TWI234459B

TWI234459B - Eplerenone compositions

Info

Publication number: TWI234459B
Application number: TW088121495A
Authority: TW
Inventors: Shilpa S Thosar; Rajeev D Gokhale; Dwain S Tolbert
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1998-12-09
Filing date: 2000-02-22
Publication date: 2005-06-21
Also published as: US6534093B1; US6863902B2; IS5953A; EP1135139B1; ATE249223T1; DE69911240T2; EA003266B1; HU224428B1; CN1329494A; ID30115A; KR20010101132A; US6495165B1; US6558707B1; NO20012782D0; UA74141C2; US20020136775A1; HK1041641A1; WO2000033847A1; TR200101643T2; HUP0104718A2

Description

發明說明（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234459 發明領域本發明係有關包括化合物艾普勒g同作為活性成分的醫藥組合物，包括給有此需要的患者服用彼等醫藥組合物之治療方法。及彼等組合物在醫藥品製造中的用途。發明背景化合物，9，11α-環氧基_17α_羥基氧基妊·心烯_7α，2ι· 二羧酸氫甲酯，γ-内酯（methyl hydr〇gen 9，mep〇xy_i7a· hydroxy.3.〇xopregn.4.ene.7 a ,21-dicarboxylate, γ-lactone) (於本文也稱為艾普勒酮）首先係在Gr〇b et aL，美國專利第 4,559,332號中報導，其中說明且聲請一類9，丨丨_環氧基類固醇化合物及彼等的鹽以及製備彼等化合物之方法。彼等 9,1 N ¥氧基類固醇化合物係經述說為醛固酮拮抗劑其可用治療有效量給用以治療伴隨高醛固酮症之病況例如高血壓，心功能不足及肝硬變。美國專利第4,559,332號包括有關給用彼等9,1 1-環氧基類固醇化合物所用調配物例如錠劑與膠囊劑之一般參考資料。隨後Ng· et吐，W0 98/25948揭示出另一合成方法以製備類似類別的9,1 1-環氧基類固醇化合物及彼等的鹽，包括又晋勒酮。美國專利第4,559,332號和w〇卯/2”48兩者皆併於本文作為參考。白艾普勒酮具有下示構造： -4- 本紙張0 Θ (210 ： 297公釐） f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

1234459 A? ----^___B7 五 '發明說明（2 )

虫累 <(< I 尔田円酯（Spironolactone，商品名”安體舒適丨，），另一種具有趁固醇括抗劑活性之2〇_螺氧燒-類固醇（2〇-Spiroxane_ 处^d)，爲市面上可取得用以治療高血壓者。其具有下

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ W内醋具有抗雄激素活性具可能導致男〜w 殖和陽萎，且具有弱孕前活性可能使女人月經不規則— 此，^於不會與其它類固醇受體系統例如糖皮質激素， ;素人雄/汉素類固醇受體系統不會交互作用及/或可提 ^廣範圍治療的加添之活性醛固酮的開發有其重要性存著、市。螺《田内酯（於AldactoneTMg下出售）含有在一内的2 5 ’ 5 〇或1〇〇毫克劑量之螺甾内酯，該基質包括 ’、i載^物貝一起者，作爲稀釋劑之硫酸鈣二水合物供在基質，與，作 -5 太紙張尺度適用中國ΐ宕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

十、U\S)A4規格（210 x 297公釐） 1234459 Α7 B7 五、發明說明（3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 爲崩解劑的玉米掇粉，作爲湖滑劑的硬脂酸錢，及調味料二=3〇 ,作基纖維素與聚k醇彻之塗覆成分。"u搜丙基甲發明概述艾普勒酮給-患者的有效給用因該化低可壓縮性以及其所且並— ϋ 4々低洛解度和過，勺括斗猃、一 ^ ^理和化學性質而複雜化。經發現可以將—治療心：，'合物的醫藥组合物料…… 合物有效地輸送給患者二；ί與載劑物質組合經發現擁有改良的生物安人性.1/=生，物理穩定性，溶解剖自，崩解時間， -,或其它改良的藥物代謝動發：包括彼等醫藥組合物，根據彼= 形，及兩者足製備方法與用途。發明之詳細説明經發現包括有約1 〇毫克至約 ☆ 成分艾普_之醫藥丄:：a笔克母曰劑量的活劑的優良性能之獨特組人 __ j又时彳圍内展現出優“上力醫樂組合物在此劑量又艮妁活性，效力，安全性與治療功效。組占物提供艾普勒酮认 ^ ,+ |5H ^ m j —、者的刎里足以提供延長的醛固 ::二因而賦與合意的治療效益同時保持安全 .ώ/音：良的…作用例如’但不限於，胃腸刺激，抗从素和孕刖活性也可阶彼等醫藥組合物可有利：用f合物予以減低。 , j有利地用來封阻醛固酮受體且，i 它樂物學作用一起地，可以增加鈉和水的排;，世伴隨著钾不業利劑性阻範等酮廓雄與其郎 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} --------J叮·--------. 本纸張尺度適用(Q^ -6- A7 1234459 五、發明說明（4 ) 約效應。彼等組合物可以特定地用來預防和治療心血管疾病例如心衰竭；高血壓（特別是輕微至中度高血壓之處理）；伴隨肝功能不足的水腫；後一心肌梗塞：肝硬變；猝發的預防；及對於展現加速心率的患者減緩其心率。彼等醫藥組合物展現出，與其它特徵一起者，（1)改良的對 2固酮受體之選擇率；（ii)減低對助孕酮和雄激素受體的結合親和性，及（iii )減低的來自血漿蛋白質之干擾。除了可用於人類的治療之外，彼等組合物也可以用於伴 ^動物，外來動物與飼養動物，包括哺乳動物，齧齒類和 4似者之獸醫治療。更佳的動物包括馬，狗，和貓。能求對以膠囊劑形給用的未經調配艾普勒酮在胃腸道内並未被良好的吸收。因此，對於適當的艾普勒酮劑形有其需存在著。本發明醫藥組合物可提供彼等劑形且展現出相於未經調配艾普勒酮及/或包括艾普勒酮的其它組合物或或多項較優良的性質。彼等優良性質包括，但不限於— 多項下面所列者： 0)改良的生物利用率； (2)改良的醫藥組合物溶解度； (j)對於立即釋放口服劑形之減短崩解時間； (4) 對於立即釋放口服劑形之減短溶解時間； (5) 對於控制釋放口服劑形之改良溶解剖面； (6) 減低的錠劑脆碎性； (7) 減低的錠劑硬度； (8) 對口服劑形改良的安全性；規格（210 X 297公髮）尺度適巧 1234459 A7 B7 五、發明說明（5 (9) 對口服劑形減低的水氣含量及/或吸濕性； (10) 改良的組合物可濕性； (11) 改良的艾普勒酮粒度分佈； (12) 改良的組合物可壓製性； (13) 改良的組合物流動性質； (14) 改良的最後口服劑形之化學安定性； (1 5)改良的最後口服劑形之物理穩定性； (16) 減小的錠尺寸； (17) 改良的摻合均勻性； (1 8)改良的劑量均勻性； (1 9)對A濕式造粒組合物增加其顆粒密戶· (2〇)對於濕式造粒減低的水需求；又 (21) 減短濕式造粒時間；及/或 (22) 對於濕式造粒混合物之減短乾燥時間。

4某組_^物之艾普勒明劍I 醫藥組合物包括有約1Q毫克至約卿毫克的量 :二勒_。較佳者，該醫藥組合物包括其量爲約2。至約4〇0堂克，更佳者約2 5蒡启者约9 s古土克土、:勺200愛克，且甚至更佳者约25笔克至約15〇毫克之艾普勒酮。使_殊與疾病之治疮本發明醫藥組合物可用於祕护_ 、，，工^曰不要給用醛固酮受體封阻 ^之k泥中。經發現彼等組合物、管疾病例如心衰竭；高血壓(特別別有效地治療心血管制…m肝功能不足二；輕微至中度高血壓之後-心肌梗塞；肝硬％：，本纸張尺度^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·--------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -8- 1234459 、發明說明（6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製猝發預防·，及對展現用於心衰竭之户療時口、心率的患者之心率減低。 25毫克至約200黑·厂’孩醫藥組合物較佳者係提供在約甚至更佳者約50亳克：佳者約25笔克至約75*克’且 (千均體重約75公斤爲基準），較佳者在約〇·33與約i.oo毫方土 + )季又佳#在斤n令斤體重之間且最佳者0.67毫克/公 π月豆重之母日劑I可$ [人 4為丨，@ 4 k — A k S者。母日劑量可以每天分1至户丨，車又佳者母日—劑給用。用於高血壓之治卷砝二、π > Α ·、·，涊醫樂組5物較佳者係提供在 5 〇堂克至約300毫克，更佳者. 又住者约5 〇「毛克至約1 50毫克， Ti~至更佳者約1 〇〇臺古士 >^· ν 一毛克之母日又普勒酮劑量。約〇·67 ?〇耄克/公斤體重，較佳者在約〇 67至約2〇〇毫克/公體重且最佳者約1 3 3臺$ /八片；^奇；— 毛无/公斤髌重〈每曰劑量可爲恰者。該每日劑量可以每天分1至4劑，較佳者每日一劑用0 用於伴隨肝功能不足的水腫之治療時，該醫藥組合物較佳者係提供約5 0毫克至約500毫克，更佳者约ι〇〇毫克約400毫克，且甚至更佳者約3〇〇毫克之每曰艾普勒酮量’約0.67至6.67毫克/公斤體重，較佳者在約丨33與 5.33毫克/公斤體重且最佳者約4 00毫克/公斤體重之每劑量可爲恰當者。該每日劑量可以每天分1至4劑，較者每日一劑給用。經發現本發明醫藥組合物可提供給人類在口服後的 12至24小時，較佳者約24小時期間之作爲醛固醇受體封約且至斤田給至劑約曰佳約 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) 1234459 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 A7 B7 五、發明說明（7 ) 阻劑的治療效用。一般而言’本發明醫藥組合物可提供一每日艾普勒酮劑量其足以在口服後約1 2至2 4小時，較佳者約2 4小時期間促成人體内血清血管緊張肽原酶（renin )和醛固醇濃度之增加。特別者，彼等組合物可提供一每日艾普勒酮劑量其足以在攝入至少約1〇%組合物後在約1 2至2 4小時，較佳者約24小時之期間促成血清血管緊張肽原酶濃度之平均增加。類似地，彼等組合物可提供一每日艾普勒酮劑量其足以在攝取至少約50%的組合物後約t 2至2 4小時，較佳者約2 4小時之期間促成血清醛固醇濃度之平均增加。此外也發現本發明醫藥組合物可提供一每日艾普勒酮劑量其足以在攝取該組合物後約至24小時，較佳者約24 小時I期間促成人使内尿l〇gi〇 (鈉/鉀）比例之平均增加。另發現到本發明醫藥組合物可提供一每日艾普勒酮劑量其足以在攝入該組合物的至少約5%後約12至24小時，較佳者约2 4 J時期間促成人體高低血壓（bi〇〇d pressure)之平均減低。單位劑量醫藥組合物劑量單位形式典型地可包含，例如，】〇， 20，25，37.5，50，75，1〇〇，125，15〇，175，2〇〇， 2S0，300，。5〇 ,或4〇〇毫克的艾普勒酮。較佳的劑量單 :八。有J 2 5 ’ 5 0 ’ 1 〇〇 ’或丨5〇毫克的艾普勒酮。劑里單U开/式可^選擇以適應用纟達到所載每日劑量之合意給藥頻率。所給用的醫藥組合物單位劑量形式之量及治療 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂---------

