PL198425B1

PL198425B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca eplerenon oraz zastosowanie eplerenonu

Info

Publication number: PL198425B1
Application number: PL349632A
Authority: PL
Inventors: Shilpa S. Thosar; Rajeev D. Gokhale; Dwain S. Tolbert
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1998-12-09
Filing date: 1999-12-08
Publication date: 2008-06-30
Also published as: CN1329494A; PT1135139E; JP2002531508A; EA003266B1; ID30115A; US6558707B1; IS2325B; MY125651A; TWI234459B; WO2000033847A1; US20040192661A1; EP1135139A1; CN1230179C; US6410054B1; US6863902B2; EP1135139B1; BR9915964A; KR20010101132A; AU763166B2; DK1135139T3

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca eplerenon, znamienna tym, ze zawiera eplere- non o wielko sci cz astek D 90 od 25 do 400 mikronów oraz farmaceutycznie dopuszczalny materia l no- snikowy, przy czym dzienna dawka kompozycji zawiera 10-1000 mg eplerenonu. 55. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca mikronizowany eplerenon, znamienna tym, ze zawiera ß-cyklodekstryn e i jest w ciek lej postaci dawki. 56. Zastosowanie eplerenonu o wielko sci cz astek D 90 od 25 do 400 mikronów oraz celulozowe- go materia lu no snikowego do wytwarzania lekarstwa do leczenia lub profilaktyki stanów lub zaburze n, w których po sredniczy aldosteron, które to stany lub zaburzenia s a wybrane z grupy obejmuj acej nie- wydolno sc serca, nadci snienie i obrz ek towarzysz acy niewydolno sci w atroby. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej eplerenon, oraz zastosowania eplerenonu do wytwarzania lekarstwa.

Związek - kwaśny ester metylowy kwasu Y-laktono-9,11a-epoksy-17a-hydroksy-3-oksopreg-4-eno-7a,21-dikarboksylowego (niniejszym cytowany jako eplerenon) po raz pierwszy ujawnił Grob, et al., w opisie patentowym U.S. 4.559.332, który ujawnia i zastrzega klasę związków 9,11-steroidowych oraz ich sole łącznie ze sposobami otrzymywania takich związków. Te związki 9,11-epoksysteroidowe są ujawnione jako antagoniści aldosteronu, które mogą być podawane w ilości terapeutycznie skutecznej w celu lecenia stanów patologicznych towarzyszących hiperaldosteronizmowi, takim jak nadciśnienie, niewydolność serca i marskość wątroby. W opisie patentowym U.S. 4.559.332 zawarte są ogólne odnośniki do preparatów do podawania tych związków 9,11-epoksysteroidowych, takich jak tabletki i kapsułki.

Ng, et al., w WO 98/25948 później ujawnił dodatkowe procesy syntetyczne dla otrzymywania podobnej klasy związków 9,11-epoksysteroidowych oraz ich soli, łącznie z eplerenonem. Na oba opisy patentowe U.S. 4.559.332 i WO 98/25948 niniejsze zgłoszenie powołuje się.

Eplerenon odpowiada strukturze zgodnej z poniższym wzorem I:

Spironolakton, inny steroid 20-spiroksanowy o aktywności antagonistycznej względem aldosteronu, jest dostępny na rynku jako środek do leczenia nadciśnienia. Spironolakton odpowiada strukturze zgodnej z poniższym wzorem II:

Jednakże spironolakton wykazuje działanie przeciwandrogeniczne, które może prowadzić do ginekomastii i impotencji u mężczyzn oraz słabej aktywności prociążowej, która powoduje nieregularności miesiączkowe u kobiety. Komercyjne preparaty spironolaktonu (sprzedawane pod nazwą Aldactone™) zawierają 25, 50 lub 100 mg dawki spironolaktonu w matrycy, zawierającej poza innymi materiałami nośnikowymi, dihydrat siarczanu wapnia jako rozcieńczalnik, skrobię kukurydzianą jako środek dezintegrujący, powidon K-30 jako środek wiążący, stearynian magnezu jako środek smarny i składniki smakowe, barwiące oraz składniki powłoczki, które obejmują metylocelulozę i glikol polietylenowy 400.

Gasparo, et al., J. Steroid Res., 22(1 B): 223-227 (1987) informują o zastosowaniu spironolaktonu i epoksymeksrenonu w badaniach wiązania receptora. Te materiały ze spironolaktonem w preparacie komercyjnym i wielkości cząstek 5 mikronów, oraz epoksymekserenonu o wielkości cząstek 20 mikronów w kompozycji nie preparowanej, były stosowane in vivo do badania wydalania sodu z moczem.

PL 198 425 B1

Istnieje zapotrzebowanie na opracowanie dodatkowych aktywnych antagonistów aldosteronu, takich jak eplerenon, które minimalnie oddziaływują z innymi steroidowymi układami receptorowymi, takimi jak steroidowe układy receptorowe glukokortykoidowe, progestynowe i androgenowe i/lub zapewniają szerszy zakres leczenia. Istnieje również zapotrzebowanie na kompozycje eplerenonu, które dostarczają łatwo rozpuszczalną postać eplerenonu.

Celem wynalazku jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznej zawierającej eplerenon oraz zastosowanie eplerenonu do wytwarzania lekarstwa.

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca eplerenon, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera eplerenon o wielkości cząstek Dg₀ od 25 do 400 mikronów oraz farmaceutycznie dopuszczalny materiał nośnikowy, przy czym dzienna dawka kompozycji zawiera 10-1000 mg eplerenonu. W szczególności, materiałem nośnikowym jest materiał celulozowy, który to materiał celulozowy jest wybrany z grupy obejmującej oczyszczoną celulozę, celulozę mikrokrystaliczną oraz alkilocelulozy, ich pochodne i sole.

Korzystnie, kompozycja zawiera co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek wiążący, przy czym środek wiążący lub środki wiążące stanowią od 0,5% do 25% całkowitego ciężaru kompozycji. W szczególności, środek wiążący jest wybrany z grupy obejmującej gumę arabską, tragakantę, sacharozę, żelatynę, glukozę, skrobię, celulozy, kwas alginowy, sole kwasu alginowego, glinokrzemian magnezu, glikol polietylenowy, żywice, kwasy polisacharydowe, bentonity, poliwinylopirolidon, polimetakrylany, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, etylocelulozę i wstępnie żelatynowaną skrobię.

Kompozycja, korzystnie, zawiera co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, przy czym rozcieńczalnik lub rozcieńczalniki stanowią od 5% do 99% całkowitego ciężaru kompozycji. W szczególności, rozcieńczalnik jest wybrany z grupy obejmującej laktozę, skrobię, mannitol, sorbitol, dekstrozę, celulozę mikrokrystaliczną, dizasadowy fosforan wapnia, rozcieńczalniki sacharozowe, konfekcjonowany cukier, monohydrat monozasadowego siarczanu wapnia, dihydrat siarczanu wapnia, trihydrat mleczanu wapnia, dekstrany, inozytol, hydrolizowane materiały zbożowe, amylozę, sproszkowaną celulozę, węglan wapnia, glicynę i bentonit.

Korzystnie, kompozycja zawiera co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek dezintegrujący, przy czym środek lub środki dezintegrujące stanowią od 0,5% do 30% całkowitego ciężaru kompozycji. W szczególności, środek dezintegrujący jest wybrany z grupy obejmującej skrobie, glikolano-skrobię sodową, glinki, celulozy, alginiany, wstępnie żelatynowane skrobie kukurydziane, krospowidon i żywice.

Kompozycja, korzystnie, zawiera co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek zwilżający, przy czym środek lub środki zwilżające stanowią od 0,1% do 15% całkowitego ciężaru kompozycji. W szczególności, środek zwilżający jest wybrany z grupy obejmującej kwas oleinowy, monostearynian glicerylu, monooleinian sorbitanu, monolaurynian sorbitanu, oleinian trietanoloaminy, monooleinian polioksyetylenosorbitanu, monolaurynian polioksyetylenosorbitanu, oleinian sodu i laurylosiarczan sodu.

Korzystnie, kompozycja zawiera co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek smarny, przy czym środek smarny lub środki smarne stanowią od 0,1% do 10% całkowitego ciężaru kompozycji. W szczególności, środek smarny jest wybrany z grupy obejmującej behenian glicerylu, stearyniany, kwas stearynowy, uwodornione oleje roślinne, talk, woski, Stearowet, kwas borowy, benzoesan sodu, octan sodu, chlorek sodu, DL-leucynę, glikole polietylenowe, oleinian sodu, laurylosiarczan sodu i laurylosiarczan magnezu.

Kompozycja, korzystnie, zawiera co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek przeciwadhezyjny lub poślizgowy, przy czym środek lub środki przeciwadhezyjne lub poślizgowe stanowią od 0,25% do 10% całkowitego ciężaru kompozycji. W szczególności, środek przeciwadhezyjny lub poślizgowy jest wybrany z grupy obejmującej talk, skrobię kukurydzianą, DL-leucynę, laurylosiarczan sodu i stearyniany metali.

Eplerenon, zwłaszcza, stanowi od 1% do 90% całkowitego ciężaru kompozycji. Kompozycja, korzystnie, zawiera co najmniej jeden materiał nośnikowy wybrany z grupy obejmującej rozcieńczalniki, środki wiążące, środki dezintegrujące, środki zwilżające, środki smarne i przeciwadhezyjne lub poślizgowe. W szczególności, kompozycja zawiera hydroksypropylometylocelulozę. Kompozycja, korzystnie, zawiera laktozę. W szczególności, kompozycja zawiera celulozę mikrokrystaliczną. Kompozycja, ewentualnie, zawiera kroskarmelozę sodową.

PL 198 425 B1

Kompozycja, korzystnie, zawiera od 1% do 90% wagowych eplerenonu, od 5% do 90% wagowych laktozy, od 5% do 90% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, oraz od 0,5% do 10% wagowych hydroksypropylometylocelulozy.

W szczególności, kompozycja zawiera od 19% do 40% wagowych eplerenonu, od 32% do 52% wagowych laktozy, od 8% do 28% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, oraz od 1% do 8% wagowych hydroksypropylometylocelulozy.

Kompozycja, zwłaszcza, zawiera od 24% do 35% wagowych eplerenonu, od 25% do 45% wagowych laktozy, od 10% do 25% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, oraz od 5% do 50% wagowych hydroksypropylometylocelulozy.

Korzystnie, kompozycja zawiera od 24% do 35% wagowych eplerenonu, od 37% do 47% wagowych laktozy, od 13% do 23% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, od 2% do 6% wagowych kroskarmelozy sodowej, oraz od 2% do 4% wagowych hydroksypropylometylocelulozy.

Kompozycja, w szczególności, zawiera od 28% do 31% wagowych eplerenonu, od 41% do 43% wagowych monohydratu laktozy, od 17% do 19% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, od 4,5% do 5,5% wagowych kroskarmelozy sodowej, oraz od 2,5% do 3,5% wagowych hydroksypropylometylocelulozy.

Korzystnie, dzienna dawka kompozycji jest w postaci jednostkowej dawki. W szczególności, postać jednostkowej dawki zawiera od 20 mg do 400 mg eplerenonu. Ewentualnie, postać jednostkowej dawki zawiera od 25 mg do 150 mg eplerenonu. Postać jednostkowej dawki, zwłaszcza, zawiera od 23 mg do 27 mg eplerenonu, od 34 mg do 38 mg laktozy, od 14 mg do 17 mg celulozy mikrokrystalicznej, od 3 mg do 6 mg kroskarmelozy sodowej, od 1 mg do 4 mg hydroksypropylometylocelulozy, od 0,25 mg do 1,5 mg laurylosiarczanu sodu, od 0,25 mg do 1,5 mg talku, oraz od 0,1 mg do 1 mg stearynianu magnezu. Postać jednostkowej dawki, korzystnie, zawiera od 48 mg do 52 mg eplerenonu, od 70 mg do 73 mg laktozy, od 29 mg do 33 mg celulozy mikrokrystalicznej, od 6 mg do 10 mg kroskarmelozy sodowej, od 4 mg do 6 mg hydroksypropylometylocelulozy, od 1 mg do 2,5 mg laurylosiarczanu sodu, od 1 mg do 2,5 mg talku, oraz od 1 mg do 1,5 mg stearynianu magnezu. Postać jednostkowej dawki, w szczególności, zawiera od 98 mg do 102 mg eplerenonu, od 141 mg do 145 mg laktozy, od 60 mg do 64 mg celulozy mikrokrystalicznej, od 16 mg do 18 mg kroskarmelozy sodowej, od 9 mg do 11 mg hydroksypropylometylocelulozy, od 3 mg do 4 mg laurylosiarczanu sodu, od 3 mg do 4 mg talku, oraz od 1 mg do 2 mg stearynianu magnezu. Kompozycja, korzystnie, jest w postaci tabletki lub kapsułki dawki jednostkowej. W szczególności, jest w postaci tabletki dawki jednostkowej. Ewentualnie, tabletka dawki jednostkowej jest powlekaną tabletką dawki jednostkowej. Korzystnie, tabletka niepowlekana lub tabletka powlekana przed powlekaniem zawiera 29,4% wagowych eplerenonu, 42% wagowych laktozy, 18,1% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, 5% wagowych kroskarmelozy sodowej, 3% wagowe hydroksypropylometylocelulozy, 1% wagowy laurylosiarczanu sodu, 1% wagowy talku, oraz 0,5% wagowego stearynianu magnezu.

Korzystnie, kompozycja jest w postaci jednostkowej dawki doustnej. W szczególności, postać jednostkowej dawki doustnej zawiera kompozycję bezpośrednio kapsułkowaną lub bezpośrednio prasowaną w tabletki. Ewentualnie, postać jednostkowej dawki doustnej zawiera kompozycję po granulacji mokrej, kapsułkowaną lub prasowaną w tabletki. Postać jednostkowej dawki doustnej, zwłaszcza, zawiera kompozycję po granulacji suchej, kapsułkowaną lub prasowaną w tabletki. Korzystnie, postać doustnej tabletki lub kapsułki dawki jednostkowej zawiera 25 mg, 50 mg lub 100 mg dawkę eplerenonu.

Kompozycja, korzystnie, dostarcza efekt terapeutyczny jako bloker receptora aldosteronowego u podmiotu - człowieka, w przedziale 12 do 24 godzin po spożyciu.

Kompozycja, ewentualnie, dostarcza efekt terapeutyczny jako bloker receptora aldosteronowego u podmiotu - człowieka, po upływie 24 godzin od spożycia.

Korzystnie, co najmniej 50% eplerenonu zawartego kompozycji jest uwalniane in vitro w 0,1N HCI, w trakcie 20 minut. Kompozycja, zwłaszcza, jest w postaci doustnej tabletki lub kapsułki odpowiedniej do podawania doustnego raz lub dwa razy dziennie.

W szczególności, kompozycja jest w postaci doustnej tabletki lub kapsułki odpowiedniej do podawania doustnego raz dziennie, z której co najmniej 50% eplerenonu zawartego w kompozycji jest uwalniane in vitro w 0,1N HCI, w trakcie 15 minut.

Korzystnie, co najmniej 90% cząstek eplerenonu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, jest mniejszych od rozmiaru 200 mikronów.

W szczególności, co najmniej 90% cząstek eplerenonu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, jest mniejszych od rozmiaru 150 mikronów.

PL 198 425 B1

Co najmniej 90% cząstek eplerenonu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zwłaszcza, ma rozmiar od 30 do 110 mikronów.

Ewentualnie, co najmniej 90% cząstek eplerenonu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, ma rozmiar od 30 do 50 mikronów.

Co najmniej 90% cząstek eplerenonu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, w szczególności, ma rozmiar od 50 do 150 mikronów.

Co najmniej 90% cząstek eplerenonu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zwłaszcza, ma rozmiar od 75 do 125 mikronów.

Korzystnie, kompozycja jest w postaci dawki doustnej, z której co najmniej 50% eplerenonu zawartego w kompozycji jest uwalniane in vitro w 1 % dodecylosiarczanie sodu, w trakcie 1,5 godziny.

W szczególności, kompozycja jest w postaci dawki doustnej, z której co najmniej 50% eplerenonu zawartego w kompozycji jest uwalniane in vitro w 1% dodecylosiarczanie sodu, w trakcie 3,5 godziny.

Ewentualnie, kompozycja jest w postaci dawki doustnej, z której co najmniej 50% eplerenonu zawartego w kompozycji jest uwalniane in vitro w 1 % dodecylosiarczanie sodu, w trakcie 5,5 godziny.

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca eplerenon, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera β-cyklodekstrynę i jest w ciekłej postaci dawki.

Według wynalazku, eplerenon o wielkości cząstek D90 od 25 do 400 mikronów oraz celulozowy materiał nośnikowy stosuje się do wytwarzania lekarstwa do leczenia lub profilaktyki stanów lub zaburzeń, w których pośredniczy aldosteron, które to stany lub zaburzenia są wybrane z grupy obejmującej niewydolność serca, nadciśnienie i obrzęk towarzyszący niewydolności wątroby. W szczególności, stosuje się lekarstwo do podawania doustnego raz lub dwa razy dziennie.

Skuteczne podawanie eplerenonu podmiotowi jest utrudnione przez niską rozpuszczalność i niską prasowalność, jak również i inne właściwości fizyczne i chemiczne. Natomiast kompozycje farmaceutyczne zawierające mikronizowany eplerenon i farmaceutycznie dopuszczalny materiał nośnika mogą skutecznie dostarczać podmiotowi terapeutycznie korzystną ilość związku. Ponadto szczególne kombinacje materiału nośnika z mikronizowanym eplerenonem, jak stwierdzono, zapewniają jeszcze lepsze charakterystyki rozpuszczalności. Te kombinacje związku aktywnego i materiału nośnika okazały się posiadać ulepszoną biodostępność, stabilność chemiczną, stabilność fizyczną, profile rozpuszczania, czasy dezintegracji, bezpieczeństwo, jak również ulepszone inne właściwości farmakokinetyczne, chemiczne i/lub fizyczne.

Przedmiot wynalazku jest dodatkowo objaśniony na rysunku, gdzie fig. 1, w dwóch segmentach oznaczonych jako fig. 1A i 1B, przedstawia ideogram sposobu wytwarzania kompozycji według wynalazku.

Stwierdzono, że kompozycje farmaceutyczne zawierające mikronizowany eplerenon jako składnik aktywny, w dawce dziennej w ilości około 10 mg do około 1000 mg wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym materiałem nośnika stanowią szczególne kompozycje wykazujące wyjątkową skuteczność jako blokery receptorów aldosteronowych. Takie kompozycje farmaceutyczne wykazują wyjątkową aktywność, moc, bezpieczeństwo i skuteczność terapeutyczną w tym zakresie dawkowania. Kompozycje te dostarczają pacjentowi eplerenon w dawce, która jest wystarczająca do zapewnienia wydłużonego blokowania receptorów aldosteronowych, a zatem dostarcza żądaną korzyść terapeutyczną, zarazem zachowując bezpieczny okres klirensu. Niepożądane efekty uboczne, takie jak, podrażnienie żołądkowo-jelitowe, czynność przeciwandrogeniczna i prociążowa, są również zminimalizowane w przypadku kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku.

Te kompozycje farmaceutyczne są korzystnie stosowane do blokowania receptorów aldosteronowych, a poza tym, obok innych działań farmakologicznych, mogą zwiększać wydalanie sodu i wody z jednoczesnym efektem zatrzymywania potasu. Takie kompozycje mogą być specyficznie wykorzystywane w profilaktyce i leczeniu chorób sercowo-naczyniowych, takich jak niewydolność serca; nadciśnienie (zwłaszcza korygowanie łagodnego do umiarkowanego nadciśnienia); obrzęk towarzyszący niewydolności wątroby; wtórny zawał serca; marskość wątroby; zapobieganie udarowi; zwolnienie rytmu serca u podmiotów wykazujących przyspieszenie rytmu serca. Te kompozycje farmaceutyczne wykazują między innymi (i) udoskonaloną selektywność względem receptorów aldosteronowych, (ii) zmniejszone powinowactwo wiązania z receptorem progesteronowym i androgenowym, oraz (iii) zmniejszone interferowanie z proteinami osocza.

PL 198 425 B1

Poza użytecznością w leczeniu ludzi, kompozycje te są również użyteczne w leczeniu weterynaryjnym zwierząt domowych, zwierząt egzotycznych i zwierząt hodowlanych, a tym ssaków, gryzoni i tym podobnych. Bardziej korzystnie, zwierzętami innymi niż ludzie, są konie, psy i koty.

Niepreparowany eplerenon podawany w postaci kapsułki nie jest dobrze absorbowany w drogach żołądkowo-jelitowych. Stosownie, istnieje zapotrzebowanie na odpowiednie postacie dawek eplerenonu. Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku dostarczają takie postacie dawek i wykazują jedną lub więcej doskonalszych właściwości w porównaniu z niepreparowanym eplerenonem. Te doskonalsze właściwości obejmują jedną lub więcej spośród poniższych:

(1) ulepszoną biodostępność;

(2) ulepszoną rozpuszczalność kompozycji farmaceutycznej;

(3) skrócone czasy dezintegracji dla doustnych postaci dawek o natychmiastowym uwalnianiu;

(4) skrócone czasy rozpuszczania dla doustnych postaci dawek o natychmiastowym uwalnianiu;

(5) ulepszone profile rozpuszczania dla doustnych postaci dawek o kontrolowanym uwalnianiu;

(6) zmniejszoną kruchość tabletki;

(7) zwiększoną twardość tabletki;

(8) ulepszone bezpieczeństwo doustnych postaci dawek;

(9) zmniejszoną zawartość wilgoci i/lub higroskopijność doustnych postaci dawek;

(10) ulepszoną zwilżalność kompozycji;

(11) ulepszoną dystrybucję wielkości cząstek eplerenonu;

(12) ulepszoną prasowalność kompozycji;

(13) ulepszone właściwości plastyczności prasowalniczej;

(14) ulepszoną stabilność chemiczną finalnej doustnej postaci dawki;

(15) ulepszoną stabilność fizyczną finalnej doustnej postaci dawki;

(16) zmniejszoną wielkość tabletki;

(17) ulepszoną jednorodność mieszanki;

(18) ulepszoną jednorodność dawki;

(19) zwiększoną gęstość granulki dla kompozycji granulowanych na mokro;

(20) zmniejszone zapotrzebowanie na wodę w granulacji mokrej;

(21) skrócony czas granulacji mokrej; i/lub (22) skrócony czas suszenia mieszanin granulowanych na mokro.

Aczkolwiek kompozycje farmaceutyczne są skuteczne w przypadku szerokiego zakresu wielkości cząstek wyjściowego materiału - eplerenonu stosowanego w kompozycjach, stwierdzono, że zmniejszenie wielkości cząstki do wielkości cząstki D90 około 25 do 400 mikronów może ulepszyć biodostępność eplerenonu. Cząstki eplerenonu mające wielkość cząstki D90 około 25 do 400 mikronów są niniejszym cytowane jako mikronizowany eplerenon lub mikronizowane cząstki eplerenonu.

Stosownie, wielkość cząstki D90 (to jest wielkość cząstki dla co najmniej 90% cząstek) eplerenonu, stosowanego jako materiał wyjściowy w kompozycji, jest mniejsza od około 400 mikronów, korzystnie mniejsza od około 200 mikronów, bardziej korzystnie mniejsza od około 150 mikronów, jeszcze bardziej korzystnie mniejsza od około 90 mikronów. Szczególnie korzystny D90 wielkości cząstek wynosi około 30 do około 50 mikronów. W innych korzystnych praktycznych realizacjach, szczególnie korzystny D90 wielkości cząstek wynosi około 50 do 150 mikronów, a bardziej korzystnie około 75 do około 125 mikronów. Mikronizowany eplerenon tej klasy zwykle wykazuje D10 wielkości cząstek poniżej 10 mikronów. Na przykład, jak zilustrowano w przykładzie 30, zmniejszenie D90 wielkości cząstek wyjściowego materiału - eplerenonu z około 220 mikronów do około 90 mikronów może znacząco ulepszyć biodostępność kompozycji farmaceutycznej.

Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierają mikronizowany eplerenon w ilości około 10 mg do około 1000 mg. Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera mikronizowany eplerenon w ilości około 20 mg do około 400 mg, bardziej korzystnie od około 25 mg do około 200 mg, a jeszcze bardziej korzystnie od około 25 mg do około 150 mg.

Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku są użyteczne, jeśli wskazane jest podawanie blokera receptora aldosteronowego. Stwierdzono, że te kompozycje są szczególnie skuteczne w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych, takich jak niewydolność serca; nadciśnienie (zwłaszcza prowadzenie w łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniu); obrzęk towarzyszący niewydolności wątroby; stan pozawałowy; marskość wątroby; zapobieganie udarowi; i spowolnienie rytmu serca u podmiotów wykazujących przyspieszenie rytmu serca.

PL 198 425 B1

W przypadku leczenia niewydolności serca, kompozycja farmaceutyczna korzystnie dostarcza dzienną dawkę eplerenonu w ilości około 25 mg do około 200 mg, bardziej korzystnie około 25 mg do około 75 mg, i jeszcze bardziej korzystnie około 50 mg. Właściwa powinna być dawka dzienna około 0,33 do 2,67 mg/kg wagi ciała (względem przeciętnej wagi ciała około 75 kg), korzystnie około 0,33 i około 1,00 mg/kg wagi ciała i najbardziej korzystnie 0,67 mg/kg wagi ciała. Dawka dzienna może być podawana w jednej do czterech dawkach dzienne, korzystnie jako jedna dawka dziennie.

W przypadku leczenia nadciśnienia, kompozycja farmaceutyczna korzystnie dostarcza dzienną dawkę eplerenonu w ilości około 50 mg do około 300 mg, bardziej korzystnie około 50 mg do około 150 mg, a jeszcze bardziej korzystnie około 100 mg. Właściwa powinna być dawka dzienna około 0,67 do 4,00 mg/kg wagi ciała, korzystnie pomiędzy około 0,67 i około 2,00 mg/kg wagi ciała i najbardziej korzystnie około 1,33 mg/kg wagi ciała. Dawka dzienna może być podawana w jednej do czterech dawkach dzienne, korzystnie jako jedna dawka dzienne.

W przypadku leczenia obrzęku towarzyszącemu niewydolności wątroby, kompozycja farmaceutyczna korzystnie dostarcza dzienną dawkę eplerenonu w ilości około 50 mg do około 500 mg, bardziej korzystnie około 100 mg do około 400 mg, a jeszcze bardziej korzystnie około 300 mg. Właściwa powinna być dawka dzienna około 0,67 do 6,67 mg/kg wagi ciała, korzystnie pomiędzy około 1,33 i około 5,33 mg/kg wagi ciała i najbardziej korzystnie około 4,00 mg/kg wagi ciała. Dawka dzienna może być podawana w jednej do czterech dawkach dzienne, korzystnie jako jedna dawka dzienne.

Stwierdzono, że kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zapewniają efekt terapeutyczny jako blokery receptora aldosteronowego u ludzi w trakcie okresu około 12 do 24 godzin, korzystnie około 24 godzin, po podaniu doustnym.

Na ogół, kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku dostarczają dzienną dawkę eplerenonu wystarczającą do wywołania zwiększenia stężeń reniny i aldosteronu w surowicy krwi u ludzi w trakcie okresu około 12 do 24 godzin, korzystnie około 24 godzin, po podaniu doustnym.

Konkretnie, kompozycje te dostarczają dzienną dawkę eplerenonu wystarczająca do wywołania przeciętnego zwiększenia stężenia reniny o co najmniej około 10% w surowicy krwi, w trakcie około 12 do 24 godzin, korzystnie około 24 godzin, po spożyciu kompozycji. Podobnie, kompozycje te dostarczają dzienną dawkę eplerenonu wystarczająca do wywołania przeciętnego zwiększenia stężenia aldosteronu o co najmniej około 50% w surowicy krwi, w trakcie około 12 do 24 godzin, korzystnie około 24 godzin, po spożyciu kompozycji.

Stwierdzono również, że kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku dostarczają dzienną dawkę eplerenonu wystarczającą do wywołania przeciętnego zwiększenia proporcji Iog10(sód/potas) w moczu w trakcie okresu około 12 do 24 godzin, korzystnie około 24 godzin, po spożyciu kompozycji.

Stwierdzono również, że kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku dostarczają dawkę dzienną eplerenonu wystarczającą do wywołania zmniejszenia ciśnienia rozkurczowego u ludzi o przeciętnie co najmniej 5%, w trakcie okresu około 12 do 24 godzin, korzystnie około 24 godzin, po spożyciu kompozycji.

Postacie dawek jednostkowych kompozycji farmaceutycznych mogą zwykle zawierać na przykład 10, 20, 25, 37,5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 lub 400 mg eplerenonu. Korzystnie postacie dawek jednostkowych zawierają około 25, 50, 100 lub 150 mikronizowanego eplerenonu. Postać dawki jednostkowej może być tak dobrana, aby była przystosowana do żądanej częstotliwości podawania stosowanego dla osiągnięcia konkretnego dziennego dawkowania. Ilość postaci dawki jednostkowej kompozycji farmaceutycznej, która jest podawana, oraz harmonogram podawania w leczeniu stanu lub zaburzenia, zależy od rozmaitych czynników, a w tym wieku, wagi, płci i stanu medycznego podmiotu, powagi tego stanu lub zaburzenia, drogi i częstotliwości podawania, a zatem może się zmieniać w szerokim zakresie, co jest ogólnie wiadome.

Stwierdzono jednakże, że skuteczność wymaganej dziennej dawki kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku nie wydaje się znacząco różnić przy podawaniu raz dziennie w porównaniu z podawaniem dwa razy dziennie, w odniesieniu do kompozycji ujawnionych w niniejszym zgłoszeniu. Nie ograniczając się do jakiejkolwiek teorii, przypuszcza się, że kompozycje według niniejszego wynalazku dostarczają ilość eplerenonu, która jest wystarczająca do inhibitowania przesunięcia reakcji genomowej wywoływanej przez wiązanie aldosteronu z centrami receptora aldosteronowego. Przerwanie wiązania aldosteronu przez eplerenon zapobiega indukowanej aldosteronem syntezie produktu genowego prowadząc do wydłużonego okresu blokady funkcji aldosteronowych

PL 198 425 B1 receptora, która nie wymaga przedłużonego stężenia eplerenonu w osoczu. Stosownie, korzystne jest podawanie raz dziennie takich tabletek ze względu na wygodę podawania.

Eplerenon dla nowych kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku może być preparowany z wykorzystaniem sposobów przytoczonych w Grob, et al., opis patentowy U.S. 4.559.332 oraz Ng, et al., WO 98/25948, zwłaszcza według schematu 1 przytoczonego w Ng, et al., WO 98/25948, na które oba opisy niniejszym powołujemy się.

Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierają mikronizowany eplerenon w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, zaróbek i/lub adiuwantów (wspólnie cytowanych niniejszym jako „materiały nośnikowe”). Materiały nośnikowe są dopuszczalne w tym sensie, że są kompatybilne z innymi składnikami kompozycji i nie są szkodliwe dla biorcy. Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą być przystosowane do podawania jakąkolwiek odpowiednią drogą poprzez dobór właściwych materiałów nośnikowych i dawki eplerenonu skutecznej w planowanym leczeniu. Na przykład, kompozycje te mogą być przygotowane w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, dożylnego, dootrzewnowego, podskórnego, domięśniowego (IM) lub doodbytniczego. Stosownie, wykorzystywany materiał nośnikowy może być stały lub ciekły, lub taki i taki, i jest korzystnie preparowany ze związkiem jako kompozycja dawki jednostkowej, jako na przykład tabletka, która może zawierać od około 1% do około 95%, korzystnie około 10% do około 75%, bardziej korzystnie około 20% do około 60%, jeszcze bardziej korzystnie około 20% do około 40% wagowych mikronizowanego eplerenonu. Takie kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być preparowane za pomocą jakichkolwiek z ogólnie znanych technik farmaceutycznych, zasadniczo obejmujących mieszanie komponentów ze sobą.

Do podawania doustnego kompozycja farmaceutyczna może zawierać żądaną ilość mikronizowanego eplerenonu i może mieć postać na przykład tabletki, twardej lub miękkiej kapsułki, pastylki do ssania, saszetki, proszku do dozowania, granulek, zawiesiny, eliksiru, cieczy lub inną postać rozsądnie dostosowaną do podawania doustnego. Taka kompozycja farmaceutyczna jest korzystnie wytwarzana w postaci wydzielonych jednostek dawek, zawierających zadaną ilość eplerenonu, takich jak tabletki lub kapsułki. Takie doustne postacie dawek mogą ponadto zawierać na przykład środki buforujące. Tabletki, pigułki i tym podobne dodatkowo mogą być przygotowywane z powłoczkami dojelitowymi. Korzystne są tabletki lub kapsułki jednostkowego dawkowania.

Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania policzkowego (podjęzykowego) obejmują na przykład pastylki do ssania zawierające eplerenon w bazie smakowej, takie jak sacharoza z gumą arabską lub tragakantą, oraz pastylki zawierające eplerenon w neutralnej bazie, takiej jak żelatyna z gliceryną lub sacharoza z gumą arabską.

Ciekłe postacie dawek do podawania doustnego mogą obejmować farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry, zawierające neutralne rozcieńczalniki zwykle stosowane w dziedzinie, takie jak woda. Kompozycje takie mogą również zawierać, na przykład, środki zwilżające, emulgujące i zawieszające, oraz środki słodzące, smakowe i zapachowe.

