CN1329494A

CN1329494A - 微粒化依普隆组合物

Info

Publication number: CN1329494A
Application number: CN99814110A
Authority: CN
Inventors: S·S·托萨; R·D·戈卡莱; D·S·托尔伯特
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1998-12-09
Filing date: 1999-12-08
Publication date: 2002-01-02
Anticipated expiration: 2019-12-08
Also published as: ATE249223T1; US20030072808A1; ID30115A; IS2325B; US6863902B2; IL143301A0; TWI234459B; JP2002531508A; DK1135139T3; DE69911240T2; US6410054B1; AU1936800A; EA200100519A1; EA003266B1; US6592902B2; HK1041641B; EP1135139B1; ES2207977T3; AU763166B2; AR028982A1

Abstract

本发明涉及用作醛甾酮受体阻断剂的口服药物组合物,含有量为约10mg－约1000mg的活性剂微粒化依普隆以及一种或多种载体材料。

Description

微粒化依普隆组合物

技术领域

本发明涉及含有化合物依普隆(eplerenone)作为活性成分的药物组合物，更具体地说，本发明涉及含有微粒化依普隆的药物组合物、包括向需要该药物组合物的患者使用该药物组合物的治疗方法、以及这种组合物在生产药物中的用途。

发明背景

化合物9，11α-环氧-17α-羟基-3-氧代孕-4-烯-7α，21-二羧酸氢甲酯，γ-内酯(本文也称之为依普隆)首先报道于Grob等人的US4,559,332中，该专利描述并要求保护一类9，11-环氧甾族化合物及其盐，以及这些化合物的制备方法。这些9，11-环氧甾族化合物被描述为醛甾酮拮抗剂，它们能够以治疗有效量使用治疗与醛甾酮增多症有关的病症，例如高血压、心功能不全和肝硬变。US4,559,332含有用于使用这些9，11-环氧甾族化合物的通用制剂，如片剂和胶囊。

Ng等人后来在WO98/25948中公开了制备相似类的9，11-环氧甾族化合物及其盐，包括依普隆的其它合成方法。将US4,559,332和WO98/25948都引入本文作为参考。

依普隆的结构相应于下面的化学式I：

螺内酯，另具有作为醛甾酮拮抗剂活性的20-螺噁烷-甾族化合物，可商购用于治疗高血压。螺内酯的结构相应于以下化学式II：

然而，螺内酯具有抗雄激素活性，它能导致男性乳腺发育并使男性阳痿，以及使妇女弱的孕前活性，使女性月经不规则。螺内酯的商业制剂(以名称Aldactone^TM销售)在基质中含有25、50或100mg剂量的螺内酯，该基质包括的载体材料有稀释剂如硫酸钙二水合物、崩解剂如玉米淀粉、粘合剂如聚维酮K30、润滑剂如硬脂酸镁，以及矫味剂、着色剂、以及包括羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇400的包衣成分。

Gasparo等人在《类固醇研究杂志》22(1B)：223-227(1989)中报道了螺内酯和环氧孕甲酯丙酮在受体结合研究中的用途。这些材料，工业制剂中粒度为5微米的螺内酯和非配制组合物汇总粒度为20微米的环氧环氧孕甲酯丙酮，还被用于体内，以研究钠在尿中的排泄。

需要开发出例如依普隆的其它活性醛甾酮拮抗剂，它们与例如糖皮质激素、孕激素和雄激素的甾醇受体体系的其它甾醇受体体系最小地相互作用，和/或提供更广泛的治疗。还需要提供依普隆的易溶形式的依普隆组合物。以下的讨论公开了有利于实现这种要求的依普隆组合物。

发明简述

由于该化合物的低溶解性和低压缩性以及其它物理和化学性质使依普隆对患者有效给药变得复杂。然而，已发现含有微粒化依普隆和药学上可接受的载体材料的药物组合物可以有效地向患者释放治疗优选量的该化合物。此外，已发现载体材料与微粒化依普隆的独特组合还提供优良的溶解特性。已发现活性化合物与载体材料的这些组合具有改善的生物利用度、化学稳定性、物理稳定性、溶解图谱、崩解时间、安全性、以及其它提高的药物动力学、化学和/或物理性能。本发明包括这些药物组合物、基于此组合物的单位剂型、和其制备方法及上述两者的用途。

附图简述

在形成本公开的一部分的附图中，图1，分两部分图1A和1B显示，为本发明组合物的生产方法的简图。

发明详述

业已发现，含有每日剂量约10mg-约1000mg的微粒化依普隆作为活性成分和可药用载体材料的药物组合物为作为醛甾酮受体阻断剂的具有优良性能的独特组合物。这些药物组合物在该剂量范围内具有优良的活性、效力、安全性和治疗效果。这些组合物向患者以足够提供长时间地阻断醛甾酮的量提供依普隆，并因此赋予了所需的治疗效果，同时保持一安全的清除时间。本发明的药物组合物也使不利的副作用例如，但不限于，胃肠刺激、抗雄激素和孕前活性最小化。

将这些药物组合物有利地用于阻断醛甾酮受体，在药理作用中，可以增加钠和水排泄，并伴随着保钾效果。这些组合物可以特定地用于预防和治疗心血管疾病如心衰竭；高血压(特别是对低度到中度高血压的控制)；与肝功能不全相关的水肿；心肌梗塞晚期；肝硬变；预防中风；和使心率加速患者的心率降低。这些药物组合物尤其具有以下特性：(i)对醛甾酮受体的选择性提高；(ii)与孕甾酮和雄激素受体的结合亲和力降低；以及(iii)受血浆蛋白的干扰降低。

除了用于人治疗之外，这些组合物还用于陪伴动物、外来动物和农场动物的兽医治疗，包括哺乳动物、啮齿动物等。更优选的非人动物包括马、狗和猫。

以胶囊形式给药的未经配制的依普隆在胃肠道中不能很好地被吸收。因此，需要适当剂量的依普隆剂形式。本发明的药物组合物提供了这些剂型，并具有一种或多种与未经配制的依普隆和/或含有依普隆的其它组合物相关的优良性能。这些优良性能包括，但不限于，以下中的一种或多种：

(1)生物利用度提高；

(2)药物组合物的溶解度提高；

(3)立即释放的口服剂型的崩解时间降低；

(4)立即释放的口服剂型的溶解时间降低；

(5)控制释放的口服剂型的溶解图谱提高；

(6)片剂脆度降低；

(7)片剂硬度增加；

(8)口服剂型的安全性提高；

(9)口服剂型的水分含量和/或吸湿性降低；

(10)组合物的润湿性提高；

(11)依普隆粒度分布提高；

(12)组合物的压缩性提高；

(13)组合物的流动性提高；

(14)最终口服剂型的化学稳定性提高；

(15)最终口服剂型的物理稳定性提高；

(16)片剂尺寸降低；

(17)混合均匀性提高；

(18)剂量均匀性提高；

(19)湿造粒组合物的颗粒密度增加；

(20)湿制粒所需的水量降低；

(21)湿制粒时间降低；和/或

(22)湿造粒混合物的干燥时间降低。

微粒化依普隆

尽管这些药物组合物对组合物中所用的起始依普隆原料的大范围粒度都是有效的，但是已发现，粒度降低至粒度约25-约400微米D₉₀粒度时可以提高依普隆的生物利用度。粒度约25-约400微米的D₉₀粒度的依普隆颗粒本文称之为微粒化依普隆或微粒化依普隆颗粒。

因此，组合物中用作原料的依普隆的D₉₀粒度(即，至少90％颗粒的颗粒尺寸)小于约400微米，优选小于约200微米，更优选小于约150微米，甚至更优选小于约100微米，甚至更优选小于约90微米。特别优选的D₉₀粒度为约30-约110微米，尤其是约30-约50微米。在其它优选实施方案中，特别优选的D₉₀粒度为约50-约150微米，更优选约75-约125微米。如此大小的微粒化依普隆一般还具有小于10微米的D₁₀粒度。例如，正如实施例30中所述，将原料依普隆的D₉₀粒度从约220微米降低至约90微米，可以大大提高该药物组合物的生物利用度。

药物组合物的依普隆剂量

本发明的药物组合物含有约10mg-1000mg的微粒化依普隆。优选这些药物组合物所含微粒化依普隆的量为约20mg-约400mg，更优选约25mg-约200mg，甚至更优选约25mg-约150mg。

具体病情和病症的治疗

本发明的药物组合物可用于指示给药醛甾酮受体阻断剂的地方。已发现，这些组合物在治疗心血管疾病时特别有效，这些疾病例如有心衰竭；高血压(特别是对低度到中度高血压的控制)；与肝功能不全相关的水肿；心肌梗塞晚期；肝硬变；预防中风；和使心率加速患者的心率降低。

为了治疗心衰竭，该药物组合物优选以如下量提供依普隆的日剂量：约25mg-约200mg，更优选约25mg-约75mg，甚至更优选约50mg。日剂量为约0.33-2.67mg/kg体重(以约75kg的平均体重为基础)，优选约0.33-约1.00mg/kg体重，最优选0.67mg/kg体重，也是适宜的。日剂量可以一天1-4次给药，优选一天1次给药。

为了治疗高血压，该药物组合物优选以如下量提供依普隆的日剂量：约50mg-约300mg，更优选约50mg-约150mg，甚至更优选约100mg。日剂量为约0.67-4.00mg/kg体重，优选约0.67-约2.00mg/kg体重并且最优选约1.33mg/kg体重，也是适宜的。日剂量可以一天1-4次给药，优选一天1次使用。

为了治疗与肝功能不全相关的水肿，该药物组合物优选以如下量提供依普隆的日剂量：约50mg-约500mg，更优选约100mg-约400mg，甚至更优选约300mg。日剂量为约0.67-6.67mg/kg体重，优选约1.33-约5.33mg/kg体重和最优选约4.00mg/kg体重，也是适宜的。日剂量可以一天1-4次，优选一天1次使用。

已发现，本发明的药物组合物在口服给药之后约12-24小时间隔内，优选约24小时内在人体内提供了作为醛甾酮受体阻断剂的治疗效果。

一般说来，本发明的药物组合物在口服给药之后约12-24小时间隔内，优选约24小时内在人体内提供了足以使血清肾素和醛甾酮浓度增加的依普隆日剂量。具体地说，在摄入组合物的至少约10％之后约12-24小时间隔内，优选约24小时内提供足以使血清肾素浓度平均增加的依普隆日剂量。类似地，在摄入组合物的至少约50％之后约12-24小时间隔内，优选约24小时内提供足以使血清醛甾酮浓度平均增加的依普隆日剂量。

也已发现，在摄入该组合物之后约12-24小时间隔内，优选约24小时内提供足以使人体内尿的log₁₀(钠/钾)比平均增加的依普隆日剂量。

也已发现，在摄入组合物的至少约5％之后约12-24小时间隔内，优选约24小时内提供足以使人体内舒张期血压平均增加的依普隆日剂量。

单位剂量

这些药物组合物的剂量单位形式一般可以含有例如，10、20、25、37.5、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350或400mg依普隆。优选的剂量单位形式含有约25、50、100或150mg的微粒化依普隆。该剂量单位形式可以经选择，以适合所需的给药频率，从而达到特定的日剂量。所用的药物组合物中单位剂型的量以及治疗该病情或病症的剂量方案取决于许多因素，包括患者的年龄、体重、性别和治疗情况、病情或病症的严重性、给药路径和频率，因此可以在很大范围内变化，这一点是众所周知的。

然而，已发现，就该应用中所述组合物而言，每天一次与每天两次给药实质上对本发明药物组合物的所需日剂量的功效没有明显的差异。尽管不希望受理论约束，但是假设本发明的组合物释放足够量的依普隆，该量足以抑制因与醛甾酮受体位点结合的醛甾酮引起的延迟基因组反应。通过依普隆阻断醛甾酮结合防止了在不需要持续的血浆依普隆浓度的功能性醛甾酮受体封闭的延迟时间内所致的醛甾酮诱导的基因产物合成。因此，为了方便给药，就这些片剂而言优选一天一次给药。

依普隆的制备

本发明的新型药物组合物中的依普隆可以使用Grob等人的US4,559,332和Ng等人的WO98/25948中所述的方法制备，尤其是Ng等人的WO98/25948中所述的方案1，将这两篇文献中公开的内容引入本文作为参考。

药物组合物的形式

本发明的药物组合物含有微粒化依普隆和一种或多种无毒、可药用载体、赋形剂和/或佐剂(本文全部称之为″载体材料″)。这些载体材料在可与组合物中的其它成分相容方面可以接受，并且对接受者无害。通过选择适宜的载体材料和依普隆打算治疗的有效剂量，本发明的药物组合物可以适合通过任意适宜路径给药。例如，这些组合物可以适宜口服、静脉内、腹膜内、皮下、肌内(IM)或直肠给药的形式制备。因此，所用的载体材料可以为固体或液体，或者二者，优选将该化合物配制成单位剂量组合物，例如，片剂，它可以含有约1％-约95％，优选约10％-约75％，更优选约20％-约60％，甚至更优选约20％-约40wt％(重量)的微粒化依普隆。本发明的这些药物组合物可以通过药学中的任意公知技术制备，主要包括将组分混合。

口服给药

为了口服，该药物组合物可以含有所需量的微粒化依普隆并且为例如片剂、硬或软胶囊、锭剂、扁囊剂、可分散的粉末、颗粒、悬浮液、酏剂、液体或相当适合口服的任意其它形式。这种药物组合物优选制成含有预定量依普隆的离散剂量单位，例如片剂和胶囊。这些口服剂型还可以含有例如缓冲剂。此外可以用肠衣制成片剂、丸剂等。优选单位剂量片剂或胶囊。

适合面颊(舌下)给药的药物组合物包括例如，在风味基料如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中含有依普隆的锭剂、以及在惰性基料如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有依普隆的软锭剂。

口服用的液体剂型可以包括含有本领域中常用的惰性稀释剂如水的药用可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。这些组合物还可以含有例如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。

适合的液体剂型的例子包括，但不限于，含有依普隆和β-环糊精或β-环糊精的水溶性衍生物如β-环糊精磺基丁基醚、七-2，6-二-O-甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和二甲基-β-环糊精的水溶液。

通过注射给药

本发明的药物组合物还可以通过注射(静脉内、肌内、皮下或喷射)给药。这些可注射的组合物可以使用例如生理盐水、葡萄糖或水作为适宜的载体材料。如果需要的话，组合物的pH可以用酸、碱或缓冲剂调整。在该组合物中还可以含有适宜的膨胀、分散、润湿或悬浮剂，包括甘露醇和聚乙二醇(例如PEG 400)。适宜的胃肠外组合物还可以在注射小瓶中含有依普隆。在注射前可以加入水溶液溶解该组合物。

直肠给药

这些药物组合物可以栓剂等的形式给药。这些直肠制剂优选含有总量例如为0.075-30％w/w，优选0.2-20％w/w，最优选0.4-15％w/w的微粒化依普隆。在这些组合物中可以使用例如可可脂、可可油和其它油以及聚乙二醇栓剂基料的载体材料。如果需要的话也可以使用其它载体材料，例如包衣(如羟丙基甲基纤维素膜包衣)和崩解剂(如交联羟甲基纤维素钠和交联聚维酮)。

如上所述，这些药物组合物可以通过包括以下步骤的药学中任意适宜的方法制备：使依普隆与载体材料结合。一般说来，这些组合物是这样制备的：将该活性化合物与一种液体或细碎的固体载体、或者两者经均匀且紧密混合，然后如果需要的话成形产品。例如，通过将该化合物的粉末或颗粒任选与一种或多种附属成分压缩或模制可以制成片剂。通过在适宜机器中将任选混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂的自由流动形式如粉末或颗粒的该化合物压缩可以制得经过压缩的片剂。模制片剂可以通过在适宜机器中将用惰性液体稀释剂弄潮湿的粉状化合物模制制成。

载体材料

如上所述，为了治疗目的，本发明的药物组合物含有所需量的微粒化依普隆和一种或多种适宜所述给药路径的药用可接受的载体材料。本发明的药物组合物的口服剂型优选含有所需量的微粒化依普隆，并混合有一种或多种选自以下的载体材料：稀释剂、崩解剂、粘合剂和胶粘剂、润湿剂、润滑剂、防粘剂和/或其它载体材料。更优选将这些组合物制成方便给药的片剂或胶囊。这些胶囊或片剂可以是立即释放的胶囊或片剂，或者可以含有一控制释放的制剂，例如可以依普隆在羟丙基甲基纤维素中的分散液提供。

可注射的剂型优选适合胃肠外注射。优选这些剂型包括微粒化依普隆以含水或无水等渗无菌注射液或悬浮液，例如依普隆悬浮或溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲剂中。这些溶液或悬浮液可以由用于口服制剂中提及的一种或多种载体或稀释剂的无菌粉末制成。

对本发明的药物组合物中所用的载体材料进行选择和组合，使组合物在依普隆和载体材料的性能、功效、生物利用度、清除时间、稳定性、相容性方面具有提高的性能、安全性、溶解图谱、崩解图谱和/或其它药物动力学、化学和/或物理性能。这些载体材料优选为水溶性或水分散性并具有润湿性能，以弥补依普隆低的水溶解度和疏水性。当将组合物配制成片剂时，选择的组合载体材料使片剂能够具有其它性能提高的溶解和崩解图谱、硬度、压碎强度和/或脆度。

稀释剂

本发明的药物组合物可以任选地含有一种或多种稀释剂作为载体材料。适宜的稀释剂可以包括或者单独或者组合的例如以下稀释剂：乳糖USP、无水乳糖USP、喷雾干燥的乳糖USP、可直接压缩的淀粉USP、甘露醇USP、山梨糖醇、葡萄糖一水合物、微晶纤维素NF、磷酸氢钙二水合物NF、蔗糖基稀释剂、糖果店的糖、一碱价硫酸钙一水合物、硫酸钙二水合物NF、粒状乳酸钙三水合物NF、葡萄糖酸盐类NF(如Emdex^TM)、Celutab^TM、葡萄糖(如Cerelose^TM)、肌醇、水解过的谷物固体如Maltrons^TM和Mor-Rex^TM、直链淀粉、Rexcel^TM、粉状纤维素(如Elcema^TM)、碳酸钙、甘氨酸、膨润土、聚乙烯吡咯烷酮等。本发明的药物组合物含有组合物总重量的约5％-约99％，优选约25％-约90％，更优选约40％-约80％的一种或多种稀释剂。所选的稀释剂优选具有适宜的可压缩性和与压缩流动性。

微晶纤维素(如Avicel_PH 101)和乳糖，或者单独或者两者组合(两种稀释剂都存在)，都是优选的稀释剂。两种稀释剂都可与微粒化依普隆化学地相容。可以使用颗粒外微晶纤维素(即，在干燥步骤之后将微晶纤维素加入湿造粒组合物中)以及颗粒内微晶纤维素(即，在湿造粒步骤过程中或之前将微晶纤维素加入组合物中)赋予片剂硬度和/或崩解时间。特别优选乳糖，特别是乳糖一水合物。乳糖典型地赋予药物组合物适宜的依普隆释放速率、稳定性、预压缩流动性和以相对低的稀释成本的干燥性能。

崩解剂

本发明的药物组合物任选地可以含有一种或多种崩解剂作为载体材料，特别是对片剂而言。适宜的崩解剂可以包括或者单独或者组合的例如以下崩解剂：淀粉、淀粉甘醇酸钠、粘土(如Veegum^TM HV)、纤维素类(如净化过的纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、以及羧甲基纤维素)、藻酸盐、预胶凝化玉米淀粉(如National^TM1551和National^TM1550)、交联聚维酮USP NF、树胶(如琼脂、瓜尔胶、槐树豆胶、Karay^TM、果胶和黄蓍胶)。可以在药物组合物制备过程的任意适宜步骤中加入崩解剂，特别是造粒前或压缩前的润滑步骤中。本发明的药物组合物含有组合物总重量的约0.5％-约30％，优选约1％-约10％，更优选约2％-约6％的一种或多种崩解剂。

交联羟甲纤维素钠为一用于片剂的优选崩解剂，其量优选为组合物重量的约1％-约10％，优选约2％-约6％，更优选约5％。

粘合剂和胶粘剂

本发明的药物组合物可以任选地含有一种或多种粘合剂或胶粘剂作为载体材料。这些粘合剂和胶粘剂优选赋予粉末正常加工的足够粘性，这些加工例如有定型、润滑、压缩和包装，但是也允许片剂崩解以及组合物在消化时溶解。适宜的粘合剂和胶粘剂包括例如以下的单独或者组合的粘合剂和胶粘剂：阿拉伯胶、黄蓍胶、蔗糖、明胶、葡萄糖、淀粉、纤维素类材料如，但不限于，甲基纤维素和羧甲基纤维素钠(如Tylose^TM)、藻酸和藻酸盐、硅铝酸镁、聚乙二醇、瓜尔胶、多糖酸、膨润土、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、聚甲基丙烯酸酯类、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(Klucel^TM)、乙基纤维素(Ethocel^TM)、预凝胶化淀粉(如National^TM 1511和Starch 1500)。本发明的药物组合物含有组合物总重量的约0.5％-约25％，优选约0.75％-约15％，更优选约1％-约10％的一种或多种粘合剂和/或胶粘剂。

羟丙基甲基纤维素为用于赋予依普隆制品粉末混合物粘合性能的优选的粘合剂。该组合物优选含有组合物总重量的约0.5％-约10％，更优选约1％-约8％，甚至更优选约2％-约4％的羟丙基甲基纤维素作为粘合剂。典型地可以使用粘度为约2cps-约8cps的低分子量羟丙基甲基纤维素，优选粘度为约2cps-约6cps，特别是粘度为约2cps-约4cps。粘度是在20℃下的2％水溶液中测定的。羟丙基甲基纤维素中甲氧基的含量典型地为约15％-约35％，而羟丙基含量典型地高达约15％，优选约2％-约12％。

