózy.

   69. Farmaceutický prostředek obsahující mikronizovaný eplerenon a farmaceuticky přijatelný nosný materiál, přičemž uvedený prostředek je v orální dávkové formě, kde nejméně 50 % mikronizovaného eplerenonu v prostředku se in vitro uvolní nejméně za asi 3,5 hodiny v prostředí 1 % SDS .

   70. Farmaceutický prostředek podle nároku 69 obsahující:

   -197• 4 44 44 ·· • · 9 · · · ·· • · · ·· 4· • · » 4 4·· 4 4« ···· 44 44 44 ··4»·

   asi 24 až asi 35 hmotnostních procent mikronizovaného eplerenonu; asi 25 až asi 4 5 hmotnostních procent laktózy; asi 10 až asi 25 hmotnostních procent

   mikrokrystalické celulózy; a asi 5 až asi 50 hmotnostních procent hydroxypropylmethylcelulózy.

   71. Farmaceutický prostředek obsahující mikronizovaný eplerenon a farmaceuticky přijatelný nosný materiál, přičemž uvedený prostředek je v orální dávkové formě, kde nejméně 50 % mikronizovaného eplerenonu v prostředku se uvolňuje in vitro nejméně asi 5,5 hodin v prostředí 1 % SDS .

   72. Farmaceutický prostředek podle nároku 71 obsahuj icí:

   asi 24 až asi 35 hmotnostních procent mikronizovaného eplereno nu; asi 25 až asi 45 hmotnostních procent laktózy; asi 10 až asi 2 5 hmotnostních procent

   mikrokrystalické celulózy; a asi 5 až asi 50 hmotnostních procent hydroxypropy1methylcelulózy.

   9« ·· 44 W· 99 • · 9 » 9 • 9 • 9 9 9 9 • • • ♦ • ·· 9 9 • • • • 9 9 • 9 • ·*·· 99 ·· 99 99 » 9

   1/2