Przykłady odpowiednich ciekłych postaci dawek obejmują, na przykład, wodne roztwory zawierające eplerenon i β-cyklodekstrynę lub rozpuszczalne w wodzie pochodne β-cyklodekstryny, takie jak eter sulfobutylowy β-cyklodekstryny; heptakis-2,6-di-O-metylo-e-cyklodekstryna; hydroksypropylo-e-cyklodekstryna; i dimetylo-e-cyklodekstryna.

Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą być podawane również poprzez iniekcję (dożylną, domięśniową, podskórną lub przez wtrysk. Do takich kompozycji iniekcyjnych mogą być używane na przykład solanka, dekstroza lub woda, jako odpowiedni materiał nośnika. Wartość pH kompozycji może być korygowana, jeśli konieczne, odpowiednim kwasem, zasadą lub buforem. Odpowiednie środki wypełniające, dyspergujące, zwilżające lub zawieszające, a w tym mannitol i glikol polietylenowy (taki jak PEG 400), mogą również być zawarte w takiej kompozycji. Odpowiednia kompozycja pozajelitowa obejmuje również eplerenon w fiolkach do iniekcji. W celu rozpuszczenia kompozycji, przed iniekcją mogą być dodawane roztwory wodne.

Kompozycje farmaceutyczne mogą być podawane w postaci czopków lub tym podobnych. Takie preparaty doodbytnicze korzystnie zawierają mikronizowany epleneron w całkowitej ilości na przykład 0,075 do 30% wag./wag., korzystnie 0,2 do 20% wag./wag., a najbardziej korzystnie 0,4 do 15% wag./wag. Do takich kompozycji mogą być użyte materiały nośnika, takie jak masło kakaowe, olej teobromowy i inne oleje oraz bazy czopkowe z glikoli polietylenowych. Inne materiały nośnikowe, takie jak powłoczki (na przykład powłoczka z filmu hydroksypropylometylocelulozowego) i środki dezintegruPL 198 425 B1 jące (na przykład sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa i sieciowany powidon) mogą być również wykorzystywane, jeśli żądane.

Jak wskazano powyżej, te kompozycje farmaceutyczne mogą być przygotowywane jakimkolwiek właściwym sposobem farmaceutycznym, który obejmuje etap łączenia eplerenonu i materiału nośnika lub materiałów nośnikowych. Na ogół, kompozycje są przygotowywane poprzez jednorodne i dokładne mieszanie związku aktywnego z cieczą lub subtelnie rozdrobnionym stałym nośnikiem, lub z obydwoma, a następnie, jeśli konieczne, kształtowanie produktu. Na przykład, tabletka może być otrzymana poprzez prasowanie lub formowanie proszku lub granulatu związku, ewentualnie z jednym lub więcej składników pomocniczych. Prasowane tabletki mogą być przygotowane poprzez prasowanie w odpowiednim urządzeniu związku w postaci sypkiej, takiej jak proszek lub granulat, ewentualnie zmieszanego ze środkiem wiążącym, środkiem smarnym, neutralnym rozcieńczalnikiem i środkiem (środkami) powierzchniowo czynnym/dyspergującym. Uformowane tabletki mogą być wytwarzane poprzez formowanie, w odpowiednim urządzeniu, sproszkowanego proszku zwilżonego neutralnym ciekłym rozcieńczalnikiem.

Jak podano powyżej, do celów terapeutycznych kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierają mikronizowany epleneron w żądanej ilości w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych materiałów nośnikowych, właściwych dla wskazanej drogi podawania. Postacie dawek doustnych kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku korzystnie zawierają mikronizowany epleneron w żądanej ilości, zmieszany z jednym lub więcej materiałów nośnikowych wybranych z grupy obejmującej rozcieńczalniki, środki dezintegrujące, środki wiążące i klejące, środki zwilżające, smarne, środki przeciwadhezyjne i/lub inne materiały nośnikowe. Bardziej korzystnie, kompozycje takie są tabletkowane lub kapsułkowane dla dogodnego podawania. Takie kapsułki lub tabletki mogą mieć postać kapsułek lub tabletek natychmiastowego uwalniania, lub mogą zawierać preparat o kontrolowanym uwalnianiu, jaki może być dostarczony na przykład w postaci dyspersji eplerenonu z hydroksypropylometylocelulozą.

Iniekcyjne postacie dawek korzystnie są przystosowane do iniekcji pozajelitowej. Korzystnie te postacie dawek zawierają mikronizowany eplerenon w wodnych lub niewodnych izotonicznych sterylnych roztworach lub zawiesinach iniekcyjnych, takich jak eplerenon zawieszony lub rozpuszczony w wodzie, glikolu polietylenowym, glikolu propylenowym, etanolu, oleju kukurydzianym, oleju bawełnianym, oleju arachidowym, oleju sezamowym, alkoholu benzylowym, chlorku sodu i/lub różnych buforach. Te roztwory i zawiesiny mogą być przygotowane ze sterylnych proszków lub granulatów zawierających jeden lub więcej nośników lub rozcieńczalników wymienionych do zastosowania w preparatach do podawania doustnego.

Dobór i łączenie materiałów nośnikowych stosowanych w kompozycjach farmaceutycznych według niniejszego wynalazku, dostarcza kompozycje wykazujące ulepszoną sprawność pod względem, między innymi, następujących właściwości, skuteczności, biodostępności, okresów klirensu, stabilności, kompatybilności eplerenonu i materiałów nośnikowych, bezpieczeństwa, profilu rozpuszczania, profilu dezintegracji i/lub innych właściwości farmakokinetycznych, chemicznych i/lub fizycznych. Materiały nośnikowe korzystnie są rozpuszczalne w wodzie lub dyspergowalne w wodzie i mają właściwości zwilżające, aby przezwyciężyć słabą rozpuszczalność w wodzie oraz hydrofobowość eplerenonu. Jeśli kompozycja jest preparowana jako tabletka, to kombinacja wybranych materiałów nośnikowych dostarcza tabletkę, która może wykazywać następujące, między innymi, właściwości: ulepszone profile rozpuszczania i dezintegracji, twardość, wytrzymałość na zgniatanie i/lub kruchość.

Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku ewentualnie mogą zawierać jeden lub więcej rozcieńczalników, indywidualnych lub w kombinacji, takich rozcieńczalników jak laktoza DSP; bezwodna laktoza DSP; laktoza USP suszona rozpyłowo; skrobia USP; skrobia do tabletkowania; mannitol USP; sorbitol; monohydrat dekstrozy; celuloza mikrokrystaliczna NF; dihydrat dizasadowego fosforanu wapnia NF; rozcieńczalniki na bazie sacharozy; cukier konfekcjonowany; monohydrat monozasadowego fosforanu wapnia; dihydrat siarczanu wapnia NF; granulowany trihydrat mleczanu wapnia NF; dekstrany NF (np. Emdex™); Celutab™; dekstroza (np. Celerose™); inozytol; hydrolizowane materiały zbożowe, takie jak Maltrons™ i Mor-Rex™; amyloza; Rexcel™; sproszkowana celuloza (np. Elcema™); węglan wapnia; glicyna; bentonit; poliwinylopirolidon i tym podobne. Niniejsze kompozycje farmaceutyczne zawierają jeden lub więcej rozcieńczalników w zakresie około 5% do około 99%, korzystnie około 25% do około 90%, a bardziej korzystnie około 40% do około 80% całkowitego ciężaru kompozycji. Wybrany rozcieńczalnik lub rozcieńczalniki korzystnie wykazują odpowiednią ściśliwość i plastyczność prasowalniczą poprzedzającą prasowanie.

PL 198 425 B1

Korzystnymi rozcieńczalnikami są mikrokrystaliczna celuloza (np. Avicel® PH 101) i laktoza, zarówno indywidualnie lub w kombinacji. Oba rozcieńczalniki są chemicznie kompatybilne z mikronizowanym eplerenonem. Zastosowanie pozagranulacyjnej celulozy mikrokrystalicznej (to znaczy celulozy mikrokrystalicznej dodanej do kompozycji granulowanej na mokro po etapie suszenia) w dodatku do granulacyjnej celulozy mikrokrystalicznej (to znaczy celulozy mikrokrystalicznej dodanej do kompozycji w trakcie lub przed etapem granulacji mokrej) może być wykorzystane do ulepszenia twardości tabletki i/lub czasu dezintegracji. Laktoza, a zwłaszcza monohydrat laktozy, jest szczególnie korzystna. Laktoza zwykle dostarcza kompozycje farmaceutyczne mające właściwe szybkości uwalniania eplerenonu, stabilność, plastyczność prasowalniczą poprzedzająca prasowanie i właściwości suszarnicze przy relatywnie niskiej cenie rozcieńczalnika.

Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku ewentualnie mogą zawierać jeden lub więcej środków dezintegrujących jako materiał nośnika, zwłaszcza do preparatów tabletkowych. Odpowiednie środki dezintegrujące mogą obejmować, indywidualnie lub w kombinacji, takie środki dezintegrujące, jak skrobie; glikolowana skrobia sodowa; glinki (takie jak Veegum™ HV); celulozy (takie jak oczyszczona celuloza, metyloceluloza i karboksymetyloceluloza sodowa, oraz karboksymetyloceluloza); alginiany; wstępnie żelatynowane skrobie kukurydziane (takie jak National™ 1551

National ™ 1550); Crospovidone DSP NF; żywice (takie jak agar, żywica guarowa, żywica grochodrzewu, Karaya™, pektyna i tragakanta). Środki dezintegrujące mogą być dodawane w jakimkolwiek etapie w trakcie preparowania kompozycji farmaceutycznej, zwłaszcza przed granulacją lub w trakcie etapu smarowania przed prasowaniem. Niniejsze kompozycje farmaceutyczne zawierają jeden lub więcej środków dezintegrujących w zakresie około 0,5% do około 30%, korzystnie około 1% do około 10%, a bardziej korzystnie około 2% do około 6% całkowitego ciężaru kompozycji.

Sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa jest korzystnym środkiem dezintegrującym do preparatów tabletkowych, korzystnie w zakresie około 1% do około 10%, korzystnie około 2% do około 6%, a bardziej korzystnie około 5% wagowych względem kompozycji.

Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku ewentualnie mogą zawierać jeden lub więcej środków wiążących lub klejących jako materiał nośnika. Takie środki wiążące i klejące korzystnie nadają wystarczającą kohezję proszkom celem umożliwienia normalnego przetwarzania, takiego jak sortowanie, smarowanie, prasowanie i pakowanie, ale wciąż umożliwiają dezintegrację tabletki i rozpuszczanie kompozycji po spożyciu. Odpowiednie środki wiążące i klejące obejmują, indywidualnie lub w kombinacji, takie środki wiążące i klejące jak guma arabska; tragakanta; sacharoza; żelatyna; glukoza; skrobia; materiały celulozowe, takie jak metyloceluloza i karboksymetyloceluloza sodowa (np. Tylose™); kwas alginowy i sole kwasu alginowego; glinokrzemian magnezu; glikol polietylenowy; żywica guarowa; kwasy polisacharydowe; bentonity; poliwinylopirolidon (powidon); polimetakrylany; hydroksypropylometyloceluloza (HPMC); hydroksyproyloceluloza (Klucel™); etyloceluloza (Ethocel™); wstępnie żelatynowana skrobia (taka jak National™ 1511 i skrobia 1500). Niniejsze kompozycje farmaceutyczne zawierają jeden lub więcej środków wiążących i klejących w zakresie około 0,5% do około 25%, korzystnie około 0,75% do około 15%, a bardziej korzystnie około 1% do około 10% całkowitego ciężaru kompozycji.

Hydroksypropylometyloceluloza jest korzystnym środkiem wiążącym stosowanym do nadania właściwości kohezyjnych sproszkowanej mieszance preparatu eplerenowego. Kompozycje korzystnie zawierają hydroksypropylocelulozę jako środek wiążący w zakresie około 0,5% do około 10%, bardziej korzystnie około 1% do około 8%, a jeszcze bardziej korzystnie około 2% do około 4% całkowitego ciężaru kompozycji. Zwykle może być zastosowana hydroksypropylometyloceluloza o niskim ciężarze cząsteczkowym mająca lepkość około 2 cps do około 8 cps, aczkolwiek korzystne są lepkości około cps do około 6 cps, a zwłaszcza lepkości około 2 cps do około 4 cps. Lepkości mierzysię dla 2 procentowego roztworu w wodzie w 20°C. Zawartość grup metoksylowych w hydroksypropylometylocelulozie zwykle wynosi około 15% do około 35%, natomiast zawartość grup hydroksypropylowych wynosi zwykle do około 15%, korzystnie około 2% do około 12%.

Eplerenon, nawet mikronizowany eplerenon, jest w znacznym stopniu nierozpuszczalny w wodnym roztworze. Dlatego też kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku ewentualnie mogą zawierać jeden lub więcej środków zwilżających jako materiał nośnika, zwłaszcza w preparatach tabletkowych. Takie środki zwilżające korzystnie utrzymują eplerenon w roztworze ulepszając biodostępność kompozycji farmaceutycznej. Odpowiednie środki zwilżające obejmują indywidualne lub w kombinacji, takie środki zwilżające jak kwas oleinowy; monostearynian glicerylu; monooleinian sorbitanu; monolaurynian sorbitanu; oleinian trietanoloaminy; monooleinian polioksyetylenosorbitanu;

PL 198 425 B1 monolaurynian polioksyetylenosorbitanu; oleinian sodu; i laurylosiarczan sodu. Korzystne są środki zwilżające, które są anionowymi surfaktantami. Niniejsze kompozycje farmaceutyczne zawierają jeden lub więcej środków zwilżających w ilości około 0,1% do około 15%, korzystnie około 0,25% do około

10%, a bardziej korzystnie około 0,5% do około 5% całkowitego ciężaru kompozycji.

Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku ewentualnie zawierają jeden lub więcej środków smarnych i/lub poślizgowych jako materiał nośnika. Odpowiednie środki smarne i/lub poślizgowe obejmują, indywidualne lub w kombinacji, takie środki smarne i/lub poślizgowe jako behenian glicerylu (Compritol™ 888); stearyniany metali (np. stearyniany magnezu, wapnia i sodu); kwas stearynowy; uwodornione oleje roślinne (np. Sterotex™); talk; woski; Stearowet™, kwas borowy; benzoesan sodu i octan sodu; chlorek sodu; DL-leucyna; glikole polietylenowe (np. Carbowax™ 4000 i Carbowax™ 6000); oleinian sodu; benzoesan sodu; octan sodu; laurylosiarczan sodu; stearylofumaran sodu (Pruv™); i laurylosiarczan magnezu. Niniejsze kompozycje farmaceutyczne zawierają jeden lub więcej środków smarnych, od około 0,1% do około 10%, korzystnie 0,2% do około 8%, a bardziej korzystnie około 0,25% do około 5% całkowitego ciężaru kompozycji. Stearynian magnezu jest korzystnym środkiem smarnym stosowanym do zmniejszenia tarcia między oprzyrządowaniem i granulatem w trakcie prasowania.

Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku ewentualnie mogą zawierać jeden lub więcej środków przeciwadhezyjnych lub poślizgowych jako materiał nośnika. Odpowiednie środki przeciwadhezyjne lub poślizgowe obejmują, indywidualne lub w kombinacji, takie środki przeciwadhezyjne jak talk, skrobia kukurydziana, Cab-O-Sil™, Syloid™, DL-leucynę, laurylosiarczan sodu i stearyniany metali. Niniejsze kompozycje farmaceutyczne zawierają jeden lub więcej środków przeciwadhezyjnych lub poślizgowych, od około 0,1% do około 15%, korzystnie około 0,25% do około 10%, a bardziej korzystnie około 0,5% do około 5% całkowitego ciężaru kompozycji.

Talk jest korzystnym środkiem przeciwadhezyjnym lub poślizgowym stosowanym do ograniczenia przywierania preparatu do powierzchni oprzyrządowania i również do zmniejszenia rejonów statycznych w mieszance. Kompozycje korzystnie zawierają talk, od około 0,1% do około 10%, bardziej korzystnie około 0,25% do około 5%, a jeszcze bardziej korzystnie około 0,5% do około 2% całkowitego ciężaru kompozycji.

Inne materiały nośnikowe (takie jak barwiące, środki smakowe i słodziki) oraz sposoby podawania, są znane w dziedzinie i mogą być stosowane w preparatyce kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku. Tabletki mogą być powlekane lub niepowlekane.

W jednej praktycznej realizacji według niniejszego wynalazku, kompozycja farmaceutyczna zawiera mikronizowany eplerenon w zadanej ilości i jeden lub więcej celulozowych materiałów nośnikowych. Termin „celulozowy materiał nośnikowy” obejmuje materiały nośnikowe zawierające celulozę lub pochodną celulozy, takie jak: oczyszczona celuloza, celuloza mikrokrystaliczna i alkilocelulozy, oraz ich pochodne i sole (np. metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, karboksymetyloceluloza, sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza i tym podobne). Korzystnie, co najmniej jeden materiał nośnika stanowi materiał celulozowy wybrany z grupy obejmującej C_rC6-alkilocelulozy oraz ich pochodne i sole. Jeszcze bardziej korzystnie ten materiał celulozowy jest wybrany z grupy obejmującej hydroksyalkilo-alkilocelulozy oraz ich pochodne i sole. Jeszcze bardziej korzystnie ten materiał celulozowy jest wybrany z grupy obejmującej hydroksy(C2-C4-alkilo)(C1-C4-alkilo)celulozy oraz ich pochodne i sole.

Te kompozycje farmaceutyczne zawierające mikronizowany eplerenon w żądanej ilości i jeden lub więcej celulozowych materiałów, korzystnie dalej zawierają jeden lub więcej materiałów nośnikowych wybranych z grupy obejmującej rozcieńczalniki, środki dezintegrujące, środki wiążące, środki zwilżające, środki smarne i środki przeciwadhezyjne. Bardziej korzystnie, te kompozycje farmaceutyczne zawierają jeden lub więcej materiałów nośnikowych wybranych z grupy obejmującej laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, sieciowaną karboksymetylocelulozę sodową, hydroksypropylometylocelulozę, laurylosiarczan sodu, stearynian magnezu i talk. Jeszcze bardziej korzystnie, te kompozycje farmaceutyczne zawierają monohydrat laktozy, celulozę mikrokrystaliczną, sieciowaną karboksymetylocelulozę sodową i hydroksypropylometylocelulozę. Jeszcze bardziej korzystnie, te kompozycje farmaceutyczne dalej zawierają jeden lub więcej materiałów nośnikowych jak laurylosiarczan sodu, stearynian magnezu i talk.

Indywidualne farmaceutycznie dopuszczalne materiały nośnikowe ujawnione w powyższej praktycznej realizacji, jeśli żądane, mogą zostać zastąpione przez inne odpowiednie materiały nośnikowe. Dopuszczalne zastępcze materiały nośnikowe są chemicznie kompatybilne zarówno z eplerenonem

PL 198 425 B1 jak i innymi materiałami nośnikowymi. Aczkolwiek mogą być wykorzystywane inne rozcieńczalniki, środki dezintegrujące, środki wiążące i klejące, środki zwilżające, smarne i/lub przeciwadhezyjne lub środki poślizgowe, to jednakże odkryto, że kompozycje farmaceutyczne zawierające mikronizowany eplerenon, laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, sieciowaną karboksymetylocelulozę sodową i hydroksypropylometylocelulozę oraz ewentualnie laurylosiarczan sodu, stearynian magnezu i/lub talk, stanowią kombinację przewyższającą inne kompozycje pod względem właściwości farmakokinetycznych, chemicznych i/lub fizycznych.

W innej praktycznej realizacji, kompozycja farmaceutyczna zawiera: około 1 do około 95 procent wagowych mikronizowanego eplerenonu; około 5 do około 99 procent wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego rozcieńczalnika; około 0,5 do około 30 procent wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego środka dezintegrującego; i około 0,5 do około 30 procent wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego środka wiążącego.

Te kompozycje farmaceutyczne ewentualnie mogą ponadto zawierać około 0,25 do około 15 procent wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego środka zwilżającego; około 0,1 do około 10 procent wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego środka smarnego; około 0,1 do około 15 procent wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego środka przeciwadhezyjnego.

Termin „procent wagowy” niniejszym używany oznacza procent wagowy danego składnika względem całkowitego ciężaru wszystkich składników kompozycji.

W jeszcze innej praktycznej realizacji, kompozycja farmaceutyczna zawiera mikronizowany eplerenon i celulozowy materiał nośnikowy, która to kompozycja ma postać dawki doustnej, korzystnie tabletek lub kapsułek. Korzystnie kompozycja dalej zawiera jeden lub więcej materiałów nośnikowych wybranych z grupy obejmującej monohydrat laktozy, celulozę mikrokrystaliczną, sieciowaną karboksymetylocelulozę sodową, hydroksypropylometylocelulozę, laurylosiarczan sodu, talk i stearynian magnezu. Szczególnie korzystne jest to, aby rozmaite komponenty obecne w kompozycji znajdowały się ilościach lub ułamkach wagowych podanych poniżej.

W jeszcze innej praktycznej realizacji, kompozycje farmaceutyczne mają postać jednostkowych dawek - tabletek lub kapsułek.

W jeszcze innej praktycznej realizacji, kompozycje farmaceutyczne zawierają mikronizowany epierenon i jeden lub więcej materiałów nośnikowych w postaci doustnej jednostki dawki odpowiedniej do podawania doustnego raz dziennie lub dwa razy dziennie. Jeszcze bardziej korzystnie, te kompozycje farmaceutyczne zawierają mikronizowany epierenon i jeden lub więcej materiałów nośnikowych wybranych z grupy obejmującej monohydrat laktozy, celulozę mikrokrystaliczną, sieciowaną karboksymetylocelulozę sodową, hydroksypropylometylocelulozę, laurylosiarczan sodu, talk i stearynian magnezu. Szczególnie korzystnie, rozmaite komponenty są obecne w kompozycji w ilościach lub ułamkach wagowych podanych poniżej.

W jeszcze innej praktycznej realizacji, kompozycje farmaceutyczne zawierają mikronizowany epierenon i jeden lub więcej materiałów nośnikowych, które kompozycje po podaniu doustnym pacjentowi - człowiekowi, który tego wymaga, zapewniają efekt terapeutyczny jako bloker receptora aldosteronowego w trakcie okresu około 12 do 24 godzin, korzystnie co najmniej około 24 godzin, po podaniu doustnym. Jeszcze bardziej korzystnie, te kompozycje farmaceutyczne zawierają mikronizowany epierenon i jeden lub więcej materiałów nośnikowych wybranych z grupy obejmującej monohydrat laktozy, celulozę mikrokrystaliczną, sieciowaną karboksymetyloceluloze sodową, hydroksypropylometylocelulozę, laurylosiarczan sodu, talk i stearynian magnezu. Szczególnie korzystnie, rozmaite komponenty są obecne w kompozycji w ilościach lub ułamkach wagowych podanych poniżej.

W jeszcze innej praktycznej realizacji, kompozycje farmaceutyczne zawierają mikronizowany epierenon i jeden lub więcej materiałów nośnikowych, które to kompozycje po podaniu doustnym pacjentowi - człowiekowi, który tego wymaga, powodują wzrost stężeń reniny w surowicy krwi przeciętnie co najmniej o około 10% w trakcie okresu około 12 godzin do 24 godzin, korzystnie około 24 godzin, po spożyciu kompozycji. Jeszcze bardziej korzystnie, te kompozycje farmaceutyczne zawierają mikronizowany eplerenon i jeden lub więcej materiałów nośnikowych wybranych z grupy obejmującej monohydrat laktozy, celulozę mikrokrystaliczną, sieciowaną karboksymetylocelulozę sodową, hydroksypropylometylocelulozę, laurylosiarczan sodu, talk i stearynian magnezu. Szczególnie korzystnie, rozmaite komponenty są obecne w kompozycji w ilościach lub ułamkach wagowych podanych poniżej.

W jeszcze innej praktycznej realizacji, kompozycje farmaceutyczne zawierają mikronizowany eplerenon i jeden lub więcej materiałów nośnikowych, które to kompozycje po podaniu doustnym pacjentowi - człowiekowi, który tego wymaga, powodują wzrost stężeń aldosteronu w surowicy krwi

PL 198 425 B1 przeciętnie co najmniej o około 50% w trakcie okresu około 12 godzin do 24 godzin, korzystnie około 24 godzin, po spożyciu kompozycji. Jeszcze bardziej korzystnie, te kompozycje farmaceutyczne zawierają mikronizowany eplerenon i jeden lub więcej materiałów nośnikowych wybranych z grupy obejmującej monohydrat laktozy, celulozę mikrokrystaliczną, sieciowaną karboksymetylocelulozę sodową, hydroksypropylometylocelulozę, laurylosiarczan sodu, talk i stearynian magnezu. Szczególnie korzystnie, rozmaite komponenty są obecne w kompozycji w ilościach lub ułamkach wagowych podanych poniżej.

W jeszcze innej praktycznej realizacji, kompozycje farmaceutyczne zawierają mikronizowany eplerenon i jeden lub więcej materiałów nośnikowych, które to kompozycje po podaniu doustnym pacjentowi - człowiekowi, który tego wymaga, powodują obniżenie rozkurczowego ciśnienia krwi co najmniej o około 5% w trakcie okresu około 12 godzin do 24 godzin, korzystnie około 24 godzin, po spożyciu kompozycji. Jeszcze bardziej korzystnie, te kompozycje farmaceutyczne zawierają mikronizowany eplerenon i jeden lub więcej materiałów nośnikowych wybranych z grupy obejmującej monohydrat laktozy, celulozę mikrokrystaliczną, sieciowaną karboksymetylocelulozę sodową, hydroksypropylometylocelulozę, laurylosiarczan sodu, talk i stearynian magnezu. Szczególnie korzystnie, rozmaite komponenty są obecne w kompozycji w ilościach lub ułamkach wagowych podanych poniżej.

W jeszcze innej praktycznej realizacji, kompozycje farmaceutyczne zawierają mikronizowany eplerenon i jeden lub więcej materiałów nośnikowych, które to kompozycje po podaniu doustnym pacjentowi - człowiekowi, który tego wymaga, powodują wzrost proporcji Iog10(sód/potas) w moczu w trakcie okresu około 12 godzin do 24 godzin, korzystnie około 24 godzin, po spożyciu kompozycji. Jeszcze bardziej korzystnie, te kompozycje farmaceutyczne zawierają mikronizowany eplerenon i jeden lub więcej materiałów nośnikowych wybranych z grupy obejmującej monohydrat laktozy, celulozę mikrokrystaliczną, sieciowaną karboksymetylocelulozę sodową, hydroksypropylometylocelulozę, laurylosiarczan sodu, talk i stearynian magnezu. Szczególnie korzystnie, rozmaite komponenty są obecne w kompozycji w ilościach lub ułamkach wagowych podanych poniżej.

Podawanie doustne kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku może obejmować kompozycje o natychmiastowym uwalnianiu, jak również kompozycje o kontrolowanym uwalnianiu. Korzystnie, kompozycje farmaceutyczne mają postać tabletek lub kapsułek o natychmiastowym uwalnianiu. Kompozycje o natychmiastowym uwalnianiu zawierają mikronizowany eplerenon w ilości wystarczającej do zapewnienia zadanej dziennej dawki eplerenonu, to jest w ilości około 10 mg do około 1000 mg, bardziej korzystnie w ilości około 20 mg do 400 mg, jeszcze bardziej korzystnie w ilości około 25 mg do 200 mg, jeszcze bardziej korzystnie w ilości około 25 mg do 150 mg, i jeszcze bardziej korzystnie w ilości około 50 mg do 100 mg. Tabletka lub kapsułka o natychmiastowym uwalnianiu do podawania raz dziennie zawiera eplerenon w ilości na przykład około 50 mg do około 100 mg. Korzystnie ta sama szarża może być użyta do preparowania tabletek (lub kapsułek) o różnej mocy poprzez prasowanie preparatu w tabletki o różnych rozmiarach (lub kapsułkowanie preparatu w kapsułki o różnych rozmiarach lub stosując wypełnienia kapsułek o różnych ciężarach). Aczkolwiek ilość eplerenonu w takich nowych kompozycjach korzystnie znajduje się w zakresach uprzednio ujawnionych, to jednak preparaty mogą mieć zastosowanie do podawania ilości eplerenonu znajdujących się poza ujawnionymi zakresami dawek.

Kompozycje według niniejszego wynalazku korzystnie są kompozycjami o natychmiastowym uwalnianiu, z których około 50% mikronizowanego eplerenonu rozpuszcza się in vitro w trakcie około 15 minut, bardziej korzystnie około 80% eplerenonu rozpuszcza się in vitro w trakcie około 30 minut, a jeszcze bardziej korzystnie co najmniej około 90% eplerenonu rozpuszcza się in vitro w trakcie około 45 minut przy użyciu 1% dodecylosiarczanu sodu (SDS) w wodzie jako środowiska rozpuszczającego w 37°C, w oznaczeniu rozpuszczania omówionym poniżej. Bardziej korzystnie, środowiskiem rozpuszczającym w tym oznaczeniu in vitro jest 0,1N HCI w wodzie w 37°C, i około 50% mikronizowanego eplerenonu rozpuszcza się w około 20 minut, około 80% rozpuszcza się w około 90 minut. Bardziej korzystnie, około 50% mikronizowanego eplerenonu rozpuszcza się w około 15 minut, około 80% rozpuszcza się w około 30 minut i około 90% lub więcej rozpuszcza się w około 45 minut.

Materiały nośnikowe do kompozycji o natychmiastowym uwalnianiu korzystnie są dobrane tak, aby zapewnić czas dezintegracji krótszy od około 30 minut, korzystnie około 20 minut lub krótszy, bardziej korzystnie około 18 minut lub krótszy, a jeszcze bardziej korzystnie około 14 minut lub krótszy.

Aczkolwiek kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą być preparowane na przykład poprzez bezpośrednie kapsułkowanie lub bezpośrednie prasowanie, to jednak korzystnie są granulowane na mokro przed kapsułkowaniem lub prasowaniem. Granulacja mokra, między innymi,

PL 198 425 B1 zagęszcza kompozycje, co prowadzi do ulepszonych właściwości plastycznych, ulepszonych charakterystyk prasowania i łatwiejszego odmierzania lub odważania finalnych kompozycji. Przeciętna wielkość cząstki granulatu korzystnie umożliwia dogodne operowanie i przetwarzanie, a w przypadku tabletek umożliwia tworzenie mieszaniny do bezpośredniego prasowania, z której powstają farmaceutycznie dopuszczalne tabletki. Żądane gęstości: z usadem i nasypowa, granulatu zwykle wynoszą około 0,3 g/ml do około 1,0 g/ml, korzystnie około 0,4 g/ml do około 0,8 g/ml.

Do preparatów tabletkowych, kompozycja w ilości wystarczającej do wytworzenia jednorodnej szarży tabletek jest poddawana tabletkowaniu w tabletkarce o typowej mocy wytwórczej pod typowym ciśnieniami prasowania (na przykład około 1 kN do około 50 kN). Można zastosować jakąkolwiek twardość tabletki uwzględniając operowanie, wytwarzanie, przechowywanie i spożycie. Twardość w zakresie około 3,5 kP do około 22 kP jest zwykle dopuszczalna, przy czym około 3,5 kP do około kP jest korzystne dla tabletek 25 mg, około 5 kP do około 13 kP jest korzystne dla tabletek 50 mg, a około 8 kP do około 22 kP jest korzystne dla tabletek 100 mg. Jednakże mieszanina nie może być prasowana do takiego stopnia, aby następowały trudności w uzyskiwaniu hydratacji, gdy zostanie wyeksponowana na sok żołądkowy.

Dla preparatów tabletkowych, kruchość tabletki korzystnie jest mniejsza od około 0,8%, bardziej korzystnie mniejsza od 0,4%.

Korzystnie, kompozycje farmaceutyczne według tej praktycznej realizacji zawierają: około 1 do około 90 procent wagowych mikronizowanego eplerenonu; około 5 do około 90 procent wagowych laktozy; około 5 do około 90 procent wagowych celulozy mikrokrystalicznej; i około 0,5 do około 10 procent wagowych hydroksypropylometylocelulozy.

Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 1 do około 10 procent wagowych sieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej; około 0,1 do około 7 procent wagowych laurylosiarczanu sodu; około 0,1 do około 10 procent wagowych talku; i/lub około 0,1 do około procent wagowych stearynianu magnezu.

Bardziej korzystnie, kompozycje farmaceutyczne według tej praktycznej realizacji zawierają: około 19 do około 40 procent wagowych mikronizowanego eplerenonu; około 32 do około 52 procent wagowych laktozy; około 8 do około 28 procent wagowych celulozy mikrokrystalicznej; i około 1 do około 10 procent wagowych sieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej; około 1 do około 8 procent wagowych hydroksypropylometylocelulozy.

Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 0,1 do około 7 procent wagowych laurylosiarczanu sodu; około 0,1 do około 10 procent wagowych talku; i około 0,1 do około 10 procent wagowych stearynianu magnezu. Korzystnie, hydroksypropylometyloceluloza posiada lepkość od około 2 cps do około 8 cps, bardziej korzystnie około 2 cps do około 6 cps, jak podano powyżej. Kompozycje mają postać tabletek dawki jednostkowej.

Jeszcze bardziej korzystnie, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 24 do około 35 procent wagowych mikronizowanego eplerenonu; około 37 do około 47 procent wagowych laktozy; około 13 do około 23 procent wagowych celulozy mikrokrystalicznej; około 2 do około 6 procent wagowych sieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej; i około 2 do około 4 procent wagowych hydroksypropylometylocelulozy.

Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 0,25 do około 4 procent wagowych laurylosiarczanu sodu; około 0,1 do około 5 procent wagowych talku; i około 0,25 do około 5 procent wagowych stearynianu magnezu. Korzystnie, hydroksypropylometyloceluloza posiada lepkość od około 2 cps do około 6 cps, jak poprzednio.

Jeszcze bardziej korzystnie, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 28 do około 31 procent wagowych mikronizowanego eplerenonu; około 41 do 43 procent wagowych monohydratu laktozy; około 17 do około 19 procent wagowych celulozy mikrokrystalicznej; około 4,5 do około 5,5 procent wagowych sieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej; i około

2.5 do około 3,5 procent wagowychhydrokkypropylometylocelulooz.

Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 0,5 do około

1.5 procenta wagowego laurylosiarczanu sodu; około 0,5 do około 1,5 procenta wagowego talku; i około 0,25 do około 0,75 procent wagowych stearynianu magnezu. Korzystnie, hydroksypropylometyloceluloza posiada lepkość od około 2 cps do około 4 cps, jak poprzednio.

Jeszcze bardziej korzystnie, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 28 do około 31 procent wagowych mikronizowanego eplerenonu; około 41 do około 43 procent wagowych monohydratu laktozy; około 17 do około 19 procent wagowych celulozy

PL 198 425 B1 mikrokrystalicznej; około 4,5 do około 5,5 procent wagowych sieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej; i około 2,5 do około 3,5 procent wagowych hydroksypropylometylocelulozy.

1,5 procenta wagowego laurylosiarczanu sodu; około 0,5 do około 1,5 procenta wagowego talku; i około 0,25 do około 0,75 procent wagowych stearynianu magnezu. Korzystnie, hydroksypropylometyloceluloza posiada lepkość od około 2 cps do około 4 cps, jak poprzednio.

Jeszcze bardziej korzystnie, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji mają postać powlekanej lub niepowlekanej tabletki dawki jednostkowej, która to tabletka niepowlekana lub tabletka powlekana przed powlekaniem zawiera: około 29,4 procent wagowych mikronizowanego eplerenonu; około 42 procent wagowych laktozy; około 18,1 procent wagowych celulozy mikrokrystalicznej; około 5 procent wagowych sieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej; około 3 procent wagowych hydroksypropylometylocelulozy; około 1 procenta wagowego laurylosiarczanu sodu; około 1 procenta wagowego talku; i około 0,5 procent wagowych stearynianu magnezu.

W innej praktycznej realizacji, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 23 do około 27 mg mikronizowanego eplerenonu; około 34 mg do około 38 mg laktozy; około 14 mg do około 17 mg celulozy mikrokrystalicznej; około 3 mg do około 6 mg sieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej; i około 1 mg do około 4 mg hydroksypropylometylocelulozy.

Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 0,25 mg do około 1,5 mg laurylosiarczanu sodu; około 0,25 mg do około 1,5 mg talku; i około 1 mg stearynianu magnezu. Korzystnie, hydroksypropylometyloceluloza posiada lepkość od około 2 cps do około 6 cps, jak poprzednio. Kompozycje korzystnie mają postać tabletek jednostkowej dawki.

W innej praktycznej realizacji, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 48 mg do około 52 mg mikronizowanego eplerenonu; około 70 mg do około 73 mg laktozy; około 29 mg do około 33 mg celulozy mikrokrystalicznej; około 6 mg do około 10 mg sieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej; i około 4 mg do około 6 mg hydroksypropylometylocelulozy.

Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 1 do około 2,5 mg laurylosiarczanu sodu; około 1 do około 2,5 mg talku; i około 0,5 mg do około 1,5 mg stearynianu magnezu. Korzystnie, hydroksypropylometyloceluloza posiada lepkość od około 2 cps do około 6 cps, jak poprzednio. Kompozycje korzystne mają postać tabletek jednostkowej dawki.

W innej praktycznej realizacji, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 98 mg do około 102 mg mikronizowanego eplerenonu; około 141 mg do około 145 mg laktozy; około 60 mg do około 64 mg celulozy mikrokrystalicznej; około 16 mg do około 18 mg sieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej; i około 9 mg do około 11 mg hydroksypropylometylocelulozy.

Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 3 mg do około 4 mg laurylosiarczanu sodu; około 3 mg do około 4 mg talku; i około 1 mg do około 2 mg stearynianu magnezu. Korzystnie, hydroksypropylometyloceluloza posiada lepkość od około 2 cps do około 6 cps, jak poprzednio. Kompozycje korzystnie mają postać tabletek jednostkowej dawki.

W innej praktycznej realizacji, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, sieciowaną karboksymetylocelulozę sodową, hydroksypropylometylocelulozę, laurylosiarczan sodu, talk i stearynian magnezu.

W jeszcze innej praktycznej realizacji, kompozycje farmaceutyczne uwalniają in vitro co najmniej 50% eplerenonu zawartego w kompozycji w trakcie 15 minut w środowisku zawierającym SDS. Bardziej korzystnie około 50% mikronizowanego eplerenonu rozpuszcza się w około 20 minut, około 80% rozpuszcza się w około 45 minut i ponad około 90% rozpuszcza się w około 90 minut przy użyciu 0,1N roztworu HCI do oznaczenia. Jeszcze bardziej korzystnie, około 50% mikronizowanego eplerenonu rozpuszcza się w około 15 minut, około 80% rozpuszcza się w około 30 minut i około 90% lub więcej rozpuszcza się w około 45 minut.

W jeszcze innej praktycznej realizacji, kompozycje farmaceutyczne zawierają mikronizowany eplerenon i jeden lub więcej materiałów nośnikowych w jednostkowej dawce doustnej do podawania doustnego raz lub dwa razy dziennie, zdolnej do uwalniania in vitro co najmniej 50% eplerenonu zawartego w kompozycji w trakcie 15 minut, w środowisku zawierającym SDS. Bardziej korzystnie około 50% mikronizowanego eplerenonu rozpuszcza się w trakcie około 20 minut przy użyciu 0,1N roztworu HCI do oznaczenia. Jeszcze bardziej korzystnie, około 50% mikronizowanego eplerenonu rozpuszcza się w około 15 minut, około 80% rozpuszcza się w około 30 minut i około 90% lub więcej rozpuszcza się w około 45 minut. Jeszcze bardziej korzystnie, te kompozycje farmaceutyczne zawierają eplerenon

PL 198 425 B1 i jeden lub więcej materiałów nośnikowych wybranych z grupy obejmującej monohydrat laktozy, celulozę mikrokrystaliczną, sieciowaną karboksymetylocelulozę sodową, hydroksypropy-lometylocelulozę, laurylosiarczan sodu, talk i stearynian magnezu. Szczególnie korzystnie, rozmaite komponenty są obecne w kompozycji w ilościach lub ułamkach wagowych podanych powyżej.

W innej praktycznej realizacji, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 15 do około 35 procent wagowych mikronizowanego eplerenonu; około 48 do około 68 procent wagowych laktozy; około 2 do około 22 procent wagowych celulozy mikrokrystalicznej; i około 0,1 do około 10 procent wagowych sieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej.

Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 0,1 do około 7 procent wagowych laurylosiarczanu sodu; około 0,1 do około 10 procent wagowych talku; około 0,1 do około 10 procent wagowych koloidalnego dwutlenku krzemu. Kompozycje korzystnie mają postać kapsułek jednostkowej dawki.

Jeszcze bardziej korzystne, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 20 do około 30 procent wagowych mikronizowanego eplerenonu; około 53 do około 63 procent wagowych laktozy; około 6,5 do około 16,5 procent wagowych celulozy mikrokrystalicznej;

około 0,5 do około 6 procent wagowych sieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej.

Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 0,25 do około 4 procent wagowych laurylosiarczanu sodu; około 0,5 do około 5 procent wagowych talku; i około 0,25 do około 5 procent wagowych stearynianu magnezu; i około 0,1 do około 5 procent wagowych koloidalnego ditlenku krzemu.

Jeszcze bardziej korzystne, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 23 do około 27 procent wagowych mikronizowanego eplerenonu; około 56 do około 60 procent wagowych monohydratu laktozy; około 9,5 do około 13,5 procent wagowych celulozy mikrokrystalicznej; i około 0,5 do około 3,5 procent wagowych sieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej.

Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 0,25 do około

1,5 procent waaowych I aurylosiarczanu sodu; około 1 do około 4 procent waaowych talku; i około 0,1 do około 1 procenta wagowego stearynianu magnezu; i około 0,1 do około 1,5 procent wagowych koloidalnego ditlenku krzemu.

Jeszcze bardziej korzystne, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji mają postać kapsułki zawierającej: około 25,0 procent wagowych mikronizowanego eplerenonu; około 57,9 procent wagowych laktozy; około 11,3 procent wagowych celulozy mikrokrystalicznej; około procent wagowych sieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej; około 0,5 procenta wagowego laurylosiarczanu sodu; około 2,5 procenta wagowego talku; około 0,3 procenta wagowego stearynianu magnezu; i około 0,5 procenta wagowego koloidalnego ditlenku krzemu.

W innej praktycznej realizacji, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 20 mg do około 110 mg mikronizowanego eplerenonu; około 48 mg do około 242 mg laktozy; i około 2 mg do około 56 mg celulozy mikrokrystalicznej.

Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 0,25 mg do około 18 mg sieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej; około 0,1 mg do około 5 mg laurylosiarczanu sodu; około 0,5 mg do około 8 mg talku; około 0,1 mg do około 5 mg stearynianu magnezu; i około 0,1 mg do około 5 mg koloidalnego ditlenku krzemu.

W innej praktycznej realizacji, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 23 do około 27 mg mikronizowanego eplerenonu; około 56 mg do około 60 mg laktozy; około 9,5 mg do około 13,5 mg celulozy mikrokrystalicznej; i około 0,5 mg do około 3,5 mg sieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej.

Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 0,1 mg do około

1,5 mg laurylosiarczanu sodu; okoto 0,25 mg do okoto 4,,5 mg talku; okoto 0,1 mg do okoto 1,5 mg stearynianu magnezu; i około 0,1 mg do około 2,5 procenta wagowego koloidalnego dwutlenku krzemu. Kompozycje korzystnie mają postać kapsułek jednostkowych dawek.

W innej praktycznej realizacji, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 48 mg do około 52 mg mikronizowanego eplerenonu; około 114 mg do około 118 mg laktozy; około 21 mg do około 25 mg celulozy mikrokrystalicznej; i około 2 mg do około 6 mg sieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej.

Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 1 do około 2,5 mg laurylosiarczanu sodu; około 2 do około 8 mg talku; około 0,25 mg do około 1,5 mg stearynianu

PL 198 425 B1 magnezu; i około 0,1 mg do około 3 procent wagowych koloidalnego ditlenku krzemu. Kompozycje korzystnie mają postać kapsułek jednostkowych dawek.

W innej praktycznej realizacji, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 98 mg do około 102 mg mikronizowanego eplerenonu; około 229 mg do około 234 mg laktozy; około 43 mg do około 48 mg celulozy mikrokrystalicznej; i około 6 mg do około 10 mg sieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej.

Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 0,5 mg do około 4 mg laurylosiarczanu sodu; około 8 do około 12 mg talku; około 0,5 mg do około 3 mg stearynianu magnezu; i około 0,5 mg do około 4 mg koloidalnego ditlenku krzemu. Kompozycje korzystnie mają postać kapsułek jednostkowych dawek.

Dostarczanie doustne kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku może obejmować preparaty o kontrolowanym uwalnianiu, a w tym preparaty o kontrolowanym uwalnianiu ogólnie znane w dziedzinie, które zapewniają przedłużone lub podtrzymywane dostarczanie leku do dróg żołądkowo-jelitowych za pomocą wielu mechanizmów. Takie mechanizmy przedłużonego lub podtrzymującego uwalniania mogą obejmować uwalnianie wrażliwe na pH z postaci dawki na zasadzie zmieniania pH w jelicie cienkim; powolną erozję tabletki lub kapsułki; retencję w żołądku wynikającą z fizycznych właściwości preparatu; bioadhezję postaci dawki do błony śluzowej wyścielającej drogę jelitową; lub enzymatyczne uwalnianie eplerenonu z postaci dawki. Spodziewanym skutkiem jest wydłużenie okresu, w którym eplerenon jest dostarczany do centrów aktywnych poprzez manipulowanie postacią dawki. A zatem, preparaty powlekane dojelitowo i powlekane dojelitowo o kontrolowanym uwalnianiu, są objęte zakresem niniejszego wynalazku.

Kompozycje o kontrolowanym uwalnianiu zawierają mikronizowany eplerenon w zadanej ilości, korzystnie w ilości w zakresie uprzednio omówionym, to jest w ilości około 10 do około 1000 mg, bardziej korzystnie około 20 mg do 400 mg, jeszcze bardziej korzystnie około 25 mg do 200 mg, a jeszcze bardziej korzystnie około 25 mg do 150 mg. Korzystne kompozycje o kontrolowanym uwalnianiu mają postać tabletek lub kapsułek, zwłaszcza tabletek lub kapsułek zawierających mikronizowany eplerenon w ilości 25 mg, 50 mg, 100 mg lub 150 mg. Kompozycje o kontrolowanym uwalnianiu mogą być lub nie w postaci dawki pojedynczej. Jednakże, takie kompozycje o kontrolowanym uwalnianiu korzystnie mają postać jednostkowej dawki doustnej. Tabletka lub kapsułka o kontrolowanym uwalnianiu do podawania raz dziennie zwykle zawiera eplerenon w zakresie około 25 mg do około 150 mg.

Postać dawki o kontrolowanym uwalnianiu, zdefiniowana w US Pharmacopeia XXII, obejmuje postacie dawek o wydłużonym uwalnianiu, które umożliwiają co najmniej dwukrotne zmniejszenie częstotliwości dawkowania w porównaniu z lekiem dostarczonym w konwencjonalnej postaci dawki, oraz postacie dawek o opóźnionym uwalnianiu, które uwalniają lek w innym momencie, niż natychmiast po podaniu. Kompozycja o kontrolowanym uwalnianiu może mieć i korzystnie ma postać o podtrzymywanym uwalnianiu lub opóźnionym/modyfikowanym uwalnianiu.

Jeden z rodzajów kompozycji o kontrolowanym uwalnianiu, na przykład, uzyskuje kontrolowane uwalnianie z wykorzystaniem matrycowej kompozycji tabletki. Odpowiednimi materiałami tworzącymi matryce są woski (np. karnauba, wosk pszczeli, wosk parafinowy, cerezyna, wosk szelakowy, kwasy tłuszczowe i alkohole tłuszczowe); oleje, utwardzane oleje lub tłuszcze (np. utwardzany olej rzepakowy, olej rycynowy, olej talowy, olej palmowy i olej sojowy), polimery (np. hydroksypropyloceluloza, poliwinylopirolidon, hydroksypropylometyloceluloza, glikol polietylenowy, metakrylany (PPMA) oraz karbomer); alginiany; żywice ksantanowe; i inne materiały nośnikowe ogólnie znane specjalistom w dziedzinie. Inne odpowiednie matrycowe materiały tabletkowe obejmują, na przykład, celulozę mikrokrystaliczną, sproszkowaną celulozę, hydroksypropylocelulozę i etylocelulozę. Inne rodzaje kompozycji o kontrolowanym uwalnianiu mogą uzyskiwać kontrolowane uwalnianie w wyniku zastosowania granulatów, powlekanych proszków, pastylek lub tym podobnych, poprzez zastosowanie powlekania wielowarstwowego i/lub poprzez zastosowanie odpowiednich powłoczek. Inne kompozycje o kontrolowanym uwalnianiu obejmują pompy osmotyczne (takie jak ujawnione w GB 2207052 opublikowanym 25 stycznia 1989) lub kombinacje powyższych.

Odpowiednie materiały powłokowe do zastosowania w preparatyce kompozycji o kontrolowanym uwalnianiu obejmują, na przykład, jakikolwiek farmaceutycznie dopuszczalny polimer, taki jak etyloceluloza, maślan acetylocelulozy, octany celulozy, polimetakrylany zawierające czwartorzędowe grupy amoniowe lub inne farmaceutycznie dopuszczalne polimery, glikol polietylenowy, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelułozę, poliwinylopirolidon i alkohol poliwinylowy; materiały monomeryczne, takie jak cukry obejmujące laktozę, sacharozę, fruktozę i mannitol; sole obejmujące

PL 198 425 B1 chlorek sodu, chlorek potasu i pochodne; kwasy organiczne obejmujące kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas mlekowy i kwas winowy oraz ich mieszaniny; polimery dojelitowe obejmujące ftalanooctan poliwinylu, ftalan acetylocelulozy, trimelitan acetylocelulozy, szelak, zeinę i polimetakrylany zawierające grupy karboksylowe. Polimery te mogą być nanoszone jako roztwory lub lateksy. Mogą być zastosowane inne bariery, takie jak woski.

Kompozycja powlekająca może być plastyfikowana stosownie do właściwości mieszanki powłoczki, takich jak temperatura zeszklenia głównego komponenta lub mieszaniny komponentów lub rozpuszczalnika stosowanego do nanoszenia kompozycji powlekających. Odpowiednie plastyfikatory mogą być dodane w ilości od około 0% do około 50% wagowych kompozycji powlekającej. Takie plastyfikatory obejmują na przykład grupę zawierającą ftalan dietylu, estry cytrynianowe, glikol polietylenowy, glicerol, acetylowane glicerydy i olej rycynowy.

Tabletki lub kapsułki zawierające mikronizowany epierenon mogą być wprost powlekane z wytworzeniem dawki o kontrolowanym uwalnianiu lub mogą zawierać mnogie powlekane rdzenie zawierające epierenon. Niniejszym stosowany termin „rdzeń” dotyczy elementu kompozycji zawierającej epierenon i rozmaite nośniki. Każdy rdzeń może zawierać ilość mikronizowanego eplerenonu w zakresie około 0,1% do 95%, korzystnie około 10% do 80% wagowych względem całkowitego ciężaru rdzenia. Rdzeń zwykle ma średnicę około 200 um do 1700 um. Pastylka jest powlekanym rdzeniem z powłoczką stanowiącą jakąkolwiek właściwą powłoczkę.

Te kompozycje o kontrolowanym uwalnianiu mogą być wytworzone poprzez stapianie, suszenie rozpyłowe, powlekanie panwiowe, granulację topliwą, powlekanie wursterowe, powlekanie styczne, natryskiwanie górne, tabletkowanie, wytłaczanie, koacerwację i tym podobne. Rozmiar cząstki komponentów kontrolowanego uwalniania, innych niż mikronizowany epierenon w postaci dawki, zależy od stosowanej technologii. Rozmiar cząstki może znajdować się w zakresie od submikronowych do 500 um dla technologii proszkowych (mieszaniny, suszenie rozpyłowe, dyspersje i tym podobne); 5 um do 1700 um dla technologii powlekania (natryskiwanie górne wursterowe, natryskiwanie dolne, suszenie rozpyłowe, wytłaczanie, nakładanie warstw i tym podobne); oraz 1 mm do 20 mm dla technologii tabletkowania. Postacie mikronizowanego eplerenonu o kontrolowanym uwalnianiu są następnie przetwarzane na pojedyncze dawki takie, że ilość eplerenonu w kompozycji według wynalazku zapewnia żądaną dawkę. Mogą być dogodnie zastosowane standardowe procedury powlekania, takie jak ujawnione na przykład w Remingłon's Pharmaceutical Sciences, wyd. 18 (1990).

Kompozycje mogą zawierać mikronizowany eplerenon w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w połączeniu z mikronizowanym eplerenonem w postaci o kontrolowanym uwalnianiu. Postać o natychmiastowym uwalnianiu takich kompozycji może zawierać ilość mikronizowanego eplerenonu, która stanowi około 0,5% do około 90% całej ilości eplerenonu w kompozycji, a postać o kontrolowanym uwalnianiu zawiera pozostałą ilość mikronizowanego eplerenonu. W rezultacie finalna kompozycja dostarcza ilość mikronizowanego eplerenonu o natychmiastowym uwalnianiu po podaniu i dodatkową ilość mikronizowanego eplerenonu o kontrolowanym uwalnianiu.

Poniższe przykłady ilustrują zastosowanie wyżej wymienionych komponentów do wytwarzania kompozycji według wynalazku.

Jeśli kompozycja według wynalazku ma postać produktu - pastylki, to pastylka może być proponowana w saszetce, kapsułce lub tabletce. Poniższe przykłady ujawniają pastylki (rozmiar cząstek 200 um do 1700 (am) w kapsułce. Wszystkie podane zakresy oznaczają % wag./wag.

Mnogie elementy zawierające mikronizowany eplerenon lub rdzenie są preparowane poprzez wytłaczanie/sferonizacją lub przez nawarstwianie eplerenonu (lub mieszanki eplerenonu z innymi materiałami nośnikowymi) na neutralne nośniki za pomocą rozmaitych sposobów. Same rdzenie mogą być rdzeniami o natychmiastowym uwalnianiu lub o kontrolowanym uwalnianiu w zależności od materiałów i sposobów wytwarzania. Rdzenie mogą zawierać mikronizowany lek o wymaganej mocy stosownie do konkretnej dawki eplerenonu, mogą mieć wymagany rozmiar, wymagany wygląd oraz być poddawane wymaganym procesom (powlekanie i tym podobne). Rdzenie mogą zawierać mikronizowany eplerenon w zakresie około 0,15 do około 100%, w zależności od wymaganej dawki, mocy, sposobu wytwarzania i innych właściwości.

Wytłaczany rdzeń zwykle zawiera mikronizowany eplerenon oraz na przykład rozcieńczalnik/środek dezintegrujący, taki jak celuloza mikrokrystaliczna (w zakresie około 0,5% do około 99,9%), środek wiążący, taki jak hydroksypropyloceluloza (w zakresie około 0,5% do około 50%), wypełniacz, taki jak laktoza (w zakresie około 0,5% do około 90%) i inne materiały nośnikowe. Wytłaczany rdzeń, jeśli żądane, może zawierać tylko lek i środek wiążący.

PL 198 425 B1

Rdzeń wytłaczany o właściwościach kontrolowanego uwalniania zwykle zawiera mikronizowany eplerenon i polimer pęczniejący/żelujący, taki jak hydroksypropyloceluloza (w zakresie około 0,5% do około 50%) lub materiał hydrofobowy, taki jak alkohol cetylowy (w zakresie około 10% do około 90%). Warstwowy rdzeń może zawierać mikronizowany eplerenon i neutralny nośnik, taki jak kulki cukrowe (w zakresie około 0,1% do około 90%) ze środkiem wiążącym (w zakresie około 0,1% do około 50%). Rdzeń może zawierać rozcieńczalniki, środki zwilżające i inne dodatki. Środek wiążący może być tak dobrany, aby uzyskać natychmiastowe uwalnianie (taki jak hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza i tym podobne), kontrolowane uwalnianie (taki jak etyloceluloza, maślan acetylocelulozy i tym podobne) lub opóźnione/modyfikowane uwalnianie (na przykład dojelitowe materiały wiążące, takie jak ftalan hydroksypropylocelulozy, ftalano-octan poliwinylu i tym podobne).

Część finalnej postaci dawki mogą stanowić rdzenie o natychmiastowym uwalnianiu, wytworzone wyżej ujawnionym sposobem. Alternatywnie, rdzenie o natychmiastowym uwalnianiu mogą być powlekane powłoczką szybko ulegającą dezintegracji lub rozpuszczającą się, do celów estetycznych, łatwości operowania lub stabilności. Odpowiednie materiały obejmują poliwinylopirolidon, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, glikol polietylenowy oraz polimetakrylany zawierające wolne grupy aminowe. Takie materiały mogą zawierać plastyfikatory, środki przeciwadhezyjne i/lub rozcieńczalniki. Dodatek około 3% wagowych względem ciężaru rdzenia jest na ogół uważany jako zapewniający ciągłą powłoczkę dla tego zakresu rozmiaru.

Część dawki o kontrolowanym uwalnianiu może być dostarczona jako rdzeń o kontrolowanym uwalnianiu ujawniony powyżej, rdzeń o kontrolowanym uwalnianiu, który jest dalej modyfikowany poprzez kolejne warstwy, lub rdzeń o natychmiastowym uwalnianiu, który jest modyfikowany przez kolejne warstwy.

Typowa kompozycja powłokowa do wytwarzania komponenta o kontrolowanym uwalnianiu może zawierać nierozpuszczalny polimer matrycowy w ilości około 15% do około 85% wagowych kompozycji powłokowej i materiał rozpuszczalny w wodzie w ilości około 15% do około 85% wagowych kompozycji powłokowej. Ewentualnie może być użyty lub dołączony polimer dojelitowy w ilości około 0,1% do około 100% wagowych kompozycji powłokowej. Odpowiednie nierozpuszczalne matryce polimerowe obejmują etylocelulozę, maślan acetylocelulozy, octany celulozy oraz polimetakrylany zawierające czwartorzędowe grupy amoniowe, lub inne farmaceutycznie dopuszczalne polimery. Odpowiednie materiały rozpuszczalne w wodzie obejmują polimery, takie jak glikol polietylenowy, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy; materiały monomeryczne, takie jak cukry (np. laktoza, sacharoza, fruktoza, mannitol i tym podobne); sole (np. chlorek sodu, chlorek potasu i tym podobne); kwasy organiczne (np. kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas mlekowy, kwas winowy i tym podobne); oraz ich mieszaniny. Odpowiednie polimery dojelitowe obejmują octano-bursztynian hydroksypropylometylocelulozy (HPMCAS), ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP), ftalano-octan poliwinylu, ftalan acetylocelulozy, trimelitan acetylocelulozy, szelak, zeinę, polimetakrylany zawierające grupy karboksylowe i tym podobne.

Kompozycja powlekająca może być plastyfikowana stosownie do właściwości mieszanki powłoczki, takich jak temperatura zeszklenia głównego komponenta lub mieszaniny komponentów lub rozpuszczalnika stosowanego do nanoszenia kompozycji powlekających. Odpowiednie plastyfikatory mogą być dodane w ilości od około 0,1% do około 50% wagowych kompozycji powlekającej. Takie plastyfikatory mogą być wybrane na przykład z grupy zawierającej ftalan dietylu, estry cytrynianowe, glikol polietylenowy, glicerol, acetylowane glicerydy, acetylowane estry cytrynianowe, sebacynian dibutylu, olej rycynowy i tym podobne.

Kompozycja powlekająca może zawierać wypełniacz. Wypełniacz może stanowić około 0,1% do około 100% wagowych względem całkowitego ciężaru kompozycji powlekającej. Wypełniacz może być materiałem nierozpuszczalnym, takim jak ditlenek krzemu, ditlenek tytanu, talk, kaolin, tlenek glinu, skrobia, sproszkowana celuloza, celuloza mikrokrystaliczna, polakrylino-potas i tym podobne.

Kompozycja powłokowa może być nanoszona jako roztwór lub jako lateks w rozpuszczalnikach organicznych lub rozpuszczalnikach wodnych, lub ich mieszaninach. Jeśli stosowane są roztwory, rozpuszczalnik jest obecny w ilości w ilości około 25% do około 99%, korzystnie około 85% do około 97% wagowych względem całkowitego ciężaru rozpuszczonych ciał stałych. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są woda, niższy alkohol, niższe chlorowane węglowodory, ketony lub ich mieszaniny. Jeśli są stosowane lateksy, rozpuszczalnik jest obecny w ilości około 25% do około 97%, korzystnie około 60% do około 97% wagowych względem ilości materiału polimerycznego w lateksie. Rozpuszczalnikiem może być przede wszystkim woda.

PL 198 425 B1

Odpowiedni preparat tabletkowy może zawierać mikronizowany eplerenon łącznie z polimerem pęczniejącym/żelującym, takim jak L-hydroksypropyloceluloza domieszkowana wypełniaczem, takim jak celuloza mikrokrystaliczna. Tabletkowe materiały nośnikowe mogą być przetwarzane (tj. suszone rozpyłowo) łącznie, przed prasowaniem. Tabletki matrycowe tego rodzaju często wykazują szybkie początkowe uwalnianie dopóki polimer pęcznieje i ulega żelowaniu, co indukuje kontrolowane uwalnianie pozostałego leku.

Ilość uwalniana w sposób kontrolowany i czas trwania kontrolowanego uwalniania mogą zmieniać się wskutek zmieniania ilości zastosowanych materiałów nośnikowych. Jeśli komponent o natychmiastowym uwalnianiu nie jest wystarczająco rozległy, pewna ilość mikronizowanego eplerenonu może być zawarta w szybko rozpuszczającej się zewnętrznej warstwie polimerowej, takiej jak glikol polietylenowy lub hydroksypropylometyloceluloza.

Typowa tabletka matrycowa może zawierać polimer pęczniejący/żelujący w ilości około 5% do około 70% wagowych względem całkowitego ciężaru tabletki, oraz rozcieńczalnik w ilości około 15% do około 90% wagowych względem całkowitego ciężaru tabletki. Dodatkowe rozcieńczalniki mogą być zawarte w ilościach od około 0,1% do około 65% wagowych względem całkowitego ciężaru tabletki. Mogą być nimi materiały rozpuszczalne, takie jak laktoza, mannitol, sorbitol i tym podobne, lub materiały nierozpuszczalne, takie jak trizasadowy fosforan wapnia, sproszkowana celuloza lub jakiekolwiek z rozmaitych skrobi (kukurydziana, ziemniaczana i tym podobne).

Ponadto, tabletki mogą zawierać środek smarny w ilości około 0,1% do około 8% wagowych względem całkowitego ciężaru tabletki. Środki smarne mogą być wybrane spośród stearynianów metali, kwasu stearynowego, uwodornionych olejów, takich jak olej sojowy lub olej rycynowy, stearylofumaranu sodu, politetrafluoroetylenu, talku i tym podobnych.

Tabletki mogą być powlekane dla celów estetycznych, łatwości operowania lub stabilności, lub celem zwiększenia udziału porcji o natychmiastowym uwalnianiu eplerenonu. W tym ostatnim przypadku mikronizowany eplerenon jest rozpuszczany lub zawieszany w roztworze powlekającym i natryskiwany na tabletki aż do uzupełnienia o żądaną ilość eplerenonu. Odpowiednie materiały powłokowe obejmują glikol polietylenowy, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, cukier, woski lub ich mieszaniny.

Materiał powłokowy może być dodawany aż do zadanej grubości, ale przyrost ciężaru w zakresie około 1% do około 20% jest typowy, korzystnie około 2% do około 10%, a bardziej korzystnie około 2% do około 5%. Powłoczka może być plastyfikowana. Plastyfikator może być obecny w ilości około 0,1% do około 50% wagowych względem całkowitego ciężaru tabletkowego materiału powłokowego. Przykładami plastyfikatorów są ftalan dietylu, estry cytrynianowe, acetylowane estry cytrynianowe, glikol polietylenowy, glicerol, sebacynian dibutylu, acetylowane monoglicerydy, olej rycynowy i tym podobne.

Kompozycja powłokowa może zawierać środek przeciwadhezyjny, taki jak talk, kaolin, ditlenek tytanu, ditlenek krzemu, tlenek glinu, skrobię, polakrylino-potas, celulozę mikrokrystaliczną lub tym podobne.

Materiały powłokowe mogą być nanoszone na cząstki eplerenonu, przetworzone cząstki eplerenonu (tj. rdzenie, granulaty), gotowe tabletki lub gotowe kapsułki.

Kompozycja powłokowa może również zawierać wypełniacz. Wypełniacz może stanowić około 0,1% do około 100% wagowych względem całkowitego ciężaru kompozycji powłokowej i może być materiałem nierozpuszczalnym, takim jak ditlenek krzemu, ditlenek tytanu, talk, kaolin, tlenek glinu, skrobia, sproszkowana celuloza, celuloza mikrokrystaliczna, polakrylino-potas. Kompozycja powłokowa może zawierać inne składniki, takie jak barwniki i woski.

Powłoczka może być nanoszona jako roztwór lub zawiesina w wodnych lub organicznych rozpuszczalnikach z zastosowaniem stężeń i sprzętu znanego specjalistom w dziedzinie. Kompozycja powłokowa może być nanoszona jako roztwór lub lateks w rozpuszczalnikach organicznych lub rozpuszczalnikach wodnych, lub ich mieszaninach. Jeśli stosowane są roztwory, to rozpuszczalnik jest w nich obecny w ilości około 25% do około 99%, korzystnie około 85% do około 97% wagowych względem całkowitego ciężaru rozpuszczonych ciał stałych. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są: woda, niższe alkohole, takie jak etanol i izopropanol, niższe chlorowane węglowodory, takie jak chloroform i dichlorometan, ketony, takie jak aceton i keton metylowoetylowy, oraz ich mieszaniny. Jeśli stosowane są lateksy, rozpuszczalnik jest obecny w ilości około 25% do około 97%, korzystnie około 60% do około 97% wagowych względem ilości materiału polimerowego w lateksie. Rozpuszczalnikiem może być w głównej mierze woda.

PL 198 425 B1

Alternatywnie, komponent tabletki o kontrolowanym uwalnianiu może być dostarczony w postaci pastylek o kontrolowanym uwalnianiu, a komponent o natychmiastowym uwalnianiu może być zawarty w masie tabletki. Takie tabletki ulegają dezintegracji uwalniając lek o natychmiastowym uwalnianiu oraz pastylki o kontrolowanym uwalnianiu. Pastylki mogą być obecne w ilości około 1% do około 60%, korzystnie około 5% do około 50%, a bardziej korzystnie około 5% do około 40% wagowych względem tabletki. Odpowiednie materiały matrycowe dla tabletek tego rodzaju to celuloza mikrokrystaliczna, skrobie i tym podobne.