润湿剂

依普隆，甚至微粒化依普隆，大多不溶于水溶液中。因此，本发明的药物组合物可以任选地含有一种或多种润湿剂作为载体材料，特别是对片剂而言。这些润湿剂优选使依普隆留在溶液中并提高该药物组合物生物利用度。适宜的润湿剂包括或者单独或者组合的例如以下润湿剂：油酸、甘油一硬脂酸酯、脱水山梨糖醇一油酸酯、脱水山梨糖醇一月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇一月桂酸酯、油酸钠和十二烷基硫酸钠。优选为阴离子表面活性剂的润湿剂。本发明的药物组合物含有组合物总重量的约0.1％-约15％，优选约0.25％-约10％，更优选约0.5％-约5％的一种或多种润湿剂。

十二烷基硫酸钠为用于片剂的优选的润湿剂。本发明的组合物优选含有组合物总重量的约0.25％-约7％，更优选约0.4％-约4％，甚至更优选约0.5-约2％的十二烷基硫酸钠作为润湿剂。

润滑剂

本发明的药物组合物任选地含有一种或多种润滑剂和/或助流剂作为载体材料。适宜的润滑剂和/或助流剂包括，或者单独或者组合，如下润滑剂和/或助流剂：甘油廿二碳酸酯(Compritol^TM 888)、金属硬脂酸盐(如硬脂酸镁、钙和钠)、硬脂酸、氢化植物油(如Sterotex^TM)、滑石粉、蜡、Stearowet^TM、硼酸、苯甲酸钠和乙酸钠、氯化钠、DL-亮氨酸、聚乙二醇(如Carbowax^TM 4000和Carbowax^TM 6000)、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂基富马酸钠(Pruv^TM)以及十二烷基硫酸镁。本发明药物组合物含有组合物总重量的约0.1％-约10％，优选约0.2％-约8％，更优选约0.25％-约5％的一种或多种润滑剂。

硬脂酸镁为用于减少压缩过程中设备与颗粒之间摩擦的一种优选的润滑剂。

防粘剂或助流剂(glidants)

本发明的药物组合物可以任选地含有一种或多种防粘剂或助流剂作为载体材料。适宜的防粘剂或助流剂包括，或者单独或者组合，如下的防粘剂：滑石粉、玉米淀粉、Cab-O-Sil^TM、Syloid^TM、DL-亮氨酸、十二烷基硫酸钠和金属硬脂酸盐。本发明的药物组合物含有组合物总重量的约0.1％-约15％，优选约0.25％-约10％，更优选约0.5％-约5％的一种或多种防粘剂或助流剂。

滑石粉是用于减少制品与设备表面粘结并且还减少混合物中的静电的一种优选的防粘剂或助流剂。组合物优选含有组合物总重量的约0.1％-约10％，更优选约0.25％-约5％，甚至更优选约0.5％-约2％的滑石粉。

其它载体材料(如着色剂、矫味剂和甜味剂)和给药方式在制药领域为已知并可用于制备本发明的药物组合物。片剂可以包衣或不包衣。

在本发明的一个实施方案中，这些药物组合物含有所需量的微粒化依普隆和一种或多种纤维素类载体材料。术语″纤维素类载体材料″包含如下的载体材料：纤维素或纤维素衍生物如提纯的纤维素、微晶纤维素和烷基纤维素及其衍生物和盐(如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、交联羟甲纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)。优选至少一种载体材料为一选自如下的纤维素类材料：C₁-C₆-烷基纤维素及其衍生物和盐。甚至更优选该纤维素类材料选自：羟烷基烷基纤维素及其衍生物和盐。甚至更优选该纤维素类材料选自：羟基(C₂-C₄-烷基)(C₁-C₄-烷基)纤维素及其衍生物和盐。

含有所需量的依普隆和一种或多种纤维素类载体材料的这些药物组合物优选还含有一种或多种选自如下的载体材料：稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂和防粘剂。更优选这些药物组合物含有一种或多种选自如下的载体材料：乳糖、微晶纤维素、交联羟甲纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、和滑石粉。甚至更优选这些药物组合物含有乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羟甲纤维素钠和羟丙基甲基纤维素。甚至更优选这些药物组合物还含有一种或多种载体材料十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和滑石粉。

如果需要的话，上面实施方案中所述的单个药用可接受的载体材料可以任选地被其它适宜的载体材料替换。可接受的取代载体材料化学上与依普隆和其它载体材料可以相容。尽管可以使用其它稀释剂、崩解剂、粘合剂和胶粘剂、润湿剂、润滑剂和/或防粘剂或助流剂，然而已发现，相对这些其它的组合物而言，含有微粒化依普隆、乳糖、微晶纤维素、交联羟甲纤维素钠和羟丙基甲基纤维素，以及任选地，十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和/或滑石粉的这些药物组合物具有优良组合的药用动力学、化学和/或物理性质。

在另一实施方案中，药物组合物含有：

约1-约95wt％的微粒化依普隆；

约5-约99wt％的药用可接受的稀释剂；

约0.5-约30wt％的药用可接受的崩解剂；和

约0.5-约25wt％的药用可接受的粘合剂。

这些药物组合物还可以任选地含有约0.25-约15wt％的药用可接受的润湿剂、约0.1-约10wt％的药用可接受的润滑剂、约0.1-约15wt％的药用可接受的防粘剂。

本文所用的术语″wt％″意思是以组合物所有成分的总重量为基础的具体成分的重量百分比。

在另一实施方案中，该药物组合物含有微粒化依普隆和一纤维素类载体材料，其中组合物为口服剂型，优选为片剂或胶囊。优选该组合物还含有一种或多种选自如下的载体材料：乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羟甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、滑石粉和硬脂酸镁。特别优选组合物中不同组分以下述量或重量分数量存在。

在另一实施方案中，这些药物组合物为单位剂量片剂或胶囊形式。

在另一实施方案中，这些药物组合物以适宜一天一次或一天两次口服给药的口服剂型含有微粒化依普隆和一种或多种载体材料。甚至更优选这些药物组合物含有微粒化依普隆和一种或多种选自如下的载体材料：乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羟甲纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、滑石粉和硬脂酸镁。特别优选组合物中不同组分以下述量或重量分数量存在。

在另一实施方案中，这些药物组合物含有微粒化依普隆和一种或多种载体材料，当供需要它的病人口服时，在口服给药后约12-约24小时间隔内，优选至少约24小时，以醛甾酮受体阻断剂提供治疗效果。甚至更优选这些药物组合物含有微粒化依普隆和一种或多种选自如下的载体材料：乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羟甲纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、滑石粉和硬脂酸镁。特别优选组合物中不同组分以下述量或重量分数量存在。

在另一实施方案中，这些药物组合物含有微粒化依普隆和一种或多种载体材料，当供需要它的病人口服时，在组合物消化至少约10％之后的约12-24小时间隔内，优选约24小时内，引起血清肾素浓度平均增加。甚至更优选这些药物组合物含有微粒化依普隆和一种或多种选自如下的载体材料：乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羟甲纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、滑石粉和硬脂酸镁。特别优选组合物中不同组分以下述重量分数量存在。

在另一实施方案中，这些药物组合物含有微粒化依普隆和一种或多种载体材料，当供需要它的病人口服时，在组合物消化至少约50％之后的约12-24小时间隔内，优选约24小时内，引起血清醛甾酮浓度平均增加。甚至更优选这些药物组合物含有微粒化依普隆和一种或多种选自如下的载体材料：乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羟甲纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、滑石粉和硬脂酸镁。特别优选组合物中不同组分以下述重量分数量存在。

在另一实施方案中，这些药物组合物含有微粒化依普隆和一种或多种载体材料，当供需要它的病人口服时，在组合物消化至少约5％之后的约12-24小时间隔内，优选约24小时内，引起舒张期血压平均增加。甚至更优选这些药物组合物含有微粒化依普隆和一种或多种选自如下的载体材料：乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羟甲纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、滑石粉和硬脂酸镁。特别优选组合物中不同组分以下述重量分数量存在。

在另一实施方案中，这些药物组合物含有微粒化依普隆和一种或多种载体材料，当供需要它的病人口服时，在组合物消化之后的约12-24小时间隔内，优选约24小时内，引起尿的log₁₀(钠/钾)比平均增加。甚至更优选这些药物组合物含有微粒化依普隆和一种或多种选自如下的载体材料：乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羟甲纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、滑石粉和硬脂酸镁。特别优选组合物中不同组分以下述重量分数量存在。

立即释放制剂

经过口输送的本发明药物组合物可以包括立即释放组合物和控制释放组合物。优选这些组合物为立即释放的片剂或胶囊形式。这些立即释放的组合物含有足够提供依普隆所需日剂量的微粒化依普隆，即，约10mg-约1000mg，更优选约20mg-400mg，甚至更优选约25mg-200mg甚至更优选约25mg-150mg，甚至更优选约50mg-l00mg的量。一天一次的立即释放片剂或胶囊例如含有依普隆的量为约50mg-约100mg。优选使用相同批量通过将制剂压缩成不同片剂大小(或将制剂以不同胶囊大小包封或者使用不同的胶囊填充重量)制备不同强度的片剂(或胶囊)。尽管依普隆在这些新型组合物中的量优选在前面讨论的范围内，但是这些制剂还可用于给予所公开的剂量范围之外的依普隆量。

溶解图谱

本发明的组合物优选为立即释放组合物，其中，在下面讨论的溶解试验中，使用1％于水中的十二烷基硫酸钠(SDS)作为溶解介质，在37℃下，在约15分钟内在体外微粒化依普隆溶解约50％，更优选在约30分钟内在体外微粒化依普隆溶解约80％，甚至更优选在约45分钟内在体外微粒化依普隆溶解约90％。更优选，37℃下的0.1N盐酸为该溶解试验的体外溶解介质，并且微粒化依普隆在约20分钟内溶解约50％，在约45分钟内溶解约80％，在约90分钟内溶解大于约90％。更优选，微粒化依普隆在约15分钟溶解约50％，在约30分钟内溶解约80％，在约45分钟内溶解约90％。

崩解图谱

用于立即释放组合物的载体材料优选经选择以使崩解时间在约30分钟以下，优选约20分钟或更低，更优选约18分钟或更低，甚至更优选约14分钟或更低。

颗粒的粒度和流动性

尽管可以通过例如直接包封或直接压缩制备本发明的药物组合物，但是它们优选在包封或压缩之前经过湿造粒。尤其是湿造粒增加了组合物的密度，从而提高了流动性、提高了压缩特性和更易于剂量最终组合物的重量分配。颗粒的平均粒度优选使其方便操作和加工，就片剂而言，使其形成可直接压缩从而形成药用可接受的片剂的混合物。颗粒所需的堆积密度和堆密度通常为约0.3g/ml-约1.0g/ml，优选约0.4g/ml-约0.Sg/ml。

硬度

就片剂而言，足够制成均匀批量片剂的药物组合物在常规生产规模制片机中在正常压缩压力(例如，约1kN-约50kN)下经过制片。可以使用方便操作、生产、贮藏和消化的任意片剂硬度。典型地可以接受约3.5kP-约22kP的硬度。对25mg片剂而言优选约3.5kP-约9kP，对50mg片剂而言优选约5kP-约13kP，并且对100mg片剂而言优选约8kP-约22kP。无论如何不能将该混合物压缩至当其与胃液接触时难以实现水合的程度。

脆度

就片剂而言，片剂脆度优选低于约0.8％，更优选低于0.4％。

优选组合物

优选本实施方案的药物组合物含有：

约1-约90wt％的微粒化依普隆；

约5-约90wt％的乳糖；

约5-约90wt％的微晶纤维素；和

约0.5-约10wt％的羟丙基甲基纤维素。

这些药物组合物还可以任选地含有约1-约10wt％的交联羟甲纤维素钠、约0.1-约7wt％的十二烷基硫酸钠、约0.1-约10wt％的滑石粉和/或约0.1-约10wt％的硬脂酸镁。

更优选本实施方案的药物组合物含有：

约19-约40wt％的微粒化依普隆；

约32-约52wt％的乳糖；

约8-约28wt％的微晶纤维素；

约1-约10wt％的交联羟甲纤维素钠；和

约1-约8wt％的羟丙基甲基纤维素。

这些药物组合物还可以任选地含有约0.1-约7wt％的十二烷基硫酸钠、约0.1-约10wt％的滑石粉和约0.1-约10wt％的硬脂酸镁。如上所述，优选该羟丙基甲基纤维素具有约2cps-约8cps，更优选约2cps-约6cps的粘度。这些组合物优选为单位剂量片剂形式。

甚至更优选本实施方案的药物组合物含有：

约24-约35wt％的微粒化依普隆；

约37-约47wt％的乳糖；

约13-约23wt％的微晶纤维素；

约2-约6wt％的交联羟甲纤维素钠；和

约2-约4wt％羟丙基甲基纤维素。

这些药物组合物还可以任选地含有约0.25-约4wt％的十二烷基硫酸钠、约0.1-约5wt％的滑石粉和约0.25-约5wt％的硬脂酸镁。如上所述，优选该羟丙基甲基纤维素具有约2cps-约6cps的粘度。

甚至更优选本发明的药物组合物含有：

约28-约31wt％的微粒化依普隆；

约41-约43wt％的乳糖一水合物；

约17-约19wt％的微晶纤维素；

约4.5-约5.5wt％的交联羟甲纤维素钠；和

约2.5-约3.5wt％的羟丙基甲基纤维素。

这些药物组合物还可以任选地含有约0.5-约1.5wt％的十二烷基硫酸钠、约0.5-约1.5wt％的滑石粉和约0.25-约0.75wt％的硬脂酸镁。如上所述，优选该羟丙基甲基纤维素具有约2cps-约4cps的粘度。

甚至更优选本发明的药物组合物为包衣或未包衣单位剂量片剂形式，其中在未包衣片剂或包衣之前的包衣片剂含有：

约29.4wt％的微粒化依普隆；

约42wt％的乳糖；

约18.1wt％的微晶纤维素；

约5wt％的交联羟甲纤维素钠；

约3wt％的羟丙基甲基纤维素；

约1wt％的十二烷基硫酸钠；

约1wt％的滑石粉；和

约0.5wt％的硫酸镁。

在另一实施方案中，本实施方案的药物组合物含有：

约20mg-约110mg的微粒化依普隆；

约30mg-约150mg的乳糖；

约10mg-约70mg的微晶纤维素；和

约1mg-约15mg的羟丙基甲基纤维素。

这些药物组合物还可以任选地含有约1mg-约25mg交联羟甲纤维素钠、约0.25mg-约5mg十二烷基硫酸钠、约0.5mg-约5mg滑石粉和约0.5mg-约3mg硬脂酸镁。如上所讨论的，优选该羟丙基甲基纤维素具有约2cps-约8cps，更优选约2cps-约6cps的粘度。

在另一实施方案中，本实施方案的药物组合物含有：

约23mg-约27mg的微粒化依普隆；

约34mg-约38mg的乳糖；

约14mg-约17mg的微晶纤维素；

约3mg-约6mg的交联羟甲纤维素钠；和

约1mg-约4mg的羟丙基甲基纤维素。

这些药物组合物还可以任选地含有约0.25mg-约1.5mg十二烷基硫酸钠、约0.25mg-约1.5mg滑石粉和约0.1mg-约1mg硬脂酸镁。如上所述，优选该羟丙基甲基纤维素具有约2cps-约6cps的粘度。这些组合物优选为单位剂量片剂形式。

在另一实施方案中，本实施方案的药物组合物含有：

约48mg-约52mg的微粒化依普隆；

约70mg-约73mg的乳糖；

约29mg-约33mg的微晶纤维素；

约6mg-约10mg的交联羟甲纤维素钠；和

约4mg-约6mg的羟丙基甲基纤维素。

这些药物组合物还可以任选地含有约1mg-约2.5mg十二烷基硫酸钠、约1mg-约2.5mg滑石粉和约0.5mg-约1.5mg硬脂酸镁。如上所述，优选该羟丙基甲基纤维素具有约2cps-约6cps的粘度。这些组合物优选为单位剂量片剂形式。

在另一实施方案中，本实施方案的药物组合物含有：

约98mg-约102mg的微粒化依普隆；

约141mg-约145mg的乳糖；

约60mg-约64mg的微晶纤维素；

约16mg-约18mg的交联羟甲纤维素钠；和

约9mg-约11mg的羟丙基甲基纤维素。

这些药物组合物还可以任选地含有约3mg-约4mg十二烷基硫酸钠、约3mg-约4mg滑石粉和约1mg-约2mg硬脂酸镁。如上所述，优选该羟丙基甲基纤维素具有约2cps-约6cps的粘度。这些组合物优选为单位剂量片剂形式。

在另一实施方案中，本实施方案的药物组合物含有乳糖、微晶纤维素、交联羟甲纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、滑石粉和硬脂酸镁。

在又一实施方案中，这些药物组合物在含SDS的介质中在约15分钟内在体外释放组合物中所含的至少50％的依普隆。更优选，使用0.1N盐酸溶液试验时微粒化依普隆在约20分钟内溶解约50％，在约45分钟内溶解约80％，在约90分钟内溶解大于约90％。甚至更优选，微粒化依普隆在约15分钟溶解约50％，在约30分钟内溶解约80％，在约45分钟内溶解约90％。

在又一实施方案中，这些药物组合物以适宜一天一次或一天两次口服给药的口服单位剂型含有微粒化依普隆和一种或多种载体材料，并且在含SDS的介质中能够在约15分钟内在体外释放组合物中所含的至少50％的依普隆。更优选，使用0.1N盐酸溶液试验时微粒化依普隆在约20分钟内溶解约50％。甚至更优选，微粒化依普隆在约15分钟溶解约50％，在约30分钟内溶解约80％，在约45分钟内溶解约90％。甚至更优选，这些药物组合物含有依普隆和一种或多种选自以下的载体材料：乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羟甲纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、滑石粉和硬脂酸镁。特别优选组合物中的各种组分以上述重量分数存在。

在另一实施方案中，本实施方案的药物组合物含有：

约15-约35wt％的微粒化依普隆；

约48-约68wt％的乳糖；

约2-约22wt％的微晶纤维素；和

约0.1-约10wt％的交联羟甲纤维素钠。

这些药物组合物还可以任选地含有约0.1-约7wt％的十二烷基硫酸钠、约0.1-约10wt％的滑石粉、约0.1-约10wt％的硬脂酸镁和约0.1-约10wt％的胶体二氧化硅。该组合物优选为单位剂量胶囊形式。

甚至更优选，本实施方案的药物组合物含有：

约20-约30wt％的微粒化依普隆；

约53-约63wt％的乳糖；

约6.5-约16.5wt％的微晶纤维素；和

约0.5-约6wt％的交联羟甲纤维素钠。

这些药物组合物还可以任选地含有约0.25-约4wt％的十二烷基硫酸钠、约0.5-约5wt％的滑石粉、约0.25-约5wt％的硬脂酸镁和约0.1-约5wt％的胶体二氧化硅。

甚至更优选，本实施方案的药物组合物含有：

约23-约27wt％的微粒化依普隆；

约56-约60wt％的乳糖一水合物；

约9.5-约13.5wt％的微晶纤维素；和

约0.5-约3.5wt％的交联羟甲纤维素钠。

这些药物组合物还可以任选地含有约0.25-约1.5wt％的十二烷基硫酸钠、约1-约4wt％的滑石粉、约0.1-约1wt％的硬脂酸镁和约0.1-约1.5wt％的胶体二氧化硅。

甚至更优选，本实施方案的药物组合物为含有以下组分的胶囊形式：

约25.0wt％的微粒化依普隆；

约57.9wt％的乳糖；

约11.3wt％的微晶纤维素；

约2wt％的交联羟甲纤维素钠。

约0.5wt％的十二烷基硫酸钠；

约2.5wt％的滑石粉；

约0.3wt％的硬脂酸镁；和

约0.5wt％的胶体二氧化硅。

在另一实施方案中，本实施方案的药物组合物含有：

约20mg-约110mg的微粒化依普隆；

约48mg-约242mg的乳糖；和

约2mg-约56mg的微晶纤维素。

这些药物组合物还可以任选地含有约0.25mg-约18mg的交联羟甲纤维素钠、约0.1mg-约5mg的十二烷基硫酸钠、约0.5mg-约8mg的滑石粉、约0.1mg-约5mg的硬脂酸镁和约0.1mg-约5mg的胶体二氧化硅。

在另一实施方案中，本实施方案的药物组合物含有：

约23mg-约27mg的微粒化依普隆；

约56mg-约60mg的乳糖；

约9.5mg-约13.5mg的微晶纤维素；和

约0.5mg-约3.5mg的交联羟甲纤维素钠。

这些药物组合物还可以任选地含有约0.1mg-约1.5mg的十二烷基硫酸钠、约0.25mg-约4.5mg的滑石粉、约0.1mg-约1.5mg的硬脂酸镁和约0.1mg-约2.5mg的胶体二氧化硅。这些组合物优选为单位剂量胶囊形式。

在另一实施方案中，本实施方案的药物组合物含有：

约48mg-约52mg的微粒化依普隆；

约114mg-约118mg的乳糖；

约21mg-约25mg微晶纤维素；和

约2mg-约6mg的交联羟甲纤维素钠。

这些药物组合物还可以任选地含有约1mg-约2.5mg的十二烷基硫酸钠、约2mg-约8mg的滑石粉、约0.25mg-约1.5mg的硬脂酸镁和约0.1mg-约3mg的胶体二氧化硅。这些组合物优选为单位剂量胶囊形式。

在另一实施方案中，本实施方案的药物组合物含有：

约98mg-约102mg的微粒化依普隆；

约229mg-约234mg的乳糖；

约43mg-约48mg的微晶纤维素；和

约6mg-约10mg的交联羟甲纤维素钠。

这些药物组合物还可以任选地含有约0.5mg-约4mg的十二烷基硫酸钠、约8mg-约12mg的滑石粉、约0.5mg-约3mg的硬脂酸镁和约0.5mg-约4mg的胶体二氧化硅。这些组合物优选为单位剂量胶囊形式。