1234459 五、發明說明（8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製狀況或疾病所用的投藥法決定於多種因素，包括患者的年齡，體重，性別和醫學情況，該狀況或疾病的嚴重狀，給藥途徑與頻率，因此可有廣泛地變異。不過，經發現本發明醫藥组合物所需每曰劑量的效力對於每曰一次給藥就本申請案所述組合物而言似乎並未實質地不同於一曰兩次給藥。經假設本發明組合物所輸送的艾晋勒酮量；l以抑制祕固醇結合到路固酮受體部位所引起的長期基因組反應。艾普勒酮對醛固酮結合的中斷作用可遏止搭固酮誘發的基因產物合成導致長期的官能性酸固醇文體阻斷而不需持績的血漿艾普勒酮濃度。據此，爲万便起見對於彼等錠劑較適於每日一次給藥。 ^普勒酮之t；僦本發明新穎醫藥組合物所含艾普勒酮可用在Gr〇b以&丨吴國專利第4,559,332號和Ng et a丨，w〇购5948，特別·· 在Ng et a丨.，W0 98/25948中所列出的流程！中述及予以製備。合物之形汰，本發明醫藥組合物包括艾普勒酮組合若一或多種無主，的醫樂可接受載劑，賦形劑及/或佐劑（於本文中含稱載J物貝）。載劑物質必須在可與組合物所含其它戋八吓相容之意義上爲可接受者且必須對受藥者無害。本；醫藥組合物可、經㈣it藉由選削合當的_物質及對預省：瘃有政的父普勒g同劑量而透過任何適當途經給用。例^ 等組合物可經製備成適合供口服，血管内，腹腔内，法性馬明治彼皮 11 - 規格（210 x 297公釐) 1234459 A7 緩濟-5::-^¾財產局員X消費合作社印製五、發明說明（9 ) 下，肌肉内（IM)或經直腸給藥之形式。依此，所採用的載劑物質可爲固體或液體，或兩者，且較佳者爲與該化合物碉配成單位劑量組合物形式，例如錠劑，其中含有以^ 量計約至約95%，較佳者約1〇%至約75%'，^佳= 至約60%，且甚至更佳者約2〇%至約4〇%之艾1勒二：發明彼等醫藥组合物可藉任何熟知的藥劑學技：以製備，基本上包括將諸成分混合起來。給藥用於經口給藥時，該醫藥組合物可冬人立旦 P ^ , . J 〇口思里的父普勒酮 :王例如…硬質與軟質膠囊’糖鍵，藥包粒劑，懸浮液，峰液體，或經合理地調適供I =樂用之任何其它形式。彼等醫藥組合物較佳者占有恰當量的艾普勒酮之個別劑量單 Μ 早t，例如錠劑成膠壹劑。彼等口服劑形可更包括，例 .&衝劑，錠劑，六為1 和頒似者可另外用腸溶性塗料製備。 … 户丨或膠囊。铋佳者馬早位劑量適合供經頰（舌下）給用的醫藥組人 Α , ^ ^ σ物包括，例如，捩包括在經調味基質，例如蔗糖，一口並你β 口 , πI或頁耆膠内之曰勒酮，及軟錠劑其包括在惰性糖與阿膠之内的艾普勒酮。…如明膠與甘油或、、供經Π給藥所用的液體劑形可包括落液，懸浮液，糖漿，和酏劑内冬又、4 劑，例如水。彼等組合物也可包中常用的惰性劑和懸浮劑，及甜味劑，調味：：，濕潤劑，和香味劑。適當液體劑錠錠艾蔗液，稀釋乳化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂·-------- 本紙張尺度適用中_家標準（CNS)A4規格⑵0 >12- 1234459

、發明况明（10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 开> 的例子包 ’但不限於，水溶液内含艾普勒酮與/3 -環布別或水：六卜 ’谷性Θ —環糊精衍生物例如磺酸基丁基y5 -環糊牙司，^ y λΤ 一一 ’ 〇-甲基1 -環糊精；經丙基-/?-環糊精；和一甲基環糊精。 γ 内本發明醫藥組合物也可以經由注射給藥（靜脈内，肌 _ 皮下或貪、/王）。彼等可注射組合物可以用，例如，値於+间匈糖，或水作爲適當的載劑物質。組合物的 :::要:寺’可用適當的酸，鹼，.或緩衝劑予以調整。二一也可以包括適當的濕脹劑，分散劑，濕潤劑或懸 lr/匕!!甘露糖醇和聚乙二醇（例如peg4〇〇)。適當的物也可包括裝在注射管瓶内的艾普勒酮。其在 ⑴才加入水落液以溶解該組合物。餐直腸給荜_ ，該醫藥組合物可呈栓藥或類似者之形式給用。彼等彼等：::了且最佳者〇.4至15% 之艾普_ .、由：：:以使用載劑物質例如可可豆脂，可亡井如仏乂暴貝’需要時也可以採匕載分丨]物貝（例如塗料（例如而 S ug ^ W , 工基甲基纖維素膜塗料）酮）。久T 鈉和交聯聚乙烯基吡咯烷如上文所示者，彼等醫藥組人· 古半剑俨成並击〇可用任何適當的藥劑學万法我備成其中包括將艾普勒 1 Η栽劑物質或多種載劑物肉食pH 組浮非注直腸較佳於可豆用其塗料） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------. 本紙張尺妓时關賴準砸A4規恪 -13- 1234459 Λ7 五、發明說明質编合在一起之步驟。-般而言，該等組合物係經由將活性化合物與液體成細分固體載劑，或兩者予以均勾地混口’及ρ迅後’需要時，將產品成型而製備成。例如經由將化合物粉或粒，視需要與—或多種輔助成分製或模製而製備成。壓製錠劑可經由在適當機器内，將由仏動开/ A，例如粉或粒狀的化合物視需要與黏人 =广稀釋劑及/或界面活性劑/分散劑混合；； ::製備成；模製錠劑可經由在-適當機器内，將用惰= 稀釋劑濕化過的粉末化合物模製而得。載劑物質當之醫藥可接。本較佳去勺k人立可€、’且6物口服劑形 ’又佳者包括合意量的艾普勒_混合者一或 =中=”稀:劑，崩解劑，黏合劑和黏著劑 :劑= 方便給藥所用。彼i 釋放性調配物如可劑，或可含有控基纖維素内而製得者。勒酮分散於經丙者= 係經調適成供非經腸注射所用。或懸浮液中的t』於广性或非水.性等張性無菌注射醇，丙二醇，人曰力嗣/例如懸浮或溶解在水，聚每，玉米油，棉子油，花生油，芝庥可壓製液係恰所佳膠制基甲較佳溶液乙二油尺度^…規格⑵ 蛵濟部智慧吋產局員X消費合作钍印製 1234459 A7 ------- B7 五、發明說明（12 ) 卞醇’氣化鈉，及/或各種緩衝液之内的艾普勒酮。彼等落液和懸浮液可用含有一或多種對於在口服調配物中的用途提及之載劑或稀釋劑的無菌粉末或粒製備成。在本發明醫藥組合物中所用載劑物質之選擇和組合可提供針對，與其它性質一起的下列性質展現改良性能之組合物：效力，生物利用率，廓清時間，安定性，對艾普勒酮和載劑物質的相容性，安全性，溶解剖面，崩解剖面及/ 或其它藥物代謝動力學。化學及/或物理性質。該載劑物質較佳者爲水溶性或水可分散者且具有濕潤性質以彌補艾普勒銅的低水溶性及疏水性。在組合物經調配成錠劑的情況中，所選載劑物質的組合可使製得錠劑展現出，及其它物質一起的改良溶解與崩解剖面，硬度，抗碎強度，及/ 或脆碎性。稀釋劑本發明醫藥組合物可視情況包括一或多種稀釋劑作爲載劑物質。適當的稀釋劑可包括，個別地或組合地，下列稀釋劑：乳糖USP ;乳糖USP，無水；乳糖USP，經噴霧乾 ^ &粉USP ;可直接壓縮性殿粉；甘露糖醇uSp ;山梨糖醉；葡萄糖一水合物；微晶纖維素N F ;磷酸二代鈣二水合物N F，以蔑糖爲基的稀釋劑；特級細砂糖；硫酸一代鈣一水合物；硫酸鈣二水合物N F ;乳酸鈣三水合物粒狀 NF ; dextrates NF (如 Emdex) ; Celutab ;葡萄糖（如， Cerelose);肌醇；水解榖類固體例如Maltr〇ns和Mor-

Rex :直鏈澱粉、Rexcel ;粉末纖維素（如，Elcema);碳 -15- _______ _______ _ 本^氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公沒） "" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1234459 A7 B7 五、發明說明（13 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製酞鈣；甘胺酸、膨潤土；聚乙丨 ^ 乙烯基吡咯烷酮；等。本癸明 I樂組合物包括以組合物始守本發月 .,A 〜I量計在約5%至约99%，較佳者約25%至約90%，且更估丰从。华又 .^ ^ ^ 佳者为40%至約80%範圍内的一或多種稀釋劑。所選的稀釋劑或多稀釋劑較佳者出通當的可壓縮性及壓縮前流動性質。 … 乳糖和微晶纖維素，個別者或組合者，皆爲較佳的稀釋 ^。兩種稀釋劑皆具有與艾普勒酮的化學相容性。除了顆内（intragranular)微晶纖維素（亦即在濕式造粒步驟之中或 (亦即在乾燥步驟後加到濕經造粒組合物中的微晶纖維素）的使用也可以用來改良錠劑硬度及/或崩解時間。乳糖’尤其是乳糖-水合物，爲特別較佳者。乳糖典型地係以相當低的稀釋劑成本提供有適當艾普勒酮釋放速率的藥組合物安定性，壓前流動性，及乾燥性質。崩解劑本發明醫藥組合物視需要可包括一或多種崩解劑作爲 wj物質，特別是用於錠劑者。適當的崩解劑可包括，個地或組合地’下列崩解劑：殺粉；殿粉乙醇酸酯鈉；黏 (例如Veegum HV);纖維素（例如經純化的纖維素，甲纖維素和羧甲基纖維素鈉，與羧甲基纖維素）；海藻酸鹽；預加明膠的玉米殿粉（例如National 1551和National 1 5 50 );交聯聚乙烯基p比咯燒酮USP NF ;樹膠（例如脂，苦阿爾（guar)，刺槐豆，Karaya，果膠，和黃膠）。崩解劑可在醫藥組合物製備中的任何適當步驟醫載別土基瓊蓍加 -16

! 裝--------訂---------. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 物質例如如 Tylose) 苦阿爾膠丙烯酸酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234459 A7 五、發明說明（14 入，特別是在造粒^在㈣前的㈣㈣巾。本發明醫藥組合物包括以組合物總重量計在約05%至約30%，較佳者約1 %至約10%，R面乂土仅从，更佳者約2%至約6%的範圍内之一或多種崩解劑。對於鍵劑而言交聯羧甲基纖維素納爲較佳的崩解劑，立含量較佳者爲在組合物總重量的約1%至約1〇%，較佳者爲約2 %至約6 %，且更佳者約5 %之範園内。黏合劑與黏著劑^ ^本發明醫藥组合物可視情況包括一或多種黏合劑或黏著劑作爲載劑物質。彼等黏合劑與黏著劑較佳者可賦盥粉末足夠的黏合性以供正常加工所用例如筛析，潤滑，壓製和包裝，而仍然使錠劑在攝取後會崩解及使組合物溶解。適當的黏合劑與黏著劑可包括，個別地或組合者，下面所列者：阿膠；黃蓍膠；薦糖；明膠；葡萄糖、殿粉；纖維素 ^不/艮於，甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉（例海澡酸和海藻酸鹽；矽酸鋁鎂；聚乙二醇；多醣酸；膨潤土；聚乙烯基吡咯烷酮；聚甲基踁丙基甲基纖維素（HPMC);羥丙基纖維素 (el),乙基纖維素（Ethocel );預加明膠澱粉（例如 Nad〇nal 〗5lUnStarch 15〇〇)。本發明醫藥組合物包括其量爲组合物總重量的約〇·5%至約25%，較佳者約〇 Μ至約 15%，且更佳者約丨％至約1〇%範圍内的一或多種黏合劑及/或黏著劑。 - 羥丙基甲基纖維素爲較佳的黏合劑可用來賦與艾普勒酮 -17- 本纸張尺度適用中國國家標準（CN’S)A4規格（21〇 X 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 1234459 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（15 ) 調配物粉末掺合物黏合性質。該組合物較佳者包括組合物總重量的約0.5%至約10%，更佳者約1 %至約8 %，且甚至更佳者約2 %至約4 %範圍内的輕丙基甲基纖維素作爲黏人劑。典型地可以使用黏度爲約2 cp至約8 cp的超丙基甲基纖維素雖則以約2 cp至約6 cp的黏度較爲佳。特別者爲約 2 cp至約4 cp之黏度。羥丙基甲基纖維素的甲氧基含量典型地可高達約15%至35%，而其羥丙基含量可高達約 1 5%，較佳者爲約2 %至約1 2%。濕潤劑艾普勒酮大都不溶於水溶液内。因此，本發明醫藥組合物可視需要包括一或多種濕潤劑作爲載劑物質，特別是用於錠劑者。彼等濕潤劑較佳者係將艾普勒酮保持在溶液内且可改良该醫藥組合物的生物利用率。適當的濕潤劑可包括，個別地或組合地，下列濕潤劑：油酸；甘油-硬脂酸醋、山梨糖醇酐-油酸酯；山梨糖醇酐-月桂酸酯；三乙醇胺油酸酯；聚氧化乙烯山梨糖醇酐-油酸酯；聚氧化乙缔山梨糖醇酐-月桂酸酯；油酸鈉；及月桂基硫酸鈉。較佳者爲屬陰離子界面活性劑之濕潤劑。本發明醫藥組合物包括組合物總重量的約〇.〗％至約丨5%，較佳者約〇 25%至约 10% ’且更佳者約0 5〇/〇至約5 %範圍内之一或多種濕潤劑。月桂基硫酸鈉爲錠劑用的較佳濕·;閏劑。本發明組合物較佳地包括組合物總重量的約0 25%至約7 %，更佳者約 0.4%至约4 %，且甚至更佳者约〇· 5至約2 %範圍内之月桂 -18- 本紙張尺度_中關家標準（CNS)A4規則撕公楚） .f·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234459