Postać mikronizowanego eplerenonu o natychmiastowym uwalnianiu może być podana w postaci dawki szybko rozpuszczającej się. Postać o natychmiastowym uwalnianiu może mieć postać stałej lub molekularnej dyspersji substancji aktywnej w obrębie matrycy polimerowej. Matryca polimerowa może być wybrana spośród polimerów biologicznie dopuszczalnych, takich jak eter celulozy, na przykład etyloceluloza, lub ester celulozy, na przykład maślan acetylocelulozy i tym podobnych. Postać o natychmiastowym uwalnianiu może stanowić po prostu cząstki eplerenonu odłożone na rdzeniu zawierającym eplerenon.

Kompozycja według wynalazku, jeśli ma postać tabletki lub podobną, może zawierać dwie postacie mikronizowanego eplerenonu jako oddzielne komponenty, na przykład w tabletce wielowarstwowej, w której jedna lub więcej warstw zawiera mikronizowany eplerenon w postaci o kontrolowanym uwalnianiu. Alternatywnie, kompozycja według wynalazku może mieć postać tabletki, w której postać o natychmiastowym uwalnianiu jest obecna w otoczce, a postać o natychmiastowym uwalnianiu stanowi rdzeń. Alternatywnie, dwie postacie mikronizowanego eplerenonu mogą być zdyspergowane o obrębie tabletki.

Kompozycja według wynalazku może być wytwarzana poprzez dostarczanie rdzenia zawierającego komponent o kontrolowanym uwalnianiu mikronizowanego eplerenonu z powłoczką dojelitową lub opóźnionego uwalniania. Rdzeń może mieć postać kulek sprasowanych w tabletkę.

Powleczone rdzenie mogą być następnie prasowane w tabletki łącznie z mieszaniną proszkową zawierającą dodatkowy eplerenon, lub wprowadzane do otoczek kapsułek łącznie z niepowlekanym eplerenonem. W rezultacie finalna kompozycja dostarcza ilość eplerenonu o natychmiastowym uwalnianiu po podaniu oraz dodatkową ilość eplerenonu o kontrolowanym uwalnianiu.

Postać mikronizowanego eplerenonu o kontrolowanym uwalnianiu jest taka, aby zapewnić podtrzymywane uwalnianie eplerenonu. Korzystnie, postać o kontrolowanym lub podtrzymywanym uwalnianiu zapewnia efekt terapeutyczny przez okres dłuższy od około 12 godzin, przy czym okres podtrzymywanego efektu terapeutycznego 12 do 24 godzin jest szczególnie korzystny.

Postać o kontrolowanym uwalnianiu może mieć postać powlekanych kulek lub granulatu mikronizowanego eplerenonu. Powlekany mikronizowany eplerenon może być łączony z niepowlekanym lub lekko powlekanym mikronizowanym eplerenonem, dostarczając kompozycję o kontrolowanym uwalnianiu według niniejszego wynalazku. Termin „lekko powlekany” użyty w opisie oznacza powłoczkę ulegającą szybkiej dezintegracji dla celów estetycznych, łatwości operowania lub stabilności. Te następnie mogą być wprowadzane do kapsułek lub kształtowane w tabletki. Mikrokapsułkowanie może być również zastosowane do wytworzenia postaci o kontrolowanym uwalnianiu mikronizowanego eplerenonu.

Materiałem powłoczki lub matrycy może być dowolny odpowiedni materiał. Materiałem powłoczki lub matrycy może być polimer lub wosk. Wosk może być wybrany spośród jakichkolwiek odpowiednich wosków lub materiałów woskopodobnych obejmujących naturalne oleje i tłuszcze oraz utwardzane oleje, takie jak utwardzany olej rzepakowy, utwardzany olej rycynowy, utwardzany olej talowy, oleje palmowe i tym podobne; woski, takie jak wosk karnauba, wosk pszczeli, wosk parafinowy, cerezyna, wosk szelakowy lub kwas tłuszczowy.

Dodatkowe preparaty o kontrolowanym uwalnianiu mogą być przygotowane poprzez odpowiednie modyfikowanie preparatów i sposobów ujawnionych na przykład w: Jao. et al., opis patentowy U.S. 5.190.765; Jao, et al., opis patentowy U.S. 5,160.744; Wong, et al., opis patentowy U.S. 5.082.668; Ayer, et al., opis patentowy U.S. 4.847.093; EP 572942 A2 opublikowany 8 grudnia 1993; EP 284039 A2 opublikowany 28 września 1988; EP 238189 A1 opublikowany 23 września 1987; WO 94/27582 opublikowany 8 grudnia 1994; WO 92/13547 opublikowany 20 sierpnia 1992; oraz WO 92/00729 opublikowany 23 stycznia 1993, na które opisy niniejszym powołujemy się.

W jednej praktycznej realizacji, kompozycja farmaceutyczna ma postać dawki doustnej o kontrolowanym uwalnianiu, korzystnie tabletki lub kapsułki, w której uwalnianie eplerenonu jest kontrolowane wskutek wykorzystanie hydrofitowej matrycy, która uwalnia mikronizowany eplerenon z relatywnie

PL 198 425 B1 stałą szybkością przez okres kilku godzin. Taka hydrofilową matryca może być przygotowana na przykład poprzez dołączenie do preparatu hydroksypropylometylocelulozy łącznie z innymi materiałami nośnikowymi. Ilość potrzebnej hydroksypropylometylocelulozy zależy od żądanej szybkości uwalniania. Ilustratywne kompozycje mające różne szybkości rozpuszczania in vitro są ujawnione poniżej w przykładach.

W typowym preparacie hydroksypropylometyloceluloza jest łączona z mikronizowanym eplerenonem i innymi materiałami nośnikowymi, a następnie granulowana na mokro przy silnym ścinaniu, suszona w złożu fluidalnym, zestawiana i prasowana w tabletkową postać dawki.

Jeśli hydroksypropylometyloceluloza jest dołączona do hydrofilowej matrycy dostarczając postać dawki o kontrolowanym uwalnianiu, to korzystnie jest użyta hydroksypropylometyloceluloza o wysokim ciężarze cząsteczkowym (lub wysokiej lepkości). Termin „hydroksypropylometyloceluloza o wysokim ciężarze cząsteczkowym (lub wysokiej lepkości)” dotyczy tych preparatów hydroksypropylometylocelulozowych, które mają lepkość 2% (to znaczy lepkość 2% roztworu hydroksypropylometylocelulozy w wodzie w 20°C) w zakresie około 3500 cps do około 5600 cps.

Gdy tabletka jest eksponowana na środowiska wodne, takie jak w drogach żołądkowojelitowych, powierzchnia tabletki ulega zwilżeniu a polimer zaczyna się częściowo uwadniać tworząc zewnętrzną warstwę żelową. Ta zewnętrzna warstwa żelowa staje się w pełni uwodniona i zaczyna ulegać wypłukiwaniu do wodnych płynów. Woda nadal przenika w kierunku rdzenia tabletki umożliwiając tworzenie następnie warstwy żelowej pod rozpuszczając się zewnętrzną warstwą żelową. Te kolejne koncentryczne warstwy żelowe podtrzymują jednorodne uwalnianie eplerenonu drogą dyfuzji z warstwy żelowej i erozji eksponowanej tabletki.

Na ogół zwiększenie stężenia polimeru w matrycy zwiększa lepkość żelu, który tworzy się na powierzchni tabletki, i powoduje zmniejszenie dyfuzji i uwalniania eplerenonu. Typowe preparaty dwugodzinnego kontrolowanego uwalniania (to znaczy preparaty uwalniające około 50% eplerenonu in vitro w trakcie okresu dwóch godzin po spożyciu) zawierają około 2% do około 20%, korzystnie około 3% do około 17%, a bardziej korzystnie około 4% do około 14% wagowych względem kompozycji, hydroksypropylometylocelulozy o wysokim ciężarze cząsteczkowym. Typowe preparaty czterogodzinnego kontrolowanego uwalniania (to znaczy preparaty uwalniające około 50% eplerenonu in vitro w trakcie okresu czterech godzin po spożyciu) zawierają około 5% do około 45%, korzystnie około 7% do około 35%, a bardziej korzystnie około 8% do około 28% wagowych względem kompozycji, hydroksypropylometylocelulozy o wysokim ciężarze cząsteczkowym. Typowe preparaty sześciogodzinnego kontrolowanego uwalniania (to znaczy preparaty uwalniające około 50% eplerenonu in vitro w trakcie okresu sześciu godzin po spożyciu) zawierają około 10% do około 45%, korzystnie około 12% do około 35%, a bardziej korzystnie około 14% do około 35% wagowych względem kompozycji, hydroksypropylometylocelulozy o wysokim ciężarze cząsteczkowym.

Zmiany rozmiaru tabletki i kształtu mogą wpływać na proporcję powierzchni do objętości tabletki, i stąd też na kinetykę uwalniania leku z hydrofilowej matrycy tabletki. Ogólnie stwierdzono, że uwalnianie mikronizowanego eplerenonu z kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku zwiększa się, gdy rozmiar tabletki zmniejsza się i/lub kształt tabletki zmienia się z okrągłego na kapsułkę-tabletkę. Stwierdzono również, że rozmiar cząstek polimeru ma wpływ na szybkość, z jaką mikronizowany eplerenon jest uwalniany z tabletki. Uważa się, że ze zmniejszeniem rozmiaru cząstek polimeru hydratacja polimeru zachodzi bardziej gwałtownie na powierzchni tabletki, co powoduje wolniejsze uwalnianie leku. Ponadto, ponieważ powłoczka tabletki może zmieniać kinetykę uwalniania eplerenonu, to wpływ powłoczki na uwalnianie leku powinien być uwzględniany dla powlekanych tabletek. Podczas testowania tabletek o kontrolowanym uwalnianiu według niniejszego wynalazku wykazano, że uwalnianie eplerenonu z tabletki jest zasadniczo niezależne od siły prasowania tabletki, dla sił prasowania pomiędzy około 10 kN do około 40 kN.

W innej praktycznej realizacji, kompozycje farmaceutyczne zawierają: około 24 do około 35 procent wagowych mikronizowanego eplerenonu; około 25 do około 45 procent wagowych monohydratu laktozy; około 10 do około 25 procent wagowych celulozy mikrokrystalicznej; i około 5 do około 50 procent wagowych hydroksypropylometylocelulozy.

Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 0,1 do około 2 procent wagowych talku; i/lub około 0,25 do około 0,75 procent wagowych stearynianu magnezu.

Bardziej korzystnie, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 25 do około 35 procent wagowych mikronizowanego eplerenonu; około 35 do około 45 procent wagowych laktozy; około 14,5 do około 24,5 procent wagowych celulozy mikrokrystalicznej; około

PL 198 425 B1 do około 11 procent wagowych hydroksypropylometylocelulozy o wysokim ciężarze cząsteczkowym;

i około 0,5 do około 8 procent wagowych hydroksypropylometylocelulozy o niskim ciężarze cząsteczkowym. Te farmaceutyczne kompozycje mogą dodatkowo zawierać około 0,1 do około 6 procent wagowych talku; i około 0,1 do około 5,5 procent wagowych stearynianu magnezu.

Według jednej z praktycznych realizacji, kompozycje farmaceutyczne stanowią kompozycje o kontrolowanym uwalnianiu zawierające: około 20 do około 40 procent wagowych mikronizowanego eplerenonu; około 30 do około 50 procent wagowych laktozy; około 9,5 do około 29,5 procent wagowych celulozy mikrokrystalicznej; około 1 do około 16 procent wagowych hydroksypropylometylocelulozy o wysokim ciężarze cząsteczkowym; i około 0,5 do około 13 procent wagowych hydroksypropylometylocelulozy o niskim ciężarze cząsteczkowym.

Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 0,1 do około 10 procent wagowych talku; i około 0,1 do około 10 procent wagowych stearynianu magnezu.

Korzystnie, hydroksypropylometyloceluloza o niskim ciężarze cząsteczkowym posiada lepkość od około 2 cps do około 8 cps, bardziej korzystnie około 2 cps do około 6 cps, jak podano powyżej. Korzystnie, hydroksypropylometyloceluloza o wysokim ciężarze cząsteczkowym posiada wartość lepkości 2% od około 3500 cps do około 5600 cps, jak podano poprzednio. Korzystne kompozycje posiadają postać tabletek jednostkowej dawki.

Bardziej korzystnie, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 25 do około 35 procent wagowych mikronizowanego eplerenonu; około 35 do około 45 procent wagowych laktozy; około 14,5 do około 24,5 procent wagowych celulozy mikrokrystalicznej; około 1 do około 11 procent wagowych hydroksypropylometylocelulozy o wysokim ciężarze cząsteczkowym; i około 0,5 do około 8 procent wagowych hydroksypropylometylocelulozy o niskim ciężarze cząsteczkowym.

Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 0,1 do około 6 procent wagowych talku; i około 0,1 do około 5,5 procent wagowych stearynianu magnezu.

Jeszcze bardziej korzystnie, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 28 do około 32 procent wagowych mikronizowanego eplerenonu; około 38 do około 42 procent wagowych laktozy; około 17,5 do około 21,5 procent wagowych celulozy mikrokrystalicznej; około 4 do około 8 procent wagowych hydroksypropylometylocelulozy o wysokim ciężarze cząsteczkowym; i około 2 do około 5 procent wagowych hydroksypropylometylocelulozy o niskim ciężarze cząsteczkowym. Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 0,1 do około 3 procent wagowych talku; i około 0,1 do około 2,5 procent wagowych stearynianu magnezu.

Według innej z praktycznych realizacji, kompozycje farmaceutyczne stanowią kompozycje o kontrolowanym uwalnianiu zawierające: około 20 do około 40 procent wagowych mikronizowanego eplerenonu; około 15 do około 47 procent wagowych laktozy; około 3,5 do około 28,5 procent wagowych celulozy mikrokrystalicznej; około 1 do około 45 procent wagowych hydroksypropylometylocelulozy o wysokim ciężarze cząsteczkowym; i około 0,5 do około 13 procent wagowych hydroksypropylometylocelulozy o niskim ciężarze cząsteczkowym.

Korzystnie, hydroksypropylometyloceluloza o niskim ciężarze cząsteczkowym posiada lepkość od około 2 cps do około 8 cps, bardziej korzystnie około 2 cps do około 6 cps, natomiast hydroksypropylometyloceluloza o wysokim ciężarze cząsteczkowym posiada wartość lepkości 2% od około 3500 cps do około 5600 cps, jak podano poprzednio. Korzystne kompozycje posiadają postać tabletek jednostkowej dawki.

Bardziej korzystnie, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 25 do około 35 procent wagowych mikronizowanego eplerenonu; około 22 do około 42 procent wagowych laktozy; około 8,5 do około 23,5 procent wagowych celulozy mikrokrystalicznej; około do około 35 procent wagowych hydroksypropylometylocelulozy o wysokim ciężarze cząsteczkowym; i około 0,5 do około 8 procent wagowych hydroksypropylometylocelulozy o niskim ciężarze cząsteczkowym. Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 0,1 do około procent wagowych talku; i około 0,1 do około 5,5 procent wagowych stearynianu magnezu.

Jeszcze bardziej korzystnie, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 28 do około 32 procent wagowych mikronizowanego eplerenonu; około 25 do około 39 procent wagowych laktozy; około 11,5 do około 20,5 procent wagowych celulozy mikrokrystalicznej;

PL 198 425 B1 około 10 do około 35 procent wagowych hydroksypropylometylocelulozy o wysokim ciężarze cząsteczkowym; i około 2 do około 5 procent wagowych hydroksypropylometylocelulozy o niskim ciężarze cząsteczkowym. Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 0,1 do około 3 procent wagowych talku; i około 0,1 do około 2,5 procent wagowych stearynianu magnezu.

Według innej z praktycznych realizacji, kompozycje farmaceutyczne stanowią kompozycje o kontrolowanym uwalnianiu zawierające: około 20 do około 40 procent wagowych mikronizowanego eplerenonu; około 20,5 do około 40,5 procent wagowych laktozy; około 5 do około 25 procent wagowych celulozy mikrokrystalicznej; około 10 do około 30 procent wagowych hydroksypropylometylocelulozy o wysokim ciężarze cząsteczkowym; i około 0,5 do około 13 procent wagowych hydroksypropylometylocelulozy o niskim ciężarze cząsteczkowym.

Jeszcze bardziej korzystnie, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 28 do około 32 procent wagowych mikronizowanego eplerenonu; około 28,5 do około 32,5 procent wagowych laktozy; około 13 do około 17 procent wagowych celulozy mikrokrystalicznej; około 18 do około 22 procent wagowych hydroksypropylometylocelulozy o wysokim ciężarze cząsteczkowym; i około 2 do około 5 procent wagowych hydroksypropylometylocelulozy o niskim ciężarze cząsteczkowym. Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 0,1 do około 3 procent wagowych talku; i około 0,1 do około 2,5 procent wagowych stearynianu magnezu.

Według innej z praktycznych realizacji, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 25 mg do około 150 mg mikronizowanego eplerenonu; około 12,5 mg do około 190 mg laktozy; około 2 mg do około 100 mg celulozy mikrokrystalicznej; około 10 mg do około 80 mg hydroksypropylometylocelulozy o wysokim ciężarze cząsteczkowym; i około 1 mg do około 25 mg hydroksypropylometylocelulozy o niskim ciężarze cząsteczkowym.

Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 0,5 mg do około 15 mg talku; i około 0,1 mg do około 10 mg stearynianu magnezu. Korzystnie, hydroksypropylometyloceluloza o niskim ciężarze cząsteczkowym posiada lepkość od około 2 cps do około 8 cps, bardziej korzystnie około 2 cps do około 6 cps, natomiast hydroksypropylometyloceluloza o wysokim ciężarze cząsteczkowym posiada wartość lepkości 2% od około 3500 cps do około 5600 cps, jak podano poprzednio.

Według innej z praktycznych realizacji, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 95 mg do około 105 mg mikronizowanego eplerenonu; około 128 mg do około 139 mg laktozy; około 60 mg do około 70 mg celulozy mikrokrystalicznej; około 10 mg do około 25 mg hydroksypropylometylocelulozy o wysokim ciężarze cząsteczkowym; i około 5 mg do około 15 mg hydroksypropylometylocelulozy o niskim ciężarze cząsteczkowym.

Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 0,5 mg do około 8 mg talku; i około 0,1 mg do około 7 mg stearynianu magnezu. Korzystne kompozycje posiadają postać tabletek jednostkowej dawki.

Bardziej korzystnie, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 98 mg do około 102 mg mikronizowanego eplerenonu; około 131 mg do około 136 mg laktozy; około 63 mg do około 67 mg celulozy mikrokrystalicznej; około 18 mg do około 22 mg hydroksypropylometylocelulozy o wysokim ciężarze cząsteczkowym; i około 8 mg do około 12 mg niskocząsteczkowej hydroksypropylometylocelulozy o niskim ciężarze cząsteczkowym. Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 2 mg do około 5 mg talku; i około 0,5 do około 3 procent wagowych stearynianu magnezu.

Według innej z praktycznych realizacji, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 45 mg do około 55 mg mikronizowanego eplerenonu; około 35 mg do około 55 mg laktozy; około 17,5 mg do około 27,5 mg celulozy mikrokrystalicznej; około 37 mg do około 47 mg hydroksypropylometylocelulozy o wysokim ciężarze cząsteczkowym; i około 1 mg do około 10 mg hydroksypropylometylocelulozy o niskim ciężarze cząsteczkowym.

PL 198 425 B1

Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 0,5 mg do około mg talku; i około 0,1 mg do około 6 mg stearynianu magnezu. Korzystne kompozycje posiadają postać tabletek jednostkowej dawki.

Bardziej korzystnie, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 48 mg do około 52 mg mikronizowanego eplerenonu; około 43 mg do około 47 mg laktozy; około 20,5 mg do około 24,5 mg celulozy mikrokrystalicznej; około 40 mg do około 44 mg hydroksypropylometylocelulozy o wysokim ciężarze cząsteczkowym; i około 3 mg do około 7 mg niskocząsteczkowej hydroksypropylometylocelulozy o niskim ciężarze cząsteczkowym. Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 0,5 mg do około 3 mg talku; i około 0,1 do około 3 procent wagowych stearynianu magnezu.

Według innej z praktycznych realizacji, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 95 mg do około 105 mg mikronizowanego eplerenonu; około 110 mg do około 195 mg laktozy; około 50 mg do około 70 mg celulozy mikrokrystalicznej; około 30 mg do około 50 mg o wysokim ciężarze cząsteczkowym hydroksypropylometylocelulozy; i około 5 mg do około 15 mg hydroksypropylometylocelulozy o niskim ciężarze cząsteczkowym.

Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 0,5 mg do około mg talku; i około 0,1 mg do około 7 mg stearynianu magnezu. Korzystne kompozycje posiadają postać tabletek jednostkowej dawki.

Bardziej korzystnie, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 98 mg do około 102 mg mikronizowanego eplerenonu; około 118 mg do około 122 mg laktozy; około 58 mg do około 62 mg celulozy mikrokrystalicznej; około 38 mg do około 42 mg hydroksypropylometylocelulozy o wysokim ciężarze cząsteczkowym; i około 8 mg do około 12 mg hydroksypropylometylocelulozy o niskim ciężarze cząsteczkowym. Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 2 mg do około 5 mg talku; i około 0,5 do około 3 procent wagowych stearynianu magnezu.

Według innej z praktycznych realizacji, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 145 mg do około 155 mg mikronizowanego eplerenonu; około 175 mg do około 195 mg laktozy; około 87,5 mg do około 97,5 mg celulozy mikrokrystalicznej; około 45 mg do około 55 mg hydroksypropylometylocelulozy o wysokim ciężarze cząsteczkowym; i około 10 mg do około 20 mg hydroksypropylometylocelulozy o niskim ciężarze cząsteczkowym.

Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 0,5 mg do około 10 mg talku; i około 0,1 mg do około 8 mg stearynianu magnezu. Korzystne kompozycje posiadają postać tabletek jednostkowej dawki.

Bardziej korzystnie, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 148 mg do około 152 mg mikronizowanego eplerenonu; około 183 mg do około 187 mg laktozy; około 90,5 mg do około 94,5 mg celulozy mikrokrystalicznej; około 48 mg do około 52 mg hydroksypropylometylocelulozy o wysokim ciężarze cząsteczkowym; i około 13 mg do około 17 mg hydroksypropylometylocelulozy o niskim ciężarze cząsteczkowym. Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 3 mg do około 7 mg talku; i około 0,5 do około 4,5 procent wagowych stearynianu magnezu.

Według innej z praktycznych realizacji, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 95 mg do około 105 mg mikronizowanego eplerenonu; około 96,5 mg do około 106,5 mg laktozy; około 45 mg do około 55 mg celulozy mikrokrystalicznej; około 61,5 mg do około 71,5 mg hydroksypropylometylocelulozy o wysokim ciężarze cząsteczkowym; i około 5 mg do około 15 mg hydroksypropylometylocelulozy o niskim ciężarze cząsteczkowym.

Bardziej korzystnie, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają: około 98 mg do około 102 mg mikronizowanego eplerenonu; około 99,5 mg do około 103,5 mg laktozy; około 48 mg do około 52 mg celulozy mikrokrystalicznej; około 64,5 mg do około 68,5 mg hydroksypropylometylocelulozy o wysokim ciężarze cząsteczkowym; i około 8 mg do około 12 mg hydroksypropylometylocelulozy o niskim ciężarze cząsteczkowym. Te kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, mogą dodatkowo zawierać około 2 mg do około 5 mg talku; i około 0,5 do około 3 procent wagowych stearynianu magnezu.

PL 198 425 B1

Według innej z praktycznych realizacji, kompozycje farmaceutyczne według niniejszej praktycznej realizacji zawierają laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, hydroksypropylometylocelulozę, talk, i stearynian magnezu.

Według jeszcze innej z praktycznych realizacji, kompozycje farmaceutyczne uwalniają in vitro co najmniej około 50% eplerenonu zawartego w kompozycji i w co najmniej około 1,5 godziny, korzystnie w co najmniej około 1,75 godziny, i jeszcze korzystniej w około 2 godziny.

Według jeszcze innej z praktycznych realizacji, kompozycje farmaceutyczne uwalniają in vitro co najmniej około 50% eplerenonu zawartego w kompozycji i w co najmniej około 3,5 godziny, korzystnie w co najmniej około 3,75 godziny, i jeszcze korzystniej w około 4 godzin.

Według jeszcze innej z praktycznych realizacji, kompozycje farmaceutyczne uwalniają in vitro co najmniej około 50% eplerenonu zawartego w kompozycji i w co najmniej około 5,5 godziny, korzystnie w co najmniej około 5,75 godziny, i jeszcze korzystniej w około 6 godzin.

Według jeszcze innej z praktycznych realizacji, kompozycje farmaceutyczne zawierające mikronizowany eplerenon i jeden lub więcej materiałów nośnikowych, mają postać jednostkowych dawek doustnych odpowiednich do podawania doustnego raz dziennie lub dwa razy dziennie, i uwalniają in vitro około 50% lub więcej eplerenonu zawartego w kompozycji w co najmniej około 1,5 godziny po spożyciu kompozycji. Jeszcze bardziej korzystnie, te farmaceutyczne kompozycje zawierają eplerenon i jeden lub więcej materiałów nośnikowych wybranych z grupy zawierającej monohydrat laktozy, celulozę mikrokrystaliczną, hydroksypropylometylocelulozę, talk i stearynian magnezu. Jest to szczególnie korzystne, aby różnorodne komponenty matrycy o kontrolowanym uwalnianiu występowały w tych ilościach lub miały te udziały wagowe, co przytoczone powyżej.

Farmaceutyczne kompozycje według niniejszego wynalazku są również użyteczne do podawania innych związków 9,11-epoksy-20-spiroksanowych, zwłaszcza tych związków 9,11-epoksy-20-spiroksanowych, które są antagonistami aldosteronu. Te farmaceutyczne kompozycje mogą być przygotowane jak przedstawiono w niniejszym zgłoszeniu poprzez zastąpienie eplerenonu porównywalnym udziałem wagowym żądanego 9,11-epoksy-20-spiroksanu. Związki 9,11-epoksy-20-spiroksanowe użyte do przygotowania takich kompozycji farmaceutycznych mogą być otrzymane, na przykład, jak przytoczono w Grob, et al., opis patentowy U.S. 4.559.332. Takie 9,11-epoksy-spiroksany obejmują, na przykład, następujące związki:

9a ,11 a-epoksy-7a -metoksykarbonylo-15e ,163-metyleno-20-spiroks-4-eno-3,21-dion;

9α ,11 a-epoksy-7a-izopropoksykarbonylo-20-spiroks-4-eno-3,2-dion;

9a ,11 a-epoksy-7a-etoksykarbonylo-20-spiroks-4-eno-3,21-dion;

9a ,11 a-epoksy-6e ,73-metyleno-20-spiroks-4-eno-3,21-dion;

9a ,11 a-epoksy-6e ,7β;15β ,16e-bis-metyleno-20-spiroks-4-eno-3,21-dion;

kwas 9a ,11a-epoksy-173-hydroksy-6e ,73-metyleno-3-okso-17a-pregn-4-eno-21-karboksylowy;

ester metylowy kwasu 9a,11a-epoksy-173-hydroksy-6e,73-metyleno-3-okso-17a-pregn-4-eno-21-karboksylowego;

ester metylowy kwasu 9a ,11a-epoksy-17e-hydroksy-6e ,7β;15β ,16e-bis-metyleno-3-okso-17a-pregn-4-eno-21-karboksylowego;

9a ,11a-epoksy-6e ,73-metyleno-20-spiroksa-1,4-dieno-3,21-dion;

kwas 9a,11 a-epoksy-173-hydroksy-7a-metoksykarbonylo-3-okso-17a-pregn-4-eno-21-karboksylowy;

ester dimetylowy kwasu 9a,11a-epoksy-17e-hydroksy-3-okso-17e-pregn-4-eno-7a,21-dikarboksylowego;

kwas 9a,11a-epoksy-173-hydroksy-7a-izopropoksykarbonylo-3-okso-17a-pregn-4-eno-21-karboksylowy;

kwas 9a,11a-epoksy-173-hydroksy-7a-etoksykarbonylo-3-okso-17a-pregn-4-eno-21-karboksylowy;

9a ,11 a-epoksy-6a ,7a-metyleno-20-spiroksa-4-eno-3,21-dion;

ester dimetylowy kwasu 9a,11a-epoksy-17e-hydroksy-3-okso-17a-pregn-4-eno-7a,21-dikarboksylowego;

oraz ester dimetylowy kwasu 9a ,11a-epoksy-173-hydroksy-15e ,163-metyleno-3-okso-17a-pregn-4-eno-7a ,21-dikarboksylowego, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Niniejszy wynalazek jest również nakierowany na sposoby terapeutyczne leczenia stanów lub zaburzeń, w których leczenie blokerem receptora aldosteronowego jest wskazane, sposoby obejmujące

PL 198 425 B1 podawanie doustne jednej lub więcej kompozycji farmaceutycznych powyżej ujawnionych pacjentowi, który tego wymaga. Harmonogram dawkowania w celu zapobiegania, przynoszenia ulgi lub złagodzenia stanu lub zaburzenia korzystnie odpowiada dawkowaniu doustnemu raz dziennie lub dwa razy dziennie, a bardziej korzystnie 25 mg, 50 mg, 100 mg lub 150 mg doustnym dawkom jednostkowym eplerenonu wyżej omówionym, ale może być modyfikowany stosownie do rozmaitych czynników. Czynniki te obejmują typ, wiek, wagę, płeć, dietę i stan medyczny pacjenta oraz powagę choroby. A zatem, harmonogram dawkowania właściwie stosowany może zmieniać się w szerokim zakresie i odchylać się od korzystnego harmonogramu dawkowania przytoczonego powyżej.

Wstępne leczenie pacjenta cierpiącego wskutek stanu lub zaburzenia, w którym bloker receptora aldosteronowego jest wskazany, rozpoczyna się dawkami wskazanymi powyżej. Leczenie jest zwykle kontynuowane, jeśli konieczne, przez okres kilku tygodni do kilku miesięcy lub lat, aż stan lub zaburzenie zostanie opanowane lub zlikwidowane. Pacjenci poddani leczeniu kompozycjami niniejszym ujawnionymi mogą być rutynowo monitorowani jakimikolwiek sposobami znanymi w dziedzinie w celu określenia skuteczności terapii. Ciągła analiza takich danych umożliwia modyfikowanie harmonogramu leczenia w trakcie terapii tak, że w danym momencie są podawane optymalnie skuteczne ilości związków według niniejszego wynalazku, a także może być określony czas trwania leczenia. Dzięki temu harmonogram leczenia/dawkowania może być racjonalnie modyfikowany w trakcie trwania terapii tak, że jest podawana najmniejsza ilość eplerenonu wykazująca zadowalającą skuteczność, i że podawanie jest kontynuowane tylko tak długo, jak jest to konieczne w celu skutecznego leczenia stanu lub zaburzenia.

Niniejszy wynalazek dalej obejmuje zastosowanie mikronizowanego eplerenonu i celulozowego materiały nośnikowego do wytwarzania lekarstwa do leczenia lub profilaktyki stanów lub zaburzeń, w których pośredniczy aldosteron.

Niniejszy wynalazek również jest nakierowany na sposoby przygotowania kompozycji farmaceutycznych zawierających mikronizowany eplerenon. Jeśli wymagane są tabletki lub kapsułki, sposoby takie jak granulacja mokra, granulacja sucha lub bezpośrednie prasowanie lub sposoby kapsułkowania mogą być wykorzystywane.

Granulacja mokra jest korzystnym sposobem przygotowanie tabletek z kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku. W procesie granulacji mokrej mikronizowany eplerenon (i jeśli żądane materiały nośnikowe) jest wstępnie mielony lub mikronizowany do żądanego rozmiaru cząstek przy użyciu typowego młyna lub rozcieracza. Takie techniki mielenia lub rozcierania są ogólnie znane w dziedzinie, jak również sposoby określania uzyskiwanego rozmiaru cząstki i dystrybucji.

Jak omawiano uprzednio, zmniejsza się rozmiar cząstki D90 eplerenonu (to jest rozmiaru co najmniej 90% cząstek eplerenonu) w kompozycji do poniżej 400 mikronów i ponad 25 mikronów, bardziej korzystnie poniżej około 150 mikronów, jeszcze bardziej korzystnie poniżej około 100 mikronów i jeszcze bardziej korzystnie poniżej 90 mikronów. Szczególnie korzystny rozmiar cząstki D90 wynosi od około 30 do około 110 mikronów, a wyjątkowo korzystny około 30 do około 50 mikronów. W innych korzystnych praktycznych realizacjach szczególnie korzystny rozmiar cząstki D90 wynosi około 50 do około 150 mikronów, bardziej korzystnie około 75 do około 125 mikronów. Mikronizowany eplerenon tak sortowany może znacząco zwiększać biodostępność eplerenonu.

Mikronizowany eplerenon ilustratywnie tu używany typowo ma wartość D90 około 30 do około 110 mikronów. Przykładowe dystrybucje cząstek są dostarczone poniżej dla niektórych przykładów.

Dystrybucje rozmiaru cząstek są określane według poniższej procedury.

Sprzęt i odczynniki

1. Laserowy aparat Sympatec™ HELOS System do dyfrakcyjnego pomiaru rozmiaru cząstki z opcją dla suchego proszku, model H0790 wyposażony w podajnik VIBRI™ i układ dyspergujący RODOS™.

2. Soczewki o ogniskowej 220-500 mm.

3. Skrobia kukurydziana NF (standardowy wzorzec: dla llustracji: D9₀=31,54, 075=20,50, D₅₀=15,15 i D10=7,44 mikronów).

4. Próbka kontrolna mikronizowanego eplerenonu (dla llustracjL 0.=22.01, D₇₅=13,35, D₅₀=7,57 i D10=10,8 mikronów).

Punkty dystrybucji: 5,10, 50, 75, 90 i 95%.