控制释放的口服制剂

经口传送的本发明药物组合物可以包括控制释放制剂，它含有本领域公知的控制释放制剂，通过许多的机制将药物延迟或持续地传送到胃肠道。这些延迟或持续释放的机制可以包括，但不限于，以改变小肠的pH为基础从剂型的pH敏感释放；片剂或胶囊的迟缓浸蚀；以制剂的物理性质为基础滞留在胃中；剂型与肠道粘膜内层的生物粘连；或者依普隆从剂型的酶释放。希望的效果是通过剂型的操作延迟依普隆释放到作用位置的时间。因此，肠溶性包衣的和肠溶性包衣控制释放的制剂在本发明的范围内。

这些控制释放的组合物含有所需量的微粒化依普隆，优选其范围如前面所讨论的，即，其量为约10mg-约1000mg，更优选约20mg-400mg，甚至更优选约25mg-200mg，甚至更优选约25mg-约150mg。优选的控制释放组合物为片剂或胶囊形式，特别是微粒化依普隆的含量为如下的片剂或胶囊：25mg、50mg、100mg或150mg。这些控制释放组合物可以为单一剂型，或者可以不为单剂型。然而，这些控制释放组合物优选为单位剂量口服形式。一天一次的控制释放片剂或胶囊典型地含有约25mg-约150mg的依普隆。

美国药典XXII中定义的控制释放剂型包括延迟释放剂型，与常规剂型所呈现的药物相比，其允许剂量频率减少至少两倍；以及延迟释放剂型，在给药之后每次不是快速地释放药物。该控制释放组合物可以是，并优选是，持续释放或延迟/改进的释放形式。

一类控制释放组合物例如通过使用基质片剂组合物实现控制释放。适宜的基质形成材料有蜡(如棕榈蜡、蜂蜡、石蜡、地蜡、虫胶蜡、脂肪酸和脂肪醇)；油、硬化油或脂(如硬化菜子油、蓖麻油、牛油、棕榈油和豆油)；聚合物(如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、甲基丙烯酸酯(PMMA)和卡波姆)；藻酸盐；黄原胶和本领域普通技术人员已知的其它载体材料。其它适宜的基质制片材料包括，但不限于，微晶纤维素、粉状纤维素、羟丙基纤维素和乙基纤维素。其它类控制释放组合物可以通过使用颗粒、包衣粉末、丸剂等、通过使用多层化和和/或通过使用适宜的包衣实现控制释放。甚至其它控制释放组合物包括一渗透泵(如1989年1月25日公开的GB2207052中所述)、或者上述组合。

用于制备控制释放组合物的适宜包衣材料包括，但不限于，任何药用可接受的聚合物如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸纤维素、含有季铵基团或其它药用可接受的聚合物的聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇；单体材料如糖，包括乳糖、蔗糖、果糖和甘露醇；盐，包括氯化钠、氯化钾和衍生物；有机酸，包括富马酸、琥珀酸、乳酸和酒石酸及其混合物；肠溶性聚合物，包括聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸苯三酸纤维素、虫胶、玉米素和含有羧基的聚甲基丙烯酸酯。这些聚合物可以溶液或乳胶使用。其它屏障如蜡也可以使用。

根据包衣混合物的性质如用于涂布包衣组合物的主要组分或组分混合物或溶剂的玻璃化温度，可以将包衣组合物增塑。可以加入包衣组合物重量的约0％-约50％的适宜增塑剂。这些增塑剂包括例如，邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯和蓖麻油。

含有微粒化依普隆的片剂或胶囊可以经直接包衣制得控制释放的剂量，或者可以包括含依普隆的多个包衣芯。本文中所用的术语″芯″是指一个含依普隆和各种载体的组合物单元。以芯总重量计，每个芯可以含有约0.1％-95％，优选约10％-80％的微粒化依普隆。芯的直径典型地可以为约200μm-1700μm。丸剂为带有为任意适宜包衣的包衣的包衣芯。

可以通过成球、喷雾干燥、平涂、熔融造粒、造粒、沃斯特包衣法、正切包衣、顶喷雾、制片、平移、凝聚等制备这些控制释放组合物。剂型中出微粒化依普隆之外的控制释放组分的粒度取决于所用的技术。就粉末技术(合剂、喷雾干燥、分散等)而言，粒度可以在亚微粒至500μm；对包衣技术(沃斯特包衣法、顶喷雾、底喷雾、喷雾干燥、挤出、层压等)而言，为5μm-1700μm；就制片技术而言，为1mm-20mm。然后将微粒化依普隆的控制释放形式组合成一单剂量，以便依普隆在本发明组合物中的量具有所需剂量。可以方便地使用标准包衣步骤，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences.第18版(1990)中所述的那些。

这些组合物可以包括立即释放形式的微粒化依普隆与控制释放形式的微粒化依普隆的组合。这些组合物中的立即释放形式可以包括组合物中依普隆总量的约0.5％-约90％的微粒化依普隆，控制释放形式含有剩余的微粒化依普隆。结果，最终组合物在给药之后提供一定量微粒化依普隆用于立即释放和剩余量的微粒化依普隆用于控制释放。

以下非限制性例子描述了上面所列成分在生产本发明组合物的中的用途。

当本发明的组合物为丸剂产品形式时，这些丸剂可以小袋、胶囊或片剂出现。下面的非限制性例子描述了在胶囊中的丸剂(粒度200μm-1700μm)。所有引用范围都为％w/w。

许多含有微粒化依普隆的单元或芯是通过挤出/球粒化、或者通过各种方法将依普隆(或依普隆与其它载体材料的混合物)层压在惰性载体上制成的。根据材料和生产方法，这些芯本身可以立即释放或控制释放。根据特定依普隆剂量、所需大小、所需表象和后来的加工(包衣等)，这些芯可以含有所需潜能的微粒化药物。根据所需剂量、潜能、生产方法和其它性能，这些芯可以含有约0.1％-约100％的微粒化依普隆。

一种挤出芯典型地包括微粒化依普隆和，例如，稀释剂/崩解剂如微晶纤维素(其量为约0.5％-约99.9％)、粘合剂如羟丙基纤维素(其量为约0.5％-约50％)、填料如乳糖(其量为约0.5％-约90％)以及其它载体材料。如果需要的话，挤出芯可以仅含药物和粘合剂。

具有控制释放性能的挤出芯典型地含有微粒化依普隆和膨胀/胶凝聚合物如羟丙基纤维素(其量为约0.5％-约50％)、或疏水材料如软脂醇(其范围为约10％-约90％)。一层压芯可以含有微粒化依普隆和惰性载体如糖球(其范围为约10％-约90％)与一粘合剂(其范围为约0.1％-约50％)。该芯可以含有稀释剂、润湿剂和其它添加剂。该粘合剂可以经选择以实现立即释放(如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)、实现控制释放(如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素等)、或延迟/改进释放(例如，肠溶性结合材料如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚邻苯二甲酸乙烯乙酸酯等)。

一部分最终剂型可以为由上述方法制成的立即释放芯。或者，为了美观、操作或稳定性目的，这些立即释放芯可以用快速崩解或溶解的包衣涂布。适宜的材料包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和含有自由氨基的聚甲基丙烯酸酯。这些材料可以包括增塑剂、防粘剂和/或稀释剂。加入芯重量约3％的包衣材料通常被认为是提供该大小范围的连续包衣。

剂量的控制释放部分可以通过上述的控制释放芯、通过外包衣进一步改进的控制释放芯或通过外包衣改进的立即释放芯来提供。

用于制备控制释放组分的典型的包衣组合物可以含有包衣组合物重量的约15％-约85％的不溶性基质聚合物和包衣组合物重量的约15％-约85％的水溶性材料。任选地，可以使用或包括包衣组合物重量的约0.1％-约100％的肠溶性聚合物。适宜的不溶性基质聚合物包括乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸纤维素和含有季铵基团或其它药用可接受的聚合物的聚甲基丙烯酸酯。适宜的水溶性材料包括聚合物如聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇；单体材料如糖(例如乳糖、蔗糖、果糖、甘露醇等)；盐(例如氯化钠、氯化钾等)；有机酸(例如富马酸、琥珀酸、乳酸、酒石酸等)；及其混合物。适宜的肠溶性聚合物包括乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、聚邻苯二甲酸乙烯乙酸酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸苯三酸纤维素、虫胶、玉米素、含有羧基的聚甲基丙烯酸酯等。

根据包衣混合物的性质如涂布包衣组合物所用的主要组分或组分混合物或溶剂的玻璃化温度，可以将包衣组合物增塑。可以加入包衣组合物重量的约0.1％-约50％的适宜增塑剂。这些增塑剂可以选自例如，邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、乙酰化柠檬酸酯、癸二酸二丁酯、蓖麻油等。

该包衣组合物可以含有填料。该填料可以占包衣组合物总重量的约0.1％-约100％。填料可以是不溶性材料如二氧化硅、二氧化钛、滑石粉、高岭土、矾土、淀粉、粉状纤维素、微晶纤维素、钾离子交换树脂(polacrilin potassium)等。

该包衣组合物可以其在有机溶剂或含水溶剂中的混合物的溶液或乳胶使用。当以溶液使用时，以溶解的固体的总重量为基础，溶剂的量为约25％-约99％，优选约85％-约97％。适宜的溶剂有水、低级醇、低级氯化烃、酮或其混合物。当以乳胶使用时，以乳胶中聚合物的重量为基础，溶剂的量为约25％-约97％，优选约60％-约97％。该溶剂可以主要是水。

适宜的片剂可以包括微粒化依普隆和一膨胀/胶凝聚合物，例如混合有如微晶纤维素的填料的L-羟丙基纤维素。在压缩之前，可以将这些片剂载体材料一起加工(即喷雾干燥)。这类基质片剂经常开始的释放速度快，直到聚合物膨胀和胶凝，这样诱导剩余药物控制释放。

通过改变所用载体材料的量可以改变立即释放的量和控制释放的持续时间。如果立即释放组分不太大，那么大量微粒化依普隆可以包含在如聚乙二醇或羟丙基甲基纤维素的聚合物的快速溶解的外包衣中。

以片剂总重量计，典型的基质片剂可以含有约5％-约70％的该膨胀/胶凝聚合物，稀释剂的量为约15％-约90％。其它稀释剂可以片剂总重量的约0.1％-约65％含在其中。这些可以是可溶性材料如乳糖、甘露醇、山梨糖醇等，或不溶性材料如三碱基磷酸钙粉状纤维素或任意不同的淀粉(玉米、小麦、马铃薯等)。

此外，片剂可以含有片剂总重量的约0.1％-约8％的润滑剂。润滑剂可以选自金属硬脂酸盐、硬脂酸、氢化油如豆油或蓖麻油、sodiumstearyl furnate、聚四氟乙烯、滑石粉等。

为了美观、操作或稳定性目的，或者为了增加依普隆立即释放部分的量，这些片剂可以经包衣。在后者情况下，将微粒化依普隆溶于或悬浮于包衣液中并喷雾到片剂上，直到加入所需量的依普隆。适宜的包衣材料包括聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、糖、蜡、或这些的混合物。

可以将包衣材料添加至任意所需厚度，但是重量增益典型地在约1％-约20％，优选约2％-约10％，更优选约2％-约5％。该包衣可以增塑。增塑剂可以包衣材料的片剂总重量的约0.1％-约50％存在。增塑剂的例子有邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、乙酰化柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、癸二酸二丁酯、乙酰化单甘油酯、蓖麻油等)。

该包衣组合物可以含有防粘剂如滑石粉、高岭土、二氧化钛、二氧化硅、矾土、淀粉、钾离子交换树脂、微晶纤维素等)。

可以将这些包衣材料涂布到依普隆颗粒、加工过的依普隆颗粒(即芯、颗粒)、最终片剂或最终胶囊上。

该包衣组合物还可以含有填料。该填料可以占包衣组合物总重量的约0.1％-约100％，并且可以是不溶性材料如二氧化硅、二氧化钛、滑石粉、高岭土、矾土、淀粉、粉状纤维素、微晶纤维素、钾离子交换树脂等。该包衣组合物可以含有其它成分如染料和蜡。

可以使用本领域技术人员熟知的溶解浓度和设备将该包衣以含水或有机溶剂的溶液或悬浮液涂布。包衣组合物可以有机溶剂或含水溶剂或其混合物中的溶液或乳胶涂布。当以溶液使用时，以溶解的固体的总重量为基础，溶剂的量为约25％-约99％，优选约85％-约97％。适宜的溶剂有水、低级醇如乙醇和异丙醇、低级氯化烃如氯仿和二氯甲烷、酮如丙酮和甲基乙基酮、或其混合物。当以乳胶使用时，以乳胶中聚合物的重量为基础，溶剂的量为约25％-约97％，优选约60％-约97％。该溶剂可以主要是水。

或者，片剂的控制释放组分可以控制释放丸剂的形式提供，并且在片剂主体中可以含有立即释放组分。这种片剂崩解释放立即释放药物和控制释放丸剂。丸剂可以片剂重量的约1％-约60％，优选约5％-约50％，更优选约5％-约40％存在。适用于这类片剂的基质材料为烷基纤维素、淀粉等。

微粒化依普隆的立即释放形式可以快速溶解剂型存在。该立即释放形式可以为活性剂在聚合物基质内的固体或分子分散体。聚合物基质可以选自生物学上可接受的聚合物如纤维素醚如乙基纤维素、或纤维素酯如醋酸丁酸纤维素等。该立即释放形式可以简单地为依普隆沉积在含依普隆的芯的颗粒。

本发明的组合物，当其为片剂或类似形式时，可以包括微粒化依普隆作为分离组分的两种形式，例如在多层片剂中，其中一层或多层含有控制释放形式的微粒化依普隆。或者，本发明的组合物可以为片剂形式，其中立即释放形式以外壳出现，控制释放形式构成芯。或者，微粒化依普隆的两种形式可以分散于整个片剂中。

本发明的组合物可以通过用肠溶性或延迟释放包衣提供包衣的含微粒化依普隆控制释放组分的芯来生产。该芯可以为压缩成片剂的珠形式。然后可以将该包衣芯与含其它依普隆的粉状混合物一起压缩成片剂，或者将其与未包衣的依普隆一起填充到胶凝壳中。结果，最终组合物在给药之后提供一定量依普隆用于立即释放和剩余量的依普隆用于控制释放。

微粒化依普隆的控制释放形式使得依普隆持续释放。优选该控制或持续释放形式提供大于约12小时的治疗效果，特别优选持续治疗效果为12-24小时。

控制释放形式可以为微粒化依普隆的涂布珠或颗粒的形式。该涂布的微粒化依普隆可以与未涂布的或轻度涂布的微粒化依普隆组合提供本发明的控制释放组合物。本说明书中所用的术语″轻度涂布″是指为了美观、存在或稳定性目的的一快速崩解的包衣。然后可以将它们填充到胶囊中或形成片剂。还可以适用微胶囊化生产微粒化依普隆的控制释放形式。

该包衣或基质材料可以是任意适宜材料。该包衣或基质材料可以是聚合物或蜡。该蜡可以选自任意适宜的蜡或蜡样材料，包括天然油和脂和硬化油，例如硬化菜子油、硬化蓖麻油、硬化牛油、棕榈油等；蜡，例如巴西棕榈蜡、蜂蜡、石蜡、地蜡、虫胶蜡或脂肪酸。

可以通过例如Jao等人的US5,190,765、Jao等人的US5,160,744、Wong等人的US5,082,668、Ayer等人的US4,847,093、1993年12月8日公开的EP572942 A2、1988年9月28日公开的EP284039 A2、1987年9月23日公开的EP238189 A1、1994年12月8日公开的WO94/27582、1992年8月20日公开的W092/13547和1992年1月23日公开的WO92/00729中公开的制剂和方法中的适当改进制备其它控制释放制剂，将它们公开的内容引入本文作为参考。

在本发明的一个实施方案中，药物组合物为控制释放口服剂型，优选为片剂或胶囊，其中通过利用亲水基质在几个小时内以相对恒定的速度释放微粒化依普隆来控制依普隆的释放。该亲水基质例如可以通过将羟丙基甲基纤维素与其它载体材料一起加入制剂中制成。羟丙基甲基纤维素的所需量取决于所需的释放速度。在下面实施例中描述了在体外具有不同溶解速度的例证组合物。

在一典型制剂中，将该羟丙基甲基纤维素与微粒化依普隆和其它载体材料一起混合，然后经高剪切湿造粒，流化床干燥、混合并压缩成片剂剂型。当将羟丙基甲基纤维素加入亲水基质中提供控制释放剂型时，所用的该羟丙基甲基纤维素优选为高分子量(或高粘度)羟丙基甲基纤维素。术语″高分子量(或高粘度)羟丙基甲基纤维素″是指那些2％粘度(即，于水中的2％的羟丙基甲基纤维素溶液在20℃下的粘度)为约3,500cps-约5,600cps的羟丙基甲基纤维素。

当该片剂与含水介质接触时，例如在胃肠道中时，片剂表面润湿并且聚合物开始部分水合形成外凝胶层。该外凝胶层完全水合并开始浸入含水液体中。水连续地渗透到片剂芯，使得在该溶解的外凝胶层的下面形成另一凝胶层。通过从凝胶层扩散和通过片剂浸入接触，这些连续的向心凝胶层使依普隆保持均匀释放。

一般说来，增加基质中聚合物的浓度使得在片剂表面上形成的凝胶的粘度增加，并使依普隆的扩散和释放降低。典型的2小时控制释放制剂(即，制剂在消化后在2小时内在体外释放约50％的依普隆)含有组合物重量的约2％-约20％，优选约3％-约17％，更优选约4％-约14％的高分子量羟丙基甲基纤维素。典型的4小时控制释放制剂(即，制剂在消化后在4小时内在体外释放约50％的依普隆)含有组合物重量的约5％-约45％，优选约7％-约35％，更优选约8％-约28％的高分子量羟丙基甲基纤维素。典型的6小时控制释放制剂(即，制剂在消化后在6小时内在体外释放约50％的依普隆)含有组合物重量的约10％-约45％，优选约12％-约35％，更优选约14％-约35％的高分子量羟丙基甲基纤维素。

改变片剂大小和形状可以影响片剂的表面积与体积之比，并因此影响片剂的亲水基质的药物释放动力学。一般说来，已发现，当减少片剂大小和/或将片剂形状从圆形变为小胶囊时，微粒化依普隆从本发明的药物组合物的释放得到提高。也已发现，聚合物的粒度影响微粒化依普隆从片剂释放的速度。据信当聚合物粒度降低时，聚合物在片剂表面上更快地发生水合，从而使药物释放减慢。而且，由于片剂包衣可以改变依普隆释放动力学，因此就包衣片剂而言应考虑包衣对药物释放的影响。对本发明的控制释放片剂的测定显示，当压缩力在约10kN-约40kN时，依普隆从片剂的释放基本上不依赖于片剂压缩力。

在另一实施方案中，药物组合物含有：

约24-约35wt％的微粒化依普隆；

约25-约45wt％的乳糖一水合物；

约10-约25wt％微晶纤维素；和

约5-约50wt％的羟丙基甲基纤维素。

这些药物组合物还可以任选地含有约0.1-约2wt％的滑石粉和/或约0.25-约0.75wt％的硬脂酸镁。

更优选本实施方案的药物组合物含有约25-约35wt％的微粒化依普隆、约35-约45wt％的乳糖、约14.5-约24.5wt％的微晶纤维素、约1-约11wt％的高分子量羟丙基甲基纤维素和约0.5-约8wt％的低分子量羟丙基甲基纤维素。这些药物组合物还可以任选地含有约0.1-约6wt％的滑石粉和约0.1-约5.5wt％的硬脂酸镁。

在一个实施方案中，药物组合物含有以下组分的控制释放组合物：

约20-约40wt％的微粒化依普隆；

约30-约50wt％的乳糖；

约9.5-约29.5wt％微晶纤维素；

约1-约16wt％的高分子量羟丙基甲基纤维素；和

约0.5-约13wt％的低分子量羟丙基甲基纤维素。

这些药物组合物还可以任选地含有约0.1-约10wt％的滑石粉和约0.1-约10wt％的硬脂酸镁。如前面所讨论的，优选该低分子量羟丙基甲基纤维素的粘度为约2cps-约8cps，更优选约2cps-约6cps。同样如前面所讨论的，优选该高分子量羟丙基甲基纤维素的2％粘度范围为3500cps-约5,600cps。这些组合物优选为单位剂量片剂形式。

甚至更优选本实施方案的药物组合物含有约28-约32wt％的微粒化依普隆、约38-约42wt％的乳糖、约17.5-约21.5wt％的微晶纤维素、约4-约8wt％的高分子量羟丙基甲基纤维素和约2-约5wt％的低分子量羟丙基甲基纤维素。这些药物组合物还可以任选地含有约0.1-约3wt％的滑石粉和约0.1-约2.5wt％的硬脂酸镁。

在另一实施方案中，药物组合物含有以下组分的控制释放组合物：

约20-约40wt％的微粒化依普隆；

约15-约47wt％的乳糖；

约3.5-约28.5wt％微晶纤维素；

约1-约45wt％的高分子量羟丙基甲基纤维素；和

约0.5-约13wt％的低分子量羟丙基甲基纤维素。

这些药物组合物还可以任选地含有约0.1-约10wt％的滑石粉和约0.1-约10wt％的硬脂酸镁。如前面所讨论的，优选该低分子量羟丙基甲基纤维素的粘度为约2cps-约8cps，更优选约2cps-约6cps，而，该高分子量羟丙基甲基纤维素的2％粘度范围为3500cps-约5,600cps。这些组合物优选为单位剂量片剂形式。