16 五、發明說明（基硫酸鈉作為濕潤劑。潤滑劑本發明醫藥組合物可視情況包括一或多種潤滑劑及/或助流劑（glidant)作為載劑物質。適當的潤滑劑及/或助/Jfb 劑可包括，個別者或組合者，下列潤滑劑及/或助流劑· glyceryl behapate (Compritol 888 );金屬硬脂酸鹽（如’ 鎂，鈣和鈉的硬脂酸鹽）；硬脂酸；氫化植物油（如’ Sterotex);滑石；虫鼠；Stearowet ;测酸，冬甲酸納和乙敝* 納；氣化納；DL-白胺酸；聚乙二醇（如，Carbowax 4000 和Carbowax 6000 );油酸鈉；苯申酸鈉；乙酸鈉、月桂基硫酸鈉，硬脂基反式丁烯二酸鈉（Ρηιν);和月桂基硫酸鎂。本發明醫藥組合物包括組合物總重量约0. 1 °/〇至約 1 0%，較佳者約0.2%至約8 %，且更佳者約0.25%至約5 % 範圍内的一或多種潤滑劑。硬脂酸鎂為一種較佳的潤滑劑可在壓縮中減低設備與粒子之間的摩擦。抗黏附劑與助流劍本發明醫藥組合物可視情況包括一或多種抗黏附劑及/ 或助流劑作為載劑物質。適當的抗黏附劑和助流劑可包括，個別地或組合地，下列抗黏附劑·♦滑石，玉米趟粉， Cab-〇-Sil，Syloid，DL-白胺酸，月桂基硫酸鈉，和金屬硬脂酸鹽。本發明醫藥組合物包括組合物總重量的約 0.1%至約15%，較佳者約0.25〇/〇至約10%，且更佳者約 0.5%至約5 %範圍内的一或多種抗黏附劑。 -19- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I」· MmMB ϋ_1 n n ϋ— ^^1 I··· Μ·· αίΜΜ am誉片^口經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234459 A7 B7 五、發明說明（17 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製月石爲車又佳的杬黏附劑可用來減低調配物黏附到設備表面及減低接合物中的靜電。該組合物較佳者包括組合物總重里的4 〇· 1〇/〇至約10%，更佳者約〇至約5 %，且甚至更佳者約0.5%至約2%範圍内之滑石。其它載劑物質（例如著色劑，調味劑及甜味劑）及給藥方 :皆爲醫藥技藝中已知者且皆可用來製備本發明醫藥组合物。錠劑可經塗覆或不塗覆。万、本發明一實施例中，該醫藥組合物包括合意量的艾普 :力一明和《多種纖維素質載劑物質。'纖維素質載劑物質 \一詞涵蓋包括纖維素或纖維素衍生物的載劑物質例如經〔化纖維素’ ·微晶纖維素；和垸基纖維素及其衍生物盘蹄 (^，甲基纖維素，幾甲基纖維素納，幾甲基纖維素，= 聯羧甲基纖維素鈉，麫美 .. ’、人類似者）。較佳者二基纖維素和者，至少一種載劑物質爲選自烷基纖維素八何生物與鹽所構成的組合中之纖維素質物質。隹 ::;彼等纖維素質物質係選自經燒基燒基纖維素：：行物質係選“、… 口甚至更佳者，此纖維素 ' 匕△ (CrC4-烷基）（ci-C4-烷基）纖維辛衍生物與鹽所構成的組合之中者。素和合思量的艾普勒酮和一或多種纖維素質載劑貝#樂、.且合物較佳者更包括一或多種選自下列二〈載劑物質：稀釋劑，崩解劑，黏合劑，濕潤劑，二舰黏附劑。更佳者，彼等醫藥組合物包括一或” 自下列所成組合中之載劑物質：乳糖，微晶纖維素，交質其物合滑選聯 -20 本紙張尺度適 X 297公釐） 1234459

發明說明（18 =基纖維素鈉，㉟丙基甲基纖維素，月桂基硫酸納，硬月曰酸鎂和滑石，甚至更佳者，彼等醫藥組合物包括乳糖一水合物，微晶纖維素，交聯羧甲基纖維鈉，和羥丙基甲基纖維素。甚至更佳者，彼等醫藥組合物更包括一或多種載劑物質月桂基硫酸鈉，硬脂酸鎂和滑石。於上述實施例中述及的個別醫藥可接受性載劑物質可視需要改換其它適當的載劑物質。可接受的取代載劑物質係對艾晋勒酮和其它載劑物質兩者皆具化學相容性者。雖然可以採用其它的稀釋劑，崩解劑，黏合劑和黏著劑，濕潤劑，潤滑劑及/或抗黏附劑，不過，經發現包括艾普勒酮，乳糖，微晶纖維素，交聯羧甲基纖維素鈉，和羥丙基甲基纖維素，和視需要者，月桂基硫酸鈉，硬脂酸鎂，及 /或滑石t醫藥组合物擁有相對於其它組合物較優的藥物代謝動力學，化學及/或物理性質之組合。於另一實施例中，該醫藥組合物包括：約1至約9 5重量％的艾普勒酮；約5至約9 9重量％的醫藥可接受性稀釋劑；約0.5至約3 0重量％的醫藥可接受性崩解劑；及約〇·5至約2 5重量％的醫藥可接受性黏合劑。彼等醫藥組合物視情況可另外包括約〇 25至約1 5重量％的醫藥可接受性濕潤劑；約〇 · 1至約1 0重量％的醫藥可接心性淵滑劑；約0.1至約1 5重量％的醫藥可接受性抗黏附劑。"重量％ ”一詞如本文所用者係意指根據組合物所本全部成分的總重量之一所指定成分的重量。/〇。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 1234459 五、發明說明（19 ) =另-實施例中’該醫藥組合物包括艾普勒銅和纖維 ΐ:ΓΓ質其中該組合物係呈口服劑形，較佳者爲鍵劑。較佳者，該組合物更包括—或多種選自下列所二：：：之載劑物質：乳糖一水合物，微晶纖維素，交聯夂甲基纖維素鈉，’羥丙基甲基纖維素，月桂基硫酸鈉，滑，和硬脂酸鎂。特別較佳者該組合物所含各成分係以下面所列出的量或重量分數存在。實施例中’該等醫藥组合物係呈單位劑量鍵或裟之形式。於又另-實施例中，該等醫藥組合物包括艾普勒酮和_ 或”_物質且係呈適合每日一次或每日兩次口服之口服早仏劑量形式。甚至更佳者，《皮等醫藥組合物包括艾普勒銅和—或多種選自下列所成組合中之載劑物質：乳糖— 水合物，微晶纖維素，交聯羧甲基纖維素鈉，羥丙基甲基緘維素，用桂基硫酸鈉，滑石，和硬脂酸鎂。特別較佳者 μ合物所含各成分係以下文所列的量或重量分數存在。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於又另一實施例中，該醫藥組合物包括艾普勒酮與一或多種載劑物質使其在給有需要彼的人類患者經口服用時可在口服後約！ 2至約24小時，較佳者至少約24小時的期間内提供作爲醛固酮受體封阻劑之治療效用。甚至更佳者，彼等醫藥組合物包括艾普勒酮和一或多種選自下列所成組合中之載劑物質：乳糖一水合物，微晶纖維素，交聯幾甲基纖維素鈉，羥丙基甲基纖維素，月桂基硫酸鈉，滑石，和硬心故鎂。特別較佳者，組合物所含各成分係以下文所 22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐 1234459 A7 五、發明說明（20 列的量或重量分數存在。於又另男施例中，泫醫藥組合物包括艾普勒酮與一或户種載片]物貝使其在給有需要彼的人類患者經口服用時可在攝入該組合物至少約10%後約12至約24小時，較佳者至少約24小時如期間内促成血清血管等張肽原酶濃度之平均增加。甚至更佳者，彼等醫藥組合物包括艾普勒嗣和 .或多種選自下列所成組合中之載劑物質：乳糖一水合物，微晶纖維素，交聯羧甲基纖維素鈉，冑丙基甲基纖維素，月桂基硫酸鈉，滑石，和硬脂酸鎂。特別較佳者，組合物所含各成分係以下文所列的量或重量分數存在。訂多晶桂含於又另一實施例中，該醫藥組合物包括艾普勒酮與一或多種載劑物質使其在給有需要彼的人類患者經口服用時可在攝入該組合物至少約50%後约！ 2至約2 4小時，較佳者至少約24小時的期間内促成血清醛固醇濃度之平X均拎加。甚至更佳者，彼等醫藥組合物包括艾普勒酮和_或9 種選自下列所成組合中之載劑物質：乳糖一水合物，微纖維素，X聯羧甲基纖維素鈉，羥丙基甲基纖維素，月基硫酸鈉，滑石，和硬脂酸鎂。特別較佳者，組合物所各成分係以下文所列的量或重量分數存在。或可至更列於又另一實施例中，該醫藥組合物包括艾普勒酮與〜多種載劑物質使其在給有需要彼的人類患者經口服用時在攝入該組合物至少約5 %後約1 2至約2 4小時，較佳者少约2 4小時的期間内促成舒張血壓之平均減低。贫L 佳者，彼等醫藥組合物包括艾普勒酮和一或多種選=^ -23 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製所成組合中之載劑物質：乳糖一水入聯羧甲基纖維素鈉，羥丙基甲基纖；’ 4晶纖維素，交滑石，和硬脂酸錢。特別較佳者=物2基硫酸納，下文所列的量或重量分數存在。 D各成分係以少万、又另，、犯例中，咸醫藥組合物包括艾普勒酮虚一 < 夕種載劑物質使其在給有需要彼的 /、 ^ 丄. 貝忠者經口服用時可在攝入該組合物後約12至約24小時，較佳者至少約24小時的期間内促成尿中l〇gl0 (鈉/_)比例之平均增力口。甚至更佳者，彼等醫藥組合物包括艾普勒酮和一或^種選= 所成組合中之載劑物質：乳糖一水合物，微晶纖維素 X聯羧甲基纖維素鈉，羥丙基甲基纖維素，月桂基硫鈉，滑石，和硬脂酸鎂。特別較佳者，組合物所含各成係以下文所列的量或重量分數存在。立即釋放性調配物本發明醫藥組合物的經口輸送可包括立即釋放性組合以及控制釋放性組合物。較佳者，該醫藥組合物係呈立釋放性錠或膠囊劑。該立即釋放性组合物包括艾普勒酮 i足以提供合意的母日艾普勒酮劑量，亦即約1 〇毫克約1 000毫克之量，更佳者約2 0毫克至約400毫克之量，至更佳者約2 5毫克至200毫克之量，甚至更佳者約2 5毫至150毫克之量，且甚至更佳者約5〇毫克至1〇〇毫克量。每曰一次立即釋放性錠或膠囊劑含有，例如約5 〇克至約1 〇〇毫克的量之艾普勒酮。較佳者，使用相同的料經由將調配物壓製成不同的錠尺寸（或將調配物包囊下分物其至甚克之 0毫批在 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） 1234459 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（22 ) 不同膠囊尺寸内或使用不同的膠囊填充重量）而製成具有不同強度的鍵（或膠囊劑）。雖然於彼等新穎組合物中的艾勒嗣里較佳者係在先面討論過的範圍内，不過該等調配物也可以用來給用落於所揭示的劑量範圍外面之艾普勒酮量 0 签解剖面本發明組合物較佳者爲立即釋放性組合物其在攝入後約 1 5分鐘内可在試管内釋出至少約5〇%的艾普勒酮，更佳者在攝入約3 0分鐘内在試管内釋出至少約8〇%的艾普勒酮，且甚至更佳者在攝入約4 5分鐘内於試管内釋出至少約9〇% 的艾普勒酮。 ° 崩解副面互即釋放性組合物所用的載劑物質較佳者係經選擇成可提供少於約3 0分鐘，較佳者約2 〇分鐘或更少，更佳者約 8刀鉍或更），且甚至更佳者約1 4分鐘或更少的崩解時間。 ϋ勒酮粒徑雖然該等錢組合物於組合物中利起始μ勒網起私物有廣範園粒徑下都有效用，不過經發現其粒徑減低可二改艮艾普勒酮的生物利科。因此，用於组合物中作爲起始物的艾普勒酮所具D90粒徑(亦即，至少9〇%的粒子所且粒&)較佳者爲小於約2〇〇微米，更佳者小於約15()微米，、甚至更佳者小於約1G()微米，且甚至更佳者小於9〇微米。例如’如實施例30中户斤鬧示者，將起始物艾普勒酮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝--------訂---------： -25- 1234459 A7 B7 五、發明說明（23 ) 粒後從約220微米減低到約9 0微米可以實質地改良該醫藥組合物的生物利用率。 i粒粒徑與流動性質雖然本發明醫藥組合物可經由，例如直接包囊或直接壓縮’而製備成，不過彼等較佳者係在包嚢或壓縮之前先經濕式造粒。濕式造粒，與其它事項一起者，可使組合物密實化導致改良的流動性質，改良的壓縮特性以及最後組合物的更易計量或重量配藥。造粒的平均粒徑較佳者爲促成便利的處置與加工及’對於錠劑而言，促使可形成醫藥可接受錠劑的可直接壓製性混合物之形成。造粒的合意輕擊密度（tap density)和鬆密度通常係在約0 3克/毫升至約】〇克/毫升之間，較佳者在約0.4克/毫升至約〇 8克/毫升之間。硬度對於錠劑’係將其量足以製成一致批次錠劑的醫藥組合物置於習用的生產規模製錠機内於正常壓製壓力（例如，約1 KN至約50 KN)下製錠。對於處理，製造，野存和攝入具方便性之任何錠劑硬度都可以採用。在約3.5 kp至約 22 kp範圍内的硬度典型地都可接受，對於2 5毫克鍵較佳者爲約3.5 kp至約9 kp，對於5 〇毫克錠較佳者爲约$ kp至約1 3 kp，而對於1 00毫克錠較佳者爲約8 kp至約22 kp。不過，該混合物都不會被壓到使其隨後在暴露於胃液時難以達到水合之程度。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234459 A7 五、發明說明（24 ) 脆碎性對於錠劑，錠的脆碎性較佳者要依认於0.4%。要低於约咖，更佳者低較佳者，此實施例醫藥組合物包括：約1至約9 5重量％的艾普勒酮；約5至約9 9重量％的乳糖；約5至約9 9重量％的微晶纖維素；和約0·5至約1 〇重量％的羥丙基甲基纖維素。彼等醫藥組合物視需要可另包括約 u何、0 1至约1 0重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；約〇· 1至約7重量0/ 里里/〇的月桂基硫酸鈉；約0· 1至約1 0重量％的滑石；及/成έ /戎约0·1至約1 〇重量％的硬脂酸鎂。更佳者，此實施例醫藥組合物包括：約1 9至約4 0重量％的艾普勒酮；約3 2至約5 2重量％的乳糖；約8至約2 8重量％的微晶纖維素；約1至約1 0重量％的交聯羧甲基纖維素鈉，·和約1至約8重量％的經丙基甲基纖維素。彼等醫藥組合物視需要可另包括約〇1至約7重量％的月桂基硫酸鈉；約〇.!至約1〇重量％的滑石；及約至約ι〇重量t的硬脂酸鎂。較佳者，該羥丙基甲基纖維素具有約 2 cps 土約8 cps，更佳者約2 cps至約6 cps之黏度。該組合物較佳者係呈單位劑量錠劑形式。· ^ 甚至更佳者，此實施例醫藥組合物包括·· -27- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -^--------1T--------- 經濟智慧財產局員工消費合作社印製度家標準(CNS)A4^^ X 297公釐） 1234459