Rejestrowanie danych

Procedura analityczna

1. Weryfikuje się lub instaluje soczewki.

PL 198 425 B1

2. Przy użyciu skrobi kukurydzianej NF (ssandardowy wzorzecc przeprowadza się weryfikację działania aparatu zgodnie z ustaloną procedurą dla sprzętu.

3. Reeeettuje sśę j ednokrotnie próbę kontrolną mikronizowanegoepleeejnonu abyupewnićsię, że dystrybucja rozmiaru cząstki jest podobna jak w uprzednich pomiarach.

4. Odważa się około 500 mg próbkę i oznacza rozmiar ziarna w próbie potrójnej.

5. Oblicza się średnią, odchylenie ssandardowe oraz proceii względnego odchylenia ssai-nda^ dowego dla każdego punktu dystrybucji.

6. Podaje się średni rozmiar cząstki, odchylenie standardowe i n dla 5, 10, 50, 75, 90 i 95 w procentach względem całości.

Mielony lub mikronizowany eplerenon jest następnie zestawiany, na przykład w granulatorze silnie ścinającym, mieszalniku planetarnym, mieszarce dwupłaszczowej lub mieszalniku sigma z jednym lub więcej materiałów nośnikowych. Zwykle lek jest zestawiany z rozcieńczalnikiem (rozcieńczalnikami), środkiem dezintegrującym (środkami dezintegrującymi), środkiem wiążącym (środkami wiążącymi) i ewentualnie środkiem zwilżającym (środkami zwilżającymi) w tym etapie, aczkolwiek możliwe jest dodanie wszystkich lub części jednego lub więcej materiałów nośnikowych w etapie późniejszym.

Na przykład, jeśli jako rozcieńczalnik jest wykorzystywana celuloza mikrokrystaliczna, to stwierdzono, że dodanie części celulozy mikrokrystalicznej w trakcie tego etapu zestawiania i dodanie pozostałej porcji po etapie suszenia omówionym poniżej zwiększa twardość i/lub zmniejsza kruchość wytworzonych tabletek. W tej sytuacji korzystnie około 40% do 50% celulozy mikrokrystalicznej dodaje się intra-granulacyjnie (do granulacji), a około 50% do około 60% celulozy mikrokrystalicznej dodaje się pozagranulacyjnie. Ponadto etap ten sposobu korzystnie obejmuje zestawianie eplerenonu, laktozy, celulozy mikrokrystalicznej, hydroksypropylometylocelulozy i ewentualnie laurylosiarczanu sodu. Wykazano, że tylko trzyminutowe czasy zestawiania pozwalają uzyskać mieszaninę suchego proszku mającą wystarczająco jednorodną dystrybucję eplerenonu.

Następnie woda jest dodawana do mieszaniny suchego proszku i mieszanina jest zestawiana przez kolejny okres czasu. Woda może być dodana do mieszaniny od razu, stopniowo przez pewien okres czasu lub w kilku porcjach w pewnym okresie czasu. Korzystnie, woda jest dodawana stopniowo przez pewien okres czasu, korzystnie przez co najmniej jedną do około trzech minut. Dodatkowy okres mieszania, na ogół co najmniej jedna do około trzech minut, jest przewidziany po dodaniu całości wody, aby zapewnić jednorodną dystrybucję wody w mieszaninie i uzyskać odpowiednią mieszaninę granulowaną na mokro.

Na ogół jest korzystne, że mieszanina granulowana na mokro zawiera około 25% do około 45% wagowych wody. Aczkolwiek wyższa lub niższa zawartość wody może być dopuszczalna dla określonych preparatów, to niższa zawartość wody zmniejsza wydajność etapu wytwarzania granulatu o żądanej ściśliwości i plastyczności, natomiast wyższa zawartość wody na ogół powoduje zwiększenia rozmiaru granulek.

Mieszanina granulowana na mokro jest następnie suszona, na przykład w suszarce lub w suszarni ze złożem fluidalnym, korzystnie w suszarni ze złożem fluidalnym. Jeśli żądane, mieszanina granulowana na mokro może być mielona w stanie wilgotnym, wytłaczana lub sferonizowana przed suszeniem, jednakże mielenie na mokro jest korzystne. W procesie suszenia, warunki takie jak temperatura powietrza wlotowego i czas suszenia są dobrane tak, aby uzyskać żądaną zawartość wilgoci w wysuszonej mieszaninie. Zwiększenie zawartości wilgoci od około 2% do około 4%, jak zaobserwowano, zmniejsza początkową twardość tabletki.

Następnie, w niezbędnym stopniu, zmniejsza się rozmiary suchych granulek przygotowując do prasowania. Można do tego celu wykorzystać typowy sprzęt do zmniejszania rozmiarów, taki jak oscylatory lub młyny.

Suche granulki są następnie umieszczane w odpowiedniej mieszarce, takiej jak mieszarka dwu płaszczowa, i dodawane są środek smarny, środek przeciwadhezyjny i dodatkowe materiały nośnikowe.

Aczkolwiek czas zestawiania zależy częściowo od oprzyrządowania procesowego, stwierdzono, że czasy zestawiania co najmniej 5 do 25 minut są na ogół korzystne. W korzystnej praktycznej realizacji tego etapu według wynalazku, do granulek są dodawane talk i pozostała część celulozy mikrokrystalicznej, i mieszanina jest zestawiana przez kolejny okres czasu, korzystnie okres wystarczający do uzyskania jednorodności mieszanki przy względnym odchyleniu standardowym około 6% lub mniejszym.

PL 198 425 B1

Następnie do mieszaniny dodawany jest stearynian magnezu i mieszanina jest zestawiana przez kolejny okres czasu. Jak podano powyżej, jeśli rozcieńczalniki obejmują celulozę mikrokrystaliczną, to dodanie części celulozy mikrokrystalicznej w trakcie tego etapu znacząco zwiększa twardość tabletki. Ponadto, stwierdzono, że zwiększanie ilości stearynianu magnezu zmniejsza twardość tabletki i zwiększa kruchość oraz czas dezintegracji.

Tę zestawioną mieszankę następnie poddaje się prasowaniu w tabletki (lub kapsułkowaniu, jeśli mają być przygotowane kapsułki) o żądanym ciężarze i twardości z użyciem stosowanego oprzyrządowania. Typowe techniki prasowania i kapsułkowania znane ogólnie specjalistom w dziedzinie mogą być zastosowane.

Poniższe przykłady ilustrują aspekty według wynalazku, ale nie powinny być uznane za ograniczające jego zakres. Procedury eksperymentalne stosowane do uzyskania przedstawionych danych są dokładniej omówione poniżej. Symbole i terminy ogólne są zgodne z tymi stosowanymi w aktualnej literaturze farmaceutycznej. O ile nie zaznaczono inaczej (i) wszystkie procenty podane w tych przykładach są procentami wagowymi względem całkowitego ciężaru kompozycji, (ii) całkowity ciężar kompozycji dla kapsułki oznacza całkowity ciężar wypełnienia kapsułki i nie obejmuje ciężaru danej użytej kapsułki, oraz (iii) tabletki powlekane są poleczone typowym materiałem powłokowym, takim jak biel Opadry® YS-1-18027A (lub o innej barwie), a udział wagowy powłoczki wynosi około 3% całkowitego ciężaru powleczonej tabletki.

P r z y k ł a d 1. Tabletka o natychmiastowym uwalnianiu z 25 mg dawką

Przygotowano tabletkę o natychmiastowym uwalnianiu z 25 mg dawką (średnica tabletki 7/32), mającą następujący skład.

T a b e l a 1

Składnik	% wagowy tabletki	Ilość (mg)
Eplerenon	29,41	25,00
Monohydrat laktozy (#310, NF)	42,00	35,70
Celuloza mikrokrystaliczna (NF, Avicel®PH101)	18,09 (7,50% intragranulacyjna plus 10,59% pozagranulacyjna	15,38
Sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa (NF, Ac-Di-Sol™)	5,00	4,25
Hydroksypropylometyloceluloza (#2910, USP, Pharmacoat™603)	3,00	2,55
Laurylosiarczan sodu (NF)	1,00	0,85
Talk (USP)	1,00	0,85
Stearynian magnezu (NF)	0,50	0,42
Całość	100	85
Biały Opadry® YS-1-18027A	3,00	2,55
(Alternatywnie: żółty Opadry® YS-1-12524-A)	(4,50)	(3,825)

Monohydrat laktozy, użyty w każdym z przykładów niniejszego zgłoszenia, jest handlowo dostępny z Formost Farms, Baraboo, Wisconsin. Mikrokrystaliczna celuloza marki Avicel® oraz sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa marki Ac-Di-Sol™ były stosowane w każdym z przykładów niniejszego opisu. Oba związki są dostępne handlowo z FMC Corporation, Chicago, Illinois. Hydroksypropylometyloceluloza marki Pharmacoat™ 603 była stosowana w każdym z przykładów opisu wynalazku. Związek ten jest handlowo dostępny z Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Laurylosiarczan sodu stosowany w każdym z przykładów jest handlowo dostępny z Henkel Corporation, Cincinnati, Ohio. Talk stosowany w każdym z przykładów opisu, jest handlowo dostępny z Cyprus Foote Mineral Co., Kongs Mountain, Północna Karolina lub Luzenac America, Inc., Englewood, Kolorado. Stearynian magnezu stosowany w każdym z przykładów opisu wynalazku, jest handlowo dostępny z Mallinckrodt Inc., St. Louis, Missouri. Biel Opadry® YS-1-18027A (i inne materiały powłokowe) stosowane do przygotowania tabletek powlekanych ujawnionych w przykładach niniejszego opisu, jest gotowym do powlekania preparatem powłoczki dostępnym handlowo z Colorcon, West Point, Pensylwania.

PL 198 425 B1

P r z y k ł a d 2. Tabletka o natychmiastowym uwalnianiu z 50 mg dawką

Przygotowano tabletkę o natychmiastowym uwalnianiu z 50 mg dawką (średnica tabletki 9/32), mającą następujący skład.

T a b e l a 2

Składnik	% wagowy tabletki	Ilość (mg)
Eplerenon	29,41	50,00
Monohydrat laktozy (#310, NF)	42,00	71,40
Celuloza mikrokrystaliczna (NF, Avicel®PH101)	18,09 (7,50% intragranulacyjna plus 10,59% pozagranulacyjna	30,758
Sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa (NF, Ac-Di-Sol™)	5,00	8,50
Hydroksypropylometyloceluloza (#2910, USP, Pharmacoat™ 603)	3,00	5,10
Laurylosiarczan sodu (NF)	1,00	1,70
Talk (USP)	1,00	1,70
Stearynian magnezu (NF)	0,50	0,85
Całość	100	170
Biel Opadry® YS-1-18027A	3,00	5,10
(Alternatywnie: róż Opadry® YS-1-14762-A)	(3,00)	(5^,10)

P r z y k ł a d 3. Tabletka o natychmiastowym uwalnianiu z 100 mg dawką

Przygotowano tabletkę o natychmiastowym uwalnianiu z 100 mg dawką (średnica tabletki

12/32), mającą następujący skład.

T a b e l a 3

Składnik	% wagowy tabletki	Ilość (mg)
Eplerenon	29,41	100,00
Monohydrat laktozy (#310, NF)	42,00	142,80
Celuloza mikrokrystaliczna (NF, Avicel®PH101)	18,09 (7,50% intragranulacyjna plus 10,59% pozagranulacyjna	61,50
Sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa (NF, Ac-Di-Sol™)	5,00	17,00
Hydroksypropylometyloceluloza (#2910, USP, Pharmacoat™ 603)	3,00	10,20
Laurylosiarczan sodu (NF)	1,00	3,40
Talk (USP)	1,00	3,40
Stearynian magnezu (NF)	0,50	1,70
Całość	100	340
Biel Opadry® YS-1-18027A	3,00	10,20
(Alternatywnie: czerwień Opadry® YS-1-12524-A)	(3,00)	(10,20)

P r z y k ł a d 4. Kapsułka o natychmiastowym uwalnianiu z 10 mg dawką

Przygotowano kapsułkę o natychmiastowym uwalnianiu z 10 mg dawką, mającą następujący skład.

PL 198 425 B1

T a b e l a 4

Składnik	Ilość (mg)	Reprezentatywna ilość z szarży
Eplerenon	10,0	1,00
Laktoza NF	306,8	30,68
Celuloza mikrokrystaliczna NF	60,00	6,00
Talk, USP	10,00	1,00
Sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, NF	8,00	0,80
Laurylosiarczan sodu NF	2,00	0,20
Koloidalny ditlenek krzemu, NF	2,00	0,20
Stearynian magnezu (NF)	1,20	0,12
Całkowity ciężar wypełnienia kapsułki	400,0	40,00
Twarda kapsułka żelatynowa, rozmiar #0,	1 kapsułka	100 000 kapsułek
Laurylosiarczan sodu, NF	2,0	0,20
Koloidalny ditlenek krzemu, NF	2,0	0,20
Stearynian magnezu, NF	1,2	0,12
Całkowity ciężar wypełnienia kapsułki	400,0	40,0
Twarda kapsułka żelatynowa, rozmiar #0, biała nieprzezroczysta	1 kapsułka	1 00000 kapsułek

P r z y k ł a d 5. Kapsułka o natychmiastowym uwalnianiu z 25 mg dawką

Przygotowano kapsułkę o natychmiastowym uwalnianiu z 25 mg dawką, mającą następujący skład.

T a b e l a 5

Składnik	Ilość (mg)	Reprezentatywna ilość z szarży (kg)
Eplerenon	25,0	2,50
Laktoza uwodniona NF	294,1	29,41
Celuloza mikrokrystaliczna NF	57,7	5,77
Talk, USP	10,00	1,00
Sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, NF	8,00	0,80
Laurylosiarczan sodu NF	2,00	0,20
Koloidalny ditlenek krzemu, NF	2,00	0,20
Stearynian magnezu (NF)	1,20	0,12
Całkowity ciężar wypełnienia kapsułki	400,0	40,00
Twarda kapsułka żelatynowa, rozmiar #0, biała nieprzezroczysta	1 kapsułka	1 00 000 kapsułek

P r z y k ł a d 6. Kapsułka o natychmiastowym uwalnianiu z 50 mg dawką

Przygotowano kapsułkę o natychmiastowym uwalnianiu z 50 mg dawką, mającą następujący skład.

PL 198 425 B1

T a b e l a 6

Składnik	Ilość (mg)	Reprezentatywna ilość z szarży (kg)
Eplerenon	50,0	5,00
Laktoza NF	273,2	27,32
Celuloza mikrokrystaliczna NF	53,6	5,36
Talk, USP	10,00	1,00
Sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, NF	8,00	0,80
Laurylosiarczan sodu NF	2,00	0,20
Koloidalny ditlenek krzemu, NF	2,00	0,20
Stearynian magnezu (NF)	1,20	0,12
Całkowity ciężar wypełnienia kapsułki	400,0	40,00
Twarda kapsułka żelatynowa, rozmiar #0, biała nieprzezroczysta	1 kapsułka	1 00 000 kapsułek

P r z y k ł a d 7. Kapsułka o natychmiastowym uwalnianiu z 100 mg dawką

Przygotowano kapsułkę o natychmiastowym uwalnianiu z 100 mg dawką, mającą następujący skład.

T a b e l a 7

Składnik	Ilość (mg)	Reprezentatywna ilość z szarzy (kg)
Eplerenon	100,0	10,00
Laktoza uwodniona, NF	231,4	23,14
Celuloza mikrokrystaliczna NF	45,4	4,54
Talk, USP	10,00	1,00
Sieciowana karboksymetylocelu-loza sodowa, NF	8,00	0,80
Laurylosiarczan sodu NF	2,00	0,20
Koloidalny dwutlenek krzemu, NF	2,00	0,20
Stearynian magnezu (NF)	1,20	0,12
Całkowity ciężar wypełnienia kapsułki	400,0	40,00
Twarda kapsułka żelatynowa, rozmiar #0, biała nieprzezroczysta	1 kapsułka	1 00 000 kapsułek

P r z y k ł a d 8. Kapsułka o natychmiastowym uwalnianiu z 200 mg dawką

Przygotowano kapsułkę o natychmiastowym uwalnianiu z 200 mg dawką, mającą następujący skład.

T a b e l a 8

Składnik	Ilość (mg)	Reprezentatywna ilość z szarzy (kg)
1	2	3
Eplerenon	200,0	20,00
Laktoza N F	147,8	14,78
Celuloza mikrokrystaliczna NF	29,00	2,90
Talk, USP	10,00	1,00

PL 198 425 B1 cd. tabeli 8

1	2	3
Sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, NF	8,00	0,80
Laurylosiarczan sodu NF	2,00	0,20
Koloidalny dwutlenek krzemu, NF	2,00	0,20
Stearynian magnezu (NF)	1,20	0,12
Całkowity ciężar wypełnienia kapsułki	400,0	40,00
Twarda kapsułka żelatynowa, rozmiar #0, biała nieprzezroczysta	1 kapsułka	100 000 kapsułek

P r z y k ł a d 9. Roztwór doustny

Przygotowano serię roztworów doustnych zawierających 2,5 mg/l eplerenonu o następującym składzie: do 20% etanolu obj./obj.; do 10% glikolu propylenowego obj./obj.; około 105 do 70% glicerolu obj./obj.; i około 30% do 70% obj./obj.

Przygotowano też inną serię roztworów zawierających 2,5 mg/l eplerenonu i dalej zawierających etanol, glikol propylenowy, glikol polietylenowy 400, glicerynę i 70% wag./wag. sorbitolu.

Inny roztwór doustny przygotowano w następujący sposób. 15% roztwór hydroksypropylo-3-cyklodekstryny (20 ml) dodano do butelki zawierającej eplerenon (100 mg). Butelkę zawierającą mieszaninę umieszczono w wytrząsarce w łaźni wodnej z regulowaną temperaturą, w 65°C, i wytrząsano przez 20 minut. Butelkę wyjęto z łaźni wodnej i pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej na około pięć minut. Następnie do mieszaniny w butelce dodano sok jabłkowy (60 ml, dostępny w handlu) i zawartość butelki ostrożnie zawirowano.

Roztwory doustne według niniejszego przykładu są szczególnie użyteczne w leczeniu na przykład pacjentów nie-ambulatoryjnych, pacjentów oddziału pediatrycznego i pacjentów mających trudności z przyjmowaniem stałych postaci dawek, takich jak tabletki i kapsułki.

P r z y k ł a d 10. Tabletki

Tabletki zawierające 100 mg dawkę eplerenonu o składzie przytoczonym w tabeli 10A zostały przygotowane drogą granulacji mokrej (całkowita szarża 70 g). Te tabletki 100 mg mają przeciętny czas dezintegracji około 16 minut i przeciętną twardość tabletki około 16 kP do 17 kP.

T a b ela 10A

Składnik	Udział wagowy (%)
Eplerenon	30,0
Laktoza uwodniona	25,0
Avicel®, PH 101	37,5
Ac-Di-Sol™	2,0
Pharmacoat™ 603	3,0
Laurylosiarczan sodu NF	1,0
Talk	1,0
Stearynian magnezu	0,5
Całość	100

Kompozycja przytoczona w tabeli 10A została następnie zmodyfikowana poprzez skorygowanie udziału wagowego Ac-Di-Sol™ w kompozycji do wartości od 2% do 5%, zachowując proporcję udziału wagowego Iaktoza/Avicel® jako 25/37,5. tabletki zawierające 100 mg dawkę eplerenonu o tym zmodyfikowanym składzie przygotowano drogą granulacji mokrej (całkowita szarża 70 g). Średnie wyniki dezintegracji dla tych tabletek z 100 mg dawką są podane w poniższej tabeli 10B. Zwiększenie udziału wagowego Ac-Di-Sol™ do 5% spowodowało skrócenie czasu dezintegracji do poniżej 10 minut, nie powodując innych zmian właściwości kompozycji.

PL 198 425 B1

T a b ela 10B

Udział wagowy (%) Ac-Di-Sol™	Czas dezintegracji (min.)
2	14,11+0,74
3	13,90±0,34
4	13,84±0,62
5	6,88±0,48

Kompozycja następnie została dalej zmodyfikowana, tak jak przytoczono w tabeli 10C, w celu ocenienia wpływu pozagranulacyjnego dodawania środka dezintegrującego na czas dezintegracji (to znaczy składnik jest dodawany po wysuszeniu mieszaniny granulowanej na mokro, jak również intragranulacyjnego (to znaczy składnik jest obecny w mieszaninie w trakcie etapu granulacji mokrej). Proporcja udziału wagowego Iaktoza/Avicel® dla tych kompozycji również została skorygowana około 43/17,5 do około 45/17,5 celem zwiększenia ściśliwości kompozycji. Tabletki zawierające 100 mg dawkę eplerenonu o tym modyfikowanym składzie przygotowano drogą granulacji mokrej (całkowita szarża 70 g). Przeciętne czasy dezintegracji dla tych 100 mg tabletek podano w poniższej tabeli 10C. Dodatek 5% Ac-Di-Sol™ lub dodatek 1,5% Ac-Di-Sol™ intra-granulacyjnie/1,5% Ac-Di-Sol™ pozagranulacyjnie/10% Avicel© ulepsza czas dezintegracji około siedmiu do około dziewięciu minut. Glikolowana skrobia sodowa marki Explotab™ stosowana w kompozycjach jest komercyjnie dostępna z Mendel.

T a b ela 10C

Udział wagowy środka dezintegrującego (%)	Czas dezintegracji (minuty)
2% Ac-Di-Sol™ intra*	12,6±0,49
2% Ac-Di-Sol™ intra/1% Ac-Di-Sol™ ekstra*	9,98±1,15
1,5% Ac-Di-Sol™ intra/1,5% Ac-Di-Sol™ ekstra	11,98±054
2% Ac-Di-Sol™ intra/2% Ac-Di-Sol™ ekstra	9,96±031
4% Ac-Di-Sol™ intra/1% Ac-Di-Sol™ ekstra	8,36±0,64
1% Ac-Di-Sol™ ekstra w 1% roztworze laurylosiarczanu sodu	8,48±053
2% Explotab™ intra	17,32+071
1,5% Ac-Di-Sol™ intra/1,5% Explotab™ ekstra	12,38±041
1,5% Ac-Di-Sol™ intra/1,5% Ac-Di-Sol™ ekstra/10% Avicel® ekstra	7,90±053

*intra = intra-granulacyjnie; ekstra = poza-granulacyjnie.

Wielkości szarż dla kompozycji 2% Ac-Di-Sol™ intra-granulacyjnie/1% Ac-Di-Sol™ pozagranulacyjnie, omówionej powyżej, zwiększono z 70 g do 2 kg. Tabletki zawierające 100 mg dawki eplerenonu o tym składzie przygotowano drogą granulacji mokrej. Wyniki dla tych tabletek o dawce 100 mg podano w poniższej tabeli 10D. Termin „czas granulacji” użyty w tym przykładzie i w innych przykładach niniejszego zgłoszenia oznacza całkowity czas dodawania wody i mieszania po dodawaniu.

T a b ela 10D

Mierzony parametr	Szarża 70 g (2% Ac-Di-Sol™ intra/1% Ac-Di-Sol™ ekstra)	Szarża 2 kg (2% Ac-Di-Sol™ intra/1% Ac-Di-Sol™ ekstra)	Szarża 2 kg (5% Ac-Di-Sol™ intra*)
1	2	3	4
Dodana woda, %	35	27,48	40,82
Czas granulacji (min.)	5,16	5,16	5,00
Czas suszenia (min.)	32	23	30
Zawartość wilgoci (%)	2,0	2,15	2,2

PL 198 425 B1 cd. tabeli 10D

1	2	3	4
Gęstość granulatu (g/cc)	0,55	0,632	0,62
Twardość tabletki (kp)	16,57	9,41	10,27
Grubość tabletki (mm)	4,38	4,39	4,33
Kruchość (%)	0,357	0,264
Czas dezintegracji (min.)		12,86	9,15

* Patrz tabela 10C.

Zmniejszenie twardości tabletki zaobserwowano dla tabletek przygotowanych z szarzy 2 kg w porównaniu z tabletkami przygotowanymi z szarży 70 kg. Uwzględniając to zmniejszenie twardości tabletki, kompozycja intra-granulacyjna 5% Ac-Di-Sol™ została zmodyfikowana poprzez usunięcie intra-granulacyjnego 10% Avicel® i zastąpienie poza-granulacyjnym 10% Avicel®. Tabletki zawierające 100 mg dawkę eplerenonu z kompozycją intra-granulacyjną 5% Ac-Di-Sol™ lub kompozycją 5% Ac-Di-Sol intra-granulacyjnie/7,5% Avicel® intra-granulacyjnie/10% Avicel poza-granulacyjnie przygotowano drogą granulacji mokrej (całkowite szarże pod 2 kg). Wyniki eksperymentalne dla tych tabletek ze 100 mg dawką podano w poniższej tabeli 10E. Usunięcie 10% intra-granulacyjnej celulozy mikrokrystalicznej i zastąpienie jej 10% poza-granulacyjnej celulozy mikrokrystalicznej powoduje (i) zmniejszenie gęstości, (ii) zwiększenie twardości tabletki, (iii) skrócenie czasu dezintegracji, oraz (v) zmniejszenie zużycia wody w etapie granulacji mokrej.

Tabela 10E

Mierzony parametr	Szarża 2 kg (5% Ac-Di-Sol™ intra*)	Szarża 2 kg (5% Ac-Di-Sol™ intra/10% Avicel® ekstra)
Dodana woda, %	40,82	36,59
Czas granulacji (min.)	5	4,5
Gęstość nasypowa (g/cc)	0,62	0,535
Twardość tabletki (kp)	11 (niska siła prasowania), 11 (wysoka siła prasowania)	14,5 (niska siła prasowania), 18 (wysoka siła prasowania)
Czas dezintegracji (min.)	9,15	6,31

* Patrz tablica 10C.

Kompozycję 5% Ac-Di-Sol intra-granulacyjnie/7,5% Avicel® intra-granulacyjnie/10% Avicel poza-granulacyjnie przygotowano tak, jak podano w tabeli 10F. Tabletki zawierające 100 mg dawkę eplerenonu o takim składzie przygotowano drogą granulacji mokrej (całkowite szarże 2 kg i 10 kg).

Tabela 10F

Składnik	Udział wagowy (%)
Eplerenon	30
Laktoza uwodniona	42
Avicel®, PH 101	7,5 intra/10 ekstra
Ac-Di-Sol™	5
Pharmacoat™ 603	3
Laurylosiarczan sodu NF	1
Talk	1
Stearynian magnezu	0,5
Całość	100

* Patrz tabeli 10C.

PL 198 425 B1

Wyniki eksperymentalne dla tych tabletek 100 mg dawki podano w poniższej tabeli 10G. Zwiększenie skali dla tego preparatu zostało uzyskane bez spadku twardości tabletki, przy zachowaniu czasu dezintegracji około siedmiu minut.

T a b e l a 10G

Mierzony parametr	Szarża 2 kg	Szarża 10 kg
Dodana woda, %	36,59	30,52
Czas granulacji (min.)	4,5	5,25
Czas suszenia (min.)	27	11
Gęstość granulatu (g/cc)	0,535	0,549
Twardość tabletki (kp)	11,71	12,84
Grubość tabletki (mm)	4,47	4,37
Kruchość (%)	0,223	0,38
Czas dezintegracji (min.)	6,31	7,00

P r z y k ł a d 11. Tabletka o dwugodzinnym kontrolowanym uwalnianiu

Przygotowano tabletkę o kontrolowanym uwalnianiu (tabletka ważąca 333,3 mg; okrągła, standardowa, wklęsła, 12/32) zawierającą 100 mg dawkę eplerenonu. Tabletka ma następujący skład.

T a b e l a 11

Składnik	Udział wagowy (%) tabletki
Eplerenon	30,0
Monohydrat laktozy	40,0
Celuloza mikrokrystaliczna (Avi-cel®, PH 101)	19,5
Hydroksypropylometyloceluloza (Methocel® K4m Premium)	6,0
Hydroksypropylometyloceluloza (Pharmacoat™ 603)	3,0
Talk	1,0
Stearynian magnezu	0,5
Całość	100

P r z y k ł a d 12. Tabletka o czterogodzinnym kontrolowanym uwalnianiu

Przygotowano tabletki o kontrolowanym uwalnianiu (okrągłe, standardowe, wklęsłe) zawierające 50 mg (9/32), 100 mg (12/32) i 150 mg (14/32) dawki eplerenonu. Tabletki mają następujący skład.

Tabela 12

	% wagowy tabletki
Składnik	50 mg	100 mg	150 mg
1	2	3	4
Eplerenon	30,0	30,0	30,0
Monohydrat laktozy	27,0	35,7	37,0
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel®, PH101)	13,5	17,8	18,5
Hydroksypropylometyloceluloza (Methocel® K4m Premium)	25,0	12,0	10,0

PL 198 425 B1 cd. tabeli 12

1	2	3	4
Hydroksypropylometyloceluloza (Pharmacoat™ 603)	3,0	3,0	3,0
Talk	1,0	1,0	1,0
Stearynian magnezu	0,5	0,5	0,5
Całość			100

P r z y k ł a d 13. Tabletka o sześciogodzinnym kontrolowanym uwalnianiu

T a b ela 13

Składnik	% wagowy tabletki
Eplerenon	30,0
Monohydrat laktozy	30,5
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel®, PH101)	15,0
Hydroksypropylometyloceluloza (Methocel® k4m Premium)	20,0
Hydroksypropylometyloceluloza (Pharmacoat™ 603)	3,0
Talk	1,0
Stearynian magnezu	0,5
Całość	100

P r z y k ł a d 14. Tabletki

Tabletki zawierające 100 mg dawkę lub 200 mg dawkę eplerenonu o jednym ze składów podanych w poniższej tabeli 14A przygotowano drogą granulacji mokrej (całkowita szarża 1 kg). Ponadto przygotowano tabletki zawierające 100 mg dawkę lub 200 mg dawkę eplerenonu o składzie C podanym w tabeli 14A drogą granulacji mokrej (całkowita szarża 2 kg).

T a b ela 14A

Składnik	Udział wagowy (%) tabletki
	A	B	C	D	E	F
Eplerenon	30	30	30	30	30	30
Monohydrat laktozy	10	40	10	40	25	25
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel®, PH 101)	50,5	20,5	35,5	5,5	28	28
Hydroksypropylometyloceluloza (Methocel® k4m Premium)	5	5	20	20	12,5	12,5
Hydroksypropylometyloceluloza (Pharmacoat™ 603)	3	3	3	3	3	3
Talk	1	1	1	1	1	1
Stearynian magnezu	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Całość	100	100	100	100	100	100

PL 198 425 B1

Tabletki przygotowane z szarży 2 kg (preparat C) wykazywały spadek twardości tabletki oraz prasowalność podobną do tabletek przygotowanych z szarży 1 kg (preparat C). Przeciętna twardość tabletki dla tabletek z dawką 100 mg przygotowanych z szarży 2 kg wynosiła około 7 kP. Przeciętna twardość tabletki dla tabletek z dawką 200 mg przygotowanych z szarży 1 kg wynosiła około 9 kP. W testach porównawczych zauważono, że granulat placebo z dużym udziałem wagowym celulozy mikrokrystalicznej (na przykład około 65,5%) nie daje się prasować w tabletki. W odniesieniu do szarży 2 kg zaobserwowano również, że czas granulacji 10 do 12 minut prowadzi do większej utraty wody wskutek odparowania w trakcie granulacji, niż w odniesieniu do szarży 1 kg.

Następnie przygotowano tabletki zawierające 100 mg dawkę eplerenonu o składzie według powyższej receptury C lub składzie według powyższej receptury C, w której odwrócono udziały wagowe laktozy i Avicel®. Tabletki przygotowano drogą granulacji mokrej (całość szarży 70 g) stosując różne czasy granulacji. Prasowanie tabletek przeprowadzono na jednostemplowej prasie F3. Jak podano w poniższej tabeli 14B, kombinacja dłuższych czasów granulacji i większej zawartości celulozy mikrokrystalicznej prowadzi do utraty twardości. Wrażliwość na warunki granulacji ulega zmniejszeniu, jeśli proporcja laktozy/celulozy mikrokrystalicznej zostaje skorygowana od 10/35,5 do 30,5/15.

T a b ela 14B

Proporcja laktoza/Avicel®	Zawartość wilgoci (%)	Twardość (kP)	Kruchość (%)	Czas granulacji (min.)
10/35,5	1,37	17,84	0,1783	5 (jednoetapowe dodawania wody)
10/35,5	2,65	10,65	0,846	6,5 (wieloetapowe dodawania wody)
10/35,5	3,2	18,75	0,230	4,6 (jednoetapowe dodawania wody)
30,5/15	1	16,18	0,1047	4,1 (jednoetapowe dodawania wody)
30,5/15	2,01	15,90	0,0824	3,85 (jednoetapowe dodawania wody)
30,5/15	3,95	15,77	0,2947	4,46 (jednoetapowe dodawania wody)
30,5/15	1,12	14,86	0,365	4,13 (jednoetapowe dodawania wody)
30,5/15	2,57	14,41	0,263	6,91 (jednoetapowe dodawania wody)
30,5/15	1,99	14,28	0,243	6,91 (wieloetapowe dodawania wody)

*Czas granulacji = dodawania wody + czasy po etapie mieszania.