更优选本实施方案的药物组合物含有约25-约35wt％的微粒化依普隆、约22-约42wt％的乳糖、约8.5-约23.5wt％的微晶纤维素、约5-约35wt％的高分子量羟丙基甲基纤维素和约0.5-约8wt％的低分子量羟丙基甲基纤维素。这些药物组合物还可以任选地含有约0.1-约6wt％的滑石粉和约0.1-约5.5wt％的硬脂酸镁。

甚至更优选本实施方案的药物组合物含有约28-约32wt％的微粒化依普隆、约25-约39wt％的乳糖、约11.5-约20.5wt％的微晶纤维素、约10-约35t％的高分子量羟丙基甲基纤维素和约2-约5wt％的低分子量羟丙基甲基纤维素。这些药物组合物还可以任选地含有约0.1-约3wt％的滑石粉和约0.1-约2.5wt％的硬脂酸镁。

约20-约40wt％的微粒化依普隆；

约20.5-约40.5wt％的乳糖；

约5-约25wt％微晶纤维素；

约10-约30wt％的高分子量羟丙基甲基纤维素；和

约0.5-约13wt％的低分子量羟丙基甲基纤维素。

甚至更优选本实施方案的药物组合物含有约28-约32wt％的微粒化依普隆、约28.5-约32.5wt％的乳糖、约13-约17wt％的微晶纤维素、约18-约22wt％的高分子量羟丙基甲基纤维素和约2-约5wt％的低分子量羟丙基甲基纤维素。这些药物组合物还可以任选地含有约0.1-约3wt％的滑石粉和约0.1-约2.5wt％的硬脂酸镁。

在另一实施方案中，本实施方案的药物组合物含有：

约25mg-约150mg的微粒化依普隆；

约12.5mg-约190mg的乳糖；

约2mg-约100mg的微晶纤维素；

约10mg-约80mg的高分子量羟丙基甲基纤维素；和

约1mg-约25mg的低分子量羟丙基甲基纤维素。

这些药物组合物还可以任选地含有约0.5mg-约15mg的滑石粉和约0.1mg-约10mg的硬脂酸镁。如上所述，优选该低分子量羟丙基甲基纤维素的粘度为约2cps-约8cps，更优选约2cps-约6cps，而，该高分子量羟丙基甲基纤维素的2％粘度范围为3500cps-约5,600cps。

在另一实施方案中，本实施方案的药物组合物含有：

约95mg-约105mg的微粒化依普隆；

约128mg-约139mg的乳糖；

约60mg-约70mg的微晶纤维素；

约10mg-约25mg的高分子量羟丙基甲基纤维素；和

约5mg-约15mg的低分子量羟丙基甲基纤维素。

这些药物组合物还可以任选地含有约0.5mg-约8mg的滑石粉和约0.1mg-约7mg的硬脂酸镁。该组合物优选为单位剂量片剂形式。

更优选本实施方案的药物组合物含有约98mg-约102mg的微粒化依普隆、约131mg-约136mg的乳糖、约63mg-约67mg的微晶纤维素、约18mg-约22mg的高分子量羟丙基甲基纤维素和约8mg-12mg的低分子量羟丙基甲基纤维素。这些药物组合物还可以任选地含有约2mg-约5mg的滑石粉和约0.5-约3wt％的硬脂酸镁。

在另一实施方案中，本实施方案的药物组合物含有：

约45mg-约55mg的微粒化依普隆；

约35mg-约55mg的乳糖；

约17.5mg-约27.5mg的微晶纤维素；

约37mg-约47mg的高分子量羟丙基甲基纤维素；和

约1mg-约10mg的低分子量羟丙基甲基纤维素。

这些药物组合物还可以任选地含有约0.5mg-约7mg的滑石粉和约0.1mg-约6mg的硬脂酸镁。该组合物优选为单位剂量片剂形式。

更优选本实施方案的药物组合物含有约48mg-约52mg的微粒化依普隆、约43mg-约47mg的乳糖、约20.5mg-约24.5mg的微晶纤维素、约40mg-约44mg的高分子量羟丙基甲基纤维素和约3mg-7mg的低分子量羟丙基甲基纤维素。这些药物组合物还可以任选地含有约0.5mg-约3mg的滑石粉和约0.1-约3wt％的硬脂酸镁。

在另一实施方案中，本实施方案的药物组合物含有：

约95mg-约105mg的微粒化依普隆；

约110mg-约195mg的乳糖；

约50mg-约70mg的微晶纤维素；

约30mg-约50mg的高分子量羟丙基甲基纤维素；和

约5mg-约15mg的低分子量羟丙基甲基纤维素。

更优选本实施方案的药物组合物含有约98mg-约102mg的微粒化依普隆、约118mg-约122mg的乳糖、约58mg-约62mg的微晶纤维素、约38mg-约42mg的高分子量羟丙基甲基纤维素和约8mg-12mg的低分子量羟丙基甲基纤维素。这些药物组合物还可以任选地含有约2mg-约5mg的滑石粉和约0.5-约3wt％的硬脂酸镁。

在另一实施方案中，本实施方案的药物组合物含有：

约145mg-约155mg的微粒化依普隆；

约175mg-约195mg的乳糖；

约87.5mg-约97.5mg的微晶纤维素；

约45mg-约55mg的高分子量羟丙基甲基纤维素；和

约10mg-约20mg的低分子量羟丙基甲基纤维素。

这些药物组合物还可以任选地含有约0.5mg-约10mg的滑石粉和约0.1mg-约8mg的硬脂酸镁。该组合物优选为单位剂量片剂形式。

更优选本实施方案的药物组合物含有约148mg-约152mg的微粒化依普隆、约183mg-约187mg的乳糖、约90.5mg-约94.5mg的微晶纤维素、约48mg-约52mg的高分子量羟丙基甲基纤维素和约13mg-17mg的低分子量羟丙基甲基纤维素。这些药物组合物还可以任选地含有约3mg-约7mg的滑石粉和约0.5-约4.5wt％的硬脂酸镁。

在另一实施方案中，本实施方案的药物组合物含有：

约95mg-约105mg的微粒化依普隆；

约96.5mg-约106.5mg的乳糖；

约45mg-约55mg的微晶纤维素；

约61.5mg-约71.5mg的高分子量羟丙基甲基纤维素；和

约5mg-约15mg的低分子量羟丙基甲基纤维素。

更优选本实施方案的药物组合物含有约98mg-约102mg的微粒化依普隆、约99.5mg-约103.5mg的乳糖、约48mg-约52mg的微晶纤维素、约64.5mg-约68.5mg的高分子量羟丙基甲基纤维素和约8mg-12mg的低分子量羟丙基甲基纤维素。这些药物组合物还可以任选地含有约2mg-约5mg的滑石粉和约0.5-约3wt％的硬脂酸镁。

在另一实施方案中，本实施方案的药物组合物含有乳糖、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、滑石粉和硬脂酸镁。

在又一实施方案中，这些药物组合物在至少约1.5小时内，优选至少约1.75小时内，更优选约2小时内在体外释放组合物所含的至少约50％的依普隆。

在又一实施方案中，这些药物组合物在至少约3.5小时内，优选至少约3.75小时内，更优选约4小时内在体外释放组合物所含的至少约50％的依普隆。

在又一实施方案中，这些药物组合物在至少约5.5小时内，优选至少约5.75小时内，更优选约6小时内在体外释放组合物所含的至少约50％的依普隆。

在又一实施方案中，这些药物组合物以适宜一天一次或一天两次口服的口服单位剂型含有微粒化依普隆和一种或多种载体材料，并且在组合物消化至少约1.5小时之后在体外释放组合物中所含的约50％或更多的依普隆。甚至更优选，这些药物组合物含有依普隆和一种或多种选自以下的载体材料：乳糖一水合物、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、滑石粉和硬脂酸镁。特别优选控制释放基质中的各种组分以上述重量分数存在。

其它活性成分

本发明的药物组合物还可用于其它9，11-环氧-20-螺噁烷化合物，特别是那些为醛甾酮拮抗剂的9，11-环氧-20-螺噁烷化合物的给药。这些药物组合物可以如本申请前述通过用可比较重量分数的所需9，11-环氧-20-螺噁烷替换依普隆来制备。用于制备这些药物组合物的9，11-环氧-20-螺噁烷化合物可以如Grob等人在US4,559,332中所述制备。这些9，11-环氧-螺噁烷包括，但不限于，以下化合物及其药用盐：

9α，11α-环氧-7α-甲氧基羰基-15β，16β-亚甲基-20-螺噁(spirox)-4-烯-3，21-二酮；

9α，11α-环氧-7α-异丙氧基羰基-20-螺噁-4-烯-3，21-二酮；

9α，11α-环氧-7α-乙氧基羰基-20-螺噁-4-烯-3，21-二酮；

9α，11α-环氧-6β，7β-亚甲基-20-螺噁-4-烯-3，21-二酮；

9α，11α-环氧-6β，7β，15β，16β-双亚甲基-20-螺噁-4-烯-3，21-二酮；

9α，11α-环氧-17β-羟基-6β，7β-亚甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21-羧酸；

9α，11α-环氧-17β-羟基-6β，7β-亚甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21-羧酸甲酯；

9α，11α-环氧-17β-羟基-6β，7β，15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21-羧酸甲酯；

9α，11α-环氧-6β，7β-亚甲基-20-螺噁-1，4-二烯-3，21-二酮；

9α，11α-环氧-17β-羟基-7α-甲氧基羰基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21-羧酸；

9α，11α-环氧-17β-羟基-3-氧代-17β-孕-4-烯-7α，21-二羧酸二甲酯；

9α，11α-环氧-17β-羟基-7α-异丙氧基羰基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21-羧酸；

9α，11α-环氧-17β-羟基-7α-乙氧基羰基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21-羧酸；

9α，11α-环氧-6α，7α-亚甲基-20-螺噁-4-烯-3，21-二酮；

9α，11α-环氧-17β-羟基-3-氧代-17α-孕-4-烯-7α，21-二羧酸二甲酯；和

9α，11α-环氧-17β-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-7α，21-二羧酸二甲酯。

治疗方法

本发明还涉及治疗显示要用醛甾酮受体阻断剂治疗的病情或病症的治疗方法，该方法包括：使需要它的患者口服一种或多种前面所述的药物组合物。预防、减轻或改善该病情或病症的剂量方案优选相应于一天一次或一天两次口服剂量，更优选相应于上面讨论的25mg、50mg、100mg或150mg依普隆口服单位剂量，但可以根据各种因素进行改进。这些因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗条件以及疾病的严重程度。因此，实际所用剂量方案可以在很大范围内变化，并由此获得上面所列的优选剂量剂量。

患有需要用醛甾酮受体阻断剂治疗的病情或病症的患者开始治疗时可以首先使用上述剂量。根据需要，治疗一般连续几周至几个月或几年，直到病情或病症得到控制或消除。接受本文讨论的组合物治疗的患者可以通过本领域公知的任意方法进行常规监控，以测定治疗的功效。对这些数据进行连续分析，从而改进该治疗方案，以便在任意点及时地使用最佳有效量的本发明的化合物，并且也可以测定治疗持续的时间。以这种方式，在治疗过程中可以合理地改进该治疗方案/剂量方案，由此使用最低量的依普隆获得满意的效果，并且只要需要的话就连续给药，从而成功地治疗该病情或病症。

本发明还包括微粒化依普隆和纤维素类载体材料在生产用于治疗或预防醛甾酮介导的病情或病症的药剂中的用途。

制剂的制备方法

本发明还涉及含有微粒化依普隆的药物组合物的制备方法。当希望为片剂或胶囊时，可以使用例如湿造粒法、干造粒法或直接压缩法或包封法的方法。

湿造粒法为由本发明药物组合物制备片剂的优选方法。在湿造粒法中，最初使用常规碾磨机或研磨机将微粒化依普隆(如果需要的话，将任意载体材料)碾磨或微粉化至所需粒度。这些碾磨或研磨技术在本领域中为公知，用于确定所得粒度和分布的方法也为公知。

正如前面所讨论的，将组合物中的D₉₀依普隆粒度(即至少90％的依普隆颗粒的粒度)降低至小于约400微米并大于25微米，优选小于约200微米，更优选小于约150微米，甚至更优选小于约100微米，更优选小于90微米。特别优选D₉₀粒度为约30-约110微米，尤其是约30-约50微米。在其它优选实施方案中，特别优选D₉₀粒度为约50-约150微米，更优选约75-约125微米。如此大小的微粒化依普隆可以大大增加依普隆的生物利用度。

本文例证使用的微粒化依普隆典型地具有约30-约110微米的D₉₀值。本文下面对一些特定例子提供了例证的颗粒分布。

使用以下步骤测定粒度分布。

设备和试剂：

1.Sympatec^TM HELOS干粉方式系统激光衍射粒度的设备，H0790型，配备有VIBRI^TM加料器和RODOS^TM分散系统。

2.焦距为200-500mm的透镜。

3.玉米淀粉，NF(例证参照标准；D₉₀＝31.54，D₇₅＝20.50，D₅₀＝15.15和D₁₀＝7.44微米)。

4.微粒化依普隆的对照样品

(例证的；D₉₀＝22.01，D₇₅＝13.35，D₅₀＝7.57和D₁₀＝10.8微米)。

分布点 5、10、50、75、90和95％

用于数据收集：

分析步骤：

1.检查或安装透镜。

2.使用玉米淀粉，NF(参照标准)，按照建立的设备步骤进行仪器的功能校验。

3.以单纯态运行微粒化依普隆对照样品，并确保粒度分布与前面的运行相似。

4.称重约500mg样品并以一式三份测定粒度分布。

5.计算每个分布点的平均标准偏差和相对标准偏差的百分数。

6.记下n在第5、10、50、75、90和95百分位数直至一整数的平均粒度、标准偏差。

然后将该碾磨过的或微粒化依普隆与一种或多种载体材料混合，例如在高剪切混合造粒机、行星混合器、双壳混合器或卷轴骨针混合器中。典型地，在该步骤中将该药物与稀释剂、崩解剂、粘合剂和任选地，润湿剂混合，尽管可以在以后步骤中加入所有或一部分的一种或多种该载体材料。

例如，当使用微晶纤维素作为稀释剂时，已发现在该混合步骤中加入一部分该微晶纤维素并在下面讨论的干燥步骤之后加入剩余部分，这样可以增加所生产的片剂的硬度和/或降低其脆度。在这种情况下，优选约40％-约50％的该微晶纤维素以颗粒内加入，并且约50％-约60％的该微晶纤维素以颗粒外加入。此外，该方法的该步骤优选包括将依普隆与乳糖、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和任选地，十二烷基硫酸钠混合。已发现，混合时间短至3分钟可以提供使依普隆足够均匀分布的干粉混合物。

然后将水加入该干粉混合物中并将该混合物混合另外一段时间。水可以立即加入混合物中，或者在一段时间内逐渐加入，或者在一段时间内分几部分加入。优选在一段时间(优选至少约3-约5分钟)将水逐渐加入。在水加入结束之后，剩余混合时间通常至少为约1-约3分钟这样确保水在混合物中均匀分布，并获得适宜的湿造粒混合物。

通常优选湿造粒混合物含有约25％-约45wt％的水。尽管对某些制品而言水分含量或高或低都可以接受，但是水分含量较低通常使具有所需压缩性和流动性的颗粒的生产步骤的效率降低，而水分含量较高通常使粒度增加。

然后在例如烘箱或流化床干燥器中将湿造粒混合物干燥，优选在流化床干燥器中。如果需要的话，在干燥之前可以将湿造粒混合物经过湿碾磨、挤出或球粒化，尽管优选湿碾磨。对干燥方法而言，将例如入口空气的温度和干燥时间的条件调整，以使干燥混合物达到所需水分含量。水分含量从约2％增加到约4％，观察到最初的片剂硬度降低。

为了达到必需的程度，准备压缩时将干颗粒的粒度降低。可以使用常规粒度降低设备如振荡器或fitz碾磨器。

然后将干颗粒放入例如双壳混合器的适宜混合器中，并加入润滑剂、防粘剂和任意其它载体材料。尽管混合时间部分取决于所用的加工设备，但是已发现，通常优选混合时间为至少约5-25分钟。在本发明的该步骤的一优选实施方案中，将滑石粉和剩余部分的微晶纤维素加入颗粒中并将混合物混合另一段时间，优选这段时间足够到达混合具有度相对标准偏差值为约6％或更低。

然后将硬脂酸镁加入混合物中，并将混合物混合另一段时间。如上所述，当稀释剂含有微晶纤维素时，已发现在这一步骤中加入一部分微晶纤维素将大大增加片剂的硬度。此外，观察到增加硬脂酸镁的量将降低片剂硬度并增加脆度和崩解时间。

然后使用适宜大小的工具将混合过的该混合物压缩成所需重量和硬度的片剂(或者如果制成胶囊的话经过包封)。可以使用本领域普通技术人员已知的常规压缩和包封技术。当希望为包衣片剂时，可以使用本领域普通技术人员已知的常规包衣技术。

以下实施例描述了本发明的各个方面，但不应认为是对其限制。下面详细讨论用于产生所示数据的试验步骤。这些实施例中所用的符号和约定与同一时期的药物文献中所用的那些一致。除非另有说明，(i)这些实施例中所述的所有百分比都是以组合物总重量为基础的重量百分比，(ii)胶囊的组合物总重量为胶囊中所有填充物的重量，不包括实际所用胶囊的重量，以及(iii)经过包衣的片剂是用常规包衣材料如Opadry_白色YS-1-18027A(或另一颜色)包衣的，并且包衣的重量分数为包衣片剂总重量的约3％。

实施例1：25mg剂量立即释放片剂

制备具有以下组成的25mg剂量立即释放片剂(片剂直径7/32″)：

表1

组分片剂的wt％量(mg)

依普隆 29.41 25.00乳糖一水合物(#310，NF) 42.00 35.70微晶纤维素NF，Avicel_ 18.09(7.50％颗粒内 15.38

PH101) ＋10.59％颗粒外)交联羟甲纤维素钠(NF， 5.00 4.25

Ac-Di-Sol^TM)羟丙基甲基纤维素(#2910， 3.00 2.55USP，Pharmacoat^TM603)十二烷基硫酸钠(NF) 1.00 0.85

滑石粉(USP) 1.00 0.85

硬脂酸镁(NF) 0.50 0.42

总计 100 85Opadryt_白色 3.00 2.55

YS-1-18027A(或者：Opadry_黄色 (4.50) (3.825)

YS-1-12524-A)

本申请每个实施例中所用的乳糖一水合物可从Formost Farms，Baraboo，Wisconsin商购获得。在本申请的每个实施例中使用Avicel_商标的微晶纤维素和Ac-Di-Sol^TM商标的交联羟甲纤维素钠。两种化合物都可从伊利诺斯州芝加哥的FMC公司商购获得。在本申请每个实施例中使用Pharmacoat^TM 603商标的羟丙基甲基纤维素。该化合物可从Shin-Etsu化学品有限公司商购获得。本申请每个实施例中所用的十二烷基硫酸钠可从Henkel Corporation，Cincinnati，Ohio商购获得。本申请每个实施例中所用的滑石粉可从Cyprus Foote Mineral Co.，KingsMountain，North Carolina或Luzenac America，Inc.，Englewood，Colorado商购获得。本申请的每个实施例中所用的硬脂酸镁可从MalHnckrodtInc.，St.Louis，Missouri商购获得。用于制备本申请实施例公开的包衣片剂的Opadry_白色YS-1-18027A(和其它包衣)为一可从Colorcon，West Point，Pennsylvania商购获得的易于涂布的包衣制品。

实施例2：50Mg剂量立即释放片剂

制备具有以下组成的50mg剂量立即释放片剂(片剂直径9/32″)：

表2

组分片剂的wt％量(mg)

依普隆 29.41 50.00乳糖一水合物(#310，NF) 42.00 71.40微晶纤维素(NF，Avicel_ 18.09(7.50％颗粒内 30.75

PH101) ＋10.59％颗粒外)交联羟甲纤维素钠(NF， 5.00 8.50

Ac-Di-Sol^TM)羟丙基甲基纤维素(#2910， 3.00 5.10USP，Pharmacoat^TM603)十二烷基硫酸钠(NF) 1.00 1.70

滑石粉(USP) 1.00 1.70

硬脂酸镁(NF) 0.50 0.85

总计 100 170

Opadryt_白色 3.00 5.10

YS-1-18027A(或者：Opadry_粉红色 (3.00) (5.10)

YS-1-14762-A)

实施例3：100Mg剂量立即释放片剂

制备具有以下组成的100mg剂量立即释放片剂(片剂直径12/32″)：

表3

组分片剂的wt％量(mg)

依普隆 29.41 100.00乳糖一水合物(#310，NF) 42.00 142.80微晶纤维素(NF，Avicel_ 18.09(7.50％颗粒内 61.50

PH101) ＋10.59％颗粒外)交联羟甲纤维素钠NF， 5.00 17.00

Ac-Di-Sol^TM)羟丙基甲基纤维素(#2910， 3.00 10.20USP，Pharmacoat^TM603)十二烷基硫酸钠(NF) 1.00 3.40

滑石粉(USP) 1.00 3.40

硬脂酸镁(NF) 0.50 1.70

总计 100 340

Opadryt_白色 3.00 10.20

YS-1-18027A(或者：Opadry_红色 (3.00) (10.20)

YS-1-15585-A)

实施例4：10mg剂量立即释放胶囊

制备具有以下组成的10mg剂量立即释放胶囊：

表4

组分量(mg) 代表性批量(kg)

依普隆 10.0 1.00

乳糖，含水NF 306.8 30.68

微晶纤维素，NF 60.0 6.00

滑石粉，USP 10.0 1.00交联羟甲纤维素钠，NF 8.0 0.80十二烷基硫酸钠，NF 2.0 0.20胶体二氧化硅，NF 2.0 0.20

硬脂酸镁，NF 1.2 0.12

胶囊总填充量 400.0 40.00硬明胶胶囊，大小#0，白色 1个胶囊 100,000个胶囊

不透明

实施例5：25mg剂量立即释放胶囊

制备具有以下组成的25mg剂量立即释放胶囊：

表5

组分量(mg) 代表性批量(kg)