約2 4至約3 5重量％的艾普勒酮；約3 7至約4 7重量％的乳糖；約1 3至約2 3重量％的微晶纖維素；約2至約6重量％的交聯羧曱基纖維素鈉；和約2至約4重量％的羥丙基甲基纖維素。彼等醫藥組合物視需要可另包括約〇 25曼4 4 芏、々4重量％的月桂基硫酸鈉；約0· 1至約5重量％的滑石；及約〇 25 =约 5重量％的硬脂酸鎂。較佳者，該羥丙基甲基纖維素具有約2 cps至約6 cps之黏度。甚至更佳者，此實施例醫藥組合物包括：約2 8至約3 1重量0/〇的艾普勒酮；約4 1至約4 3重量％的乳糖一水合物；約1 7至約1 9重量％的微晶纖維素；約4.5至約5.5重量％的交聯羧甲基纖維素鈉：和約2·5至約3.5重量％的羥丙基甲基纖維素。彼等醫藥組合物視需要可另包括約0.5至約1 θ 、巧1 ·)重i %的月桂基硫酸鈉；約0.5至約1.5重量％的滑石；及約〇 25工約0·75重量％的硬脂酸鎂。較佳者，該羥丙基甲基纖維^ 具有約2 cps至約4 cps之黏度。甚至更佳者’此實施例醫藥組合物係呈經塗覆或未經塗覆單位劑量錠劑形式其中該未經塗覆或經塗覆鍵劑在塗覆之前包括：約2 9.4重量％的艾普勒酮；约4 2重量％的乳糖； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·裝 tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印： -28-

1234459 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣五、發明說明（26 ) 約1 8 · 1重τ %的微晶纖維素；約5重量％的交聯羧甲基纖維素納；約3重量％的羥丙基甲基纖維素；約1重量％的月桂基硫酸鈉；約1重量％的滑石；及約0·5重量％的硬脂酸鎂。於另一實施例中，此實施例醫藥組合物包括：約2 〇毫克至約π 〇毫克的艾普勒酮；約3 0毫克至約1 50毫克的乳糖；約1 〇毫克至約7 0毫克的微晶纖維素；和約1毫克至約1 5毫克的羥丙基甲基纖維素。彼等醫藥組合物視需要可另包括約1毫克至約2 5毫克的交聯羧曱基纖維素鈉；約〇.25毫克至約5毫克的月桂基硫酸鈉：約0.5毫克至約5毫克的滑石：及約〇 5毫克至約3毫克的硬脂酸鎂。較佳者，該羥丙基甲基纖維素具有約2 cps至約8 cpS，更佳者約2 cps至約6 cps之黏度。於另一實施例中，此實施例醫藥組合物包括：約2 3毫克至約2 7毫克的艾普勒酮；約3 4毫克至約3 8毫克的乳糖；約1 4毫克至約！ 7毫克的微晶纖維素；約3毫克至約6毫克的交聯羧甲基纖維素鈉；和約1毫克至約4毫克的羥丙基甲基纖維素。彼等士藥組合物視需要可另包括；約〇 9 $毫克至約1 · 5 靟克的月桂基硫酸鈉；約0.25毫克至約1.5毫克的滑石： -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ,^ •裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7

1234459 五、發明說明（27 ) 及約0.1毫克至約1毫克的硬脂酸鎂。較 •仅1主耆，孫蛵丙基甲基纖維素具有約2 cps至約6 cps之黏度。今 ^ 硌組合物較佳者係呈單位劑量鍵劑形式。於另一實施例中，此實施例醫藥組合物包括· 約4 8毫克至約5 2毫克的艾普勒酮；約7 0毫克至約7 3毫克的乳糖；約2 9毫克至約3 3毫克的微晶纖維素；約6毫克至約1 〇毫克的交聯羧甲基纖維素納；和約4毫克至約6毫克的羥丙基甲基纖維素。彼等醫藥組合物視需要可另包括約1毫克至約2 5毫克的月桂基硫酸鈉·，約】毫克至約2.5毫克的滑石；及約^^〇5毫克至約1.5毫克的硬脂酸錢。較佳者，該羥丙基甲基纖維素具有約2 cps至約6 cps之黏度。該組合物較佳者係呈單位劑量鍵劑形式。於另一實施例中，此實施例醫藥組合物包括：約9 8毫克至約1 02毫克的艾普勒酮；約1 41毫克至約1 4 5毫克的乳糖；約6 0毫克至約6 4毫克的微晶纖維素；約1 6毫克至約1 8毫克的交聯敌甲基纖維素納：和約9毫克至約1 1毫克的經丙基甲基纖維素。彼等醫藥組合物視需要可另包括約3毫克至約4毫克的月桂基疏酸鈉；約3毫克至約4毫克的滑石；及約丨毫克至約2毫克的硬脂酸鎂。較佳者，該經丙基甲基纖維素具有約2 cps至約6 cps之黏度。該組合物較佳者係呈單位劑量 30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剔农 1234459