Tabletki o kontrolowanym uwalnianiu (CR) zawierające dawkę 100 mg eplerenonu o składach podanych w poniższej tabeli 14C, przygotowano drogą granulacji mokrej (całkowita szarża 70 g). Następnie zmierzono przeciętne czasy rozpuszczania in vitro w 1% SDS w wodzie dla każdej kompozycji. Tabletka z dawką 100 mg o 2-godzinnego CR rozpuszczała się w 37% po dwóch godzinach. Tabletka z dawką 100 mg 4-godzinnego CR rozpuszczała się w 42% po czterech godzinach. Tabletka z dawką 100 mg 6-godzinnego CR rozpuszczała się w 54% po sześciu godzinach.

Tabela 14C

	% wagowy tabletki
Składnik	2-godzinnej CR	4-godzinnej CR	6-godzinnej CR
1	2	3	4
Eplerenon	30	30	30
Monohydrat laktozy	40	36	30,5

PL 198 425 B1 cd. tabeli 14C

1	2	3	4
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel®, PH101)	17,5	15,5	15
Hydroksypropylometyloceluloza (Methocel® K4m Premium)	8	14	20
Hydroksypropylometyloceluloza (Pharmacoat™ 603)	3	3	3
Talk	1	1	1
Stearynian magnezu	0,5	0,5	0,5
Całość	100	100	100

Tabletki 2-godzinnego CR, 4-godzinnego CR i 6-godzinnego CR zawierające 100 mg dawkę eplerenonu przygotowano drogą granulacji mokrej w powiększonej skali (całkowite szarże 2 kg i 10 kg). Tabletki miały ten sam skład jak podany w powyższej tabeli 14C, z wyjątkiem, że kompozycje tabletek 2-godzinnego CR i 4-godzinnego CR zawierały hydroksypropylometylocelulozę o wysokim ciężarze cząsteczkowym (Methocel® K4 Premium) z udziałami wagowymi, odpowiednio, 6% i 12%, oraz mikrokrystaliczną celulozę z udziałami wagowymi, odpowiednio, 19,5% i 17,5%. Tabele 14D, 14E i 14F przedstawiają wyniki eksperymentalne. Profile rozpuszczania mogą być dalej korygowane poprzez właściwy dobór stężeń hydroksypropylometylocelulozy o wysokim ciężarze cząsteczkowym. Ponadto, czas rozpuszczania zmniejsza się ze zwiększeniem rozmiaru cząstek hydroksypropylometylocelulozy. Prawdopodobnie wynika to ze słabej hydratacji matrycy hydroksypropylometylocelulozowej przy wzroście rozmiaru cząstek. Z drugiej strony mniejsze rozmiary cząstek wydają się powodować szybką hydratację matrycy, a zatem i wolniejszą szybkość uwalniania leku.

T a b e l a 14D

Tabletka 2-godzinnego CR (dawka 100 mg)

Mierzony parametr	^Szar^ża^{1 70} g	Szarża 2 kg	Szarża 10 kg
Dodana woda, %	38,57	30,71	29,71
Czas granulacji (min.)	4,00	4,07	4,00
Czas suszenia (min.)	60	30	11
Zawartość wilgoci (%)	2,0	1,28	1,62
Gęstość granulatu (g/cc)	0,55	0,58	0,63
Twardość tabletki (kp)	14,05	13,79	11,37
Grubość tabletki (mm)	4,58	4,40	4,4
Kruchość (%)	0,351	0,263	0,39

¹ Tabletki przygotowane z szarży 70 g mają skład podany w tabeli 14C.

Tabela 14E

Tabletka 4-godzinnego CR (dawka 100 mg)

Mierzony parametr	^Szar^ża^{1 70} g	Szarża 2 kg	Szarża 10 kg
Dodana woda, %	41,42	29,67	31,26
Czas granulacji (min.)	4,00	4,25	6,25
Czas suszenia (min.)	45	27	11
Zawartość wilgoci (%)	1,2	2,21	1,18
Gęstość granulatu (g/cc)	0,536	0,513	0,60
Twardość tabletki (kp)	14,8	11,5	12,4
Grubość tabletki (mm)	4,59	4,43	4,58
Kruchość (%)	0,219	0,323	0,213

¹ TaHettó ^prz^ygotowane z szar^{ży 70 g} maj^ą s^kła^{d p}o^dan^y w tateH 14C.

PL 198 425 B1

Tabela 14F

Tabletka 6-godzinnego CR (dawka 100 mg)

Mierzony parametr	Szarża 70 g	Szarża 2 kg	Szarża 10 kg
Dodana woda, %	45,71	37,73	35,35
Czas granulacji (min.)	4,13	4,00	5,5
Czas suszenia (min.)	45	35	12
Zawartość wilgoci (%)	1,12	1,4	0,68
Gęstość granulatu (g/cc)	0,523	0,536	0,561
Twardość tabletki (kp)	14,9	13,7	12,4
Grubość tabletki (mm)	4,64	4,56	4,58
Kruchość (%)	0,365	0,141	0,12

Przygotowano kompozycje zawierające różne ilości hydroksypropylocelulozy (HPMC), prasowano w tabletki o różnych rozmiarach i oceniano pod względem czasu rozpuszczania. Udział wagowy hydroksypropylometylocelulozy w każdej z kompozycji podano w poniższych tablicach 14G i 14H. Udziały wagowe eplerenonu, Pharmacoat™ 603, talku i stearynianu magnezu ustalono, odpowiednio, na 30%, 3%, 1% i 0,5%. Proporcję laktoza/celuloza mikrokrystaliczna ustalono na 2:1, a ilość laktozy i celulozy mikrokrystalicznej korygowano stosownie do zmian stężenia hydroksypropylometylocelulozy (HPMC). Poniższe tabele 14G i 14H podają średnie wyniki rozpuszczania w 1% SDS, dla kompozycji. Tabela 14G podaje przybliżone czasy, po których uzyskano dla tabletek rozpuszczanie in vitro 50%, natomiast tabela 14H podaje rozpuszczanie in vitro w 1% SDS uzyskiwane po 24 godzinach. Na ogół szybkość rozpuszczania zwiększa się ze zmniejszeniem rozmiaru tabletki i/lub jeśli kształt tabletki zmienia się ze standardowego okrągłego na kapsułko-tabletki.

T a b e l a 14G

Przybliżone czas 50% rozpuszczania in vitro (w godzinach)

Dawka (rozmiar stempla)	6% HPMC	15% HPMC	25% HPMC	35% HPMC	45% HPMC
25 mg (7/32)	---	---	3,12	4,35	5,78
62 mg (10/32)	---	4,00	---	---	7,54
100 mg (12/32)	2,41	---	5,88	---	4,24
125 mg (13/32)	---	5,5	---	21,33	---
150 mg (14/32)	4,11	3,00	16,62	---	---

T a b ela 14H

Rozpuszczanie po 24 godzinach (%

Dawka (rozmiar stempla)	6% HPMC	15% HPMC	25% HPMC	35% HPMC	45% HPMC
25 mg (7/32)	---	---	107	102	83
62 mg (10/32)	---	98	---	86	69
100 mg (12/32)	104	---	68	---	80
125 mg (13/32)	---	83	---	52	---
150 mg (14/32)	101	131	56	---	---

Tabela 14I dalej podsumowuje wyniki z powyższej tabeli 14G w odniesieniu do kompozycji 4-godzinnego CR. W oparciu o dane eksperymentalne, można zastosować stężenia hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) 35%, 25%, 12% i 10% z dawkami eplerenonu 25 mg, 50 mg, 100 mg i 150 mg w celu uzyskania czasów (DT50) 50% rozpuszczania in vitro w 1% SDS, wynoszących około 4 godziny.

PL 198 425 B1

T a b e l a 14I

Dawka eplerenonu (mg)	Udział wagowy HPMC(%)	Rozmiar stempla (okrągły, SC)	Ciężar tabletki ^(mg⁾	Uwalnianie zgodne z DT50 = 4, godz.
25	30	7/32	83,3	nie
25	35	7/32	83,3	tak
50	20	9/32	166,6	nie
50	25	9/32	166,6	tak
100	12	12/32	333,3	tak
150	6	14/32	500	nie
150	10	14/32	500	tak

P r z y k ł a d 15. Testy dezintegracji

Sześć identycznych tabletek oddzielnie umieszczono w sześciu rurach zaopatrzonych w dno z sitem drucianym, w koszu do dezintegracji. Łaźnię wodną podgrzano do 37°C±2°C i utrzymywano w tej temperaturze przez okres trwania testu dezintegracji. W łaźni wodnej umieszczono 1000 ml zlewkę. Zlewkę napełniono dostateczną ilością wody, aby sito druciane w rurkach znajdowało się co najmniej 2,5 cm poniżej powierzchni wody podczas testu. Kosz do dezintegracji umieszczono w wodzie w chwili = 0 i na przemian podnoszono i opuszczano aż do zakończenia testu, utrzymując sito druciane w rurach co najmniej 2,5 cm poniżej powierzchni wody. Czas dezintegracji dla każdej tabletki to czas w którym ostatnia porcja tabletki przeszła przez sito w dnie rury. Średnie wyniki dla każdego rodzaju tabletki testowanej podano w tabeli 15.

T a b ela 15

Tabletka	Czas dezintegracji
Przykład 1 : tabletka z dawką 25 mg (powlekana)	8 minut, 6 sekund
Przykład 1 : tabletka z dawką 25 mg (niepowlekana)	6 minut, 16 sekund
Przykład 2: tabletka z dawką 50 mg (powlekana)	9 minut, 17 sekund
Przykład 2: tabletka z dawką 50 mg (niepowlekana)	7 minut, 39 sekund
Przykład 3: tabletka z dawką 100 mg (powlekana)	10 minut, 30 sekund
Przykład 3: tabletka z dawką 100 mg (niepowlekana)	8 minut, 24 sekundy

P r z y k ł a d 16. Testy rozpuszczania dla natychmiastowego uwalniania

Aparat według U.S.P. II (z łopatkami) użyto do określenia szybkości rozpuszczania w 1% SDS tabletek z przykładów 1, 2 i 3 dla tabletek powlekanych i niepowlekanych o natychmiastowym uwalnianiu. 1000 ml 1% roztworu laurylosiarczanu sodu (SDS)/99% wody użyto jako płyn rozpuszczający. Roztwór utrzymywano w temperaturze 37°C±0,5°C i mieszano z szybkością 50 obr./min. w trakcie testu. Badano dwanaście identycznych tabletek. Każdą z 12 tabletek oddzielnie umieszczono w jednym z 12 standardowych naczyń do rozpuszczania w czasie = 0. W momentach 15, 30, 45 i 60 minut z każdego naczynia pobierano porcję 5 ml. Próbkę z każdego naczynia sączono i mierzono absorbancję próbki (spektrofotometr UV; celka kwarcowa o drodze optycznej 2 mm; 243 nm lub długość fali dla maksimum z widma UV; odnośnik: środowisko rozpuszczające). Procent rozpuszczenia obliczano w oparciu o zmierzone absorbancje. Wyniki testów rozpuszczania podano w tabeli 16A.

T a b ela 16A

Rozpuszczanie (%) po różnym czasie (min.)

Tabletka	15	30	45	60
1	2	3	4	5
Przykład 1 : tabletka z dawką 25 mg (powlekana)	92	99	100	101
Przykład 1 : tabletka z dawką 25 mg (niepowlekana)	92	98	99	99

PL 198 425 B1 cd. tabeli 16A

1	2	3	4	5
Przykład 2: tabletka z dawką 50 mg (powlekana)	90	100	102	103
Przykład 2: tabletka z dawką 50 mg (niepowlekana)	89	97	98	98
Przykład 3: tabletka z dawką 100 mg (powlekana)				10 min., 30 sek.
Przykład 3: tabletka z dawką 100 mg (niepowlekana)	84	94	96	96

Podobne badanie przeprowadzono z powlekanymi tabletkami 100 mg przygotowanymi tak, jak omówiono w przykładzie 3, w których eplerenon miał rozmiar cząstki D90 45 mikronów, jak w przykładzie 3, 165 mikronów i 227 mikronów. W każdym badaniu użyto sześć tabletek, a nie dwanaście jak powyżej. Wyniki tego badania przedstawiono w poniższej tabeli 16B. Dystrybucja rozmiaru cząstek dla tych trzech próbek jest przedstawiona dalej, w tabeli 16C.

T a b ela 16B

Tabletka	Rozpuszczanie (%) po zadanym czasie (min.)
15	30	45	60	90
Przykład 3: D90 = 45 mikronów	69	87	93	95	97
Przykład 3: D90 = 1 65 mikronów	57	80	90	95	102
Przykład 3: D90 = 227 mikronów	47	69	80	87	100

T a b ela 16C

Wartość D	Rozmiar cząstki mikronizowanego eplerenonu dystrybucja w mikronach
D90 = ⁴⁵	D90=165	D90 = 227
d₅	1,7	4	6,5
D10	2,7	9	18
D50	13,3	75	102
D75	27	119	164
D90	44,7	165	227
D95	58,3	196	265

P r z y k ł a d 17. Testy rozpuszczania dla kontrolowanego uwalniania

Powtórzono procedurę z przykładu 16 stosując 1% SDS, badając tabletki z dawką 100 mg o kontrolowanym uwalnianiu z przykładu 11 i 13, oraz tabletki z dawką 50 mg, 100 mg i 150 mg o kontrolowanym uwalnianiu z przykładu 12. Uśrednione wyniki testów rozpuszczania podano w tabeli 17.

Tabela 17

Rozpuszczanie (%)
Czas ⁽g^odz.)	Tabaka ²-godz. c^r1(przykład 11 : dawka 100 mg)	Tabletka 4-godz. CR (przykład 12)	Tabletka 6-godz. CR (przykład 13: dawka 100 mg)
Dawka 50 mg	Dawka 100 mg	Dawka 150 mg
1	2	3	4	5	6
0,5	5	6	7	7	4
1	8	12	13	13	7
2	18	25	27	26	15

PL 198 425 B1 cd. tabeli 17

1	2	3	4	5	6
3	29	38	40	39	24
4	48	51	53	51	33
6	86	74	74	71	49
8	100	87	91	87	64
9	—	97	101	100	—
24	104		—		105

¹CR-kontrolowane uwalnianie

P r z y k ł a d 18. Analiza rozmiaru cząstek

Tabela 18 przedstawia wyniki analizy sitowej rozmiaru cząstek dla szarż w małej skali granulowanych na mokro, kompozycji farmaceutycznych z przykładów 1, 11, 12 i 13, przed prasowaniem w tabletki. Łączny procent szarży podaje procent całości szarży o rozmiarze cząstek większych od wskazanego rozmiaru sita.

T a b ela 18

Łączny % szarży
Rozmiar sita (mikrony)	IR^{1 (z}w. p.1⁾	2-godz CR (zw. p.11)	4-godz. CR (zw. p.12-dawka 100 mg)	6-godz CR (zw. p. 13)
Najgęstsze	100,00	100,00	100,00	100,00
63 (sito 230 mesh)	91,13	88,68	88,37	84,11
106 (sito 140 mesh)	79,97	76,53	70,92	68,26
180 (sito 80 mesh)	57,10	65,71	52,88	51,12
250 (sito 60 mesh)	35,19	57,81	42,62	41,58
300 (sito 50 mesh)	22,54	51,64	36,34	25,07

¹CR-kontrolowane uwalnianie

P r z y k ł a d 19. Analiza gęstości nasypowej

Tabela 19 przedstawia uśrednione wyniki analizy gęstości nasypowej dla kilku szarż w małej skali granulowanych na mokro, kompozycji farmaceutycznych 1,11,12 i 13 przez prasowaniem w tabletki.

T a b ela 19

Kompozycja	Gęstość nasypowa (g/ml)
Przykład 1 : o natychmiastowym uwalnianiu	0,568
Przykład 11 : o 2-godzinnym kontrolowanym uwalnianiu	0,622
Przykład 11 : o 4-godzinnym kontrolowanym uwalnianiu	0,565
Przykład 1 : o 4-godzinnym kontrolowanym uwalnianiu	0,473
Przykład 1 : o 4-godzinnym kontrolowanym uwalnianiu	0,487
Przykład 1 : o 4-godzinnym kontrolowanym uwalnianiu	0,4687
Przykład 1 : o 6-godzinnym kontrolowanym uwalnianiu	0,528

P r z y k ł a d 20. Program analizy tabletek

Tabela 20 przedstawia wyniki programu analizy tabletek („analiza TAP”) dla próbkowania tabletek z kompozycjami tabletkowymi z przykładów 1,2, 3,11,12 i 13.

PL 198 425 B1

T a b e l a 20

Tabletka testowana (N=10)	Przeciętny ciężar ^(mg)	Przeciętna grubość (mm)	Twardość (kP)
Przykład 1 : dawka 25 mg (lR, powlekana filmem)	88,5	3,3157	7,64
Przykład 1 : dawka 25 mg (lR, niepowlekana)	85,5	3,2845	4,55
Przykład 2: dawka 50 mg (lR, niepowlekana)	170,5	4,0297	7,31
Przykład 2: dawka 50 mg (IR, powlekana filmem)	176,0	4,093	10,95
Przykład 3: dawka 100 mg (lR, niepowlekana)	340,7	4,4902	9,92
Przykład 3: dawka 100 mg (lR, powlekana filmem)	349,6	4,546	13,91
Przykład 11 : dawka 100 mg (2-godzinnego CR*)	329,7	4,412	11,53
Przykład 12: dawka 50 mg (4-godzinnego CR)	160,0	4,1723	10,55
Przykład 12: dawka 100 mg (4-godzinnego CR)	331,4	4,6672	14,62
Przykład 12: dawka 150 mg (4-godzinnego CR)	498,7	5,4440	11,63
Przykład 13: dawka 100 mg (6-godzinnego CR)	335,1	4,8242	11,05

Patrz uwagi do tabeli 19.

P r z y k ł a d 21. Test kruchości

Dwadzieścia tabletek zważono i umieszczono w obracającym się bębnie. Usunięto zewnętrzny pył z bębna i z tabletek. Uruchomiono bęben i rotację kontynuowano przez dziesięć minut przy minimum 25 obrotach na minutę. Rotację bębna zatrzymano i usunięto tabletki. Następnie usunięto pozostały luzem pył, jak również jakiekolwiek popękane tabletki i zważono tabletki nieuszkodzone. Obliczono procenty ubytków testowanych próbek z przykładów 1,2, 3, 11, 12 i 13, które podano w poniższej tabeli 21.

T a b e l a 21

Tabletki	Ubytek w procentach
Przykład 1: dawka 100 mg (IR*)	0,177
Przykład 2: dawka 50 mg (IR)	0,236
Przykład 3: dawka 25 mg (l R)	0,000
Przykład 11: dawka 100 mg (2-godzinnego CR*)	0,42
Przykład 12: dawka 100 mg (4-godzinnego CR)	0,33
Przykład 13: dawka 100 mg (6-godzinnego CR)	0,12

Patrz uwagi do tabeli 19.

P r z y k ł a d 22. Przygotowanie tabletki o natychmiastowym uwalnianiu

Składniki kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku mogą być przygotowane zgodnie z dopuszczalną farmaceutyczną praktyką wytwórczą, w sposób zilustrowany strumieniami według fig. 1A i 1B dla preparatów w małej skali.

PL 198 425 B1

Ilustratywny sposób preparatywny, z wykorzystaniem materiałów wyjściowych według tabeli 22, został poniżej przytoczony. Sposób może funkcjonować jako pojedyncza reakcja periodyczna lub jako dwie lub więcej równoległych reakcji periodycznych.

T a b e l a 22

Składnik	% wagowy tabletki	Ilość materiału wyjściowego (kg/szarża)
Eplerenon	29,41	4,412
Monohydrat laktozy (#310, NF)	42,00	6,3
Celuloza mikrokrystaliczna (intragranulacyjna) (Avicel®, PH 101)	7,5	1,125
Sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa (N F, Ac-Di-Sol™)	5,00	0,75
Hydroksypropylometyloceluloza (#2910, USP, Pharmacoat™ 603)	3,00	0,45
Laurylosiarczan sodu (N F)	1,00	0,15
Woda sterylna do płukania
Talk (USP)	1,00	0,15
Celuloza mikrokrystaliczna (pozagranulacyjna) (NF, Avicel® PH 101)	10,59	1,588
Stearynian magnezu (NF)	0,50	0,075
Całość	100,00	15,00

Mielenie: eplerenon zmielono w młynie strumieniowym. Uzyskany zmielony eplerenon miał wartości D10, D50 i D90, odpowiednio, 2,65 mikrona, 23,3 mikrona i 99,93 mikrona. Innymi słowy, odpowiednio, 10%, 50% i 90% cząstek eplerenonu było mniejszych od 2,65 mikrona, 23,3 mikrona i 99,93 mikrona. Młyn sworzniowy jest korzystny w przypadku preparatyki w skali przemysłowej.

Mieszanie suche: do 65 l granulatora Fiedler Niro™ załadowano laktozę, eplerenon, Avicel®, Ac-Di-Sol™, Pharmacoat™ 603 i laurylosiarczan sodu, w tej kolejności. Materiały te mieszano do homogenności (około trzy minuty) z główną łopatką z nastawieniem powolnym i łopatką impulsową z nastawieniem powolnym. W skali przemysłowej może być stosowane takie urządzenie, jak granulator Bukler Perkins™ 1000 l.

Granulacja mokra: suchą sproszkowaną mieszaninę granulowano z użyciem wody USP. Główna łopatka i łopatka impulsowa granulatora zostały nastawione na dużą szybkość. Do mieszaniny dodano pięć kilogramów wody w trakcie około trzech minut z użyciem pompy Master-flex™, model 7524-00 (orurowanie 24). Szybkość dodawania wody wynosiła około 1,66 kg/minutę. Wilgotną mieszaninę zestawiano przez dodatkową minutę, aby zapewnić jednorodne rozprowadzenie wody w granulowanym materiale. Wilgotna granulowana mieszanina zawierała około 38% wagowych wody.

Suszenie: wilgotny granulowany materiał został umieszczony w suszarni ze złożem fluidalnym Freund™ Flocoater (FLF-15). Temperatura powietrza wlotowego została ustawiona na około 68°C i granulowany materiał był suszony w suszarni ze złożem fluidalnym w celu obniżenia zawartości wilgoci do pomiędzy 0,5% do 2,5%. Zawartość wilgoci monitorowano z użyciem analizatora wilgoci Computrac™.

Przesiewanie suche: suchy granulat przepuszczono przez młyn sitowy z sitem 20#, nożami nastawionymi do przodu przy szybkości 2400 obr./min.

Zestawianie i smarowanie: suchy granulat umieszczono następnie w mieszarce V-PK, 2 stopy sześcienne. Talk i pozagranulacyjny Avicel® 101 umieszczono na wierzchu granulatu i mieszankę zestawiano do homogeniczności (około 10 minut). Stearynian magnezu umieszczono na wierzchu mieszaniny i mieszankę zestawiano przez kolejne trzy minuty. Mieszarka Croff™ Flow może być użyta do preparatyki w dużej skali.

Prasowanie: granulat prasowano w prasie stołowej Killian™ do żądanego ciężaru i twardości z użyciem stosownie zwymiarowanego oprzyrządowania. Docelowy ciężar, rozmiar i twardość dla tabletek 25, 50 i 100 mg był taki jak przedstawiono w poniższej tabeli 22A.

PL 198 425 B1

T a b ela 22A

Dawka eplerenonu (mg)	Ciężar tabletki (mg)	Wymiary oprzyrządowania (cal) (okrągłe, standardowe, wklęsłe)	Docelowy zakres twardości (kP)
25	85	7/32	3-9
50	170	9/32	5-14
100	340	12/32	8-16

Powlekanie filmem: wodę sterylną do płukania umieszczono w pojemniku ze stali nierdzewnej zaopatrzonym w elektryczne mieszadło z wirnikiem ze stali nierdzewnej (Lightnin TSM 2500). Włączono mieszalnik przy odpowiedniej szybkości. Powoli dodano biel Opadry® (YS-1-18027-A) do wiru, unikając tworzenia się piany, dostarczając roztwór o proporcji wagowej Opadry® do wody 15:85. Mieszanie kontynuowano przez kolejne 30 minut lub do zdyspergowania całego materiału i wizualnie homogenicznej zawiesiny. Mieszanie ze stałą szybkością utrzymywano w trakcie procesu powlekania. Powlekanie tabletek przeprowadzano w typowy sposób z użyciem Vector™ Hi Coater VHC-1355 z panwią powlekającą 35 l z dwoma pistoletami natryskowymi.

P r z y k ł a d 23. Przygotowanie tabletki o kontrolowanym uwalnianiu

Ilustratywny sposób preparatywny, z wykorzystaniem materiałów wyjściowych według tabeli 23, został poniżej przytoczony. Sposób może funkcjonować jako pojedyncza reakcja periodyczna lub jako dwie lub więcej równoległych reakcji periodycznych.

T a b e l a 23

Składnik	% wagowy tabletki (tabletka 100 mg)	Ilość/szarża (kg)
Eplerenon	30,00	3,0
Monohydrat laktozy	34,00	3,4
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel®,PH101)	19,5	1,95
Hydroksypropylometyloceluloza (Methocel®, K4M Premium)	12,0	1,2
Hydroksypropylometyloceluloza (Pharmacoat™ 603)	3,00	0,3
Talk	1,00	0,1
Stearynian magnezu	0,5	0,05
Całość	100	10

Mieszanie suche: do 6 l mieszarki Baker Perkins™ załadowano laktozę, mikronizowany eplerenon, Avicel®, Methocel® K4M i Pharma-coat™ 603, w tej kolejności. Materiały te mieszano około trzy minuty z główną łopatką z nastawieniem powolnym i łopatką impulsową z nastawieniem powolnym.

Granulacja mokra: suchą sproszkowaną mieszaninę granulowano z użyciem wody USP. Główna łopatka i łopatka impulsowa mieszarki zostały nastawione na dużą szybkość. Do mieszaniny dodano około 3,1 kg wody w trakcie około trzech minut z użyciem pompy Aeromatic™. Wilgotną mieszaninę zestawiano przez dodatkową minutę, aby zapewnić jednorodne rozprowadzenie wody w granulowanym materiale. Wilgotna granulowana mieszanina zawierała około 31% wagowych wody.

Suszenie: wilgotny granulowany materiał został umieszczony w suszarni ze złożem fluidalnym Aeromatic™. Temperatura powietrza wlotowego została ustawiona na około 60°C i granulowany materiał był suszony w suszarni ze złożem fluidalnym w celu obniżenia zawartości wilgoci do pomiędzy 1% do 3%. Zawartość wilgoci w granulacie monitorowano z użyciem analizatora wilgoci Computrac™.

Przesiewanie suche: suchy granulat przepuszczono przez młyn sitowy (D6A) z sitem 20#, nożami nastawionymi do przodu i przy średniej szybkości (1500-2500 obr./min.). Zmielony granulat zebrano w torbie polietylenowej.

Smarowanie: suchy granulat umieszczono następnie w mieszarce V-PK, 2 stopy sześcienne. Talk umieszczono na wierzchu granulatu i mieszankę zestawiano przez 5 minut. Stearynian magnezu

PL 198 425 B1 następnie umieszczono na wierzchu mieszaniny i mieszankę zestawiano przez kolejne 3 minuty. Granulat przeniesiono z mieszarki do hoboków wyłożonych podwójnymi torbami polietylenowymi.

Prasowanie: granulat prasowano w tabletkarce Korsch™ do żądanego ciężaru i twardości z użyciem okrągłego, standardowego, wklęsłego oprzyrządowania 12/32. Docelowy ciężar wynosił

333,3 mg, a twardość 11-13 kP dla 100 mg tabletek.

Powlekanie filmem: wodę USP umieszczono w pojemniku ze stali nierdzewnej zaopatrzonym w elektryczne mieszadło z wirnikiem ze stali nierdzewnej nastawionym na powolną szybkość. Powoli dodano biel Opadry® (YS-1-18027-A) do wiru. Szybkość mieszanina zwiększano jeśli konieczne w celu zdyspergowania Opadry® w wodzie (10% opadry/90% wody wag./wag.). Mieszanie kontynuowano przez kolejne 30 minut lub do zdyspergowania całego materiału i wizualnie homogenicznej zawiesiny. Zawiesinę utrzymywano przy stałej szybkości mieszanina w trakcie powlekania.

Powlekanie: stosowano powlekarkę Compulab™ z 36 panwią powlekającą i jednym pistoletem natryskowym. Powietrze atomizujące nastawiono na 45 psi. Tabletki zważono i określono wymaganą do natrysku ilość zawiesiny powlekającej tak, aby uzyskać 3% przyrost ciężaru tabletek. Tabletki załadowano na panwie i nastawiono przepływ powietrza na 700 stóp sześciennych na minutę. Tabletki pozostawiono do podgrzania na około 10 minut, poruszając panwią co dwie minuty. Temperaturę powietrza wlotowego nastawiono na 65°C. Temperatura uzyskana na wylocie wynosiła około 45°C. Włączono rotację panwi z 10 obr./min. i rozpoczęto natryskiwanie. Szybkość natryskiwania nastawiono na 50 g/min. Proces monitorowano sprawdzając i rejestrując parametry powlekania w każdym przedziale czasowym. Proces powlekania kontynuowano aż do naniesienia wymaganej ilości zawiesiny powlekającej, kiedy to natryskiwanie przerwano. Rotację panwi kontynuowano przez kolejne dwie do pięciu minut. Wyłączono podgrzewanie powietrza i zatrzymano rotację panwi. Tabletki pozostawiono do ostygnięcia na 10 minut i panwie poruszano co dwie minuty w trakcie chłodzenia. Powlekane tabletki przeniesiono z panwi powlekającej do hoboków podwójnie wyłożonych torbami polietylenowymi.

P r z y k ł a d 24. Bezpieczeństwo dawki pojedynczej oraz badania farmakokinetyczne

Dokonano oceny farmakokinetyki, bezpieczeństwa i aktywności przeciwaldosteronowej pojedynczych dawek 10, 50, 100, 300 i 1000 mg dawek doustnych eplerenonu, na podstawie wyśrodkowanej, randomicznej, podwójnie ślepej próby z próbą kontrolną z placebo.

Wykazano, że w osoczu eplerenon występuje w równowadze z nieaktywną postacią eplerenonu o otwartym pierścieniu laktonowym. Oszacowano również farmakokinetykę tej nieaktywnej postaci eplerenonu z otwartym pierścieniem laktonowym. W badaniu wykorzystano siedem równoległych grup dawkowania z ośmioma zdrowymi mężczyznami. Każdy podmiot otrzymywał jedną z poniższych pojedynczych dawek; (i) 10 mg dawkę eplerenonu (jedną kapsułkę z 10 mg dawką), (ii) 50 mg dawkę eplerenonu (dwie kapsułki z 25 mg dawką), (iii) 100 mg dawkę eplerenonu (jedną kapsułkę z 100 mg dawką), (iv) 300 mg dawkę eplerenonu (trzy kapsułki z 100 mg dawką), (v) 1000 mg dawkę eplerenonu (pięć kapsułek z 200 mg), (vi) 50 mg dawkę spironolaktonu lub (vii) placebo. Profile farmakokinetyczne oszacowano mierząc poziomy eplerenonu, postaci z otwartym pierścieniem laktonowym i spironolaktonu we krwi oraz w moczu.

Aktywność przeciwaldosteronową zmierzono na podstawie poziomów sodu i potasu w moczu, w następstwie wielokrotnego podawania fludrokortyzonu. Bezpieczeństwo określono na podstawie testów laboratoryjnych, oznak życiowych oraz występowania i rodzajów niekorzystnych efektów ubocznych.

Podawane kapsułki eplerenonu odpowiadają kapsułkom (lub kombinacjom kapsułek) ujawnionym w powyższych przykładach 4, 5, 7 i 8. Placebo podawano jako typową kapsułkę zawierającą laktozę. Spironolakton stosowany w badaniu uzyskano z Searle Canada (Oakville, Ontario). Fludrokortyzon stosowany w badaniu stanowił komercyjnie dostępne tabletki fludrokortyzonu (Florinef®, Sguibb BV).

Podmioty, które pościły dziesięć godzin przed podawaniem dawki, otrzymały pojedynczą dawkę doustną jednego z badanych leków łącznie z około 180 ml wody o godzinie 0800. Wszystkie podmioty otrzymywały 1,0 mg dawkę fludrokortyzonu na dziewięć godzin przed podawaniem badanego leku; 0,5 mg dawkę fludrokortyzonu w momencie podawania badanego leku; 0,1 mg dawkę fludrokortyzonu w 2, 4, 6, 8, 10, 12, i 14 godzin po podaniu badanego leku; oraz 0,5 mg dawkę fludrokortyzonu 16 godzin po podaniu badanego leku. Każdą dawkę fludrokortyzonu podawano z 150 ml wody, z wyjątkiem 1,0 mg dawki, którą podawano z 200 ml wody.

Wykonano 12-punktowe EKG przed dawkowaniem (w trakcie 1 godziny) oraz 2, 3, 4 i 24 godziny po podaniu badanego leku. Zarejestrowano temperaturę ciała (w jamie ustnej), częstość oddechów,

PL 198 425 B1 puls i ciśnienie krwi (po 3 minutach spoczynku) przed dawkowaniem (w trakcie godziny) i w 0,25, 0,5,

1, 2, 4, 8, 12 i 24 godziny po podaniu badanego leku. Próbki krwi pobrano w -0,25 (przed dawkowaniem), 0,5,1,2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 28, 32, 48, 72 i 96 godziny po dawkowaniu. Próbki moczu pobierano dla następujących okresów: -9 do 0; 0 do 2; 2 do 4; 4 do 6; 6 do 8; 8 do 10; 10 do 12; 12 do 14;

do 16; i 16 do 24 godziny.