依普隆 25.0 2.50

乳糖，含水NF 294.1 29.41

微晶纤维素，NF 57.7 5.77

硬脂酸镁，NF 1.2 0.12

不透明

实施例6：50mg剂量立即释放胶囊

制备具有以下组成的50mg剂量立即释放胶囊：

表5

组分量(mg) 代表性批量(kg)

依普隆 50.0 5.00乳糖，含水NF 273.2 27.32微晶纤维素，NF 53.6 5.36

硬脂酸镁，NF 1.2 0.12

不透明

实施例7：100mg剂量立即释放胶囊

制备具有以下组成的100mg剂量立即释放胶囊：

表7

组分量(mg) 代表性批量(kg)

依普隆 100.0 10.00

乳糖，含水NF 231.4 23.14

微晶纤维素，NF 45.4 4.54

硬脂酸镁，NF 1.2 0.12

不透明

实施例8：200mg剂量立即释放胶囊

制备具有以下组成的200mg剂量立即释放胶囊：

表8

组分量(mg) 代表性批量(kg)

依普隆 200.0 20.00

乳糖，含水NF 147.8 14.78微晶纤维素，NF 29.0 2.90

硬脂酸镁，NF 1.2 0.12

不透明

实施例9：口服液

制备一系列含有2.5mg/L依普隆且具有以下组成的口服液：高达20％乙醇v/v、高达10％丙二醇v/v、约10％-70％甘油v/v和约30％-70％水v/v。

制备另一系列含有2.5mg/L依普隆并且还含有乙醇、丙二醇、聚乙二醇400、甘油和70％w/w山梨糖醇的口服液。

按以下方式制备另一口服液。将15％羟丙基-β-环糊精溶液(20mL)加入一含有依普隆(100mg)的瓶中。将含有该混合物的瓶放在65℃下的温控水浴/震动器中，并震动20分钟。将该瓶从水浴中取出并使其在室温下冷却约5分钟。将苹果汁(60mL，可商购获得)加入该瓶中的混合物中，并将该瓶中的内容物轻轻打漩。

本实施例的口服液在治疗例如非走动病人、儿科病人和难以服用固体剂型如片剂和胶囊的病人中特别有用。

实施例10：片剂

通过湿造粒(总批量大小为70g)制备含有100mg剂量的依普隆并具有表10A中所列组成的片剂。这些100mg剂量片剂具有约16分钟的平均崩解时间和约16kP-17kP的平均片剂硬度。

表10A

组分重量分数(％)

依普隆 30.0

乳糖，含水 25.0

Avicel_，PH 101 37.5

Ac-Di-Sol^TM 2.0

Pharmacoat^TM 603 3.0

十二烷基硫酸钠，NF 1.0

滑石粉 1.0

硬脂酸镁 0.5

合计 100

然后通过将组合物中Ac-Di-Sol^TM的重量分数从2％调整至5％，同时将乳糖/Avicel_的重量分数比保持在25/37.5，改变表10A中所列的组成。通过湿造粒(总批量大小为70g)制备含有100mg剂量的依普隆并具有这些改变组成的片剂。这些100mg剂量片剂的平均崩解结果报道于下表10B中。Ac-Di-Sol^TM重量分数增加至5％使得崩解时间降低至低于10分钟，其中对该组合物没有其它改变。

表10B

AC-DI-SOL^TM重量分数(％) 崩解时间(分钟)

2 14.11±0.74

3 13.90±0.34

4 13.84±0.62

5 6.88±0.48

然后如表10C所列进一步改变组成，以评价颗粒外加入崩解剂(即，将湿造粒混合物干燥之后加入该成分)对崩解时间的影响以及颗粒内加入崩解剂(即在湿造粒步骤时该成分存在于混合物中)对崩解时间的影响。还将这些组合物中的乳糖/Avicel_重量分数比调整至约43/17.5-约45/17.5，以增加组合物的可压缩性。通过湿造粒法(总批量大小为70g)制备含有100mg剂量的依普隆并含有这些改变组成的片剂这些100mg剂量片剂的平均崩解结果报道于下表10C中。加入5％Ac-Di-Sol^TM或加入1.5％Ac-Di-Sol^TM颗粒内/1.5％Ac-Di-Sol^TM颗粒外/10％Avicel_使崩解时间提高至高至约7-9分钟。组合物中所用的Explotab^TM商标的淀粉甘醇酸钠可从Mendel商购获得。

表10C

崩解重量分数(％) 崩解时间(分钟)

2％Ac-Di-Sol^TM内^* 12.6±0.492％Ac-Di-Sol^TM内/1％Ac-Di-Sol^TM外^* 9.98±1.151.5％Ac-Di-Sol^TM内/1.5％Ac-Di-Sol^TM 11.98±0.54

外2％Ac-Di-Sol^TM内/2％Ac-Di-Sol^TM外 9.96±0.314％Ac-Di-Sol^TM内/1％Ac-Di-Sol^TM外 8.36±0.644％Ac-Di-Sol^TM内/1％Ac-Di-Sol^TM外于 8.48±0.53

1％十二烷基硫酸钠溶液中

2％Explotab^TM内 17.32±0.711.5％Ac-Di-Sol^TM内/1.5％Explotab^TM外 12.38±0.411.5％Ac-Di-Sol^TM内/1.5％Ac-Di-Sol^TM 7.90±0.53

外/10％Explotab^TM外

^*内＝颗粒内；外＝颗粒外。

将上面讨论的2％Ac-Di-Sol^TM颗粒内/1％Ac-Di-Sol^TM颗粒外组合物和5％Ac-Di-Sol^TM颗粒内组合物的批量大小从70g扩大至2kg。通过湿造粒制备含有100mg剂量的依普隆并具有这些组成的片剂。这些100mg剂量片剂的结果报道于下表10D中。本实施例以及本申请所有其它实施例中所用的术语″造粒时间″意思是水加入时间与加入后混合时间之和。

表10D测定的参数 70g批量(2％ 2kg批量(2％ 2kg批量(5％

Ac-Di-Sol^TM内^*/1％ Ac-Di-Sol^TM内^*/1％ Ac-Di-Sol^TM内^*)

Ac-Di-Sol^TM外^*) Ac-Di-Sol^TM外^*)％加入的水 35 27.48 40.82造粒时间(分钟) 5.16 5.16 5.00干燥时间(分钟) 32 23 30水分含量(％) 2.0 2.15 2.2颗粒密度(g/cc) 0.55 0.632 0.62片剂硬度(kp) 16.57 9.41 10.27片剂厚度(mm) 4.38 4.39 4.33

％脆度 0.357 0.264 --崩解时间(分钟) -- 12.86 9.15

^*参见表10C。

相对由70kg批量制备的片剂，由2kg批量制备的片剂观察到片剂硬度降低。由片剂硬度的这种降低看来，通过除去10％颗粒内Avicel_并用10％颗粒外Avicel_代替它，对该5％Ac-Di-Sol^TM进行改进。通过湿造粒(总批量大小为2kg)制备含有100mg剂量的依普隆并具有5％Ac-Di-Sol^TM颗粒内组成或5％Ac-Di-Sol^TM颗粒内/7.5％颗粒内Avicel_/10％颗粒外Avicel组成的片剂。这些100mg剂量片剂的试验结果报道于下表10E中。除去10％颗粒内微晶纤维素并用10％颗粒外微晶纤维素代替它使得：(i)密度降低，(ii)片剂硬度增加，(iii)崩解时间降低，和(iv)湿造粒步骤中所需水的量降低。

表10E

测定的参数 2kg批量(5％ 2kg批量(5％

Ac-Di-Sol^TM内^*) Ac-Di-Sol^TM内

^*/10％Avicel_外^*)

％加入的水 40.82 36.59

造粒时间(分钟) 5 4.5

堆密度(g/cc) 0.62 0.535

片剂硬度(kp) 11(低压缩力)， 14.5(低压缩力)，

11(高压缩力) 18(高压缩力)

崩解时间(分钟) 9.15 6.31

^*参见表10C。

制备如表10F所列的5％Ac-Di-Sol^TM颗粒内/7.5％颗粒内Avicel_/10％颗粒外Avicel_组合物。通过湿造粒(总批量大小为2kg和10kg)制备含有100mg剂量的依普隆并具有该组成的片剂。

表10F

组分重量分数(％)

依普隆 30

乳糖，含水 42

Avicel_，PH101 7.5内/10外

Ac-Di-Sol^TM 5

Pharmacoat^TM 603 3

十二烷基硫酸钠，NF 1

滑石粉 1

硬脂酸镁 0.5

合计 100

^*参见表10C。

这些100mg剂量片剂的试验结果报道于下表10G中。在片剂硬度没有降低的情况下实现该制剂的扩大，同时保持崩解时间在约7分钟。

表10G

测定的参数 2kg批量 10kg批量

％加入的水 36.59 30.52

造粒时间(分钟) 4.5 5.25

干燥时间(分钟) 27 11

颗粒密度(g/cc) 0.535 0.549

片剂硬度(kp) 11.71 12.84

片剂厚度(mm) 4.47 4.37

％脆度 0.223 0.38

崩解时间(分钟) 6.31 7.00

实施例11：2小时控制释放片剂

制备含有100mg剂量的依普隆的控制释放片剂(片剂重量333.3mg；圆形、标准、凹的，12/32″)。该片剂具有以下组成：

表11

组分片剂的wt％

依普隆 30.0

乳糖一水合物 40.0

微晶纤维素(Avicel_ 19.5

PH101)

羟丙基甲基纤维素 6.0

(Methocel_K4M Premium)

羟丙基甲基纤维素 3.0

(Pharmacoat^TM603)

滑石粉 1.0

硬脂酸镁 0.5

总计 100

实施例12：4小时控制释放片剂

制备含有50mg(9/32″)、100mg(12/32″)和150mg(14/32″)剂量的依普隆的控制释放片剂(圆形标准凹的)。这些片剂具有以下组成：

表12

片剂的wt％

组分 50mg 100mg 150mg

依普隆 30.0 30.0 30.0

乳糖一水合物 27.0 35.7 37.0微晶纤维素(Avicel_ 13.5 17.8 18.5

PH101)

羟丙基甲基纤维素 25.0 12.0 10.0(Methocel_K4M Premium)羟丙基甲基纤维素 3.0 3.0 3.0(Pharmacoat^TM603)

滑石粉 1.0 1.0 1.0

硬脂酸镁 0.5 0.5 0.5

总计 100 100 100

实施例13：6小时控制释放片剂

表13

组分片剂的wt％

依普隆 30.0

乳糖一水合物 30.5

微晶纤维素(Avicel_ 15.0

PH101)

羟丙基甲基纤维素 20.0

(Methocel_K4M Premium)

羟丙基甲基纤维素 3.0

(Pharmacoat^TM603)

滑石粉 1.0

硬脂酸镁 0.5

总计 100

实施例14：片剂

通过湿造粒(总批量大小为1kg)制备含有100mg剂量或200mg剂量的依普隆并具有下表14A所列组成之一的片剂。此外，通过湿造粒(总批量大小为2kg)制备含有100mg剂量或200mg剂量的依普隆并具有下表14A所列配方C的片剂。

表14A

组分片剂的重量分数(％)

A B C D E F

依普隆 30 30 30 30 30 30乳糖一水合物 10 40 10 40 25 25微晶纤维素(Avicel_ 50.5 20.5 35.5 5.5 28 28

PH101)羟丙基甲基纤维素 5 5 20 20 12.5 12.5(Methocel_K4M

Premium)羟丙基甲基纤维素 3 3 3 3 3 3(Pharmacoat^TM603)

滑石粉 1 1 1 1 1 1

硬脂酸镁 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5

总计 100 100 100 100 100 100

相对由1kg批量(配方C)制备的片剂，由2kg批量(配方C)制备的片剂丧失了片剂硬度和可压缩性。由2kg批量制备的100mg剂量片剂的平均片剂硬度为约7kP。由1kg批量制备的200mg剂量片剂的平均片剂硬度为约9kP。在对比试验中，注意到具有高微晶纤维素重量分数(例如约65.5％)的安慰剂颗粒不能压缩成片剂。就2kg批量而言，还观察到，相对1kg批量因造粒时水分蒸发，造粒时间为约10-12分钟导致失水增加。

然后制备含有100mg剂量依普隆并具有上面配方C的组成或者将乳糖和Avicel_重量分数颠倒过来的上面配方C的组成的片剂。使用不同造粒时间通过湿造粒(总批量大小为70g)制备片剂。在一F3单孔压片机上进行压片。如下表14B所示，更长造粒时间和更高微晶纤维素含量的组合导致硬度损失。当乳糖/微晶纤维素比从10/35.5调整至30.5/15时，造粒条件的灵敏度降低。

表14B

乳糖水分含量硬度脆度造粒时间^*/AVICEL_

比 (％) (kP) (％) (分钟)10/35.5 1.37 17.84 0.1783 5(单步加水)10/35.5 2.65 10.65 0.846 6.5(多步加水)10/35.5 3.2 18.75 0.230 4.6(单步加水)30.5/15 1 16.18 0.1047 4.1(单步加水)30.5/15 2.01 15.90 0.0824 3.85(单步加水)30.5/15 3.95 15.77 0.2947 4.46(单步加水)30.5/15 1.12 14.86 0.365 4.13(单步加水)30.5/15 2.57 14.41 0.263 6.91(单步加水)30.5/15 1.99 14.28 0.243 6.91(多步加水)

^*造粒时间＝加水时间＋后混合时间。

通过湿造粒(总批量大小为70g)制备含有100mg剂量的依普隆并具有下表14C所列组成的控制释放(″CR″)片剂。然后测定每种组合物在1％SDS中的平均体外溶解时间。该2小时100mg剂量CR片剂溶解在2小时内37％。该4小时100mg剂量CR片剂在4小时内溶解42％。该6小时100mg剂量CR片剂在6小时内溶解54％。

表14C

片剂的wt％

组分 2小时CR 4小时CR 6小时CR

依普隆 30 30 30乳糖一水合物 40 36 30.5微晶纤维素(Avicel_ 17.5 15.5 15

PH101)羟丙基甲基纤维素 8 14 20(Methocel_K4M Premium)

羟丙基甲基纤维素 3 3 3(Phannacoat^TM603)

滑石粉 1 1 1

硬脂酸镁 0.5 0.5 0.5

总计 100 100 100

以扩大法(总批量大小为2kg和10kg)通过湿造粒制备含有100mg剂量依普隆的2小时CR、4小时CR和6小时CR片剂。除了2小时CR和4小时CR片剂组合物分别具有6％和12％的高分子量羟丙基甲基纤维素(Methocel_K4M Premium)重量分数以及19.5％和17.5％的微晶纤维素重量分数之外，这些片剂具有与上表14C中所列相同的组成。表14D、14E和14F报道了试验结果。还可以通过适当选择高分子量羟丙基甲基纤维素浓度来调整溶解图谱。此外，溶解时间随着羟丙基甲基纤维素的粒度增加而降低。这可能是由于羟丙基甲基纤维素随粒度增加而水合作用变差的缘故。另一方面，粒度越小，显然使基质的水合作用加速，由此药物释放速度越慢。

表14D

2小时CR片剂(100mg剂量)测定的参数 70g批量¹ 2kg批量 10kg批量％加入的水 38.57 30.71 29.71造粒时间(分钟) 4.00 4.07 4.00干燥时间(分钟) 60 30 11水分含量％) 2.0 1.28 1.62颗粒密度(g/cc) 0.55 0.58 0.63片剂硬度(kp) 14.05 13.79 11.37片剂厚度(mm) 4.58 4.40 4.4％脆度 0.351 0.263 0.39

¹由70g批量生产的片剂具有表14C中所列的组成。

表14E

4小时CR片剂(100mg剂量)

测定的参数 70g批量¹ 2kg批 10kg批量

％加入的水 41.42 29.67 31.26造粒时间(分钟) 4.00 4.25 6.25干燥时间(分钟) 45 27 11水分含量(％) 1.2 2.21 1.18颗粒密度(g/cc) 0.536 0.513 0.60片剂硬度(kp) 14.8 11.5 12.4片剂厚度(mm) 4.59 4.43 4.58

％脆度 0.219 0.323 0.213

¹由70g批量生产的片剂具有表14C中所列的组成。

表14F

6小时CR片相(100mg剂量)测定的参数 70g批量 2kg批量 10kg批量％加入的水 45.71 37.73 35.35造粒时间(分钟) 4.13 4.00 5.5干燥时间(分钟) 45 35 12水分含量(％) 1.12 1.4 0.68颗粒密度(g/cc) 0.523 0.536 0.561片剂硬度(kp) 14.9 13.7 12.4片剂厚度(mm) 4.64 4.56 4.58

％脆度 0.365 0.141 0.12

制备含有不同量羟丙基甲基纤维素(HPMC)的组合物，并将其压制成不同片剂大小，评价其溶解时间。每种组合物中的羟丙基甲基纤维素的重量分数列于下表14G和14H中。依普隆、Pharmacoat^TM 603、滑石粉和硬脂酸镁的重量分数分别固定在30％、3％、1％和0.5％。乳糖/微晶纤维素之比固定在2∶1并调整乳糖与微晶纤维素的量，由此适应羟丙基甲基纤维素(HPMC)浓度的变化。下表14G和14H报道了组合物在1％SDS中的平均溶解结果。表14G报道了片剂在体外溶解达到50％的近似时间，而表14H报道了在1％SDS中在24小时下达到的体外溶解。一般说来，随着片剂大小降低和/或片剂形状从标准圆形改变为小胶囊形状时，溶解速度将增加。

表14G

50％体外的近似时间剂量溶解(小时)(孔 6％ 15％ 25％ 35％ 45％大小) HPMC HPMC HPMC HPMC HPMC25mg --- --- 3.12 4.35 5.78(7/32″)62mg --- 4.00 --- 7.54(10/32″)100mg 2.41 --- 5.88 --- 4.24(12/32″)125mg --- 5.5 --- 21.33 ---(13/32″)150mg 4.11 3.00 16.62 --- ---(14/32″)

表14H

剂量在24小时的溶解率(％)

(孔 6％ 15％ 25％ 35％ 45％

径) HPMC HPMC HPMC HPMC HPMC

25mg -- -- 107 102 83(7/32″)

62mg -- 98 -- 86 69(10/32″)

100mg 104 -- 68 -- 80(12/32″)

125mg -- 83 -- 52 --(13/32″)

150mg 101 131 56 -- --(14/32″)

表14I还概述了关于4小时CR组合物的上表14G的结果。基于该试验数据，可以将浓度为35％、25％、12％和10％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)与剂量为25mg、50mg、100mg和150mg的依普隆一起使用实现约4小时的在1％SDS中的50％体外溶解时间(DT₅₀)。

表14I依普隆 HPMC重量分孔径片剂重量与DT₅₀＝4小时

数匹配的释放剂量(mg) (％) (圆形.SC) (mg)

25 30 7/32″ 83.3 否

25 35 7/32″ 83.3 是

50 20 9/32″ 166.6 否

50 25 9/32″ 166.6 是

100 12 12/32″ 333.3 是

150 6 14/32″ 500 否

150 10 14/32″ 500 是

实施例15：崩解试验

将6个相同片剂分别放入在崩解篮中且具有金属丝网筛底的6个导管之一中。将水浴预热到37℃±2℃并在崩解试验中保持在该温度下。将1000mL的烧杯放入该水浴中。将烧杯中装入足量的水，以确保在试验时导管的金属丝网筛保持在水面下至少2.5cm。将该崩解篮插入该水中，此时T＝0分钟，重复升降直到试验结束，同时保持导管的金属丝网筛在水面下至少2.5cm。每一片剂的崩解时间为片剂最后部分通过导管底部筛的时间。测定的每一类片剂的平均结果报道于表15中。

表15

片剂崩解时间实施例1：25mg剂量片剂(包衣) 8分6秒实施例1：25mg剂量片剂(未包衣) 6分16秒实施例2：50mg剂量片剂(包衣) 9分17秒实施例2：50mg剂量片剂(未包衣) 7分39秒实施例3：100mg剂量片剂(包衣) 10分30秒实施例3：100mg剂量片剂(未包衣) 8分24秒

实施例16：立即释放溶解试验

使用设备U.S.P.II(带桨)对包衣和未包衣的立即释放片剂测定实施例1、2和3的片剂在1％SDS中的溶解速度。使用1000mL 1％十二烷基硫酸钠(SDS)/99％水溶液作为溶解液。在试验过程中将该溶液保持在37℃±0.5℃的温度下并以50rpm搅拌。测定12个相同片剂。将这12片剂各自分别放入12个标准溶解容器之一中，此时T＝0分钟。在T＝15、30、45和60分钟时，从每个容器中取出5mL等分试样溶液。将来自每个容器的样品过滤并测定样品的吸光度(UV分光光度计；2mm路径长石英杯；243nm紫外线最大波长；空白：溶解介质)以测定的吸光度计算溶解的百分数。溶解试验的结果报道于表16A中。

表16A

不同时间(分钟)下的溶解率(％)

片剂 15 30 45 60实施例1：25mg剂量片剂(包衣) 92 99 100 101实施例1：25mg剂量片剂(未包衣) 92 98 99 99实施例2：50mg剂量片剂(包衣) 90 100 102 103实施例2：50mg剂量片剂(未包衣) 89 97 98 98实施例3：100mg剂量片剂(包衣) 82 95 97 98实施例3：100mg剂量片剂(未包衣) 84 94 96 96

使用实施例3中讨论的100mg包衣片剂进行相似研究，实施例3中依普隆的D₉₀粒度为45微米、165微米和227微米。每个研究中使用6个片剂，而不是上面的12个。研究结果示于下表16B中。这3个样品的粒度分布示于下表16C中。