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製錠劑形式。於另-實施例中，此實施例醫藥組合物包括乳糖纖維素，父聯竣甲基纖維素鈉，羥丙基甲基纖維素，叫基硫酸鈉’滑石，及硬脂酸鎂。桂於又另-實施例中，該等醫藥組合物在攝入該組合 1 5分鐘内能夠在試管内釋放出至少5〇%組合物中所含Y 普勒酮。 η 、人於又另一實施例中，該醫藥組合物包括艾普勒酮和一多種載劑物質1其係呈適合一天一次或一天二次經口外：的口服單位劑形並能夠在攝入組合物】5分鐘内於試^内釋放出組合物中所含至少5〇%的艾普勒酮。甚至更佳者，彼等醫藥組合物包括艾普勒酮與一或多種選自下列所成組合中之載劑物質：乳糖一水合物，微晶纖維素，交聯羧甲基纖維素鈉，沒丙基甲基纖維素，月桂基疏酸鈉，滑石，和硬脂酸鎂。特別較佳者該組合物的各成分係以下文所列量或重量分數存在的。於另一實施例中，此實施例醫藥組合物包括：約1 5至約3 5重量％的艾普勒酮；約4 8至約6 8重量％的乳糖；約2至約2 2重量％的微晶纖維素；和約〇· 1至約1 〇重量％的交聯羧甲基纖維素鈉。彼等醫藥組合物視需要可另包括約〇 1至約7重量％的月桂基硫酸鈉；約〇 · 1至約1 〇重量％的滑石；及約〇 1至約 1 0重量％的膠體二氧化矽。 Λ--Γ --------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -31 - 1234459 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（29 ) 甚至更佳者，此實施例醫藥組合物包括：約2 0 勺3 Ο ϋ %的t #革力_ ; 約5 3至約6 3重量％的乳糖；約6.5至約16.5重量％的微晶纖維素；和約0.5至約6重量％的交聯羧甲基纖維素鈉。彼等醫藥組合物視需要可另包括約0.25至約4重量％的月桂基硫酸鈉：約0.5至約5重量％的滑石；約0.25至約5 重量％的硬脂酸鎂；及約0.1至約5重量％的膠體二氧化石夕〇甚至更佳者，此實施例醫藥組合物包括：約2 3 i約2 7 %的t $力§同；約5 6至約6 0重量％的乳糖一水合物；約9.5至約1 3.5重量％的微晶纖維素；和約0.5至約3.5重量％的交聯羧甲基纖維素鈉。彼等醫藥組合物視需要可另包括約0.25至約1.5重量％的月桂基硫酸鈉；約1至約4重量％的滑石：約0.1至約1重量％的硬脂酸鎂；及約0.1至約1.5重量％的膠體二氧化石夕。甚至更佳者，此實施例醫藥組合物係呈膠囊劑形式且包括：約29.4重量％的艾普勒酮：約2 5重量％的乳糖；約57.9重量％的微晶纖維素；約2重量％的交聯羧甲基纖維素鈉； -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） r---.. U--------裝--------訂--------- (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 1234459 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) 約0·5重量％的月桂基硫酸鈉；約2.5重量％的滑石； (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 約0·3重量％的硬脂酸鎂；及約5重量％的膠體二氧化石夕。於另一實施例中，此實施例醫藥組合物包括：約2 0毫克至約11 〇毫克的艾普勒酮；約4 8毫克至約242毫克的乳糖；和約2毫克至約5 6毫克的微晶纖維素。彼等醫藥組合物視需要可另包括約〇 25毫克至約1 8毫克的父聯知：甲基纖維素鈉；約〇 1毫克至約5毫克的月桂基疏酸鈉；約0· 5毫克至約8毫克的滑石；約〇· 1毫克至約5毫克的硬脂酸鎂；及約〇·丨毫克至約5毫克的膠體二氧化碎。於另一實施例中，此實施例醫藥組合物包括：約2 3毫克至約2 7毫克的艾普勒酮；約5 6毫克至約6 〇毫克的乳糖；約9.5毫克至約丨3 5毫克的微晶纖維素；和約〇·5毫克至約3.5毫克的交聯羧甲基纖維素納。彼等醫藥組合物視需要可另包括約〇. 1蒡$ s 毛兄土約1.5毫多經濟部智慧財產局員工消費合作社印製的月桂基硫酸鈉：約0.25毫克至約4.5毫声的说τ 凡的π石：約〇 ! 靟克至約1.5毫克的硬脂酸鎂；及約〇·}紊古s 毛見土約2 5毫的膠體二氧化矽。該組合物較佳者係呈單位曰釗I骖囊劑形式。於另一實施例中，此實施例醫藥組合物包括：約4 8毫克至約5 2毫克的艾普勒酮； -33- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1234459 A7 B7 五、發明說明（31 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製約114毫克至約π 8毫克的乳糖；約2 1毫克至約2 5毫克的微晶纖維素；和約2毫克至約6毫克的交聯羧甲基纖維素納。彼等醫藥組合物視需要可另包括約丨至約2 5毫克的月桂基硫酸納；約2至約8毫克的滑石；約〇25毫克至約i 5毫克的硬脂酸鎂；及約〇.〗至約3毫克的膠體二氧化矽。該毛合物較佳者係呈單位劑量膠囊劑形式。 μ 於另一實施例中，此實施例醫藥組合物包括：約9 8毫克至約1 02毫克的艾普勒酮；約229毫克至約234毫克的乳糖；約4 3毫克至約4 8毫克的微晶纖維素；和約6毫克至約丨〇毫克的交聯羧甲基纖維素鈉。彼等醫藥組合物視需要可另包括約〇 5毫克至約4毫克I 月^基硫酸鈉；約8至約〗2毫克的滑石；约〇5毫克至約免克的硬脂酸錢；及約〇.5毫克至約4毫克的勝體二氧秒1該组合物較佳者係呈單位劑量膠囊劑形式。放性口服調配物本發明醫藥組合物的經口輸送可包括控制釋放性調内含技藝中熟知的控制釋放性調配物，經由任何數的 μ制提供延長或持續性藥物輸送到胃腸道。彼等延長或持 :性釋放機制可包括’但不限於，從根據小腸變更ρΗ =劑形之ρΗ敏感性釋放；鍵劑或膠囊劑的緩慢侵蚀根據碉配的物理性質在胃中潘· & ^ 円宁滯留；劑形對腸道黏膜襯裡生物黏附：或從劑形酵素性釋出艾普勒酮。預期效應爲經本紙張尺度翻巾關家標準（CNS)A4 組的化的 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- •34- 1234459 A7 B7 五、發明說明（32 ) 由劑形的管制延長艾普勒酮輸送到作用部位的時間。依此’腸衣調配物和腸衣控制釋放性調配物都在本發明範圍之内。控制釋放性調配物包括合意量的艾普勒酮，其量較佳者係在上面已討論過的範圍内，亦即約1 〇毫克至約1〇〇〇毫克，更佳者約2 0毫克至400毫克，甚至更佳者約2 5毫克至 2〇〇毛克’且甚至更佳者約2 5毫克至15〇毫克。較佳的控制釋放性組合物係呈錠劑或膠囊劑形式，特別是包括其量爲25毫克，50毫克，1〇〇毫克或15〇毫克的艾普勒酮^錠刎或膠衾劑。㈣釋放性組合物可呈或不呈單位劑量形式。不過，彼等控制釋放性組合物較佳者係呈單位劑量口，形式。每日—次控制釋放性錠劑或勝㈣典型地包括在約2 5毫克至約150毫克範圍内之艾普勒酮。依us Pharmacopeia ΧΧΙΙ定義的控制釋放性劑形包括延長釋放性劑形其可促成在投藥頻率上相對於以習用劑形呈 :的藥物至少兩倍的減少，及延遲釋放性劑形其可在服藥後非立即的時間釋出藥物。控制釋放性組合物可爲，且較佳者爲一種持續釋放性或延遲/修改型釋放性形式。人 -種控制釋放性组合物係、經由，例如使用基質㈣組人物達到控制釋放性。適當的基質形成物質爲蠟類(：’乂摘蝶，蜜壞’石蝶，地堪，蟲膠壞，脂肪酸，和脂肪 :’::硬化油或脂肪(如，硬化菜仔油，萬麻油，牛彳大一由），水合物(如，羥丙基纖維素，聚乙埽基，超丙基甲基纖維素，聚乙二醇，聚甲基 -35· 木紙張尺度剌中關祕咖X 297公爱· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^--------^--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234459 A7

丙烯酸酯（PMMA)，和Carbomer);海藻酸鹽；黃原膠；及諳於此技者所知的其它載劑物質。其它適當的基質造錠物貝包括，但不限於，微晶纖維素，粉化纖維素，題^ = 纖維素，及乙基纖維素。其它類型的控制釋放性組合物可經由使用粒狀物，塗料，丸，或類似者，經由使用多層，及/或適當的塗料而達到控制釋放。更有其它控制釋放性組合物係包括一滲透泵（如GB 2207052 ; 1989年1月2 5日公開者之中所述者），或上述的組合。製備控制釋放性組合物所用的適當塗覆材料包括，但不丨艮糸，任何酱藥可接受的聚合物例如乙基纖維素，纖維素乙酸酯丁酸酯，纖維素乙酸酯，含四級銨基的聚甲基丙烯酸酯，或其它醫藥可接受性聚合物，聚乙二醇，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮，及聚乙烯醇；單體型物質例如糖類包括乳糖，蔗糖，果糖和甘露糖醉；鹽類包括氣化鈉，氣化鉀，和衍生物；有機酸類包括反丁烯二酸，丁二酸，乳酸和酒石酸及彼等的混合物；腸溶性聚合物包括羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯基乙魬酯酞酸酯，纖維素乙酸酯酞酸酯，纖維素乙酸酯苯偏二S父酯，蟲膠，玉米醇溶蛋白，及含羧基的聚甲基丙烯酸酯。彼等聚合物可用溶液或乳膠形式施用。其它障壁材料例如蠟也可以使用。塗覆組合物可或可不根據塗覆摻合物所具性質例如施加塗覆組合物所用的主成分或諸成分的混合物或溶劑之玻璃轉變溫度予以增塑。適當的增塑劑添加量可爲塗覆組合物 -36- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^--------^--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234459 A7

請先閱讀背之注意事

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、發明說明（35 f开/式可包括以組合物所含總艾普勒酮量計算爲约0 5% 、勺9 0 /〇之艾普勒酮量，而其控制釋放形式則含有剩餘量、曰勒_。其結果，取後組合物可提供一量的艾普勒鲷么、、"用後儿即釋出及另一量的艾普勒酮供控制釋出。_ 下面的非限制性實施例係用以示範説明上文所諸成分在製造本發明組合物中之用途。刀。在本發明組合物係呈丸狀產品形式之情況中，該等丸可 =現在小藥囊，膠囊或錠之中。下面的非限制性實施例係祝明膠囊中的丸（粒徑2〇〇微米至1700微米）。所有引述範圍皆爲％w/w。 ' 有眾多含有艾普勒酮的元件，或核，係經由擠壓/球粒 =，或經由將艾普勒酮（或艾普勒酮與其它載劑物質的^ 合物）以各種方法積層到惰性載劑上而製成的。該核本身可依材料與製造方法而爲立即釋放型或控制釋放型。該核可依特殊艾普勒酮劑量，所需尺寸，所要求的呈現方式，及後續程序（塗覆等）而含有所需力價之藥物。該核可含有 ’”勺〇· 1 /〇至約1〇〇〇/0範圍内之藥物，決定於所需劑量，力價’製造方法，及其它性質。杌壓核典型地包括艾普勒酮及，例如稀釋劑/崩解劑如微晶纖維素（約〇.5%至約99 9%範圍内 0.5%至約90%範圍内）；及其它載劑物質。擠壓核於需要時’可以只含藥物和黏合劑。具有控制釋放性質的擠壓核典型地含有艾普勒酮及膨脹 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234459 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社eI 陡水口物例如羥丙基内），或萨水柯榀林、#素（於約0.5%至約50%範園 )^ &水性物質例如絲if醢/ 乂内）。積層核可含有艾益勤獅咚（於約1〇%至約9〇%範圍至約90%範圍内）加上曰八:。惰性載劑如糖球(於约1 〇% 内）。,核可人i? H 〇训（於约0.1°/。至約50%範園卜J )咸核可含或不含稀釋合劑可經選擇以達到立即；:;潤劑及其它添加劑。黏基曱基纖維素等），控制釋放I如Ή基纖維素，經丙 ^放（例如乙基纖維素，纖維素乙 s又S日丁故β日寺），或延遲/調節从；^， e 釋放性（例如，腸溶性黏合物貝如經丙基甲基纖維辛gl舻等）。 h . 13曰，聚乙烯基乙酸酯酞酸酯最後劑形所含-部份可經由上述方法製成立即釋放性核。另外，三即釋放性核可爲美觀，處置，或安定性諸的而塗覆-快速崩解或溶解性塗層。適用的物質包括聚晞基吡咯烷酮’羥丙基纖維素’羥丙基甲基纖維素，聚二醇’和含有自由胺基的聚甲基丙烯酸酯。適用的物質含或不含增塑劑，抗黏滞劑及/或稀釋劑。添加約3重量的核心作爲塗覆物質通常視爲提供此大小範圍的連續層。劑形的控制釋放性部份可由上述控制釋放性核，經由加塗改質過的控制釋放核，或加塗調節的立即釋放性枝提供。製備控制釋放性成分所用的典型塗覆組合物含有一不性基質聚合物其量爲塗覆組合物重量的約1 5%至約85% 及一水溶性物質其量爲塗覆組合的重量的約丨5% -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙可 % 塗