Próbki osocza pobrane od podmiotów, którym dawkowano eplerenon, oznaczano pod względem stężeń eplerenonu i postaci eplerenonu z otwartym pierścieniem laktonowym. Próbki osocza podmiotów, którym dawkowano spironolakton, oznaczono pod względem stężenia spironolaktonu i jego aktywnych metabolitów, kanrenonu, 7a-tiometylospironolaktonu i 63-hydroksy-7a-tiometylospironolaktonu. Podzbiór próbek osocza badano również pod względem poziomów testosteronu. Pobrany mocz analizowano w celu określenia stężeń i ilości eplerenonu, i postaci eplerenonu z otwartym pierścieniem laktonowym, ilości wydalanego sodu i potasu oraz proporcji w moczu Iog^sód/potas). Uśrednione wyniki, otrzymane dla badanych podmiotów, przedstawiono w poniższych tabelach 24A do 24J. Nie występowały klinicznie znaczące zmiany, stosownie do wyników badań fizycznych, oznak życiowych i klinicznych laboratoryjnych. Wszystkie niekorzystne efekty uboczne miały postać łagodną.

T a b ela 24A

Stężenie eplerenonu lub spironolaktonu w osoczu (ng/ml)
Okres po dawkowaniu (godz.)	10 mg (Epl.¹)	50 mg (Epl.)	100 mg (Epl.)	300 mg (Epl.)	1000 mg (Epl.)	50 mg (Spi.²)
-0,25	0	0	0	0	0	0
0,5	130,4	552,5	758,0	1619,6	3176,3	10,5
1,0	177,0	720,6	1224,6	2676,3	5258,8	23,6
2,0	158,6	692,9	1363,8	2775,0	5940,0	14,4
3,0	125,4	591,5	1113,5	2225,0	6810,0	14,3
4,0	105,7	456,6	900,1	1951,3	6218,8	4,8
6,0	65,3	269,8	558,5	1266,6	4150,0	0
8,0	34,4	146,4	275,3	842,9	2827,5	0
12,0	6,0	49,4	124,0	333,0	1335,1	0
16,0	6,0	18,3	41,9	141,9	646,8	0
24,0	1,7	3,0	13,1	38,3	208,0	0
28,0	0	1,8	6,1	21,1	107,1	0
32,0	0	0	3,0	11,3	61,7	0
48,0	0	0	0	1,7	22,3	0
72,0	0	0	0	0	1,4	0
96,0	0	0	0	0	0	0

¹Epl.- eplerenon; ²Spi.- spironolakton.

Dane dowodzą liniowej zależności pomiędzy dawką eplerenonu i stężeniem w osoczu dla oznaczanych dawek.

T a b e l a 24B

Wartość parametru farmakokinetycznego (epl.=eplerenon)

Parametr farmakokinetyczny	10 mg (Epl.)	50 mg (Epl.)	100 mg (Epl.)	300 mg (Epl.)	1000 mg (Epl.)
1	2	3	4	5	6
^{AUC (}0-9⁶⁾ [(ng^/m^l)godz.]	941,5	4017,0	7943,4	18451,4	56435,3
Cmaks ⁽^g^/ml)	191,3	797,0	1505,0	2967,5	7261,3

PL 198 425 B1 cd. tabeli 24B

1	2	3	4	5	6
^Tma^ks (godz.)	1,3	1,4	1,5	1,5	2,5
Ti/² (godz.)	2,1	2,9	4,9	3,7	15,1
Średni czas przebywania (godz.)	3,9	4,2	4,9	5,5	7,0
Klirens doustny (L/godz.)	13,3	13,7	13,1	17,6	18,4

T a b ela 24C

Stężenie postaci o otwartym pierścieniu laktonowym w osoczu (ng/ml)
Okres po dawkowaniu (godz.)	10 mg (EpI.¹)	50 mg (Epl.)	100 mg (Epl.)	300 mg (Epl.)	1000 mg (Epl.)
-0,25	0	0	0	0	0
0,5	1,2	24,3	33,9	123,0	191,3
1,0	1,0	34,5	50,3	203,2	359,9
2,0	0	27,1	48,8	177,9	405,8
3,0	0	22,5	40,3	141,4	453,3
4,0	0	17,5	30,6	116,7	392,3
6,0	0	9,5	19,0	74,0	285,3
8,0	0	3,3	6,5	45,1	167,9
12,0	0	0	0	15,3	73,7
16,0	0	0	0	2,1	36,9
24,0	0	0	0	0	8,3
28,0	0	0	0	0	3,2
32,0	0	0	0	0	1,8
48,0	0	0	0	0	0
72,0	0	0	0	0	0

¹ Większość stężeń poniżej granicy wykrywalności; epl.- eplerenon

T a b e l a 24D

Wartość parametru farmakokinetycznego (otwarty pierścień laktonowy)
Parametr farmakokinetyczny	10 mg (Epl.*)	50 mg (Epl.)	100 mg (Epl.)	300 mg (Epl.)	1000 mg (Epl.)
AUC (0-96) [(gg/ml)godz.]	---	142,8	246,8	1065,1	3483,5
Cmaks (M-g/ml)	---	36,4	60,4	211,8	521,5
Tmaks (godz.)	---	1,0	1,1	1,3	2,5
T1/2 (godz.)	---	2,7	2,7	2,8	2,6
Średni czas przebywania (godz.)	---	2,8	3,3	4,2	5,7
Klirens doustny (l/godz.)	---	491,3	445,2	299,8	330,7

* Epl.- eplerenon

PL 198 425 B1

T a b e l a 24E

Stężenie testosteronu w osoczu (ng/ml)

Okres po dawkowaniu (godz.)	Placebo	10 mg (Epl.)	50 mg (Epl.)	100 mg (Epl.)	300 mg (Epl.)	1000 mg (Epl.)	50 mg (Spi.)
-0,25	5,6	5,2	6,5	6,4	5,7	6,5	5,5
0,5	—	5,5	---	---	—	---	—
1,0	5,0	4,6	6,0	5,6	5,5	5,7	5,6
2,0	5,1	4,6	6,1	5,8	5,3	5,4	5,1
3,0	—	---	7,1	—	---	6,9	---
4,0	4,4	4,3	5,1	4,8	5,2	5,1	4,3
6,0	3,5	3,6	4,4	3,8	4,1	4,5	3,3
8,0	3,4	3,8	4,3	3,8	4,5	4,7	3,5
12,0	3,4	3,2	4,5	4,0	4,3	4,0	3,6
24,0	6,1	5,3	7,4	6,0	6,3	7,2	6,0
48,0	5,1	4,7	6,1	6,0	5,7	6,5	5,2

* Patrz uwagi do tabeli 24B.

T a b ela 24F

Stężenie (ilość) eplerenonu wydalanego z moczem	ng^/m^l; (mcg)]
Okres pobierania	10 mg (Epl. )	50 mg (Epl.)	100 mg (Epl.)	300 mg (Epl.)	1000 mg (Epl.)
-9 do 0	0	0	0	0	0
godz.	(0)	(0)	(0)	(0)	(0)
0 do 2	278,0	1252,2	2623,3	9370,1	17858,6
⁽g^odz.)	(21^,6)	(99,2)	(360,2)	(677^,7)	(1482,0)
2 do 4	191,1	1064,0	2305,6	6465,9	24460,3
⁽g^odz.)	(35,8)	(175,3)	(407,6)	(873,7)	(5983,3)
4 do 6	107,2	518,3	1157,3	3865,2	13899,7
⁽g^odz.)	(16^,0)	(60,6)	(285,1)	(672,6)	(4041,5)
6 do 8	63,8	307,3	627,6	2237,8	8782,1
⁽g^odz.)	(7^,6)	(30^,7)	(158,8)	(337,0)	(2083,0)
8 do 10	0	172,4	362,9	1208,6	4491,0
⁽g^odz.)	(0)	(27^,6)	(69^,1)	(307,9)	(1853,9)
10 do 12	0	72,7	146,6	542,4	2361,1
⁽g^odz.)	(0)	(16^,5)	(44^,7)	(162,4)	(1177,2)
12 do 14	0	23,1	110,3	419,6	3183,7
⁽g^odz.)	(0)	(11^,3)	(26,6)	(97^,4)	(892,8)
14 do 16	0	21,6	36,5	292,6	1405,2
⁽g^odz.)	(0)	(1,5)	(6^,6)	(52^,2)	(340,5)
16 do 24	0	13,1	7,1	126,4	658,0
⁽g^odz.)	(0)	(4^,0)	(2^,7)	(50,4)	(366,0)
0do 24 ⁽g^odz.)	(78^,8)	(410,6)	(1271,4)	(2872,3)	(17246,6)

* Patrz uwagi do tabeli 24B.

PL 198 425 B1

T a b e l a 24G

Stężenie (ilość) otwartopierścieniowego laktonu wydalanego z moczem [ng/ml; (mcg)]
Okres pobierania	1Q mg (Epl.*)	5Q mg (Epl.)	1QQ mg (Epl.)	3QQ mg (Epl.)	1QQQ mg (Epl.)
-9 do Q	Q	Q	Q	Q	Q
godz.	(Q)	(Q)	(Q)	(Q)	(Q)
Q do 2	1781,8	9833,2	12Q79,2	47865,1	6Q184,4
⁽g^odz.⁾	(13Q,9)	(689,1)	(1Q79,2)	(3357,2)	(4589,2)
2 do 4	854,1	6839,Q	93Q9,8	2797Q,5	56341,5
⁽g^odz.⁾	(144,5)	(8Q1,3)	(1355,4)	(3923,5)	(126Q3,2)
4 do 6	532,7	3789,4	3712,5	1628Q,Q	28771,3
⁽g^odz.⁾	(77^,3)	(4Q4,3)	(796,7)	(2679,3)	(8481 ,4)
6 do 8	513,3	2776,2	2688,1	11626,Q	27599,7
⁽g^odz.⁾	(5Q,3)	(268,Q)	(5Q7,1)	(1718,3)	(59Q4,1)
8 do 1Q	13Q,3	1Q91,Q	14QQ,6	4425,1	9952,4
⁽g^odz.⁾	(25^,1)	(156,3)	(246,7)	(1Q53,8)	(3566,2)
1Q do 12	44,8	461,6	536,5	1965,5	4822,7
⁽g^odz.⁾	(11,Q)	(91^,3)	(154,5)	(58Q,9)	(2212,1)
12 do 14	38,8	264,9	431,6	1841,2	5549,Q
⁽g^odz.⁾	(7^,4)	(64,Q)	(98,2)	(426,7)	(1932,3)
14 do 16	26,4	359,9	241,4	1448,3	3877,4
⁽g^odz.⁾	(3^,2)	(33^,7)	(51^,1)	(259,8)	(92Q,4)
16 do 24	Q (Q)	131,Q	133,1	721,8	2835,8
⁽g^odz.⁾		(42,8)	(58,8)	(287,8)	(1381,6)
Odo 24 (godz.)	(433,3)	(2431,2)	(4Q77,9)	(12699,9)	(39Q17,9)

* Patrz uwagi do tabeli 24B.

Wydalanie całkowitego eplerenonu (to znaczy eplerenonu i jego postaci z otwartym pierścieniem laktonowym) w moczu stanowi w przybliżeniu 5% dawki dla wszystkich podawanych dawek. Wydalanie z moczem całkowitego eplerenonu zachodzi niemal całkowicie w trakcie pierwszych 24 godzin po dawkowaniu.

T a b ela 24H

Proporcja Iogw (sód/potas) w moczu

Okres pobierania	Placebo	Etl O LU -----	5Q mg (Epl.)	1QQ mg (Epl.)	3QQ mg (Epl.)	1QQQ mg (Epl.)	5Q mg (Spi*)
-9 do Q godz.	Q,92Q	Q,918	Q,96Q	Q,874	1,Q26	Q,985	1,QQ6
Q do 2 godz.	Q,675	Q,313	Q,7Q3	Q,463	Q,761	Q,956	Q,657
2 do 4 godz.	Q,643	Q,435	Q,9Q1	Q,795	1,14Q	1,313	Q,86Q
4 do 6 godz.	Q,448	Q,4Q1	Q,9QQ	Q,9Q1	1,231	1,398	Q,9Q4
6 do 8 godz.	Q,59Q	Q,618	Q,9Q6	Q,97Q	1,451	1,594	1,Q23
8 do 1Q godz.	Q,583	Q.578	Q,769	Q,735	1,265	1,451	Q,865
1Q do 12 godz.	Q,625	Q,614	Q,797	Q,564	1,123	1,389	Q,821

* Patrz uwagi do tabeli 24B.

Podawanie agonisty aldosteronu, fludrokortyzonu prowadzi do zmniejszenia proporcji logio(sód/potas). Podawanie 5Q mg lub większej dawki eplerenonu odwraca działanie fludrokortyzonu w trakcie okresu 12 godzinnego, z odpowiednim zwiększeniem wydalania sodu.

PL 198 425 B1

T a b e l a 24I

Wydalanie sodu z moczem
Okres pobierania	Placebo	10 ma (Epl.¹ )	50 mg (Epl.)	100 mg (Epl.)	300 mg (Epl.)	1000 mg (Epl.)	50 mg (Spi.*)
-9 do 0 godz.	28,8	33,4	29,2	25,7	32,8	32,8	29,1
0 do 2 godz.	6,5	4,8	6,1	5,6	5,8	9,3	4,1
2 do 4 godz.	7,2	7,3	10,3	11,7	15,7	28,1	8,5
4 do 6 godz.	5,9	4,3	10,2	15,0	21,9	29,9	9,4
6 do 8 godz.	6,0	6,2	9,0	17,9	23,3	36,1	14,8
8 do 10 godz.	7,2	7,0	9,4	13,0	25,6	46,8	13,4
10 do 12 godz.	8,1	7,1	10,8	7,3	16,1	29,3	8,4
12 do 14 godz.	9,6	10,0	11,7	10,2	17,5	44,2	11,5
14 do 16 godz.	6,7	4,2	4,0	4,2	8,6	17,0	5,9
16 do 24 godz.	5,3	6,8	7,3	6,6	10,0	18,8	11,8

*Patrz uwagi do tabeli 24B.

T a b e l a 24J

Wydalanie potasu z moczem
Okres pobierania	Placebo	10 ma (Epl.*)	50 mg (Epl.)	100 mg (Epl.)	300 mg (Epl.)	1000 mg (0pl.)	50 mg (Spi.)
-9 do 0 godz.	34,2	36,8	29,9	33,8	29,9	34,1	26,9
0 do 2 godz.	10,3	12,8	10,0	13,7	8,4	9,8	7,5
2 do 4 godz.	14,9	17,4	13,8	15,1	10,9	13,9	11,8
4 do 6 godz.	15,9	13,9	12,7	17,2	12,4	12,2	10,2
6 do 8 godz.	12,0	12,9	11,3	15,2	7,9	9,9	13,3
8 do 10 godz.	15,5	16,7	15,5	18,2	14,0	16,6	17,9
10 do 12 godz.	16,2	15,8	16,3	15,0	12,2	12,1	12,5
12 do 14 godz.	20,5	24,9	23,3	21,6	19,3	21,8	20,6
14 do 16 godz.	13,1	13,3	9,8	11,4	10,5	9,3	11,4
16 do 24 godz.	25,3	27,6	28,3	29,3	21,5	25,7	27,9

* Patrz uwagi do tablicy 24B

Dane dowodzą zależności liniowej pomiędzy dawką eplerenonu a aktywnością przeciwaldosteronową. Wydalanie sodu z moczem oraz proporcja Iog₁₀ (sód/potas) zwiększa się ze zwiększającymi się dawkami eplerenonu.

P r z y k ł a d 25

Badania absorpcji, dystrybucji, metabolizmu i usuwania

Przeprowadzono badanie otwarto-znakowane dla pojedynczej dawki w celu oszacowania profilu absorpcji, dystrybucji, metabolizmu i wydalania pojedynczej 100 mg dawki eplerenonu. Oszacowano również farmakokinetykę nieaktywnej postaci eplerenonu z otwartym pierścieniem laktonowym.

W badaniu wykorzystano ośmiu zdrowych mężczyzn. Każdy podmiot otrzymywał pojedynczą 100 mg dawkę [¹⁴C] eplerenonu (aktywność specyficzna 0,75 uCi/mg). Pobrano próbki osocza, śliny, wydechu, moczu i kału w zadanych odstępach czasu i analizowano pod względem radioaktywności oraz stężenia eplerenonu i postaci z otwartym pierścieniem laktonowym. Bezpieczeństwo określono na podstawie testów laboratoryjnych, oznak życiowych i występowania oraz rodzajów niekorzystnych efektów ubocznych.

PL 198 425 B1

Podmioty, które pościły dziesięć godzin przed podawaniem dawki, otrzymały o godzinie 0800 pojedynczą 100 mg dawkę wodnego roztworu doustnego radioznaczonego eplerenonu, odtwarzanego w 80 ml mieszaniny soku jabłkowego/hydroksypropylo-3-cyklodekstryny. Podmioty spożywały około

200 ml wody, w jedną, dwie i trzy godziny po dawkowaniu.

Wykonano 12-punktowe EKG przed dawkowaniem (w trakcie 1 godziny) oraz 2, 3, 4 i 24 godziny po podaniu badanego leku. Zarejestrowano temperaturę ciała (w jamie ustnej), częstość oddechów, puls i ciśnienie krwi (po 3 minutach spoczynku) przed dawkowaniem (w trakcie pół godziny) i w 0,5, 1,4, i 24 godziny po podaniu (dawkowaniu) badanego leku. Próbki krwi pobrano w -0,5 (przed dawkowaniem), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 72 i 96 godziny po dawkowaniu. Próbki moczu pobierano dla następujących okresów: -12 do 0; 0 do 2; 2 do 4; 4 do 8; 8 do 12; 12 do 24; 24 do 48; 72 do 96; 96-120; 120-144; 9 144 do 168 godziny. Indywidualne próbki kału pobierano rozpoczynając natychmiast po dawkowaniu i kontynuując do 0800 godziny dnia 8. Ponadto przewidziano jedną próbkę kału przed dawkowaniem. Próbki śliny pobierano na 0,5 godziny przed dawkowaniem i 0,5, 1,2, 4, 6, 12 i 24 godziny po dawkowaniu, próbki wydechu pobierano na 0,5 godziny przed dawkowaniem i 1,2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48 i 72 godziny po dawkowaniu.

Dane wykazują, że usuwanie eplerenonu odbywa się drogą metaboliczną, nie poprzez wydalanie niezmienionego eplerenonu. Średnio w procentach, dawka była wydalana w moczu i kale, według sumarycznej radioaktywności, odpowiednio w 66,6% i 32,0%. Większość radioaktywności w moczu i w kale pochodziła od metabolitów, a poniżej 15% od eplerenonu. Średnio w procentach, dawka była wydalana w moczu jako eplerenon i jego postać z otwartym pierścieniem laktonowym, odpowiednio w 1,65% i 4,98%. Średnio w procentach, dawka była wydalana w kale moczu jako eplerenon i jego postać z otwartym pierścieniem laktonowym, odpowiednio w 0,807% i 2,46%. Nie występowały istotne zmiany stosownie do wyników badań fizycznych, oznak życiowych lub laboratoryjnych testów klinicznych. Nie występowały poważne niekorzystne efekty uboczne.

Nie znaleziono wykrywalnych stężeń sumarycznej radioaktywności w próbkach wydechu, pobieranych w różnych okresach czasu, u któregokolwiek z podmiotów. Średnio w procentach, całkowita radioaktywność związana z proteinami osocza w 1,5 godz. próbkach osocza wynosiła 49,4%. Średnie stężenie sumarycznej radioaktywności w tych próbkach wynosiło 2,39 ąg /ml. Gdy [¹⁴C] epierenon wprowadzono do kontrolnego osocza, które zostało zamrożone, procent związanego eplerenonu wyniósł 40,4% przy stężeniu 14,5 ąg /ml.

Średnie wyniki z wybranych testów przedstawiono w poniższych tabelach 25A, 25B, 25C i 25D.

T a b ela 25A

	Radioaktywność całkowita
Parametr farmakokinetyczny	Osocze (+SEM)	Krew pełna (+SEM)	Ślina (+SEM)
AUC0-inf (równoważn. ng, godz./ml)	18400 ±1200	12800 ± 800	7960 ± 500
Cmaks (równoważn. ng/ml)	2490 ±110	1770 ± 80	2170 + 280
^Tmaks (godz.)	1,3 ± 0,2	1,1 ± 0,2	0,6 ± 0,1

T a b ela 25B

Stężenie w osoczu
Okres po dawkowaniu (godz.)	Eplerenon	Postać z otwartym pierścieniem laktonowym
1	2	3
-0,5	0	0
0,5	1345,0	63,2
1,0	1617,5	78,0
1,5	1591,3	70,8
2,0	1418,8	59,9
2,5	1258,1	51,0

PL 198 425 B1 cd. tabeli 25B

1	2	3
3,0	1176,3	46,9
4,0	1001,4	41,9
6,0	595,5	23,0
8,0	390,6	13,0
12,0	148,6	1,9
16,0	68,0	0
24,0	17,3	0
36,0	0	0
48,0	0	0
72,0	0	0
96,0	0	0

T a b ela 25C

Parametry farmakokinetyczne w osoczu
	Eplerenon	Postać z otwartym pierścieniem laktonowym
AU^c(₀-9⁶) [(ng/irdjgodz.]	9537,2	352,2
Cmaks ⁽M-^g/ml)	1721,3	82,8
^Tma^ks (godz.)	1,3	1,1
Ti^/2 (godz.)	3,8	3,1
Średni czas przebywania (godz.)	4,8	3,4
Klirens doustny (l/godz.)	11,4	306,3

T a b ela 25D

Wydalanie z moczem
Okres pobierania	Eplerenon	Postać z otwartym pierścieniem laktonowym
Stężenie (ng/ml)	Ilość (mcg)	Stężenie (ng/ml)	Ilość (mcg)
-12 do 0 godz.	0	0	0	0
0 do 2 godz.	2933,4	457,5	9004,8	1345,3
2 do 4 godz.	1635,2	622,0	4235,1	1249,6
4 do 8 godz.	1067,0	314,0	4717,1	1349,8
8 do 12 godz.	388,9	158,0	1555,7	596,2
12 do 24 godz.	99,5	95,7	438,0	400,0
24 do 48 godz.	0	0	22,2	38,8
48 do 72 godz.	0	0	0	0

Ponad 90% radioaktywności w moczu było wydalane w tracie pierwszych 24 godzin, co wskazuje na szybkie usuwanie eplerenonu i jego metabolitów. Większość radioaktywności moczu i kału pochodziła od metabolitów, co wskazuje na zawansowany metabolizm w wątrobie.

PL 198 425 B1

P r z y k ł a d 26. Badanie biodostępności

Biodostępność i bezpieczeństwo pięciu różnych preparatów (z których każdy zawierał 100 mg dawkę eplerenonu) oszacowano w otwarto-znakowanym, randomicznym, pięciozakresowym, krzyżowym badaniu dla pojedynczej dawki na grupie zdrowych, dorosłych ludzi. Podmioty otrzymywały pięć pojedynczych 100 mg dawek eplerenonu podawanych jako (i) jedna kapsułka z 100 mg eplerenonu o natychmiastowym uwalnianiu (IR), (ii) jedna tabletka z 100 mg eplerenonu o natychmiastowym uwalnianiu (IR), (iii) jedna tabletka z 100 mg eplerenonu o kontrolowanym uwalnianiu (CR) o czasie 50% rozpuszczania in vitro dwie godziny, (iv) jedna tabletka z 100 mg eplerenonu o kontrolowanym uwalnianiu (CR) o czasie 50% rozpuszczania in vitro cztery godziny, oraz (iv) jedna tabletka z 100 mg eplerenonu o kontrolowanym uwalnianiu (R) o czasie 50% rozpuszczania in vitro sześć godzin. W sumie 13 podmiotów rozpoczęło badanie, przy czym dziewięć podmiotów zakończyło wszystkie pięć podawań leku. Podawania leków były rozdzielone okresami siedmiodniowymi. Konkretne kompozycje farmaceutyczne dla każdego preparatu przedstawiono w tabeli 26A.

T a b ela 26A

	% wagowy tabletki/kapsułki
Składnik	Kapsułka lR (T.*A)	Tabletka lR (T.B)	^Tab^le^tka^{1 2}-godz. CR (T.C)	Tabletka2 4-godz. CR (T.D)	Tabaka^{3 6}-godz. CR (T.E)
Eplerenon	25	30	30	30	30
Monohydrat laktozy	57,86 (laktoza Fast-Flo™)	42	40	34	30,5
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel®PH101)	11,34 (Avicel® PH 102)	17,5(7,5% intra⁴plus 10% eks1:ra⁴)	19,5	19,5	15
Sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa (Ac-Di-Sol™)	2	5
Methocel® K4M Premium			9	12	20
Hydroksypropylometyloceluloza (Pharmacoat™603)	—	3	3	3	3
Laurylosiarczan sodu	0,5	1
Talk	2,5	1	1	1	1
Stearynian magnezu	0,3	0,5	0,5	0,5	0,5
Koloidalny ditlenek krzemu	0,5	-	-	-
Całość	100	100	100	100	100

¹ Czas rozpuszczania 50% in vitro - 2 godziny.

² Czas rozpuszczania 50% in vitro - 4 godziny.

³ Czas rozpuszczania 50% in vitro - 6 godzin.

* T = leczenie.

⁴ intra = intragranulacyjna ; ekstra = pozagranulacyjna.

Podmioty, które były poddane ośmiogodzinnemu postowi (żywność) i jednogodzinnemu (woda) przed podawaniem każdej dawki, otrzymywały pojedynczą dawkę doustną w jednym z podawań badanego leku dnia 1, 8, 15, 22 i 29 w jednej z pięciu randomicznych sekwencji leczniczych (ABDCE, BCAED, CDEAB, DECBA i EABCD). Leki podawano łącznie z około 180 ml wody o godzinie 0800. Próbki krwi pobierano w -0,5 (przed dawkowaniem), 0,5, 1,2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36 i 48 godzin po dawce. Próbki moczu pobierano i łączono pomiędzy godzinami 0-12 i 24-48 po dawce. Analizy wydzielonego osocza i moczu pod względem eplerenonu i jego nieaktywnej postaci z otwartym pierścieniem laktonowym przeprowadzono w Phoenix International Life Sciences, Ouebec, Kanada. Stężenia eplerenonu i jego nieaktywnej postaci z otwartym pierścieniem laktonowym w osoczu i moczu

PL 198 425 B1 określono z użyciem walidowanej procedury za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC), dla nieaktywnej postaci z otwartym pierścieniem laktonowym. Dolny poziom detekcji w moczu wynosił około 50 ng/ml zarówno dla eplerenonu, jak i postaci nieaktywnej. Otrzymane uśrednione wyniki przedstawiono w poniższych tablicach 26B, 26C, 26D i 26E. Tabela 26F ilustruje dystrybucję mikronizowanych cząstek eplerenonu w mikronach dla kilku spośród preparatów stosowanych w tym przykładzie.

T a b e l a 26B

Stężenie eplerenonu w osoczu (ng/ml)
Okres po dawkowaniu ⁽g^odz.)	Kapsułka IR	Tabletka IR	Tabletka 2-godz. CR	Tabletka 4-godz. CR	Tabletka 6-godz. CR
-0,5	3,0	0	0	0	0
0,5	939,3	818,2	287,2	144,1	53,5
1,0	1335,8	1413,0	579,2	337,1	176,1
2,0	1560,7	1616,6	973,8	569,0	393,8
3,0	1426,8	1402,1	1111,5	718,3	555,1
4,0	1292,3	1130,2	1109,2	826,1	616,3
6,0	851,3	759,6	933,2	753,2	525,6
8,0	536,9	506,4	690,1	691,7	524,7
10,0	386,3	328,3	540,3	631,1	430,6
12,0	250,9	227,1	417,3	597,5	429,9
16,0	124,3	121,8	229,0	390,1	357,2
24,0	33,2	52,6	81,2	171,0	168,3
36,0	7,1	6,5	17,2	29,4	39,8
48,0	11,8	6,5	6,6	11,4	12,6

T a b e l a 26C

Parametry farmakokinetyczne dla eplerenonu w osoczu
Parametr farmakokinetyczny	Kapsułka IR	Tabletka IR	Tabletka 2-godz. CR	Tabletka 4-godz. CR	Tabletka 6-godz. CR
AUC (0-48) [(ng^/m^l)godz.]	12042,69	12092,16	11949,27	13263,23	10663,00
AUC (0-LQC) [(ng^/m^l)godz.]	11944,77	11981,35	11706,29	13061,75	10588,93
AUC (0-«,) [(ng^/m^l)godz.]	11224,29	12188,89	12045,98	13402,55	10815,43
^Cmaks ^^g/ml)	1704,90	1668,76	1152,65	878,87	709,91
Cmaks/AUCi0-LQC) ⁽g^odz )	0,16	0,17	0,11	0,07	0,08
^Tmaks (godz.)	1,84	1,34	3,34	4,56	7,55
T\|^/2 (godz.)	4,08	4,10	5,17	5,41	6,01
XU (mg)	1,82	1,98	1,81	1,57	1,47
^XU (24-48) ^(mg)	0,01	0,06	0,00	0,16	0,17
^{XU (}0-⁴8⁾ (mg)	1,83	2,04	1,81	1,73	1,64

PL 198 425 B1

T a b e l a 26D

Stężenie otwartopierścieniowego laktonu w osoczu (ng/ml)
Okres po dawkowaniu ⁽g^odz.)	Kapsułka IR	Tabletka IR	Tabletka 2-godz. CR	Tabletka 4-godz. CR	Tabletka 6-godz. CR
-0,5	0	0	0	0	0
0,5	46,5	39,2	9,7	2,9	0,0
1,0	65,4	68,1	24,5	13,3	3,9
2,0	71,1	78,7	43,8	22,9	14,3
3,0	65,0	66,1	47,1	29,5	21,4
4,0	57,5	54,2	47,2	39,3	22,4
6,0	42,3	39,7	46,8	35,5	21,8
8,0	23,8	25,8	33,3	33,4	25,4
10,0	19,5	14,4	26,5	30,2	18,2
12,0	10,6	7,8	20,5	29,0	18,7
16,0	3,9	3,2	10,2	16,4	14,6
24,0	0,0	1,2	1,7	4,9	4,3
36,0	0	0	0	0	1,0
48,0	0	0	0	0	0

T a b ela 26E

Parametry farmakokinetyczne dla postaci z otwartym pierścieniem laktonowym, w osoczu

Parametr farmakokinetyczny	Kapsułka IR	Tabletka IR	Tabletka 2-godz. CR	Tabletka 4-godz. CR	Tabletka 6-godz. CR
AU^C(0-⁴8⁾ [(ng^/m^l)go^dz.]	533,56	502,88	527,62	554,71	402,03
AUC(0-lqc)- [(ng^/m^l)go^dz.]	504,91	475,75	489,86	495,61	356,94
Cmaks (Pg/ml)	86,73	81,81	51,16	44,26	32,59
Tmaks (godz.)	1,89	1,67	4,34	4,79	7,67
X^U(₀-²⁴) (mg)	5,94	6,43	6,81	6,42	4,83
X^U(²⁴-⁴8) (mg)	0,16	0,32	0,25	0,70	0,74
^XU(o-⁴s) (mg)	6,10	6,75	7,06	7,12	5,56

T a b ela 26F

Rozmiar cząstki mikronizowanego eplerenonu; dystrybucja w mikronach
Wartość D	Kapsułka lR	Tabletka lR, tabletka 2-, 4- i 6-godz. CR
d₅	2	3
D10	3	5
D50	18	33
D75	39	63
D90	82	96
D95	114	119

PL 198 425 B1

P r z y k ł a d 27. Badanie wpływu pożywienia

Wykorzystano otwarto-znakowane, randomiczne, krzyżowe badanie celem oszacowania profili farmakokinetycznych eplerenonu w warunkach postu i normalnego odżywiania, oraz bezpieczeństwa i tolerowalno-ści eplerenonu. Bezpieczeństwo oceniano na podstawie niekorzystnych efektów ubocznych, oznak życiowych i klinicznych testów laboratoryjnych. Dwunastu zdrowych mężczyzn randomicznie otrzymywało pojedynczą 100 mg dawkę eplerenonu dnia 1 i 8 w warunkach (i) postu, lub (ii) natychmiast po wysokotłuszczowym śniadaniu. Podmiotom podawano doustnie (dawkowano) pojedynczą 100 mg dawkę eplerenonu w postaci kapsułki ujawnionej w przykładzie 7, łącznie z około 200 do 240 ml wody o godzinie 0800 dnia 1 i 8. Podmioty randomicznie otrzymujące śniadanie wysokotłuszczowe musiały spożyć posiłek w trakcie 20 minut przed dawkowaniem. Posiłek wysokotłuszczowy zawierał około 33 g protein, 75 g tłuszczu, 58 g węglowodanów i 1000 kalorii. Próbki krwi pobierano-0,5 (przed dawkowaniem), 0,5, 1,2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 28, 32, 48 i 72 godziny po dawkowaniu i analizowano celem określenia stężenia eplerenonu i jego postaci z otwartym pierścieniem laktonowym. Nie występowały zmiany klinicznie znaczące w oznakach życiowych lub badaniach fizycznych. Wszystkie niekorzystne efekty uboczne miały postać łagodną Uśrednione wyniki przedstawiono w poniższych tabelach 27A i 27B.