表16B

不同时间(分钟)下的溶解率(％)

片剂 15 30 45 60 90实施例3：D₉₀＝45微米 69 87 93 95 97实施例3：D₉₀＝165微米 57 80 90 95 102实施例3：D₉₀＝227微米 47 69 80 87 100

表16C

微粒化依普隆粒度

分布(微米)

D_值 D₉₀＝45 D₉₀＝165 D₉₀＝227

D₅ 1.7 4 6.5

D₁₀ 2.7 9 18

D₅₀ 13.3 75 102

D₇₅ 27 119 164

D₉₀ 44.7 165 227

D₉₅ 58.3 196 265

实施例17：控制释放溶解试验

按照使用1％SDS的实施例16的步骤测定实施例11和13的100mg剂量控制释放片剂以及实施例12的50mg、100mg和150mg剂量控制释放片剂。溶解试验的平均结果报道于表17中。

表17

溶解率(％)时间 2小时CR片 4小时CR片剂 6小时CR片

剂(实施例 (实施例12) 剂(实施例(小时) 11：100mg 50mg剂量 100mg剂量 150mg剂量 13：100mg

片剂) 片剂)0.5 5 6 7 7 4

1 8 12 13 13 7

2 18 25 27 26 15

3 29 38 40 39 24

4 48 51 53 51 33

6 86 74 74 71 49

8 100 87 91 87 64

9 -- 97 101 100 --

24 104 -- -- -- 105

实施例18：粒度分析

表18显示了实施例1、11、12和13中小规模湿造粒批量药物组合物在压制成片剂之前的粒度筛分分析的结果。″批量的累积百分数″报道为粒度大于所示筛大小的所有批量的百分数。

表18

批量的累积百分数筛大小 IR^*(实施例1 2小时CR(实施 4小时CR(实施 6小时CR(实施(微米) 组合物) 例11组合物) 例12组合物例13组合物)

-100mg剂量)

细 100.00 100.00 100.00 100.0063(230目筛) 91.13 88.68 88.37 84.11106(140目筛) 79.97 76.53 70.92 68.26180(80目筛) 57.10 65.71 52.88 51.12250(60目筛) 35.19 57.81 42.62 41.58300(50目筛) 22.54 51.64 36.34 35.07425(40目筛) 8.85 40.60 27.31 26.21

^*IR＝立即释放；CR＝控制释放。

实施例19：堆密度分析

表19显示了实施例1、11、12和13中几个小规模湿造粒批量的药物组合物在压制成片剂之前的堆密度分析的平均结果：

表19

组合物堆密度(g/mL³)

实施例1：立即释放 0.568实施例11：2小时控制释放 0.622实施例11：4小时控制释放 0.565

实施例1：4小时控制释放 0.473

实施例1：4小时控制释放 0.487

实施例1：4小时控制释放 0.468

实施例1：6小时控制释放 0.528

实施例20：片剂分析程序

表20显示了用于抽样具有实施例1、2、3、11、12和13的片剂组成的片剂的片剂分析程序(″TAP分析″)的结果。

表20

测定的片剂均重平均厚度硬度

(N＝10) (mg) (mm) (kp)实施例1：25mg剂量(IR^*，包膜) 88.5 3.3157 7.64实施例1：25mg剂量(IR，未包衣) 85.5 3.2845 4.55实施例2：50mg剂量(IR，未包衣) 170.5 4.0297 7.31实施例2：50mg剂量(IR，包膜) 176.0 4.093 10.95实施例3：100mg剂量(IR，未包衣) 340.7 4.4902 9.92实施例3：100mg剂量(IR，包膜) 349.6 4.546 13.91实施例11：100mg剂量(2小时CR^*) 329.7 4.412 11.53实施例12：50mg剂量(4小时CR) 160.0 4.1723 10.55实施例12：100mg剂量(4小时CR) 331.4 4.6672 14.62实施例12：150mg剂量(4小时CR) 498.7 5.4440 11.63实施例13：100mg剂量(6小时CR) 335.1 4.8242 11.05

参见表19的附注。

实施例21：脆度试验

将12个片剂称重并放入转筒中。首先将外来粉尘从转筒和片剂除去。开动转筒并以最小25rpm连续旋转10分钟。使转筒停止旋转并取出片剂。除去片剂上的松散粉尘以及任意破裂片剂并将完整片剂称重。计算来自实施例1、2、3、11、12和13的试验样品损失的百分数并报道于下表21中。

表21

片剂损失百分数

实施例1：100mg剂量IR^*) 0.177

实施例2：50mg剂量(IR) 0.236

实施例3：25mg剂量(IR) 0.000

实施例11：100mg剂量(2小时CR^*) 0.42

实施例12：100mg剂量(4小时CR) 0.33

实施例13：100mg剂量(6小时CR) 0.12

参见表19的附注。

实施例22：立即释放片剂的制备

按照可接受的药用加工实践以用于小规模制备的图1A和1B流程图所述的方式制备本发明药物组合物的成分。

使用表22的原料的例证配制方法陈述如下。该方法可以单批量反应或两个或多个平行批量反应操作。

表22

成分片剂的wt％原料量(kg/批量)

依普隆 29.41 4.412乳糖一水合物(#310，NF) 42.00 6.3

微晶纤维素 7.50 1.125

(颗粒内)(NF，Avicel_PH101)

交联羟甲纤维素钠 5.00 0.75(NF，Ac-Di-Sol^TM)羟丙基甲基纤维素(#2910， 3.00 0.45USP，Pharmacoat^TM603)十二烷基硫酸钠(NF) 1.00 0.15用于冲洗的无菌水

滑石粉(USP) 1.00 0.15

微晶纤维素 10.59 1.588

(颗粒外)(NF，Avicel_PH101)

硬脂酸镁(NF) 0.50 0.075

总计 100.00 100.00

碾磨：在一气流粉碎机中将依普隆碾磨。所得研磨过的依普隆的D₁₀、D₅₀和D₉₀值分别为2.65微米、23.3微米和99.93微米。换句话说，10％、50％和90％的依普隆颗粒的粒度分别低于2.65微米、23.3微米和99.93微米。优选一针磨机用于一生产规模的制备。

干混：一65 L Niro^TM Fielder制粒机按顺序装入该乳糖、依普隆、Avicel_、Ac-Di-Sol^TM、Pharmacoat^TM 603和十二烷基硫酸钠。用慢速主叶片装置上的主叶片和慢速切碎叶片装置上的切碎叶片将这些物料混合至均匀。就生产规模而言，可以使用例如Bukler Perkins^TM 1000L制粒机的机器。

湿造粒：使用USP水将干粉混合物湿造粒。将制粒机的主叶片和切碎叶片放在快速装置上。使用7524-00型Masterflex^TM水泵(24″管)在约3分钟内将5kg水加入该混合物中。水加入的速度为约1.66kg/min。将该湿混合物混合另一分钟，以确保水均匀分布于颗粒中。湿造粒的混合物有约38wt％的水。

干燥：将这些湿粒放入一Freund^TM Flo-涂布器(FLF-15)流化床干燥器中。将入口空气的温度调整至约68℃，并在该流化床干燥器中将这些颗粒干燥至水分含量降低至0.5％-2.5％。使用一Computrae^TM水分分析仪监控水分含量。

干筛分：将这些干颗粒通过具有20#筛、刀向前且2400rpm速度的fitz碾磨机中。

混合并润滑：然后将这些干颗粒放入一PK2立方英尺V-混合器中。将滑石粉和颗粒外Avicel_101放在颗粒上面并将该混合物混合均匀(约10分钟)。将硬脂酸镁放在混合物上面并将该混合物混合另外3分钟。可以专用一Croff^TM流动混合器用于大规模制备。

压缩：然后使用适宜大小的工具在一Killian^TM压片机上将这些颗粒压缩至所需重量和硬度。25、50和100mg片剂的目标重量、大小和硬度列于下表22A中：

表22A依普隆剂量(mg) 片剂重量(mg) 工具大小(英寸) 目标硬度范围(kP)

(圆、标准凹)

25 85 7/32 3-9

50 170 9/32 5-14

100 340 12/32 8-16

包膜：将冲洗用无菌水放入配备有带不锈钢轮叶(Lightnin^TM TSM2500)的电混合器的不锈钢容器中。以适当速度打开该混合器。将Opadry_白(YS-1-18027-A)慢慢加入旋涡中，同时避免形成泡沫，使得溶液中Opadry_与水的重量比为15∶85。连续混合另外30分钟或直到所有物料分散并观察到均匀悬液。在包衣过程中保持恒定的慢速搅拌。使用具有两个喷枪的35L包衣锅的Vector^TM Hi包衣器VHCl355以常规方式进行片剂的包衣。

实施例23：控制释放片剂的制备

使用表23的原料的例证配制方法陈述如下。该方法可以单批量反应或两个或多个平行批量反应操作。

表23

成分片剂的wt％(100mg片剂) 量/批量(kg)

依普隆 30.0 3.0

乳糖一水合物 34.0 3.4

微晶纤维素 19.5 1.95

(Avicel_PH101)羟丙基甲基纤维素 12.0 1.2(Methocel_K4M Premium)羟丙基甲基纤维素 3.0 0.3(Pharmacoat^TM603)

滑石粉 1.0 0.1

硬脂酸镁 0.5 0.05

总计 100 10

干混：一65 L Baker Perkins^TM混合器按顺序装入该乳糖、微粒化依普隆、Avicel_、Methocel_K4M和Pharmacoat^TM 603。用慢速主叶片装置上的主叶片和慢速切碎叶片装置上的切碎叶片将这些物料混合3分钟。

湿造粒：使用USP水将干粉混合物湿造粒。将制粒机的主叶片和切碎叶片放在快速装置上。使用Aeromatic^TM水泵在约3分钟内将约3.1kg水加入该混合物中。水加入的速度为约995g/min。将该湿混合物混合另一分钟，以确保水均匀分布于颗粒中。湿造粒的混合物有约38wt％的水。

干燥：将这些湿粒放入一Aeromati^TM流化床干燥器中。将入口空气的温度设定在约60C，并在该流化床干燥器中将这些颗粒干燥至水分含量降低至1％-3％。使用一Computrac^TM水分分析仪监控颗粒的水分含量。

干筛分：将这些干颗粒通过具有20#筛、刀向前且中间速度(1500-2500 rpm)的fitz碾磨机(D6A)中。将碾磨过的颗粒收集在聚乙烯袋中。

润滑：然后将这些干颗粒放入一PK2立方英尺V-混合器中。将滑石粉放在颗粒上面并将该混合物混合5分钟。然后将硬脂酸镁放在颗粒上面并混合3分钟。将这些颗粒从混合器倒如衬有两层聚乙烯袋的纤维圆筒中。

压缩：使用12/32″圆形标准凹的工具在一Korsch^TM压片机上将这些颗粒压缩至所需重量和硬度。100mg片剂的目标重量为333.3mg，目标硬度为11-13kP。

包膜：将USP水加入不锈钢容器中并通过带不锈钢轮叶的电混合器慢速搅拌。将Opadry_(白：YS-1-18027-A)慢慢加入旋涡中。根据需要增加搅拌速度，以将Opadry_分散于水中(10％Opadry/90％水w/w)，同时避免形成泡沫。连续混合30分钟或直到所有物料分散并观察到均匀悬液。在包衣过程中将该悬液保持恒定的慢速搅拌。

包衣：使用一带有36″包衣锅和一个喷枪的Compulab^TM包衣器。将雾化空气设定在45psi。将片剂称重并确定使片剂增加3wt％所需喷雾的包衣悬液量。将片剂装如锅中并将气流设定在700立方英尺/分钟。通过每两分钟将锅轻摇一次持续约10分钟使片剂变暖。入口空气温度设定在65℃。获得的排气温度约为45C。开始锅以10rpm旋转并开始喷雾。喷雾速度设定在50g/min。通过在每一时间间隔检测并记录包衣参数来监控该过程。连续包衣直至喷雾所需量的包衣悬液，此时停止喷雾。继续将锅旋转另外2-5分钟。关掉空气加热器并使锅停止旋转。将片剂冷却10分钟并冷却过程中每两分钟将锅轻摇一次。从包衣锅将包衣的片剂倒入衬有两层聚乙烯袋的纤维转筒中。

实施例24：单剂量安全性和药物动力学研究

在一单一中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中评价单一10、50、100、300和1000mg口服剂量的依普隆的药物动力学、安全性和抗醛甾酮活性。

测定在血浆中依普隆与无活性开放内酯环状的依普隆存在一平衡。也对该无活性开放内酯环状的依普隆的药物动力学进行了评价。该研究使用8个健康男人的7个平行剂量组。每个人接受单一剂量的以下一种：(i)10mg剂量的依普隆(1个10mg剂量胶囊)、(ii)50mg剂量的依普隆(2个25mg剂量胶囊)、(iii)100mg剂量的依普隆(1个100mg剂量胶囊)、(iv)300mg剂量的依普隆(3个100mg剂量胶囊)、(v)1000mg剂量的依普隆(5个200mg剂量胶囊)、(vi)50mg剂量的螺内酯或(vii)安慰剂。使用测定的依普隆、开放内酯环状的依普隆和螺内酯的血液和尿水平来评价药物动力学图谱。

以通过重复给药氟氢可的松的钠和钾的尿水平为基础测定抗醛甾酮活性。以实验室试验、生命体征和相反事件的发生和类型为基础确定安全性。

所使用的依普隆相应于上面实施例4、5、7和8中公开的胶囊(或这些胶囊的组合)。安慰剂为含有乳糖的常规胶囊。在该研究中使用的螺内酯是从Searle Canada(Oakville，Ontario)获得的。本研究中所用的氟氢可的松是由商购获得的氟氢可的松片剂(Florinef_，Squibb BV)组成的。

这些人，在给药该剂量之前已禁食10小时，它们在早上8点时接受该研究药疗法之一的单一口服剂量以及约180mL的水。在本研究药疗法给药之前的9小时所有人接受1.0mg剂量的氟氢可的松；在本研究药疗法给药时接受0.5mg剂量的氟氢可的松；在本研究药疗法给药之后的第2、4、6、8、10、12和14小时接受0.1mg剂量的氟氢可的松；并且在本研究药疗法给药之后的第16小时接受0.5mg剂量的氟氢可的松。除1.0mg剂量氟氢可的松给药时用200mL水之外，每一剂量的氟氢可的松与150mL水一起给药。

在给药之前(1小时内)和本研究药疗法给药之后的第2、3、4和24小时获得一12-铅ECG。在给药之前(1小时内)和本研究药疗法给药之后的第0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时获得体温(空腔)、呼吸率、以及脉率和血压(坐了3分钟之后)。在-0.25(给药之前)和给药之后的第0.5、1、2、3、4、6、8、12、16、24、28、32、48、72和96小时时收集血样。在以下时间收集尿样：-9-0、0-2、2-4、4-6、6-8、8-10、10-12、12-14、14-16和16-24小时。

测定从给药依普隆的人中收集的血浆样品中依普隆和开放内酯环状的依普隆的浓度。测定给药螺内酯的人的血浆样品中螺内酯及其活性代谢物坎利酸内酯、7α-硫代甲基螺内酯和6β-羟基-7α-硫代甲基螺甾内酯的浓度。还测定血浆样品亚类的睾酮水平。对收集的尿进行分析，测定其中的依普隆和开放内酯环状依普隆的浓度、排泄的钠和钾的量以及尿中log₁₀(钠/钾)比。由这些试验对象获得的平均结果报道于下表24A-24J中。体检、生命体征或临床实验室试验结果临产上没有显著变化。所有相反事件的严重性弱。

表24A给药后的血浆依普隆或螺内酯浓度(ng/mL)时间 10mg 50mg 100mg 300mg 1000mg 50mg(小时) (Epl.^*) (Epl.) (Epl.) (Epl.) (Epl.) (Spi.^*)-0.25 0 0 0 0 0 00.5 130.4 552.5 758.0 1619.6 3176.3 10.51.0 177.0 720.6 1224.6 2676.3 5258.8 23.62.0 158.6 692.9 1363.8 2775.0 5940.0 14.43.0 125.4 591.5 1113.5 2225.0 6810.0 14.34.0 105.7 456.6 900.1 1951.3 6218.8 4.86.0 65.3 269.8 558.5 1266.6 4150.0 08.0 34.4 146.4 275.3 842.9 2827.5 012.0 6.0 49.4 124.0 333.0 1335.1 016.0 6.0 18.3 41.9 141.9 646.8 024.0 1.7 3.0 13.1 38.3 208.0 028.0 0 1.8 6.1 21.1 107.1 032.0 0 0 3.0 11.3 61.7 048.0 0 0 0 1.7 22.3 072.0 0 0 0 0 1.4 096.0 0 0 0 0 0 0

^*Epl.＝依普隆；Spi.＝螺内酯。

这些数据证实血浆中依普隆剂量与评价的依普隆剂量的浓度之间的线性关系。

表24B

药物药物动力学参数值(Epl.＝依普隆)

动力学 10mg 50mg 100mg 300mg 1000mg

参数 (Epl.) (Epl.) (Epl.) (Epl.) (Epl.)

AUC_(0-96) 941.5 4017.0 7943.4 18451.4 56435.3[(ng/mL)hr]Cmax(μg/mL) 191.3 797.0 1505.0 2967.5 7261.3

Tmax(小时) 1.3 1.4 1.5 1.5 2.5

T_1/2(小时) 2.1 2.9 4.9 3.7 15.1平均残留时间 3.9 4.2 4.9 5.5 7.0

(小时)口清除率(L/hr) 13.3 13.7 13.1 17.6 18.4

表24C

给药后的血浆的开环内酯浓度(ng/mL)

时间 10mg 50mg 100mg 300mg 1000mg

(小时) (Epl.)¹ (Epl.) (Epl.) (Epl.) (Epl.)

-0.25 0 0 0 0 0

0.5 1.2 24.3 33.9 123.0 191.3

1.0 1.0 34.5 50.3 203.2 359.9

2.0 0 27.1 48.8 177.9 405.8

3.0 0 22.5 40.3 141.4 453.3

4.0 0 17.5 30.6 116.7 392.3

6.0 0 9.5 19.0 74.0 285.3

8.0 0 3.3 6.5 45.1 167.9

12.0 0 0 0 15.3 73.7

16.0 0 0 0 2.1 36.9

24.0 0 0 0 0 8.3

28.0 0 0 0 0 3.2

32.0 0 0 0 0 1.8

48.0 0 0 0 0 0

72.0 0 0 0 0 0¹大多数浓度都在试验检测限度以下；Epl.＝依普隆。

血浆依普隆浓度比血浆开环内酯形式的浓度高约15-20倍。

表24D

药物药物动力学参数值(开环内酯)动力学 10mg 50mg 100mg 300mg 1000mg

参数 (Epl.^*) (Epl.) (Epl.) (Epl.) (Epl.)AUC_(0-96) -- 142.8 246.8 1065.1 3483.5[(ng/mL)hr]Cmax(μg/mL) -- 36.4 60.4 211.8 521.5Tmax(小时) -- 1.0 1.1 1.3 2.5T_1/2(小时) -- 2.7 2.7 2.8 2.6平均残留时间 -- 2.8 3.3 4.2 5.7

(小时)口清除率(L/hr) -- 491.3 445.2 299.8 330.7

^*Epl.＝依普隆。

表24E给药后血浆的睾酮浓度(ng/mL)

的

时间安慰 10mg 50mg 100mg 300mg 1000mg 50mg(小时) 剂 (Epl.^*)(Epl.)(Epl.) (Epl.) (Epl.)(Spi.^*)

-0.25 5.6 5.2 6.5 6.4 5.7 6.5 5.5

0.5 -- 5.5 -- -- -- -- --

1.0 5.0 4.6 6.0 5.6 5.5 5.7 5.6

2.0 5.1 4.6 6.1 5.8 5.3 5.4 5.1

3.0 -- -- 7.1 -- -- 6.9 --

4.0 4.4 4.3 5.1 4.8 5.2 5.1 4.3

6.0 3.5 3.6 4.4 3.8 4.1 4.5 3.3

8.0 3.4 3.8 4.3 3.8 4.5 4.7 3.5

12.0 3.4 3.2 4.5 4.0 4.3 4.0 3.6

24.0 6.1 5.3 7.4 6.0 6.3 7.2 6.0

48.0 5.1 4.7 6.1 6.0 5.7 6.5 5.2

^*参见表24B的附注。

表24F

收集排泄到尿中的依普隆的浓度(量)[ng/mL：(mcg)]

10mg 50mg 100mg 300mg 1000mg

时间 (Epl.^*) (Epl.) (Epl.) (Epl.) (Epl.)