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五、發明說明（37 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^^ 85〇/〇。視需要，可以使用或包含入其量爲塗覆組合物重量的約0.1%至約100%的腸溶性聚合物。適用的不溶性基質聚合物包括乙基纖維素，纖維素乙酸酯丁酸酯，纖維素乙紅酯，及含有四級銨基的聚曱基丙烯酸酯，或其它醫藥可接受性聚合物。適用的水溶性物包括聚合物例如聚乙二醇，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇；單體型物質例如糖類（如，乳糖，蔗糖，果糖，甘露糖醇等）；鹽類（如，氣化鈉，氣化鉀等）；機酸（如，反式丁烯二酸，丁二酸，乳酸，酒石酸等）；彼等的混合物。適用的腸溶性聚合物包括羥丙基甲基纖素，乙鉍酯丁二酸酯，羥丙基甲基纖維素，酞酸酯，聚烯基乙酸酯酞酸酯，纖維素乙酸酯酞酸酯，纖維素乙酸苯偏三酸酯，蟲膠，玉米醇溶蛋白，含羧基之聚甲基丙酸S旨，等。塗覆組合物可或可不根據塗覆組合物所具性質例如施塗覆組合物所用的主成分或諸成分的混合物或溶劑所具璃轉變溫度予以增塑。適當的增塑劑添加量可爲塗覆組物的約0· 1至約5 0重量％。彼等增塑劑包括，例如，下所成組合：g太酸二乙酯，檸檬酸酯，聚乙二醇，甘油，醯化甘油脂肪酸酯，乙醯化檸檬酸酯，癸二酸二丁酯，麻油等。該塗覆組合物可或可不包括填充料塗組合物總重量的約〇.1%至約1〇〇0/〇物質例如二氧化矽，二氧化鈦，滑石該填充料可爲填充料可爲不高嶺土，氧化有及乙酯歸加玻合列乙蓖該覆溶性鋁 -40 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1234459 A7 B7 五、發明說明（38 ) 經濟部智慧財產局員殿粉，粉化纖維素，微晶纖維素，p〇Ucnlin㈧加—爪，等。 1¾塗覆組合物可用在有機溶劑或水性溶劑或彼等的混合物内I落液或乳液形式施用。在施加溶液時，溶劑含量可爲溶解固體總重量的約25至約99重量％，較佳者約。至約97重量％。適當的溶劑爲水，低碳酸醇，低碳數氣化 te，酮類或彼等的混合物。在施用乳膠時，溶劑含量爲礼膠所含聚合物材料的量爲基準之約2 5至約9 7重量％較佳者約6 0至約9 7重量％。該溶劑可主要爲水。適為的錠劑可包括艾普勒酮及膨脹/膠凝性聚合物例 L-嫂丙基纖維素，混合著塡料例如微晶纖維素。在壓製心叙劑載劑物質可或可不一起處理（如，噴霧乾燥）。類型的基質鍵常展現出快速的起始釋出直到聚合物膨服膠凝爲止，此時聚合物即誘導出其餘藥物的控制釋放。儿即釋放的量及控制釋放的持續期可經由變更所用載劑質的量而予以變異。若立即釋放性成分不夠大時，有— 里的艾晋勒酮可能包括在一快速溶解的聚合物外殼例如乙二Si或嫂丙基甲基纖維素之内。典型基質鍵含有以鍵重量爲基爲約5至約7〇重量％的量之膨脹/膠凝性聚^ 物，及以錠總重量爲基爲約】5至約9〇重量％的量之稀; \此外可包括入以鍵總重量爲基爲約〇」至约6 $重量的量之加添稀釋劑。彼等可爲可溶性物質例如乳糖，甘糖醇，山梨糖醇等，或不溶性物質例如磷酸三代鈣鹽，末纖維素或任何種;殿粉（玉米，小麥，馬鈴薯與類似者）以頁如：與聚總合 % 粉社印製 -41 - 本紙張尺度適(CNS)A4規格⑵_。x 297 1234459 化或經濟部智慧財產局員工消費合作社印剔π 粒噴物聚可例

---I----^---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明說明（39 ) 鍵可含有以錠總重量計爲約0 · 1至約8重量％之潤 ^ ^潤π劑可選自下列之中：金屬硬脂酸鹽，硬脂酸，氫油颂例如大昱油或蓖麻油，反丁烯二酸硬脂基酯内I四氟乙烯’滑石等，爲美觀，>4置或安定性目的，成爲增加立即釋放性艾普勒酮部份之量，可將錠塗覆。於後述情況中’係將艾普勒酮溶解或懸浮在塗覆溶液内再冷.Α直〗已加入合意量的艾普勒酮爲止。適當的塗覆質包括聚乙二醇，超丙基甲基纖維素，㈣基纖維素，乙烯_ ’ |乙烯基吡咯烷酮，糖，蠟，或彼等的混合物。孩物質可經加到任何合意的厚度不過其重量增加典型地係在約至約聰，較佳者約2%至約1〇%，至⑽園内。該塗層可或可不經增塑化。物質總重的約〇·1%至約5。重量％。增塑；的馬酞…醋，檸檬酸醋，乙醯化檸檬酸醋，聚乙醇，甘油，癸二齡-丁贫匕，. 等。 -丁s曰，乙醞化甘油-酸酯，萬麻油塗覆组合物可包括抗黏劑例如滑石，高嶺土，二β =1化銘，救粉，MaenHnp〇tassium，微晶纖= 塗覆物質可施加到艾普勒酮粒子’經處子（亦即，核，粒），成晶錠劑，或成品勝囊之上:勒_ 塗覆組合物可或可不包括填料。填料可佔、總重量的約0.1%至約⑽重量％且可爲不溶厂物氧化矽，二氧化鈦、骨古〃貝叫如二月石问嶺土，氧化鋁，澱粉，粉末 -42 本纸張尺度顧巾_家標準 1234459 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（）纖維素，微晶纖維素，polacrillin p0tassium。塗覆组合物可含有其它成分例如染料與蠟。塗層可經由以從水性或有機溶劑的溶液或懸浮液形式使用諳於此技者所熟悉的溶液濃度和設備來施用。塗覆組合物可用在有機溶劑或水性溶劑或其混合物中的溶液或乳月豕形式施用。在施加溶液時溶劑含量為所溶固體總重的約 2 5至約99% ’較佳者約85%至約97%。適當的溶劑為水，低碳數醇，低碳數氣烴，酮，或彼等的混合物。在施用乳膠時’溶劑的含量為以乳膠中聚合物型物質量為基之約 2 5至約9 7重量％，較佳者約6 0至約9 7重量％。該溶劑可主要為水。另外，錠的控制釋放成分可呈控制釋放性丸形式提供且可將立即釋放性成分包括在錠體内。彼等錠於崩解後會釋放出立即釋放性藥物和控制釋放性丸。丸的含量可為鍵重的約1 %至約60% ’較佳者約5至約50%，且更佳者約5 % 至約40%。此類型錠的適當基質物質為微晶纖維素，澱粉和類似者。立即釋放形式的艾普勒酮可存在於快速溶解性劑形中。該立即釋放形式可呈固體形式或為活性成分在聚合物基質内的分子分散形式。聚合物基質可選自生物可接受的聚合物例如纖維素醚，如乙基纖維素，或纖維素酯，如纖維素乙酸酯丁酸酯和類似者。立即釋放形式可單純地為艾普勒酮粒子沈積在含有艾普勒酮的核上所構成。呈錠或類似形式的本發明組合物可包括兩種呈分隔成分 -43- 本纸張尺度適用中國國家標準（cns)a4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-------—訂---------^ 1234459 A7 B7 五、發明說明（41 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製的艾普勒_形式，例如，在多層鍵中者，其中有—或多層包括呈控制釋放形式的艾普勒酮。另外本發明組合物可爲具中立即釋放性形式係存在於殼中而控制釋放形式構成= 之錠劑形式。另外，該兩種艾普勒酮形式可分散^整個= 内。本發明組合物可經由提供含有用腸溶性或延遲釋放性料塗覆過的艾普勒酮控制釋放成分之核而製成。該L可經歷到錠上的珠粒形式。然後可將塗覆核與含有添加的普勒酮的粉末混合物一起壓製成錠劑，或與未塗覆的艾I 勒嗣組合填充的膠囊殼内。結果使最後組合物在給用後：供一互即釋放量的艾普_及另—量的控制釋放酮。曰十刀控制釋放形式的艾普勒_爲使其可提供持續釋放出艾普勒鲷者。較佳者，該控制或持續釋放形式可提供在一般於約1 2小時期間之治療效應，特別較佳者爲一段I 2至小時之持續治療作用期間。制釋放形式可呈經塗覆的艾普勒酮珠或粒之形式。普勒酮可與未經塗覆或經輕微塗覆的艾普勒酮發明控制釋放性组合物。·，輕微塗覆"一詞於 :二：指爲迅速崩解性塗層以供美觀，處置或安定性使用微^彼寺可即填充膠囊内或形成到鍵劑内。也可塗覆戈A辦妝wr - V ·丨生人W勒酮形式。貝物貝可馬任何適當物質。該塗覆痛物可爲聚合物或蠟。該壞可經選擇、、释任何通當的蠟或蠟狀物質塗爲艾普長 24 經組本目以質 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------

-44- 本紙張尺度翻(CNS)^i721() x 297 公Y

1234459 五、發明說明（42 ) 包括天然油和脂肪及硬化油例如硬化菜仔油’硬化蓖麻油，硬化牛脂，棕櫚油等；蠟例如巴西棕櫚蠟，蜜蠟f，石堪，地蠟，蟲膠蠟或脂肪酸。其它的控制釋放調配物可用揭示於，例如，ja0 et al，美國專利第5，190,765號；Jao et al.，4國專利第516〇,744 號；Wong et al·，美國專利第5,082,668號；Ayer以μ，美國專利第 4,847,093 號；ΕΡ 572942 Α2，1993 年 1 2 月 8 日公開；ΕΡ 284039 Α2，1988 年 9 月 28 日公報：ΕΡ 238189 Α1，1 987 年，9 月 23 日公報，· W0 94/27582，1994 年12月 8日公開；WO 92/13547，1992年8月20日公報，及W〇 92/00729，1 992年1月2 3日公開，之中所揭示的調配物與方法之恰當修改而製備成。於本發明一實施例中，該醫藥組合物係控制釋放口服劑形，k佳者爲錠劑或膠囊劑，其中係利用可在數小時期間内以相當一致的速率釋出艾普勒酮之親水性基質控制艾普勒酮的釋出。這種親水性基質可經由，例如將經丙基甲基纖維素與其它載劑物質纟且合地摻加到調配物中而製備成。所需的羥丙基甲基纖維素之量決定於合意的釋放速率。下面實施例中述及具有各種試管内溶解速率之範例組合物。於典型調配物中，係將羥丙基甲基纖維素與艾普勒酮和其它載劑物質組合，然後施以高切度濕式造粒，流化床乾燥’摻合及壓製成錠劑形。在將羥丙基甲基纖维素摻加到親水性基質内以製成控制釋放形的情況中，所用的羥丙基甲基纖維素較佳者爲高分子量（或高黏度）羥丙基甲基纖維 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 · ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ^OJ· 1 ϋ n n I n · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234459 Α7 五、發明說明（43 ) 素。，•高分子量（或高黏度）羥丙基甲基纖維素一詞指的疋具有在約3,500至約5,600 cps範圍内的2 %黏度（亦即’ 2 % 羥丙基甲基纖維素水溶液在2(TC下的黏度）之羥丙基甲基纖維素。在錠要暴露於水性介質，例如在胃腸道中者之時’鍵表面即經濕潤且聚合物開始部份水合化形成外凝膠層。此外凝膠層變成完全水合並開始蝕化到水性介質内。水會持續地穿透向錠核促成在正溶解的外凝膠層下方形成另/凝膠層。這種依序的同心圓凝膠層會藉由從凝膠層擴散及透過鍵蚀化的暴露而持續艾普勒明的一致性釋出。一般而言，增加基質内聚合物的濃度可增加形成錠表面的凝膠之黏度及促成艾普勒酮擴散與釋出之減少。典型者，2小時控制釋放調配物（亦即，在攝入後前二小時期間試管内釋出約50%艾普勒酮之調配物）包括組合物重量計約2 %至約20%，較佳者約3 %至約〗7%，且更佳者約 4 %至約14%高分子量羥丙基甲基纖維素。典型的四小時控制釋放調配物（亦即，在攝入後前四小時期間於試管内釋出約50%艾普勒酮之調配物）包括組合物重量計爲約$ % 至約45%，較佳者約7 %至約35%，且承4女仏。且人，王者約8 %至約 28%的高分子量羥丙基甲基纖維素。血刑的二| & · 土的，、小時控制釋放調配物（亦即’在攝入後前六小時期間在試管内釋出 50%艾普勒酮之調配物）包括以組合物舌旦呌Λ λ - 里里砟馬约10%至約45%，較佳者約12%至約35%，且承技本从义1王宥約14%至約 35%的高分子量羥丙基甲基纖維素。 ' 46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 --------訂---------. 1234459