T a b ela 27A

Stężenie w osoczu (ng/ml)
Okres po dawkowaniu ⁽g^odz.)	Warunki postne	Śniadanie wysokotłuszczowe
Eplerenon	Postać z otwartym pierścieniem laktonowym	Eplerenon	Postać z otwartym pierścieniem laktonowym
-0,5	0	0	0	0
0,5	1010,500	69,163	71,225	2,300
1,0	1562,667	91,208	366,192	17,392
2,0	1393,333	70,600	712,250	36,964
3,0	1174,417	58,833	1038,167	56,742
4,0	955,167	45,042	1239,750	66,817
6,0	586,583	31,773	946,000	51,675
8,0	387,583	18,708	672,833	30,950
12,0	150,850	5,519	282,250	12,708
16,0	68,783	0	130,467	2,540
24,0	17,667	0	39,008	0
28,0	7,617	0	21,733	0
36,0	3,283	0	7,508	0
48,0	0	0	1,908	0
72,0	0	0	0	0

T a b ela 27B

Wartość parametru farmakokinetycznego w osoczu
Parametr farmakokinetyczny	Warunki postne	Śniadanie wysokotłuszczowe
Eplerenon	Postać z otwartym pierścieniem laktonowym	Eplerenon	Postać z otwartym pierścieniem laktonowym
AUC(0-96) [(ng^/m^l)godz.]	9202,063	430,624	10171,631	470,137
Cmaks (\|-ig/ml)	1634,167	100,158	1334,333	73,858
Tmaks (godz.)	1,292	3,076	3,750	3,198
TiA (godz.)	3,369	3,750	3,71	1,125

PL 198 425 B1

Zarówno dla eplerenonu jak i jego postaci z otwartym pierścieniem laktonowym, posiłek wysokotłuszczowy prowadził do zmniejszenia Cmaks i zwiększenia Tmaks, ale miał minimalne lub niemierzalne oddziaływanie na AUC0-96 i T_V2. Wyniki wskazują, że posiłek wysokotłuszczowy ma minimalny wpływ na zakres absorpcji eplerenonu, ale zmniejsza szybkość absorpcji. Stosownie, dawkowanie eplerenonu może być dokonywane bez uwzględniania czasu posiłków, jako że wpływ odżywiania wydaje się mieć minimalne znaczenie kliniczne.

P r z y k ł a d 28. Badania dawki wielokrotnej

Tolerowalność doustnej dawki wielokrotnej oraz farmakokinetykę kilkukrotnego dawkowania eplerenonu oszacowano na podstawie badania panelowego z podwójną ślepą próbą, randomicznego, z rosnącą dawką doustną, z placebo jako próbą kontrolną, na 40 zdrowych podmiotach (pięć grup po ośmiu mężczyzn). W badaniu leki podawano w trzech kolejnych dawkach panelowych, przy czym każdy panel zawierał eplerenon, spironolakton i placebo. W dniu 1 podawano pojedynczą dawkę 100 mg (jedną dawkę 100 mg), 300 mg (trzy kapsułki z dawką 100 mg) lub 1000 mg eplerenonu (pięć kapsułek z 200 mg), 1000 mg spironolaktonu lub placebo. Kapsułki z dawką 100 mg i 200 mg odpowiadają tym ujawnionym odpowiednio w przykładach 7 i 8. Po 48 godzinnej przerwie badany lek był podawany raz dziennie przez 11 dni. Aktywność przeciwaldosteronową oznaczono po prowokacji fludrokortyzonowej w dniach 12-13. Wyniki farmakokinetyki osocza podano w poniższej tabeli 28.

T a b e l a 28

Dawka eplerenonu: Wartość parametru farmakokinetycznego
Parametr farmakokinetyczny	Eplerenon	Postać z otwartym pierścieniem laktonowym
Dawka pojedyncza	Dawka wielokrotna	Dawka pojedyncza	Dawka wielokrotna
Dawka 100 mg:
AUC [(ng/ml)godz.]	11349	11772	613	663
Cmaks (\|^9/ml)	1747	1904	108	129
^Tma^ks (godz.)	1,8	1,1	1,7	0,7
Ti^/2 (godz.)	3,9	4,0	3,5	3,3
Dawka 300 mg:
AUC [(ng/ml)godz.]	23890	26514	1844	2200
Cmaks (Μ-9/ml)	3227	3582	292	364
Tmaks (godz.)	2,4	1,8	1,8	1,3
Tło (godz.)	4,6	4,6	3,0	3,5
Dawka 1000 mg:
AUC [(ng/ml)godz.]	62053	63249	5912	6310
Cmaks (\|^g/ml)	6885	7394	782	830
Tmaks (godz.)	2,0	1,4	1,7	1,3
Ti^/2 (godz.)	8,7	6,2	3,7	4,8

Stężenia eplerenonu w osoczu były wykrywalne w 24 godziny po podaniu dawki we wszystkich grupach z dawkowaniem. Stężenia eplerenonu oraz średnie korygowane do dawki wartość AUC, zarówno po pojedynczym dawkowaniu jak i po wielokrotnym, wskazują na brak proporcjonalności dawki w zakresie 100 mg do 1000 mg dawkowania. Wyniki dla postaci z otwartym pierścieniem laktonowym były zgodne z proporcjonalnością dawki w następstwie pojedynczego lub wielokrotnego dawkowania. Reasumując, nie ma istotnej lub zależnej od dawki akumulacji zarówno eplerenonu, jak i jego postaci z otwartym pierścieniem laktonowym.

PL 198 425 B1

Wydalanie całości eplerenonu (to jest eplerenonu i jego postaci z otwartym pierścieniem laktonowym) w moczu stanowi w przybliżeniu 5% dawki, dla wszystkich podawanych dawek. Wydalanie z moczem całości eplerenonu zachodzi niemal całkowicie w trakcie pierwszych 24 godzin pod dawkowaniu. Eplerenon znacząco podwyższa Iog₁₀(sód/potas) w moczu, w dawkach 100 mg do 1000 mg, w następstwie podania pojedynczej dawki. Jednakże, nie występuje podtrzymywane zwiększenie wartości Iog10(sód/potas) w moczu w następstwie wielokrotnego podawania eplerenonu lub spironolaktonu. Stężenia sodu i potasu w surowicy nie uległy istotnej zmianie w następstwie pojedynczych dawek eplerenonu, ale zarejestrowano przejściowe zmniejszenie stężeń sodu i zwiększenie stężeń potasu w wyniku wielokrotnego podawania. Eplerenon powoduje zależne od dawki zwiększenie średnich poziomów reniny (aktywnej i całkowitej) w osoczu oraz poziomów aldosteronu, ale nie wykazuje jakichkolwiek zgodnych, podtrzymujących lub zależnych od dawki działań na większość hormonów płciowych w surowicy oraz na profile tarczycowe.

P r z y k ł a d 29. Badanie podawania leków w nadciśnieniu

Bezpieczeństwo i skuteczność licznych dawek eplerenonu z leczeniu nadciśnienia w porównaniu z placebo oszacowano w wielocentrowym, randomicznym badaniu z równoległymi grupami i podwójną ślepą próbą. Wprowadzono spironolakton 50 mg BID jako aktywny lek wzorcowy. Czterystu siedemnastu pacjentów randomicznie przypisano do następujących ośmiu grup podawania leków: (i) placebo BID; (ii) eplerenon 50 mg QD; (iii) eplerenon 100 mg QD; (iv) eplerenon 400 mg QD; (v) eplerenon 25 mg BID; (vi) eplerenon 50 mg BID; (vii) eplerenon 200 mg BID; i (viii) spironolakton 50 mg BID. Pierwszorzędną zmienną związana z efektywnością była zmiana mankietowego, rozkurczowego ciśnienia krwi (ADBP; spoczynkowe) mierzonego przy dolnych poziomach w osoczu po ośmiu tygodniach od leczenia z podwójną ślepą próbą. Drugorzędnymi mierzonymi zmiennymi były zmiany dolnego mankietowego, skurczowego ciśnienia krwi (ASBP; spoczynkowe), zmiana 24 godzinnego średniego rozkurczowego ciśnienia krwi (ADBP) i zmiana 24 godzinnego średniego skurczowego ciśnienia krwi (ASBP). Pierwszorzędowe i drugorzędowe zmienne związane z efektywnością poddano analizie porównując harmonogramy dawkowania BID z QD dla każdej grupy z dawka eplerenonu, oraz i eplerenonu i spironolaktonu względem placebo. Zmiany reniny w osoczu i aldosteronu w surowicy po ośmiu tygodniach dawkowania również poddano analizie jako drugorzędne miary efektywności.

Wszystkie dawki eplerenonu obniżały mankietowe ciśnienia skurczowe i rozkurczowe względem linii podstawowej po ośmiu tygodniach od leczenia w porównaniu z placebo. Większe zmniejszenia rozkurczowego i skurczowego ciśnienia krwi obserwowano przy zwiększających się dawkach eplerenonu. Na ogół, równoważne zmniejszenia wartości ciśnienia krwi towarzyszyły harmonogramom dawkowania QD i BID. Wystąpił jednakże trend w kierunku większego zmniejszenia w przypadku harmonogramu dawkowania BID. Podobne zmiany obserwowano w 24 godzinnych dolnych ambulatoryjnych ciśnieniach krwi. W trakcie badania średnia zmiana rytmu serca względem linii podstawowej była minimalna we wszystkich grupach podawania leków, przy czym największy średni wzrost i zmniejszenie rytmu serca wynosiło, odpowiednio, +2 uderzenia/minutę oraz -1,8 uderzeń/minutę. Zgodnie z antagonizmem receptora aldosteronowego, nastąpiły przyrosty aldosteronu w grupach i z epierenonem i ze spironolaktonem, w porównaniu z placebo, jak również zwiększenie poziomu zarówno całkowitej jak i aktywnej reniny. Bezpieczeństwo oceniono poprzez porównanie częstości przypadków niekorzystnych, wycofania leku, oraz wyników analiz moczu, laboratoryjnych testów hematologicznych i biochemicznych w obrębie grupy podawania leku, w porównaniu z grupą placebo.

Wystąpił niewielki, ale zgodny wzrost potasu oraz zmniejszenie sodu we wszystkich grupach z podawaniem leku z eplerenonem. Nastąpił wzrost BUN, poziomów kwasu moczowego i zmniejszenie pH moczu w porównaniu z placebo, w grupach z podawaniem leku z eplerenonem. Każdy z harmonogramów dawkowania eplerenonu był dobrze tolerowany przez podmioty. Nie obserwowano niekorzystnych efektów ubocznych przy dawce 1000 mg, największej podawanej dawce.

Konkretne kompozycje farmaceutyczne dla każdej kapsułki eplerenonu podano w przykładach 5, 6, 7 i 8. Placebo stanowiła typowa kapsułka zawierająca laktozę. Stosowany spironolakton uzyskano z Searle Canada (Oakville, Ontario).

Uśrednione wyniki uzyskane dla testowanych podmiotów podano w poniższych tabelach 29 A i 29B.

PL 198 425 B1

T a b ela 29A

	Zmienna pierwszorzędowa	Zmienne drugorzędowe
Harmonogram podawania leku	ADBP dolne (mm Hg, spoczynkowe)	ASBP dolne (mm Hg, spoczynkowe)	24-godz. średnie ADBP (mm Hg)	24-godz. średnie ASBP (mm Hg)
Placebo	-1,0	2,0	0,6	0,0
Eplerenon 50 mgQD	-4,4	-4,6	-4,8	-7,1
Eplerenon 100mgQD	-4,5	-8,0	-6,1	-9,7
Eplerenon 400 mg QD	-8,9	-14,1	-7,6	-13,0
Eplerenon 25 mg BID	-4,5	-8,9	-3,9	-7,4
Eplerenon 50 mg BID	-7,8	-11,8	-7,2	-12,6
Eplerenon 200 mg BID	-9,4	-15,8	-9,3	-15,9
Spironolakton 50 mg BID	-9,5	-17,6	-8,9	-15,7

Przeciętny spadek rozkurczowego ciśnienia krwi o około 5% lub większy obserwowano w przedziale około 12 godzin do 24 godzin po podaniu badanego leku.

T a b ela 29B

Harmonogram podawania leku	Aktywna renina w osoczu: średnia zmiana od linii podst. (mU/l)	Aldosteron w surowicy: średnia zmiana od linii podst. (ng/dl)
Placebo	2,2	1,0
Eplerenon 50 mg QD	2,9	6,0
Eplerenon 100 mg QD	13,9	10,5
Eplerenon 400 mg QD	21,2	19,2
Eplerenon 25 mg BID	1,2	7,3
Eplerenon 50 mg BID	-15,0	10,0
Eplerenon 200 mg BID	32,0	32,8
Spironolakton 50 mg BID	13,3	19,2

Przeciętny wzrost stężenia reniny w osoczu, o około 10% lub większy, zaobserwowano w przedziale około 12 godzin do 24 godzin po podaniu badanego leku. Przeciętny wzrost stężenia aldosteronu w osoczu obserwowano w przedziale około 12 godzin do 24 godzin po podaniu badanego leku.

P r z y k ł a d 30. Efekt rozmiaru cząstki eplerenonu

Efekt rozmiaru cząstki wyjściowego materiału - eplerenonu stosowanego w kompozycji farmaceutycznej na stężenia eplerenonu w osoczu i względną biodostępność, zbadano na modelu psa. Cztery zdrowe suczki rasy beagle ważące pomiędzy 8 i 12 kg otrzymały dożołądkowo jedną kapsułkę o natychmiastowym uwalnianu (lR) zawierającą preparat ujawniony w poniższej tabeli 30A, a następnie około 10 ml wody.

T a b ela 30A

Składnik	% wagowy tabletki	Ilość (mg)
1	2	3
Eplerenon	50,00	200,00
Hydrat laktozy, Fast-Flo™	36,95	147,80
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel®PH102)	7,25	29,00
Laurylosiarczan sodu	0,50	2,00
Sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa	2,00	8,00

PL 198 425 B1 cd. tabeli 30A

1	2	3
Talk	2,50	10,00
Koloidalny ditlenek krzemu	0,50	2,00
Stearynian magnezu	0,30	1,20
Całość	100,00	400,00
Kapsułki rozmiar #0, białe nieprzezroczyste	1 kapsułka

Psy pościły przez 15 do 20 godzin przed podaniem kapsułki i nie były karmione aż do 4 godzin po podaniu dawki. Krew (około 3 ml) pobierano przez nakłucie żyły i do chłodzonych probówek zawierających heparynę w 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu dawki. Próbki krwi natychmiast umieszczono w lodzie. Oddzielenie osocza z próbek krwi zakończono po około 15 minutach wirowania. Uzyskane próbki osocza zamrożono w około -20°C i przechowywano aż do zanalizowania. Analizy przeprowadzono z zastosowaniem procedury LC/MS/MS.

Badanie to przeprowadzono wykorzystując te same cztery psy do trzech preparatów, które były identyczne z wyjątkiem rozmiaru cząstek wyjściowego materiału - eplerenonu. Do tych trzech oznaczanych preparatów użyto wyjściowych materiałów - eplerenonów mających, odpowiednio, rozmiar cząstek D90 (to jest co najmniej 90% cząstek) mniejszych od około 212 mikronów, mniejszych od około 86 mikronów i mniejszych od około 36 mikronów. Pozostawiano minimalny pięciodniowy okres wymywania pomiędzy podawaniem każdego z preparatów. Zmniejszenie rozmiaru cząstek D90 wyjściowego materiału - eplerenonu z około 212 mikronów do poniżej około 86 mikronów zwiększa względną biodostępność o niemal 100%. Uśrednione wyniki przedstawiono w poniższych tabelach 30 B i 30C.

T a b ela 30B

Stężenie eplerenonu w surowicy krwi
Czas (godz.)	D90 = 212 mikronów	D90 = 86 mikronów	D90 = 36 mikronów
0	0	0	0
0,5	1,83	3,65	1,99
1,0	2,40	6,18	5,86
2,0	3,77	6,89	6,77
3,0	2,85	5,70	6,60
4,0	2,61	4,39	5,56
6,0	1,63	3,11	3,31
8,0	1,10	1,90	2,09
24,0	0,0252	0,032	0,0706

T a b ela 30C

Wartość parametru farmakokinetycznego
Parametr farmakokinetyczny	D90 = 212 mikronów	D90 = 86 mikronów	D90 = 36 mikronów
Cmaks (\|-ig/ml)	3,98	7,02	7,39
^Tma^ks (godz.)	1,50	1,75	2,25
AUC [(ng/ml)godz.]	26,6	49,2	53,1
Biodostępność względna (%)	53,25	100	107,9

PL 198 425 B1

Definicje

Termin „materiał nośnikowy” oznacza materiał dołączony do kompozycji farmaceutycznej celem nadania określonych żądanych właściwości. Na przykład w przypadku tabletki, materiał nośnikowy może być dodany aby spowalniać szybkość rozpuszczania, maskować nieprzyjemny smak lub poprawiać wygląd tabletki.

Termin „matryca” lub „układ matrycowy” oznacza kombinację wszystkich materiałów nośnikowych danego preparatu, do którego jest dołączony lek.

Termin „AUC(₀.₄₈)” oznacza obszar pod krzywą stężenie w osoczu-czas od t=0 do t=48 w jednostkach [(ng/ml)godz.] wyznaczony z użyciem liniowej reguły trapezoidalnej.

Termin „AUC(0-lqc) oznacza obszar pod krzywą stężenie w osoczu-czas od t=0 do ostatniego oznaczalnego stężenia („LQC”) w jednostkach [(ng/ml)godz.] wyznaczony z użyciem liniowej reguły trapezoidalnej.

Termin „C_maks” oznacza maksymalne obserwowane stężenie.

Termin „T_maks” oznacza czas, w którym pojawia się C_maks.

Termin „T1/2” oznacza terminalne półtrwanie w godzinach wyznaczone drogą zwykłej liniowej regresji naturalnego log (In) stężenia względem czasu dla punktów danych w „fazie terminalnej” krzywej stężenie-czas. T-..-zostało wyliczone jako -Ιη(2)/(-β).

Termin „AUC(₀.„) jest obliczany jako AUC(o-lqc) = LQC/(-3), w którym LQC oznacza ostatnie oznaczalne stężenie w osoczu, a β oznacza nachylenie z wyliczenia T12.

Termin „C_maks/AUC(o-LQC) oznacza szybkość absorpcji.

Termin „XU(o-ą” oznacza całkowitą ilość eplerenonu (lub nieaktywnej postaci eplerenonu z otwartym pierścieniem laktonowym) w moczu w trakcie każdego okresu pobierania (0-24, 24-48 i 0-48 godzin) obliczoną jako stężenie leku w moczu pomnożone przez objętość moczu.

Termin „MRT” oznacza średni czas przebywania obliczony jako średnią pod krzywą chwilową AUMC(0-96) podzieloną przez AUC(o-96).

Termin „CL/F” oznacza pozorny (doustny) klirens obliczony jako (1000 x dawka w mg)/AUC(o-96) .

Claims

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca eplerenon, znamienna tym, że zawiera eplerenon o wielkości cząstek D90 od 25 do 400 mikronów oraz farmaceutycznie dopuszczalny materiał nośnikowy, przy czym dzienna dawka kompozycji zawiera 10-1000 mg eplerenonu.

2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że materiałem nośnikowym jest materiał celulozowy, który to materiał celulozowy jest wybrany z grupy obejmującej oczyszczoną celulozę, celulozę mikrokrystaliczną oraz alkilocelulozy, ich pochodne i sole.

3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek wiążący, przy czym środek wiążący lub środki wiążące stanowią od 0,5% do 25% całkowitego ciężaru kompozycji.

4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, znamienna tym, że środek wiążący jest wybrany z grupy obejmującej gumę arabską, tragakantę, sacharozę, żelatynę, glukozę, skrobię, celulozy, kwas alginowy, sole kwasu alginowego, glinokrzemian magnezu, glikol polietylenowy, żywice, kwasy polisacharydowe, bentonity, poliwinylopirolidon, polimetakrylany, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, etylocelulozę i wstępnie żelatynowaną skrobię.

5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, przy czym rozcieńczalnik lub rozcieńczalniki stanowią od 5% do 99% całkowitego ciężaru kompozycji.

6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że rozcieńczalnik jest wybrany z grupy obejmującej laktozę, skrobię, mannitol, sorbitol, dekstrozę, celulozę mikrokrystaliczną, dizasadowy fosforan wapnia, rozcieńczalniki sacharozowe, konfekcjonowany cukier, monohydrat monozasadowego siarczanu wapnia, dihydrat siarczanu wapnia, trihydrat mleczanu wapnia, dekstrany, inozytol, hydrolizowane materiały zbożowe, amylozę, sproszkowaną celulozę, węglan wapnia, glicynę i bentonit.

PL 198 425 B1

7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek dezintegrujący, przy czym środek lub środki dezintegrujące stanowią od 0,5% do 30% całkowitego ciężaru kompozycji.

8. Kompozycja farmaceiHyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że środek dezintegrujący jest wybrany z grupy obejmującej skrobie, glikolano-skrobię sodową, glinki, celulozy, alginiany, wstępnie żelatynowane skrobie kukurydziane, krospowidon i żywice.

9. 130^3001^0203 według zastrz. 1, znam ienna tym, że zawiera co fiajmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek zwilżający, przy czym środek lub środki zwilżające stanowią od 0,1% do 15% całkowitego ciężaru kompozycji.

10. Kompozycca farmaceutyczna według zastrz. 9, znamienna tym, że środek zwiizający jest wybrany z grupy obejmującej kwas oleinowy, monostearynian glicerylu, monooleinian sorbitanu, monolaurynian sorbitanu, oleinian trietanoloaminy, monooleinian polioksyetylenosorbitanu, monolaurynian polioksyetylenosorbitanu, oleinian sodu i laurylosiarczan sodu.

11. Kompozycca według zas^z. 1, znam ienna tym. że zawiera co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek smarny, przy czym środek smarny lub środki smarne stanowią od 0,1% do 10% całkowitego ciężaru kompozycji.

12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11, znamienna tym, że środek smarny jest wybrany z grupy obejmującej behenian glicerylu, stearyniany, kwas stearynowy, uwodornione oleje roślinne, talk, woski, Stearowet, kwas borowy, benzoesan sodu, octan sodu, chlorek sodu, DL-leucynę, glikole polietylenowe, oleinian sodu, laurylosiarczan sodu i laurylosiarczan magnezu.

13. Ιθοτθοει^οζηθ według 1, znam ienna tym. że ζ^χ^ϊ^ι^;^ co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek przeciw-adhezyjny lub poślizgowy, przy czym środek lub środki przeciw-adhezyjne lub poślizgowe stanowią od 0,25% do 10% całkowitego ciężaru kompozycji.

14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 13, znamienna tym, że środek przeciwadhezyjny lub poślizgowy jest wybrany z grupy obejmującej talk, skrobię kukurydzianą, DL-leucynę, laurylosiarczan sodu i stearyniany metali.

15. Kompozyga farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 3, znamienna tym, że eplerenon stanowi od 1% do 90% całkowitego ciężaru kompozycji.

16. Kompozyga farmaceutyczna według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden materiał nośnikowy wybrany z grupy obejmującej rozcieńczalniki, środki wiążące, środki dezintegrujące, środki zwilżające, środki smarne i przeciw-adhezyjne lub poślizgowe.

17. Kompozy^a według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera hydroksypropylometylocelulozę.

18. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera laktozę.

19. Kompozycca farmaceutyczna według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera celulozę mikrokrystaliczną.

20. Kompozy^a farmaceuuyczna według zasUz. 15, tym, że zawiera kroskarmelozę sodową.

21. Kom pozy cca Ιθπτθοοι^οζηθ według zas^z. 1, znamienna tym, że zawiera od 1% do 90% wagowych eplerenonu, od 5% do 90% wagowych laktozy, od 5% do 90% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, oraz od 0,5% do 10% wagowych hydroksypropylometylocelulozy.

22. Kompozy^j farmaceujyczna wedługzassrz. f, znam ienna tym, że zawiera od 19% do 40% wagowych eplerenonu, od 32% do 52% wagowych laktozy, od 8% do 28% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, oraz od 1% do 8% wagowych hydroksypropylometylocelulozy.

23. Kompozy^j farmaceujyczna wedługzastrz. f, znam ienna tym, że zawiera od 24% do 35% wagowych eplerenonu, od 25% do 45% wagowych laktozy, od 10% do 25% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, oraz od 5% do 50% wagowych hydroksypropylometylocelulozy.

24. Kompozycja farmaceujyczna wedługzastrz. f, znam ienna tym, że zawiera od 24% do 35% wagowych eplerenonu, od 37% do 47% wagowych laktozy, od 13% do 23% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, od 2% do 6% wagowych kroskarmelozy sodowej, oraz od 2% do 4% wagowych hydroksypropylometylocelulozy.

25. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 28% do 31% wagowych eplerenonu, od 41% do 43% wagowych monohydratu laktozy, od 17% do 19% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, od 4,5% do 5,5% wagowych kroskarmelozy sodowej, oraz od 2,5% do 3,5% wagowych hydroksypropylometylocelulozy.

PL 198 425 B1

26. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znam ienna tym, ze dzienna dawka kompozycji jest w postaci jednostkowej dawki.

27. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 26, znamienna tym, że postać jednostkowa dawki zawiera od 20 mg do 400 mg eplerenonu.

28. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 26, znamienna tym, że postać jednostkowa dawki zawiera od 25 mg do 150 mg eplerenonu.

29. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 26, znamienna tym, że postać jednostkowa dawki zawiera od 23 mg do 27 mg eplerenonu, od 34 mg do 38 mg laktozy, od 14 mg do 17 mg celulozy mikrokrystalicznej, od 3 mg do 6 mg kroskarmelozy sodowej, od 1 mg do 4 mg hydroksypropylometylocelulozy, od 0,25 mg do 1,5 mg laurylosiarczanu sodu, od 0,25 mg do 1,5 mg talku, oraz od 0,1 mg do 1 mg stearynianu magnezu.

30. Kompozycca farmaceutyczna według zastrz. 26, znamienna tym, że postać jednostkowa dawki zawiera od 48 mg do 52 mg eplerenonu, od 70 mg do 73 mg laktozy, od 29 mg do 33 mg celulozy mikrokrystalicznej, od 6 mg do 10 mg kroskarmelozy sodowej, od 4 mg do 6 mg hydroksypropylometylocelulozy, od 1 mg do 2,5 mg laurylosiarczanu sodu, od 1 mg do 2,5 mg talku, oraz od 1 mg do 1,5 mg stearynianu magnezu.

31. Kompozycca farmaceutyczna według zastrz. 26, znamienna tym, że postać jednostkowa dawki zawiera od 98 mg do 102 mg eplerenonu, od 141 mg do 145 mg laktozy, od 60 mg do 64 mg celulozy mikrokrystalicznej, od 16 mg do 18 mg kroskarmelozy sodowej, od 9 mg do 11 mg hydroksypropylometylocelulozy, od 3 mg do 4 mg laurylosiarczanu sodu, od 3 mg do 4 mg talku, oraz od 1 mg do 2 mg stearynianu magnezu.

32. Kompozycca farmaceutyczna według z^^si'^^. 2Q, znamienna tym, że jess w possaci tabletki lub kapsułki dawki jednostkowej.

33. Kompozycca farmaceutyczna według zas^z. 32, znamienna tym, że jess w possaci tableeki dawki jednostkowej.

34. Kc^rm^^c^^\^^c^j^£af£^rrm£^c^^ttt^c^^n£3w^t^łLt3Z£^^tr^. 33, znamiennatym, że jabłka dawkk j ednosb kowej jest powlekaną tabletką dawki jednostkowej.

35. farmaceutyczna według zassrz. 33 albo 34, znamienna tym, że tabaka niepowlekana lub tabletka powlekana przed powlekaniem zawiera 29,4% wagowych eplerenonu, 42% wagowych laktozy, 18,1% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, 5% wagowych kroskarmelozy sodowej, 3% wagowe hydroksypropylometylocelulozy, 1% wagowy laurylosiarczanu sodu, 1% wagowy talku, oraz 0,5% wagowego stearynianu magnezu.

36. Kompozycca farmaceutycznawedług zas^z. 2Q, znamienna tym, że j ess w possacć j ednosb kowej dawki doustnej.

37. Kompozycca ΐΌΓΓΌθοει^οζηθ według zastrz. 3Q, znamienna tym, że possać jednostkowej dawki doustnej zawiera kompozycję bezpośrednio kapsułkowaną lub bezpośrednio prasowaną w tabletki.

38. Kompozycca ΐΌΓΓΌθοει^οζηθ według zastrz. 3Q, znamienna tym, że possać jednostkowej dawki doustnej zawiera kompozycję po granulacji mokrej, kapsułkowaną lub prasowaną w tabletki.

39. Kompozycca ΐΌΓΓΌθοει^οζηθ według zastrz. 3Q, znamienna tym, że possać jednostkowej dawki doustnej zawiera kompozycję po granulacji suchej, kapsułkowaną lub prasowaną w tabletki.

40. Kompozycja tarmaceutycznawedług zas^z. 36, znamienna tym, że possać doussnee tableL ki lub kapsułki dawki jednostkowej zawiera 25 mg, 50 mg lub 100 mg dawkę eplerenonu.

41. Kompozycca według zastrz. 1, znamienna tym, że kompozycja dostarcza efekt terapeutyczny jako bloker receptora aldosteronowego u podmiotu - człowieka, w przedziale 12 do 24 godzin po spożyciu.

42. Kompozycca według zastrz. 1, znamienna tym, że kompozycja dostarcza efekt terapeutyczny jako bloker receptora aldosteronowego u podmiotu - człowieka, po upływie 24 godzin od spożycia.

43. Kompozycca farmaceutyczna według z^^si^^. 1, znamienna tym, ze co najmniej 50% eplerenonu zawartego kompozycji jest uwalniane in vitro w 0,1N HCI, w trakcie 20 minut.

44. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 43, znamienna tym, że jest w postaci doustnej tabletki lub kapsułki odpowiedniej do podawania doustnego raz lub dwa razy dziennie.

45. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest w postaci doustnej tabletki lub kapsułki odpowiedniej do podawania doustnego raz dziennie, z której co najmniej 50% eplerenonu zawartego w kompozycji jest uwalniane in vitro w 0,1N HCI, w trakcie 15 minut.

PL 198 425 B1

46. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, de co najmniej 90% cząstek eplerenonu dz wcrwczncaic kzmozaczji acrmcoeutconnej, jest mniejsaczh zd zzamiczt 200 mikzzaów.

47. Kompozycja 1armpcoj.ιtecoya weeług zactrz. 1, znamienna tym, że co najmpiej 90% cząstek eplerenznu dz wcewcracnic kzmpzacoji acrmcoeurconnej, jest mniejsaczh zd rzamicru 150 mikrznów.

48. Kompozncja 1armaczj.ιteczna wedRu zastrz. 1, znamienna tym, że co najmniej 90% cząstek eplerenznu dz wctwcrncnic kzmpzacoji acrmczeutcznnej, mc rzamicr zd 30 dz 110 mikrznów.

40. Kompozacja 1armacoj.ιtecona wedRu zastrz. 1, znamienna tym, że co najmniej 90% cząstek eplerenznu dz wctwcrncnic kzmpzacoji acrmcoeutconnej, mc rzamicr zd 30 dz 50 mikrznów.

50. Kompozacja 1armacoj.ιtecona wedRu zastrz. 1, znamienna tym, że co najmniej 90% cząstek eplerenznu dz wctwcrncnic kzmpzacoji acrmcoeutconnej, mc rzamicr zd 50 dz ,50 mikrznów.

5, Kompozacja 1armacoj.ιtecona wedRu zasta. 1, znamienna tym, że co najmniej 90% cząstek eplerenznu dz wctwcrncnic kzmpzacoji acrmcoeutconnej, mc rzamicr zd 75 dz ,25 mikrznów.

52. Komppzacja farmpcoutycoya weeług castrz. 1, znamienna tym, że e j^w cootaci ddwwidoustnej, a której oz ncjmniej 50% eplerenznu acwcrtegz w kzmpzacoji jest uwclnicne in vitro w P/o dzdeoclzsicroacnie szdu, w trckoie R5 gzdainc.

53. Komppzacja farmpcoutycoya weeług castrz. 1, znamienaa tym, że e j^w cootaci ddweidoustnej, a której oz ncjmniej 50% eplerenznu acwcrtegz w kzmpzacoji jest uwclnicne in vitro w P/o dzdeoclzsicroacnie szdu, w trckoie 3,5 gzdainc.

54. Komppzacja farmpcoutycoyaweeług castrz. 1, znamienaa tym, że e w/ cpoteci 9^^^(9()ustnej, a której oz ncjmniej 50% eplerenznu acwcrtegz w kzmpzacoji jest uwclnicne in vitro w P/o dzdeoclzsicroacnie szdu, w trckoie 5,5 gzdainc.

55. Ozmpzacojc acrmcoeutconnc acwiercjsoc mikrzniazwcnc eplerenzn, napi^aa tyi, że acwierc β-ocklzdekstzynę i jest w ziekłej pzstczi dcwki.

56. Zcstzszwcnie eplerenznu z wielkzśoi oa-stek D00 zd 25 dz 400 mikrznów zrca zelulzazwegz mctericUu nzśnikzwegz dz wctwcrncnic lekcrstwc dz leonenic lub przailcktcki stcnów lub acburaeń, w którcoh pzśrednioac cldzsterzn, które tz stcnc lub acbur'aenic s- wcbrcne a grupc zbejmuj-zej niewcdzlnzść seroc, ncdoiśnienie i zbrnęk tzwczacsasoc niewcdzlnzśoi w-trzbc.

57. Zcstzszwcnie według acstra. 56, napi^an tyi, że stzsuje się lekcrstwz dz pzdcwcnic dzustnegz rca lub dwc rcac daiennie.