-9-0 0 0 0 0 0

小时 (0 ) (0) (0) (0) (0)

0-2 278.0 1252.2 2623.3 9370.1 17858.6

小时 (21.6) (99.2) (360.2) (677.7) (1482.0)

2-4 191.1 1064.6 2305.6 6465.9 24460.3

小时 (35.8) (175.3) (407.6) (873.7) (5983.3)

4-6 107.2 518.3 1157.3 3865.2 13899.7

小时 (16.5) (60.6) (285.1) (672.6) (4041.5)

6-8 63.8 307.3 627.6 2237.8 8782.1

小时 (7.6) (30.7) (158.8) (337.0) (2083.0)

8-10 0 172.4 362.9 1208.6 4491.0

小时 (0) (27.6) (69.1) (307.9) (1853.9)

10-12 0 72.7 146.6 542.4 2361.1

小时 (0) (16.5) (44.7) (162.4) (1177.2)

12-14 0 23.1 110.3 419.6 3183.7

小时 (0) (11.3) (26.6) (97.4) (892.8)

14-16 0 21.6 36.5 292.6 1405.2

小时 (0) (1.5) (6.6) (52.2) (340.5)

16-24 0 13.1 7.1 126.4 658.0

小时 (0) (4.0) (2.7) (50.4) (366.0)

0-24 (78.8) (410.6) (1271.4) (2872.3) (17246.6)

小时

^*参见表24B的附注。

表24G收集排泄到尿中的开环内酯的浓度(量)[ng/mL：(mcg)]

10mg 50mg 100mg 300mg 1000mg时间 (Epl.^*) (Epl.) (Epl.) (Epl.) (Epl.)-9-0 0 0 0 0 0小时 (0) (0) (0) (0) (0)0-2 1781.8 9833.2 12079.2 47865.1 60184.4小时 (130.9) (689.1) (1079.2) (3357.2) (4589.2)2-4 854.1 6839.0 9309.8 27970.5 56341.5小时 (144.5) (801.3) (1355.4) (3923.5) (12603.2)4-6 532.7 3789.4 3712.5 16280.0 28771.3小时 (77.3) (404.3) (796.7) (2679.3) (8481.4)6-8 513.3 2776.2 2688.1 11626.0 27599.7小时 (50.3) (268.0) (507.1) (1718.3) (5904.1)8-10 130.3 1091.0 1400.6 4425.1 9952.4小时 (25.1) (156.3) (246.7) (1053.8) (3566.2)10-12 44.8 461.6 536.5 1965.5 4822.7小时 (11.0) (91.3) (154.5) (580.9) (2212.1)12-14 38.8 264.9 431.6 1841.2 5549.0小时 (7.4) (64.0) (98.2) (426.7) (1932.3)14-16 26.4 359.9 241.4 1448.3 3877.4小时 (3.2) (33.7) (51.1) (259.8) (920.4)16-24 0 131.0 133.1 721.8 2835.8小时 (0) (42.8) (58.8) (287.8) (1381.6)0to 24 (433.3) (2431.2) (4077.9) (12699.9) (39017.9)小时

^*参见表24B的附注。

排泄到尿中的所有依普隆(即依普隆及其开环内酯形式)占所有所给剂量的约5％。所有依普隆的尿排泄几乎完全是在给药后第一个24小时内发生的。

表24H收集尿Log₁₀(钠/钾)比

安慰 10mg 50mg 100mg 300mg 1000mg 50mg时间剂 (Epl.^*)(Epl.) (Epl.) (Epl.)(Epl.) (Spi.^*)-9-0 0.920 0.918 0.960 0.874 1.026 0.985 1.006小时0-2 0.675 0.313 0.703 0.463 0.761 0.956 0.657小时2-4 0.643 0.435 0.901 0.795 1.140 1.313 0.860小时4-6 0.448 0.401 0.900 0.901 1.231 1.398 0.904小时6-8 0.590 0.618 0.906 0.970 1.451 1.594 1.023小时8-10 0.583 0.578 0.769 0.735 1.265 1.451 0.865小时10-12 0.625 0.614 0.797 0.564 1.123 1.389 0.821小时

^*参见表24B的附注。

使用醛甾酮激动剂氟氢可的松导致尿的log₁₀(钠/钾)比降低。使用50mg或更大剂量的依普隆在12小时内使具有相应钠排泄增加的氟氢可的松的效果正好相反。

表24I收集尿的钠排泄(mmol)

安慰 10mg 50mg 100mg 300mg 1000mg 50mg时间剂 (Epl.^*) (Epl.) (Epl.) (Epl.) (Epl.) (Spi.^*)-9-0 28.8 33.4 29.2 25.7 32.8 32.8 29.1小时0-2 6.5 4.8 6.1 5.6 5.8 9.3 4.1小时2-4 7.2 7.3 10.3 11.7 15.7 28.1 8.5小时4-6 5.9 4.3 10.2 15.0 21.9 29.9 9.4小时6-8 6.0 6.2 9.0 17.9 23.3 36.1 14.8小时8-10 7.2 7.0 9.4 13.0 25.6 46.8 13.4小时10-12 8.1 7.1 10.8 7.3 16.1 29.3 8.4小时12-14 9.6 10.0 11.7 10.2 17.5 44.2 11.5小时14-16 6.7 4.2 4.0 4.2 8.6 17.0 5.9小时 16-24 5.3 6.8 7.3 6.6 10.0 18.8 11.8小时

^*参见表24B的附注。

表24J收集尿的钾排泄(mmol)

安慰 10mg 50mg 100mg 300mg 1000mg 50mg时间剂 (Epl.^*)(Epl.) (Epl.) (Epl.) (Epl.) (Spi.^*)-9-0 34.2 36.8 29.9 33.8 29.9 34.1 26.9小时0-2 10.3 12.8 10.0 13.7 8.4 9.8 7.5小时2-4 14.9 17.4 13.8 15.1 10.9 13.9 11.8小时4-6 15.9 13.9 12.7 17.2 12.4 12.2 10.2小时6-8 12.0 12.9 11.3 15.2 7.9 9.9 13.3小时8-10 15.5 16.7 15.5 18.2 14.0 16.6 17.9小时10-12 16.2 15.8 16.3 15.0 12.2 12.1 12.5小时12-14 20.5 24.9 23.3 21.6 19.3 21.8 20.6小时14-16 13.1 13.3 9.8 11.4 10.5 9.3 11.4小时16-24 25.3 27.6 28.3 29.3 21.5 25.7 27.9小时

^*参见表24B的附注。

这些数据证实了依普隆剂量于抗醛甾酮活性之间的线性关系。尿中钠的排泄和尿的log₁₀(钠/钾)比随依普隆剂量的增加而增加。

实施例25：吸收、分布、新陈代谢和排除研究

使用开放-示踪、单剂量研究评价单一100mg依普隆口服液的吸收、分布、新陈代谢和排除图谱。也评价无活性开放内酯环状依普隆的药物动力学。

该研究使用8个健康男人。每个人接受单一100mg口服剂量的[¹⁴C]依普隆溶液(比活为0.75Ci/mg)。在约定间隔收集血浆、唾液、呼吸、尿和排泄物样品，并分析样品的放射性和依普隆及其开放内酯环状的浓度。以实验室试验为基础确定安全性、生命体征和相反事件的发生和类型。

这些人，在给药该剂量之前已禁食一整夜，它们在早上8点时接受单一100mg剂量的在80mL苹果汁/羟丙基-β-环糊精混合物中重组的放射标记的依普隆含水口服液。在给药之后的第1、2和3小时这些人咽下约200mL水。

在给药之前(1小时内)和本研究药疗法给药之后的第2、3、4和24小时获得一12-铅ECG。在给药之前(0.5小时内)和本研究药疗法给药之后的第0.5、1、4和24小时获得体温(空腔)、呼吸率、以及脉率和血压(坐了3分钟之后)。在-0.25(给药之前)和给药之后的第0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16、24、36、48、72和96小时时收集血样。在以下时间收集尿样：-12-0、0-2、2-4、4-8、8-12、12-24、24-48、72-96、96-120、120-144和144-168小时。在给药后即刻以及连续直到第8天的早上8点收集各个的粪便样品。此外，提供一个给药前的粪便样品。在给药之前0.5小时和给药之后的第0.5、1、2、4、6、12和24小时获取唾液样品。在给药之前0.5小时和给药之后的第1、2、3、4、6、8、12、24、36和72小时获取呼吸样品。

数据显示，依普隆是通过新陈代谢排除的，并且排泄物中没有未改变的依普隆。以总放射性计尿和粪便中排泄的剂量的平均百分比分别为66.6％和32.0％。尿和粪便中的放射性大部分为代谢物并且低于15％的为依普隆。以依普隆及其开放内酯环形式计的尿中排泄的剂量的平均百分比分别为1.65％和4.98％。以依普隆及其开放内酯环形式计的粪便中排泄的剂量的平均百分比分别为0.807％和2.46％。体检、生命体征或临床实验室试验结果临产上没有显著变化。没有严重的负面影响。

在任意时间从任意对象收集的呼吸中不能检测到总放射性浓度。在1.5小时血浆样品中与血浆蛋白结合的总放射性的平均百分比为49.4％。在这些样品中的总放射性的平均浓度为2.39μg/mL。当[¹⁴C]依普隆掺加到已冷冻的对照血浆中时，在14.5μg/mL的浓度下结合的依普隆百分比为40.4％。

所选试验的平均结果报道于下表25A、25B、25C和25D中。

表25A

药物总放射性

动力学血浆全血唾液

参数 (+SEM) (+SEM) (+SEM)AUC_0-inf(ng当量hr/mL) 18400±1200 12800±800 7960±500

C_max(ng当量/mL) 2490±110 1770±80 2170±280

T_max(小时) 1.3±0.2 1.1±0.2 0.6±0.1

表25B

血浆浓度(ng/mL)给药后的时间(小时) 依普隆开放内酯环形式

-0.5 0 0

0.5 1345.0 63.2

1.0 1617.5 78.0

1.5 1591.3 70.8

2.0 1418.8 59.9

2.5 1258.1 51.0

3.0 1176.3 46.9

4.0 1001.4 41.9

6.0 595.5 23.0

8.0 390.6 13.0

12.0 148.6 1.9

16.0 68.0 0

24.0 17.3 0

36.0 0 0

48.0 0 0

72.0 0 0

96.0 0 0

表25C

血浆药物动力学参数

依普隆开放内酯环形式AUC_(0-96)[(ng/mL)hr] 9537.2 352.2Cmax(μg/mL) 1721.3 82.8

Tmax(小时) 1.3 1.1

T_1/2(小时) 3.8 3.1平均残留时间(小时) 4.8 3.4口清除率(L/hr) 11.4 306.3

表25D

尿排泄

依普隆开放内酯环形式

收集浓度量浓度量

时间 (ng/mL) (mcg) (ng/mL) (mcg)

-12-0小时 0 0 0 0

0-2小时 2933.4 457.5 9004.8 1345.3

2-4小时 1635.2 622.0 4235.1 1249.6

4-8小时 1067.0 314.0 4717.1 1349.8

8-12小时 388.9 158.0 1555.7 596.2

12-24小时 99.5 95.7 438.0 400.0

24-48小时 0 0 22.2 38.8

48-72小时 0 0 0 0

超过90％的尿的放射性在第一个24小时内排泄掉，这说明依普隆及其代谢物被快速排泄掉。大多数尿和粪便的放射性都归咎于代谢物，这说明了肝多方面的新陈代谢。

实施例26：生物利用度研究

以一组健康成年男人的开放-示踪、随机、单剂量、5种方式交叉研究评价5个不同制剂(每种含有100mg剂量的依普隆)的生物利用度和安全性。这些人接受5个如下给药的单剂量100mg的依普隆：(i)一个依普隆100mg立即释放(IR)胶囊，(ii)一个依普隆100mg立即释放(IR)片剂，(iii)一个具有2小时的50％体外溶解时间的依普隆100mg控制释放(CR)片剂，(iv)一个具有4小时的50％体外溶解时间的依普隆100mg控制释放(CR)片剂，和(iv)一个具有6小时的50％体外溶解时间的依普隆100mg控制释放(R)片剂。总共13个人开始该研究，其中9个人完成所所有5个处理。处理分成7天。每种制剂的具体药物组合物报道于表26A中。

表26A

片剂/胶囊的wt％

IR胶囊 IR片剂 2小时CR 4小时 6小时

片剂¹ CR片剂² CR片剂³

成分 (T.^*A) (T.B) (T.C) (T.D) (T.E)

依普隆 25 30 30 30 30乳糖一水合物 57.86(Fast-Fl 42 40 34 30.5

o^TM乳糖)微晶纤维素 11.34 17.5(7.5％内 19.5 19.5 15(Avicel_PH101) (Avicel_PH ⁴+10％外⁴)

102)交联羟甲纤维素钠 2 5 -- -- --(Ac-Di-Sol^TM)Methocel_K4M -- -- 6 12 20

Premium羟丙基甲基纤维素 -- 3 3 3 3(Pharmacoat^TM603)十二烷基硫酸钠0.5 1 -- -- --

滑石粉 2.5 1 1 1 1

硬脂酸镁 0.3 0.5 0.5 0.5 0.5胶体二氧化硅 0.5 - - - --

合计 100 100 100 100 100

¹50％体外溶解时间为2小时。

²50％体外溶解时间为4小时。

³50％体外溶解时间为6小时。

^*T.＝处理

⁴内＝颗粒内；外＝颗粒外。

这些人，在给药每一剂量之前已禁食8小时且禁水1小时，它们在第1、8、15、22和29天以5个随机处理顺序(ABDCE、BCAED、CDEAB、DECBA和EABDC)之一接受单一口服剂量。在早上8点给药和约180mL水。在给药之前0.5和给药之后第0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、16、24、36和48小时收集血样。在给药后0-24小时以及24-48小时之间收集尿样并混合。在Phoenix Intemational Life Sciences，Quebec，Canada分别分析血浆和尿中的依普隆及其无活性开放内酯环形式。使用用于无活性开放内酯环形式的验证高效液相色谱(“HPLC”)步骤测定血浆和尿中的依普隆及其无活性开放内酯环形式的浓度。对依普隆和无活性形式而言，尿中的测定下限为约50ng/mL。获得的平均结果报道于下表26B、26C、26D和26E中。表26F描述了本实施例中所用的几种制剂的微粒化依普隆粒度分布(以微米计)。

表26B给药后的血浆依普隆浓度(ng/mL)时间 IR胶囊 IR片剂 2小时CR片 4小时CR片 6小时CR片

剂剂剂-0.5 3.0 0 0 0 0

0.5 939.3 818.2 287.2 144.1 53.5

1.0 1335.8 1413.0 579.2 337.1 176.1

2.0 1560.7 1616.6 973.8 569.0 393.8

3.0 1426.8 1402.1 1111.5 718.3 555.1

4.0 1292.3 1130.2 1109.2 826.1 616.3

6.0 851.3 759.6 933.2 753.2 525.6

8.0 536.9 506.4 690.1 691.7 524.710.0 386.3 328.3 540.3 631.1 430.612.0 250.9 227.1 417.3 597.5 429.916.0 124.3 121.8 229.0 390.1 357.224.0 33.2 52.6 81.2 171.0 168.336.0 7.1 6.5 17.2 29.4 39.848.0 11.8 6.5 6.6 11.4 12.6

表26C药物动力学依普隆血浆药物动力学参数

参数 IR胶囊 IR片剂 2小时CR片 4小时CR片 6小时CR片

剂剂剂AUC_(0-48) 12042.69 12092.16 11949.27 13263.23 10663.00[(ng/mL)hr]AUC_(0.LQC) 11944.77 11981.35 11706.29 13061.75 10588.93[(ng/mL)hr]AUC_(0-∞) 11224.29 12188.89 12045.98 13402.55 10815.43[(ng/mL)hr]

Cmax 1704.90 1668.76 1152.65 878.87 709.91(μg/mL)C_max/AUC_(0-LQC)0.16 0.17 0.11 0.07 0.08(hr^-1)T_max(小时) 1.84 1.34 3.34 4.56 7.55T_1/2(小时) 4.08 4.10 5.17 5.41 6.01XU_(0-24)(mg) 1.82 1.98 1.81 1.57 1.47XU_(24-48)(mg) 0.01 0.06 0.00 0.16 0.17XU_(0-48)(mg) 1.83 2.04 1.81 1.73 1.64

表26D给药后的时间血浆开环内酯的浓度(ng/mL)

(小时) IR胶囊 IR片剂 2小时CR片 4小时CR片 6小时CR片

剂剂剂

-0.5 0 0 0 0 0

0.5 46.5 39.2 9.7 2.9 0.0

1.0 65.4 68.1 24.5 13.3 3.9

2.0 71.1 78.7 43.8 22.9 14.3

3.0 65.0 66.1 47.1 29.5 21.4

4.0 57.5 54.2 47.2 39.3 22.4

6.0 42.3 39.7 46.8 35.5 21.8

8.0 23.8 25.8 33.3 33.4 25.4

10.0 19.5 14.4 26.5 30.2 18.2

12.0 10.6 7.8 20.5 29.0 18.7

16.0 3.9 3.2 10.2 16.4 14.6

24.0 0.0 1.2 1.7 4.9 4.3

36.0 0 0 0 0 1.0

48.0 0 0 0 0 0

表26E药物动力学开环内酯血浆药物动力学参数

参数 IR胶囊 IR片剂 2小时CR片 4小时CR片 6小时CR片

剂剂剂AUC_(0-48) 533.56 502.88 527.62 554.71 402.03[(ng/mL)hr]AUC_(0-LQC) 504.91 475.75 489.86 495.61 356.94[(ng/mL)hr]Cmax 86.73 81.81 51.16 44.26 32.59(μg/mL)T_max(小时) 1.89 1.67 4.34 4.79 7.67XU_(0-24)(mg) 5.94 6.43 6.81 6.42 4.83XU_(24-48)(mg) 0.16 0.32 0.25 0.70 0.74XU_(0-48)(mg) 6.10 6.75 7.06 7.12 5.56

表26F

微粒化依普隆粒度分布(微米)

D_值 IR胶囊 IR平均、2小时、4小时和

6小时CR片剂

D₅ 2 3

D₁₀ 3 5

D₅₀ 18 33

D₇₅ 39 63

D₉₀ 82 96

D₉₅ 114 119

实施例27：食品研究的效果

使用开放-示踪、随机、交叉研究评价禁食和喂食条件下依普隆的药物动力学图谱，以及依普隆的安全性和耐受性。以相反事件、生命体征和临床实验室试验为基础评价安全性。在以下条件下在第1天和第8天将12个健康男性随机接受单一100mg剂量的依普隆：(i)禁食条件，或(ii)立即给予高脂肪早餐。这些人在第1天和第8天的早上8点以实施例7中所述的胶囊形式以及约200-240mL水口服(给予)单一100mg剂量的依普隆。随机接受高脂肪早餐的这些人应在给药之前在20分钟内将膳食完全消化。高脂肪早餐含有约33g蛋白质，75g脂肪，58g碳水化合物和1000卡热量。在-0.5(给药前)、给药后1、2、3、4、6、8、12、16、24、28、32、48和72小时收集血样并分析测定依普隆及其开放内酯环形式的浓度。在生命体征或体检时临床上没有显著变化。所有相反事件的严重性弱。将这些平均结果报道于下表27A和27B中。

表27A

血浆浓度(ng/mL)给药后的时间禁食条件高脂肪早餐

小时依普隆开环内酯依普隆开环内酯形式

形式

-0.5 0 0 0 0

0.5 1010.500 69.163 71.225 2.300

1.0 1562.667 91.208 366.192 17.392

2.0 1393.333 70.600 712.250 36.964

3.0 1174.417 58.833 1038.167 56.742

4.0 955.167 45.042 1239.750 66.817

6.0 586.583 31.773 946.000 51.675

8.0 387.583 18.708 672.833 30.950

12.0 150.850 5.519 282.250 12.708

16.0 68.783 0 130.467 2.540

24.0 17.667 0 39.008 0

28.0 7.617 0 21.733 0

32.0 3.283 0 7.508 0

48.0 0 0 1.908 0

72.0 0 0 0 0

表27B

血浆药物动力学参数值药物动力学禁食条件高脂肪早餐

参数依普隆开环内酯依普隆开环内酯形式

形式AUC_(0-96) 9202.063 430.624 10171.631 470.137[(ng/mL)hr]

C_max 1634.167 100.158 1334.333 73.858

(μg/mL)T_max(小时) 1.292 3.076 3.750 3.198T_1/2(小时) 3.369 3.750 3.71 1.125

对依普隆及其开环内酯形式而言，高脂肪膳食导致C_max降低以及T_max增加，但是对AUC_0-96和T_1/2的影响最小或不能测出。这些结果说明，高脂肪膳食对依普隆吸收的影响最小，但是它的确降低了吸收速度。因此，可以在不考虑进食时间的情况下给予依普隆，这是因为食品的影响显然具有最小的临床重要性。

实施例28：复合剂量研究

以40个健康男性(5个组，每组8个人)的双盲、随机安慰对照、增加口服剂量、接着专门小组研究评价几个剂量的依普隆的复合口服剂量耐受性和药物动力学。该研究药疗法是按以下3个剂量专门小组给药的，其中每个专门小组包括依普隆、螺内酯和安慰剂。在第1天使用单剂量的100mg(1个100mg剂量)、300mg(3个100mg剂量胶囊)或1000mg剂量依普隆(5个200mg剂量胶囊)、1000mg剂量的螺内酯、或者安慰剂。该100mg和200mg剂量胶囊分别相应于实施例7和8中所述的那些。48小时间隔之后，一天一次使用该研究药物，连续11天。在第12-13天用氟氢可的松刺激之后测定抗醛甾酮活性。血浆药物动力学结果报道于下表28中。

表28依普隆剂量：血浆药物动力学参数值药物动力学依普隆开环形式

参数单剂量复合剂量单剂量复合剂量100mg剂量：AUC[(ng/mL)hr] 11349 11772 613 663

C_max 1747 1904 108 129

(μg/mL)T_max(小时) 1.8 1.1 1.7 0.7T_1/2(小时) 3.9 4.0 3.5 3.3300mg剂量：AUC[(ng/mL)hr] 23890 26514 1844 2200

C_max 3227 3582 292 364(μg/mL)T_max(小时) 2.4 1.8 1.8 1.3T_1/2(小时) 4.6 4.6 3.0 3.51000mg剂量：AUC[(ng/mL)hr] 62053 63249 5912 6310

C_max 6885 7394 782 830(μg/mL)T_max(小时) 2.0 1.4 1.7 1.3T_1/2(小时) 8.7 6.2 3.7 4.8

在给药后24小时所有剂量组的依普隆血浆浓度都可测出。在单一或复合剂量之后，依普隆血浆浓度和平均剂量调整过的AUC值显示：在100mg-1000mg剂量范围内缺乏剂量比例性。在单一或复合剂量之后，开环内酯形式的结果与剂量比例性一致。总的说来，依普隆或其开环内酯形式不存在显著或剂量相关的积聚。