五、發明說明（44 ) 改變鍵的尺寸和形狀可能影響錠的表面對體積比例因而影響從錠所含親水性基質出來的藥物釋放動力學。一般而言，經發現自本發明醫藥組合物的艾普勒酮釋出在錠尺寸減低及/或錠形狀從圓形變成caplet時會獲得增強。也發現聚合物粒徑會影響艾普勒酮從錠釋出的速率。隨著聚合物粒度的減小，會在錠表面發生更快速的聚合物水合作用導致伞父k的藥物釋出。再者，因爲錠塗層可變更艾普勒酮釋放動力學，對於經塗覆的錠劑也必須考慮塗層對藥物釋放的影響。本發明控制釋放錠劑的檢驗顯示從該錠的艾普勒酮釋出對於在約1 0 kN至約40 kN之間的壓縮力而言，實質地與錠壓力無關。於一實施例中，該醫藥組合物包括：約2 4至約；3 5重量％的·艾普勒酮；约2 5至約4 5重量％的乳糖一水合物；約1 0至約2 5重量％的微晶纖維素；和約5至約5 0重量％的羥丙基甲基纖維素。彼等醫藥組合物視需要可另包括約〇. 1至約2重量％的滑石；及/或約0.25至約0.75重量％的硬脂酸鎂。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 更佳者’此實施例醫藥組合物包括約2 5至約3 5重量％的艾普勒酮；約3 5至約4 5重量％的乳糖；約14.5至約24.5 重量％的微晶纖維素；約〗至約1 1重量％的高分子量經丙基甲基纖維素；和約〇. 5至約8重量％的低分子量經丙基甲基纖維素。彼等醫藥組合物視需要可另包括約〇. 1至約6重量％的滑石；及約〇. 1至約5.5重量％的硬脂酸鎂。 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（45 ) 於一實施例中，此實施例蔡链人仏„ t 只犯例醫头組合物係控制釋放性組合物其包括：約2 0至約4 〇重量％的艾普勒酮；約3 0至約5 0重量％的乳糖；約9·5至約29.5重量％的微晶纖維素；約1至約16重量％的高分子量羥丙基甲基纖維素；和約0.5至約13重量％的低分子量羥丙基甲基纖維素。 %彼等醫藥組合物視需要可另包括約〇丨至约1 〇重量％的钢石，及約〇. 1至約丨〇重量％的硬脂酸鎂。較佳者，該低刀子i &丙基甲基纖維素具有約2 cps至約8 cps，更佳者，約2 cps至約6 cps之黏度。較佳者，該高分子量羥基甲基纖維素具有約35〇〇 cps至約5,6〇〇 cps(2%黏度値該組合物較佳者係呈單位劑量錠劑形式。更佳者’此實施例醫藥組合物包括約2 5至約3 5重量/Q 的又晋勒嗣；約3 5至約4 5重量％的乳糖；約1 4.5至約24.5 重昼％的微晶纖維素；約〗至約1 1重量％的高分子量超基甲基纖維素；和約0.5至約8重量％的低分子量羥丙基基·纖·維素。彼等醫藥組合物視需要可另包括約〇 1至約6 量％的滑石；及約〇. 1至約5.5重量％的硬脂酸鎂。甚至更佳者，此實施例醫藥組合物包括約2 8至約3 2 量％的艾普勒酮；約3 8至約4 2重量％的乳糖；約1 7.5至 21.5重量％的微晶纖維素；約*至約8重量％的高分子量丙基曱基纖維素；和約2至約5重量％的低分子量經丙甲基纖維素。彼等醫藥組合物視需要可另包括約〇· 1至丙 % 丙甲重重約基約 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------. -48- 私紙張尺度翻中W¥iii7FNS)A4規格⑵〇 x 297 ^ 1234459 A7 B7 五、發明說明（46 ) 重里/〇的/骨石；及約〇· 1至約2· 5重量％的硬脂酸錢。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於另一實施例中，此實施例醫藥組合物係控制釋放性組合物其包括：約2 0至約4 〇重量％的艾普勒酮；約1 5至約4 7重量％的乳糖；約3·5至約28·5重量％的微晶纖維素；約1至約4 5重量％的鬲分子量超丙基甲基纖維素；和約0.5至約1 3重量％的低分子量羥丙基甲基纖維素。彼等醫藥組合物視需要可另包括約〇. 1至約1 〇重量％的滑石；及約0· 1至約1 0重量％的硬脂酸鎂。較佳者，該低分子量羥丙基甲基纖維素具有約2 cps至約8 cps，更佳者，約2 cps至約6 cps之黏度。較佳者，該高分子量羥丙基甲基纖維素具有約3500 cps至約5,600 cps之2 %黏度値。該組合物較佳者係呈單位劑量錠劑形式。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製更佳者，此實施例醫藥組合物包括約2 5至約3 5重量0/〇的艾普勒酮；約2 2至約4 2重量％的乳糖；約8.5至約23.5 重量％的微晶纖維素；約5至約3 5重量％的高分子量羥丙基甲基纖維素；和約〇.5至約8重量％的低分子量羥丙基甲基纖維素。彼等醫藥組合物視需要可另包括約〇. 1至約6重量％的滑石；及約〇. 1至約5.5重量％的硬脂酸鎂3 甚至更佳者，此實施例醫藥組合物包括約2 8至約3 2重量％的艾普勒酮：約2 5至約3 9重量％的乳糖；約11 · 5至約 20.5重量％的微晶纖維素；約1 〇至約3 5重量％的高分子量羥丙基甲基纖維素；和約2至約5重量％的低分子量羥丙 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚1 1234459 A7 B7 五、發明說明（47 基甲基纖維素。彼等醫藥組合物視需要可另包括約ο 1至約3重量％的滑石；及約〇1至約2 5重量％的硬脂酸鎂·。於另一實施例中，此實施例醫藥組合物係控制釋放性組合物其包括： ' 約2 0至約4 0重量％的艾普勒酮；約20.5至約40.5重量％的乳糖；約5至約2 5重量％的微晶纖維素；約10至約30重量❶/❶的高分子量羥丙基甲基纖維素；和約0.5至約1 3重量％的低分子量羥丙基甲基纖維素。彼等醫藥組合物視需要可另包括約〇1至約〗〇重量％的滑石；及約0.1至約丨〇重量％的硬脂酸鎂。較佳者，該低分子量羥丙基甲基纖維素具有約2 cps至約8 cps，更佳者，約2 cps至約6 cps之黏度。較佳者，該高分子量羥丙基甲基纖維素具有約3500 cps至約5,6〇〇叩5之2%黏度値。該組合物較佳者係呈單位劑量錠劑形式。甚至更佳者，此實施例醫藥組合物包括約2 8至約3 2重量％的艾普勒酮；約28.5至約32·5重量％的乳糖；約】3至約1 7重量％的微晶纖維素；約1 8至約2 2重量％的高分子 I羥丙基甲基纖維素；和約2至約5重量％的低分子量羥丙基甲基纖維素。彼等醫藥組合物視需要可另包括約〇.! 土、’々j重虽％的滑石；及約〇 !至約2 5重量％的硬脂酸鎂。於另一實施例中，此實施例醫藥組合物包括：約2 5毫克至約:[50毫克的艾普勒酮； -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）— ' ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ ·1111111-i-r°J* — — 1 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1234459

、發明說明（48 约12·5毫克至約190毫克的乳糖；、勺2 I克至約10 0毫克的微晶纖維素；、·力1 0耄克至約8 0毫克的高分子量羥丙基甲基纖維素；和、·力1笔克至約2 5毫克的低分子量羥丙基甲基纖維素。彼等醫藥組合物視需要可另包括約〇 5毫克至約1 5毫克 2滑石；及約0.丨毫克至約1〇毫克的硬脂酸鎂。較佳者， -刀T昼备丙基甲基纖維素具有約2 CpS至約8 CpS，更者、’々2 CPS至約6 cps之黏度。較佳者，該高分子量經丙基甲基纖維素具有約3500 cps至約5,6⑻ 之2% 値。 ’ 於另一實施例中，此實施例醫藥組合物包括：、·勺9 5毫克至約1 05毫克的艾普勒g同； ”勺1 2 8堂克至約13 9毫克的乳糖；約6 〇毫克至約7 〇毫克的微晶纖維素；约1 0^¾克至約2 5毫克的高分子量羥丙基甲基纖維素；和、’勺5笔克至約1 5毫克的低分子量羥丙基甲基纖維素。彼等醫藥組合物視需要可另包括約0.5毫克至約8毫克的負石’及、〇· 1笔克至約7毫克的硬脂酸鎂。該組合物較佳者係呈單位劑量錠劑形式。更佳者’此實施例醫藥組合物包括約9 8毫克至約1 02毫克的又普勒酮；約131毫克至約136毫克的乳糖；約6 3毫克土約6 7笔克的微晶纖維素；約1 8毫克至約2 2毫克的高刀子里每丙基甲基纖維素；和約8毫克至約1 2毫克的低分 f里嫂丙基甲基纖維素。彼等醫藥組合物視需要可另包括 -51 - 本紙張尺度顧+關公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 --------訂·------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234459

明說明（49 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农約2耄克至約5毫克的滑石；及約〇·5毫克至約3毫克的硬脂酸鎂。於另一實施例中，此實施例醫藥組合物包括：約4 5毫克至約5 5毫克的艾普勒酮；約3 5毫克至約5 5毫克的乳糖；約1 7.5笔克至約27.5毫克的微晶纖維素；約J 7笔克至約4 7宅克的高分子量經丙基甲基纖維素；和約1笔克至約1 〇宅克的低分子量經丙基甲基纖維素。彼等醫藥組合物視需要可另包括約〇 5毫克至約7毫克的滑石；及約〇· 1毫克至約6毫克的硬脂酸鎂。該組合物較佳者係呈單位劑量錠劑形式。更佳者，此實施例醫藥組合物包括約4 8毫克至约5 2毫克的父普勒酮；約4 3毫克至約4 7毫克的乳糖：約2〇 5毫克至約24.5跫克的微晶纖維素；約4 〇毫克至約4 4毫克的高分子量羥丙基甲基纖維素；和約3毫克至約7毫克的低分子量經丙基甲基纖維素。彼等醫藥組合物視需要可另包括約〇. 5愛克至約3毫克的滑石；及約0· 1毫克至約3毫克的硬脂酸鎂。於另一實施例中，此實施例醫藥組合物包括：約9 5毫克至約丨05毫克的艾普勒酮；約Η 〇毫克至約1 95毫克的乳糖；約5 0毫克至約7 〇毫克的微晶纖維素；約J 〇笔克至約5 0毫克的高分子量羥丙基甲基纖維素；和約5笔克至約1 5毫克的低分子量經丙基甲基纖維素。 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公爱） "" L ^ --------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234459 A7 B7 五、發明說明（5〇 ) 員工消費社印製彼等醫藥組合物視需要可另包括約〇 5毫克至約8毫克的滑石；及約0· 1毫克至約7毫克的硬脂酸鎂。該組合物較佳者係呈單位劑量鍵劑形式。更佳者，此實施例醫藥組合物包括約9 8毫克至約1〇2毫克的艾普勒酮；約11 8毫克至約丨22毫克的乳糖；約5 8毫克至約62毫克的微晶纖維素；約3 8毫克至約42毫克的高分子量羥丙基甲基纖維素；和約8毫克至約12毫克的低分子量羥丙基甲基纖維素。彼等醫藥組合物視需要可另包括約2毫克至約5毫克的滑石；及約〇5毫克至約3毫克的脂酸錢。於另一實施例中，此實施例醫藥組合物包括：約1 45堂克至約1 55毫克的艾普勒酮：約1 75毫克至約〗95毫克的乳糖；、句87.5靟克至約97.5毫克的微晶纖維素；約45毫克至約55毫克的高分子量羥丙基甲基纖維素；約1 〇靟克至約2 0毫克的低分子量羥丙基甲基纖維素。彼等醫藥組合物視需要可另包括約〇5毫克至約丨〇毫几的π石，及約〇. ：1宅克至約8毫克的硬脂酸錢。該組合物較佳者係呈單位劑量錠劑形式。更佳者’此實施例醫藥组合物包括約148毫克至約】52 克的艾普勒酮：約183毫克至約187毫克的乳糖：約9〇5 克至約94.5毫克的微晶纖維素：約48毫克至約52毫克南分子量經丙基甲基纖維素；和約13毫克至和毫克低分子量超丙基甲基纖維素。彼等醫藥紐合物視需要可硬和克毫毫的的另 _ - 53 · 本紙張尺度適时關家標準（CNS)A4規格（2iq —公安 1234459 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（51 ) 包括约3毫克至约7毫克的滑石；及約〇 5毫克至約4 $毫克的硬脂酸鎂。於另一實施例中，此實施例醫藥組合物包括：約9 5毫克至約1〇5毫克的艾普勒酮；約96.5毫克至約1〇6 5毫克的乳糖；约4 5毫克至約5 5毫克的微晶纖維素；、’勺61.5笔克至約71 · 5耄克的高分子量羥丙基甲基纖維素；和 ’ ' 、勺5毫克至約1 5耄克的低分子量輕丙基甲基纖維素。彼等醫藥組合物視需要可另包括約〇 5毫克至约8毫克的滑石；及約0·〗毫克至約7毫克的硬脂酸鎂。該組合物較佳者係呈單位劑量錠劑形式。更佳者，此實施例醫藥組合物包括約9 8毫克至約1 〇2毫 ^的艾普勒綱；約99·5毫克至約1〇3 5毫克的乳糖；約4 8 毛克土约5 2笔克的微晶纖維素；約料5毫克至約5毫克的t分子量羥丙基甲基纖維素；和約8毫克至约12毫克的低刀子5無丙基甲基纖維素。彼等醫藥組合物視需要可另乙括、2毛克至約5耄克的滑石；及約〇 5毫克至約3毫克的硬脂酸鎂。於另一實施例中，此實施例醫藥組合物包括乳糖，微晶纖維素，羥丙基甲基纖維素，滑石，及硬脂酸鎂。於又另一實施例中，該醫藥組合物在口服後至少約U j時，較佳者至少約1·75小時，且更佳者約2小時即在試官内釋出組合物中所含至少約5〇%的艾普勒酮2 -54- 本紙張尺度適ϋ關家標準（cnsw規！rg 297公釐y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^--------^---------. 1234459