尿中排泄的总依普隆(即依普隆及其开环内酯形式)占所有所给剂量的约5％尿排泄的总依普隆几乎完全是在给药后第一个24小时内发生的。在100mg-1000mg下在单剂量给药之后依普隆显著地增加尿中log₁₀(钠/钾)。然而，在给予复合剂量的依普隆或螺内酯之后，不能维持尿中log₁₀(钠/钾)值增加。在单剂量依普隆之后，血清钠和钾浓度没有明显变化，但是在复合剂量给药之后，注意到暂时的钠浓度降低以及钾浓度增加。依普隆引起平均血浆肾素(活性以及总)水平和血清醛甾酮水平的剂量相关性增加，但对大多数血清性激素和甲状腺图谱未显示任何一致、持续或剂量相关的影响。

实施例29：治疗高血压的研究

相对安慰剂，以多中心、随机、双盲、安慰剂导入、平行组研究评价一定剂量范围的依普隆在治疗高血压时的安全性和功效。含有作为活性参照药物的螺内酯50mg BID。417个患者随机进行以下8种治疗中的一种：(i)安慰剂BID；(ii)依普隆50mg QD；(iii)依普隆100mgQD；(iv)依普隆400mg QD；(v)依普隆25mg BID；(vi)依普隆50mgBID；(vii)依普隆200mg BID；和(viii)螺内酯50mg BID。第一功效可变量是双盲治疗8周后在沟血浆水平测定的袖口舒张期血压的变化(ΔDBP；坐姿)。测定的第二可变量是沟袖口收缩期血压的变化(ΔSBP；坐姿)，24小时平均舒张期血压的变化(ΔDBP)以及24小时平均收缩期血压的变化(ΔSBP)。分析这些第一和第二功效可变量，以比较每个依普隆剂量组、以及依普隆和螺内酯与安慰剂的BID与QD剂量方案。还分析给药8周后血浆肾素和血清醛甾酮的变化作为功效的次要测定。

与安慰剂相比，在治疗8周之后所有依普隆剂量降低了基线的袖口舒张压和收缩压。使用增加量的依普隆观察到舒张期血压和收缩期血压降低更大。一般说来，血压值的等效降低与QD和BID给药方案有关。然而，BID给药方案趋于更大降低。在24小时沟移动血压中观察到相似的变化。在该研究全过程中，心率从基线的平均变化在所有治疗组中最小，心率的最大平均增加和降低分别为+2次搏动/分钟和-1.8次搏动/分钟。与醛甾酮受体拮抗剂一致，与安慰剂相比，在依普隆和螺内酯治疗组中醛甾酮都增加，总肾素水平和活性肾素水平也都增加。通过比较相反事件的发生率、退缩、以及治疗组与安慰剂组的尿液分析、血液学和生化实验室试验的结果评价安全性。

在所有依普隆治疗组中存在少量但恒定的钾增加和钠降低。在这些依普隆治疗组中与安慰剂比较，BUN、尿酸水平增加并且尿pH降低。这些患者都很好地忍受了每个依普隆给药方案。在1000mg-所使用的最高剂量中没有观察到副作用。

每个依普隆胶囊的具体药用组成报道于实施例5、6、7和8中。安慰剂为含有乳糖的常规胶囊。该研究中所用的螺内酯是从SearleCanada(Oakville，Ontario)获得的。

从这些试验患者中获得的平均结果报道于下表29A和29B中。

表29A

第一功效可变量：第二功效可变量：治疗方案沟的ΔDBP 沟的ΔSBP 24小时平均 24小时平均

(mmHg.坐姿) (mmHg.坐姿) ΔDBP(mmHg) ΔSBP(mmHg)安慰剂 -1.0 2.0 0.6 0.0依普隆 -4.4 -4.6 -4.8 -7.150mgQD依普隆 -4.5 -8.0 -6.1 -9.7100mgQD依普隆 -8.9 -14.1 -7.6 -13.0400mgQD依普隆 -4.5 -8.9 -3.9 -7.425mgBID依普隆 -7.8 -11.8 -7.2 -12.650mgBID依普隆 -9.4 -15.8 -9.3 -15.9200mg BID螺内酯 -9.5 -17.6 -8.9 -15.750mgQD

在本研究药疗法给药之后约12-24小时间隔内观察到舒张期血压平均增加约5％或更大。

表29B

治疗方案血浆肾素活件：血清醛甾酮：

从基线的平均变化(mU/L) 从基线的平均变化(ng/dL)

安慰剂 2.2 1.0

依普隆 2.9 6.0

50mgQD

依普隆 13.9 10.5

100mgQD

依普隆 21.2 19.2

400mgQD

依普隆 1.2 7.3

25mg BID

依普隆 15.0 10.0

50mg BID

依普隆 32.0 32.8

200mg BID

螺内酯 13.3 19.2

50mgQD

在本研究药疗法给药之后约12-24小时间隔内观察到血浆肾素浓度平均增加约10％或更大。在本研究药疗法给药之后约12-24小时间隔内观察到血浆醛甾酮浓度平均增加约50％或更大。

实施例30：依普隆粒度的影响

在狗模型中研究药物组合物中所用依普隆原料的粒度对依普隆血浆浓度和相关生物利用度的影响。对4只体重为8-12kg的健康雌性小猎兔犬经胃内给予一含有下表30A所述配方的立即释放(IR)胶囊，然后给予约10mL的水。

表30A

组分片剂的wt％量(mg)

依普隆 50.00 200.00乳糖，Fast-Flo^TM，含水 36.95 147.80

微晶纤维素 7.25 29.00

(Avicel_PH102)

十二烷基硫酸钠 0.50 2.00

交联羟甲纤维素钠 2.00 8.00

滑石粉，USP 2.50 10.00

胶体二氧化硅 0.50 2.00

硬脂酸镁 0.30 1.20

合计 100.00 400.00胶囊，大小#0，白色不透明 1个胶囊

在给药该胶囊之前将这些狗禁食15-20小时，直到给药至少4个小时之后再进食。在给药后的第0、0.5、1、2、3、4、6、8和24小时通过静脉穿刺收集血样(约3mL)于含有肝素的冷冻管中。将这些血样立即放在冰上。离心约15分钟之后将血浆完全从血样中分离。所得血浆样品在约-20℃下冷并贮藏，直到分析时。使用一LC/MS/MS步骤进行分析。

使用相同的4只狗对三个制剂进行该研究，所述制剂除了依普隆原料的粒度之外其它相同。所评价的制剂使用D₉₀粒度(即至少90％的颗粒为)分别低于约212微米、低于约86微米和低于约36微米的依普隆原料。在每一制剂给药之间保证洗胃时间不少于5天。依普隆原料的D₉₀粒度从约212微米降低至低于约86微米使得相对生物利用度增加几乎100％。这些平均结果报道于下表30B和30C中。

表30B

血清依普隆浓度(μg/mL)

时间 D₉₀＝212 D₉₀＝86 D₉₀＝36(小时) 微米微米微米

0 0 0 0

0.5 1.83 3.65 1.99

1.0 2.40 6.18 5.86

2.0 3.77 6.89 6.77

3.0 2.85 5.70 6.60

4.0 2.61 4.39 5.56

6.0 1.63 3.11 3.31

8.0 1.10 1.90 2.09

24.0 0.0252 0.032 0.0706

表30C

药物动力学参数值

药物动力学 D₉₀＝212 D₉₀＝86 D₉₀＝36

参数微米微米微米C_max(μg/mL) 3.98 7.02 7.39

T_max(小时) 1.50 1.75 2.25AUC[(μg/mL)hr] 26.6 49.2 53.1相对生物利用度(％) 53.25 100 107.9

定义

术语″载体材料″意思是包含在药物组合物中能赋予某些所需性能的材料。例如，在为片剂情况下，可以加入载体材料使溶解速度适中，掩盖坏的味道，或改善片剂的外观。

术语″基质″或″基质体系″意思是加入活性药物的给定制剂的所有载体材料的组合。

术语″AUC_(0-48)″意思是使用线性梯形规则测定的血浆浓度-时间曲线中从t＝0到t＝48的面积，单位为[(ng/mL)hr]。

术语″AUC_(0-LQC)″意思是使用梯形规则测定的血浆浓度-时间曲线中从t＝0至最后可计量浓度(″LQC″)的面积，单位为[(ng/mL)hr]。

术语″C_max″意思是观察到的最大浓度。

术语″T_max″意思是C_max时的时间。

术语″T_1/2″意思是最终半衰期，单位为小时，是通过浓度的自然对数(ln)与时间的简单线性回归在浓度-时间曲线的“最终相”的数据点确定的。T_1/2以ln(2)/(-β)计算。

术语″AUC_(0-∞)″是以AUC_(0-LQC)＋LQC/(-β)计算的，其中LQC为最后可计量的浓度，β为由T_1/2计算的斜率。

术语″C_max/AUC_(0-LQC)″意思是吸收的速度。

术语″XU_(0-τ)″意思是以尿中药物浓度乘以尿的体积计算的每次收集(0-24、24-48和0-48小时)的尿中的依普隆(或无活性开放内酯环状的依普隆)的总量。

术语″MRT″是以瞬间曲线的面积计算的平均停留时间(AU/MC_(0-96)除以AUC_(0-96)。

术语″CL/F″意思是以(1000x以mg计的剂量)/AUC_(0-96)计算的表观(口)清除率。

显而易见，可以在不背离本发明范围的情况下对上述制剂和方法进行各种改变，并打算将上面说明书中所包含的所有物质作为说明性，而非限制性解释。将本文所列的所有专利加入作为参考。

Claims

1.一种药物组合物，含有约10mg-约1000mg的微粒化依普隆和药用可接受的载体材料。

2.如权利要求1的药物组合物，其中所述组合物含有约20mg-约400mg的微粒化依普隆。

3.如权利要求1的药物组合物，其中所述组合物含有约25mg-约150mg的微粒化依普隆。

4.如权利要求1的药物组合物，其中所述组合物含有约25mg-约100mg的微粒化依普隆。

5.如权利要求1的药物组合物，其中所述载体材料为纤维素类，并且所述纤维素类载体材料选自：提纯的纤维素、微晶纤维素和烷基纤维素及其衍生物和盐。

6.如权利要求1的药物组合物，含有一种或多种药用可接受的粘合剂，其中所述粘合剂以组合物总重量的约0.5％-约25％存在。

7.如权利要求6的药物组合物，其中所述粘合剂选自：阿拉伯胶、黄蓍胶、蔗糖、明胶、葡萄糖、淀粉、纤维素类、藻酸、藻酸盐、硅铝酸镁、聚乙二醇、树胶、多糖酸、膨润土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯类、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素和预凝胶化淀粉。

8.如权利要求1的药物组合物，含有一种或多种药用可接受的稀释剂，其中所述稀释剂以组合物总重量的约5％-约99％存在。

9.如权利要求8的药物组合物，其中所述稀释剂选自：乳糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、蔗糖基稀释剂、糖果店的糖、一碱价硫酸钙一水合物、硫酸钙二水合物、乳酸钙三水合物、葡萄糖酸盐类、肌醇、水解过的谷物固体、直链淀粉、粉状纤维素、碳酸钙、甘氨酸和膨润土。

10.如权利要求1的药物组合物，含有一种或多种药用可接受的崩解剂，其中所述崩解剂以组合物总重量的约0.5％-约30％存在。

11.如权利要求10的药物组合物，其中所述崩解剂选自：淀粉、淀粉甘醇酸钠、粘土、纤维素类、藻酸盐、预胶凝化玉米淀粉、交联聚维酮和树胶。

12.如权利要求1的药物组合物，含有一种或多种药用可接受的润湿剂，其中所述润湿剂以组合物总重量的约0.1％-约15％存在。

13.如权利要求12的药物组合物，其中所述润湿剂选自：油酸、一硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇一油酸酯、脱水山梨糖醇一月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇—月桂酸酯、油酸钠和十二烷基硫酸钠。

14.如权利要求1的药物组合物，含有一种或多种药用可接受的润滑剂，其中所述润滑剂以组合物总重量的约0.1％-约10％存在。

15.如权利要求14的药物组合物，其中所述润滑剂选自：甘油廿二碳酸酯、硬脂酸盐、硬脂酸、氢化植物油、滑石粉、蜡、Stearowet、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、DL-亮氨酸、聚乙二醇、油酸钠、十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁。

16.如权利要求1的药物组合物，含有一种或多种药用可接受的防粘剂或助流剂，其中所述防粘剂或助流剂以组合物总重量的约0.25％-约10％存在。

17.如权利要求16的药物组合物，其中所述防粘剂或助流剂选自：滑石粉、玉米淀粉、DL-亮氨酸、十二烷基硫酸钠和金属硬脂酸盐。

18.如权利要求6的药物组合物，其中所述微粒化依普隆以组合物总重量的约1％-约90％存在。

19.如权利要求18的药物组合物，含有一种或多种选自如下的载体材料：稀释剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂和防粘剂或助流剂。

20.如权利要求18的药物组合物，含有羟丙基甲基纤维素。

21.如权利要求18的药物组合物，含有乳糖。

22.如权利要求18的药物组合物，含有微晶纤维素。

23.如权利要求18的药物组合物，含有交联羟甲纤维素钠。

24.如权利要求1的药物组合物，含有：

组合物总重量的约5-约90％的乳糖；

组合物总重量的约5-约90％的微晶纤维素；和

组合物总重量的约0.5-约10％的羟丙基甲基纤维素。

25.如权利要求1的药物组合物，含有：

约1-约90wt％的微粒化依普隆；

约5-约90wt％的乳糖；

约5-约90wt％的微晶纤维素；和

约0.5-约10wt％的羟丙基甲基纤维素。

26.如权利要求1的药物组合物，含有：

约19-约40wt％的微粒化依普隆；

约32-约52wt％的乳糖；

约8-约28wt％的微晶纤维素；和

约1-约8wt％的羟丙基甲基纤维素。

27.如权利要求1的药物组合物，含有：

约24-约35wt％的微粒化依普隆；

约37-约47wt％的乳糖；

约13-约23wt％的微晶纤维素；

约2-约6wt％的交联羟甲纤维素钠；和

约2-约4wt％羟丙基甲基纤维素。

28.如权利要求1的药物组合物，含有：

约28-约31wt％的微粒化依普隆；

约41-约43wt％的乳糖一水合物；

约17-约19wt％的微晶纤维素；

约4.5-约5.5wt％的交联羟甲纤维素钠；和

约2.5-约3.5wt％的羟丙基甲基纤维素。

29.如权利要求1的药物组合物，为包衣或未包衣的单位剂量片剂形式，其中所述未包衣片剂或包衣之前的包衣片剂含有：

约29.4wt％的微粒化依普隆；

约42wt％的乳糖；

约18.1wt％的微晶纤维素；

约5wt％的交联羟甲纤维素钠；

约3wt％的羟丙基甲基纤维素；

约1wt％的十二烷基硫酸钠；

约1wt％的滑石粉；和

约0.5wt％的硬脂酸镁。

30.如权利要求1的药物组合物，含有：

约23mg-约27mg的微粒化依普隆；

约34mg-约38mg的乳糖；

约14mg-约17mg的微晶纤维素；

约3mg-约6mg的交联羟甲纤维素钠；

约1mg-约4mg的羟丙基甲基纤维素；

约0.25mg-约1.5mg十二烷基硫酸钠；

约0.25mg-约1.5mg滑石粉；和

约0.1mg-约1mg硬脂酸镁。

31.如权利要求1的药物组合物，含有：

约48mg-约52mg的微粒化依普隆；

约70mg-约73mg的乳糖；

约29mg-约33mg的微晶纤维素；

约6mg-约10mg的交联羟甲纤维素钠；

约4mg-约6mg的羟丙基甲基纤维素；

约1mg-约2.5mg十二烷基硫酸钠；

约1mg-约2.5mg滑石粉；和

约1mg-约1.5mg硬脂酸镁。

32.如权利要求1的药物组合物，含有：

约98mg-约102mg的微粒化依普隆；

约141mg-约145mg的乳糖；

约60mg-约64mg的微晶纤维素；

约16mg-约18mg的交联羟甲纤维素钠；

约9mg-约11mg的羟丙基甲基纤维素；

约3mg-约4mg十二烷基硫酸钠；

约3mg-约4mg滑石粉；和

约1mg-约2mg硬脂酸镁。

33.如权利要求1的药物组合物，为单位口服剂型。

34.如权利要求1的药物组合物，其中所述组合物为单位剂量片剂或胶囊形式。

35.如权利要求1的药物组合物，其中所述组合物为单位剂量片剂形式。

36.如权利要求35的药物组合物，其中所述单位剂量片剂为经过包衣的单位剂量片剂。

37.如权利要求1的药物组合物，为具有25mg、50mg或100mg剂量依普隆的口服单位剂量片剂或胶囊。

38.一种液体剂型的药物组合物，含有微粒化依普隆和β-环糊精。

39.一种药物组合物，含有微粒化依普隆和药用载体材料，其中所述组合物适宜作为醛甾酮受体阻断剂一天一次或一天两次口服。

40.如权利要求1的药物组合物，其中所述组合物在人体内消化后约12-约24小时间隔内提供作为醛甾酮受体阻断剂的治疗效果。

41.如权利要求1的药物组合物，其中所述组合物在消化后约24小时间隔内提供作为醛甾酮受体阻断剂的治疗效果。

42.如权利要求1的药物组合物，其中在体外0.1N HC1中在20分钟内释放组合物中至少50％的依普隆。

43.如权利要求42的药物组合物，为适宜一天一次或一天两次口服的口服剂量片剂或胶囊形式。

44.如权利要求1的药物组合物，为适宜一天一次口服的口服剂量片剂或胶囊形式，并且其中在体外0.1N HCl中在15分钟内释放组合物中至少50％的依普隆。

45.权利要求33的药物组合物的单位口服剂型，其中将所述组合物直接包封或直接压缩成片剂。

46.权利要求33的药物组合物的单位口服剂型，其中将所述组合物湿造粒并包封或压缩成片剂。

47.权利要求33的药物组合物的单位口服剂型，其中将所述组合物干造粒并包封或压缩成片剂。

48.如权利要求1的药物组合物，其中用于制备药物组合物的至少90％的微粒化依普隆颗粒的粒度小于约200微米。

49.如权利要求1的药物组合物，其中用于制备药物组合物的至少90％的微粒化依普隆颗粒的粒度小于约150微米。

50.如权利要求1的药物组合物，其中用于制备药物组合物的至少90％的微粒化依普隆颗粒的粒度为约30-约110微米。

51.如权利要求1的药物组合物，其中用于制备药物组合物的至少90％的微粒化依普隆颗粒的粒度为约30-约50微米。

52.如权利要求1的药物组合物，其中用于制备药物组合物的至少90％的微粒化依普隆颗粒的粒度为约50-约150微米。

53.如权利要求1的药物组合物，其中用于制备药物组合物的至少90％的微粒化依普隆颗粒的粒度为约75-约125微米。

54.一种药物组合物，含有微粒化依普隆和药用可接受的载体材料，其中在组合物消化至少约10％之后的约12-24小时间隔内，所述组合物引起人体内血清肾素浓度平均增加。

55.一种药物组合物，含有微粒化依普隆和药用可接受的载体材料，其中在组合物消化至少约50％之后的约12-24小时间隔内，所述组合物引起人体内血清醛甾酮浓度平均增加。

56.一种药物组合物，含有微粒化依普隆和药用可接受的载体材料，其中在组合物消化至少约5％之后的约12-24小时间隔内，所述组合物引起人体内舒张期血压平均增加。

57.治疗指示用醛甾酮受体阻断剂治疗的病情或病症的方法，包括向需要这种治疗的患者口服权利要求1的组合物。

58.如权利要求57的方法，其中所述病情或病症为心衰竭。

59.如权利要求57的方法，其中所述病情或病症为高血压。

60.如权利要求57的方法，其中所述病情或病症为与肝功能不全有关的水肿。

61.如权利要求57的方法，其中所述病情或病症为心肌梗塞晚期。

62.治疗指示用醛甾酮受体阻断剂治疗的病情或病症的方法，包括向需要这种治疗的患者口服权利要求18的组合物。

63.治疗指示用醛甾酮受体阻断剂治疗的病情或病症的方法，包括向需要这种治疗的患者口服权利要求26的组合物。

64.一种制备含有依普隆的药物组合物的方法，包括：

将微粒化依普隆和一种或多种载体材料湿造粒形成湿造粒混合物；和

由该湿造粒混合物制备口服剂型的药物组合物。

65.如权利要求64的方法，其中将所述药物组合物制成含有约25mg、50mg或100mg微粒化依普隆的口服单位剂型。

66.微粒化依普隆和纤维素类载体材料在生产用于治疗或预防醛甾酮介导的病情或病症的药物中的用途。

67.一种药物组合物，含有微粒化依普隆和药用可接受的载体材料，其中所述组合物为口服剂型，并且在体外1％SDS中至少约1.5小时内释放组合物中至少50％的依普隆。

68.权利要求67的药物组合物，包括：

约24-约35wt％的微粒化依普隆；

约25-约45wt％的乳糖；

约10-约25wt％微晶纤维素；和

约5-约50wt％的羟丙基甲基纤维素。

69.一种药物组合物，含有微粒化依普隆和药用可接受的载体材料，其中所述组合物为口服剂型，并且在体外1％SDS中至少约3.5小时内释放组合物中至少50％的依普隆。

70.权利要求69的药物组合物，包括：

约24-约35wt％的微粒化依普隆；

约25-约45wt％的乳糖；

约10-约25wt％微晶纤维素；和

约5-约50wt％的羟丙基甲基纤维素。

71.一种药物组合物，含有微粒化依普隆和药用可接受的载体材料，其中所述组合物为口服剂型，并且在体外1％SDS中至少约5.5小时内释放组合物中至少50％的依普隆。

72.权利要求71的药物组合物，包括：

约24-约35wt％的微粒化依普隆；

约25-约45wt％的乳糖；

约10-约25wt％微晶纤维素；和

约5-约50wt％的羟丙基甲基纤维素。