、；又另貝知例中，该醫藥組合物在口服後至少約3 5 ^時，較佳者至少約3·75小時，且更佳者約4小時即在試管内釋出組合物所含至少約5〇%的艾普勒酮。於又另一實施例中，該醫藥組合物在口服後至少約$乃小時，較佳者至少約5·75小時，更佳者約6小時即在試管内釋出組合物所含至少約50%的艾普勒酮。方、又另只施例中，該醫藥組合物包括艾普勒酮和一戈 f種載劑，係呈適合一天一次或一天二次經口服用的口服單位釗形，且可在攝入該組合物至少約丨5小時後在試管内釋出組合物中所含約50%或更多的艾普勒酮。甚至更^ 者，彼等醫藥組合物包括艾普勒酮和一或多種選自下列所成組合中之載劑物質：乳糖一水合物，微晶纖維素，羥丙基甲基纖維素，滑石，和硬脂酸鎂。較佳者該控制釋^性基所含諸成分係以下文所列之量或重量分數存在者。其它活性成分本發明醫藥組合物也可用以給服其它醛固酮拮抗劑的 9，1 1-環氧基-20-螺绍氧烷化合物，特別是9，u_環氧甚㈠螺街氧烷化合物。彼等醫藥組合物可依本申請案所述用/ 相稱重量分數的合意9, U-環氧基-20-螺留氧烷取代艾普勒酮而製備成。製備彼等醫藥組合物所用的9,1 1 _環氧其螺甾氧烷化合物可依，例如Grob et al·，美國專利r 4,559,332號中所述製備成。彼等9，11-環氧基_辉〈“ • 上 ·丁、oq乳祝包括，但不限於，下列化合物： 9 α，1 1 α -環氧基-7 α -甲氧羰基-1 5 /?，16/3 -亞甲基-2〇-螺似 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNTS)A4規格（210 X 297公爱） ί靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} _ --------訂·--------.. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234459 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（53 ) 氧-4-烯-3,21-二酮； 9α，11 α-移·乳基-7異丙乳談基-20 -螺留-4 -缔-3,21- 一酮； 9α，11 環氧基·7α·乙氧羰基-20-螺留-4-烯-3,21-二酮； 9α，11α-環氧基-6/?，7/?-亞甲基-20-螺留-4-烯-3,21-二酮； 9“，11“-環氧基-6;5,7/?;：15/?，160-雙-亞甲基-2〇-螺甾-4-烯-3,21-二酮； 9α，11α-環氧基-17卢-羥基-6/?，7/?-亞甲基-3-氧基-17α-孕留-4-烯-21-羧酸； 9“，11“-環氧基-17/5-羥基-6;5,7;5-亞甲基-3-氧基-17“ "孕绍-4-缔-21-致§父甲醋； 9α，11α-環氧基-17/?-羥基-6/?，7 0 ; 15/5,16/?-雙-亞甲基-3-氧基-17“-孕绍-4-烯-21-羧酸甲酯； 9α，11 環氧基-6/?，7冷-亞甲基-20-螺甾-1，4-二烯-3,21- 二酮； 9α，11 α-環氧基-17/?-羥基-7 α-甲氧羰基-3-氧基-17 α -孕街-4 -知-2 1 -複酸； 9 α，11 α -環氧基-17/3 -羥基-3-氧基-1 7/5 -孕-4-烯-7 α，21-二羧酸二甲酯； 9α，11 環氧基-17y5-羥基-7 α-異丙氧羰基-3-氧基-17α - 孕甾-4-烯-21-羧酸； 9π，11 環氧基-17/?-羥基-7 α-乙氧羰基-3-氧基-17α -孕沿-4 -締- 21-幾§父： -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂----- 1234459 A7 —^_——___B7___ 五、發明說明（54 ) 9α，11α -環氧基·6α，7π·亞甲基-20 -螺甾_4-埽-3 21-二 9〜11心環氧基-I7f羥基·3_氧基-17心孕留|晞_7沒，2卜二羧酸二甲酯；及 9'11“-環氧基-17/?-羥基_15/?，16/?-亞甲基_3-氧基-17心孕甾-4-晞-7α，21-二幾酸二甲醋；及彼等的醫藥可接受鹽。 j台療方法本發明也有關對經指示要用醛固酮受體封阻劑治療的狀況或疾病之治療方法，其包括給有此需要的患者經口給用前文所述一或多種醫藥組合物。用以預防，舒解，或改善違狀況或疾病的投藥法較佳者係對應於一天一次或一天一次口服劑量，且更佳者對應於上文討論過的2 5毫克，5 〇毫克，1 00毫克或1 50毫克艾普勒酮口服單位劑量，不過也可根據多種因素而修改。彼等包括患者的類型，年齡，體重，性別，食物，和醫學狀況及疾病的嚴重性。依此，實際採用的投藥法可廣泛地變異且因而可能偏離上文列舉的較佳投藥法。牛經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣患有經指示要用醛固酮受體封阻劑治療的狀況或疾病之患者的起始治療可用上述劑量開始。治療通常可视需要繼續進行一段數星期到數月或數年之期間直到該狀況或疾病已被控制或消除爲止。用本文所揭示的化合物或組合物進行治療的患者可用技藝中熟知的任何方法予以例行監剛以測定治療效用。彼等數據的連續分析可用來在治療中修改 -57- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(2ΪΓχ 297公爱)_ 1234459 A7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（55 ) ，口療法使仔在任何點给用最有效量的本發明化合物，及使得可據以決定治療期。以此方式，可在治療過程中合理地調整治療法/投藥時程以使得可給用展現出令人滿意的效用性之最低量艾普勒_，及使得只視需要繼續給藥以成功地治療狀況或疾病。本發明更涵盍艾普勒酮和纖維素質載劑物質對於製造治療或預防醛固醇-媒介狀況或疾病所用醫藥品之用途。 Μ配物之製備方法本發明也有關包括艾普勒酮的醫藥組合物之製備方法。在需要錠劑或膠囊劑時，可採用例如濕式造粒，乾式造粒或直接壓製或包膠等方法。濕式造粒爲較佳的用本發明醫藥組合物製備錠劑之法。於濕式造粒法中，係先將艾普勒酮（及，合意者，何載劑物質）用習用的磨機或磨床予以碾磨或微粉化到意粒度。如先前所討論者，將Dm艾普勒酮粒徑（亦即，少90%艾普勒酮粒子所具尺寸）減小到小於約2〇〇微米，佳者小於約1 50微米，且更佳者小於約9 〇微米，可以實地增加艾普勒酮的生物利用率。然後將經研磨或微粉化的艾普勒酮，在例如高切變混器造粒機，行星式拌合機，雙殼拌合器，或Σ形混合& 内，與一或多種載劑物質摻合。典型地，係將藥物與稀釋劑，崩解劑，黏合劑與，視需要的濕潤劑在此步驟内摻合雖則可能在後面步驟中加入全部或部份的一或多種載劑質。例如，在採用微晶纖維素作爲稀釋劑的情況中，經方任合至較質合器物發 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ ·1111111 « — — — — — — — I* -58- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297 1234459 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（56 ) 現在此慘合步驟中添加一部份的微晶纖維素及在下面討論的乾燥步驟後添加其餘部份可增加所製錠的硬度及/或減低其脆碎性。於此情況中，較佳者係以粒内方式加入約 40%至約50%的微晶纖維素及以粒外方式加入約5〇%至約 60%的微晶纖維素。此外，此程序步驟較佳者包括艾普勒明’乳糖’微晶纖維素，羥丙基甲基纖維素及視需要者· 月桂基硫酸納之摻合。經發現短到三分鐘之摻合時間可供具有足夠均勻的艾普勒酮分佈之乾粉混合物。然後將水加到乾粉混合物並將混合物再摻合一段時間 k *Τ Ί ^又時間逐漸地加到混合物，或在一段期刀數Ϊ刀加入。車父佳者係於一段時間内，較佳者至少約一土約五分鐘，逐漸地加水。在加水完畢後施以另一段混合ς 間，通¥ 土少約一至約三分鐘，可確保水在混合物内的〕刀佈及導致適嗪的濕式造粒混合物。混合時間的增加般皆來觀察到可影響錠劑性質例如硬度。通常較佳者經式造粒的混合物包括有約25至約45重量％的水。雖則巧於某些種調配物而言較高或較低的水含量都可接受，較低的水含量會在製造具有合意可壓縮性和流動性的粒子中-低步驟效用性同時較高的水含量通常會促成粒徑之增加然後將經濕式造粒的混合物置於，例如，洪箱或流化乾燥機内，較佳者於流化床乾燥機内乾燥。於需要時，將經濕式造粒的混合物予以濕磨，橋壓或球粒化後才燥，雖則濕磨絲佳者。對於乾燥程序，㈣整各條件如輸入Ϊ氣溫度和乾燥時間以達到乾燥混合物合意的水提至均濕對減床可乾例氣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝--------訂--------- 口氏張尺度適时關家標準（CNS)A4規格（210x 297公复丁 1234459 A7

— ----_SI 五、發明說明（57 ) 含量。將濕氣含量從約2%増加到約4%經觀察到可減低鍵的硬度。於所需程度下，可再將乾粒尺寸減低供壓縮製備所用。可以採用習用的粒度減低設備例如振盪機或^匕磨機。然後將乾粒子置於一適當摻合器例如雙殼拌合機内並加入潤滑劑，抗黏附劑及任何加添的載劑物質。雖則摻合時間部份決定於所用加工設備，不過經發現至少約5至^分鐘的摻合時間通常是較佳者。於本發明此步驟一較佳實施例中，係將滑石和剩餘部份的微晶纖維素加到粒子並將混合物再摻合一段時間，較佳者一段足以達到約6%或更低的摻合物均勻纟相對標準偏差 <直。然後將硬脂酸鎂加到混合物内並摻合混合物一段時間。如上面提及者，在稀釋劑包括微晶纖維素的情況中，在此步驟中添加部份的微晶纖維素經發現可實質地增加錠的硬度。此外，增加硬脂酸錢量也經觀察可減低錠的硬度及增加脆碎性與溶解時間。接著可將這種摻合混合物經由使用恰當的定型工具壓製成具有合意重量和硬度的錠（或要製成膠囊劑時予以包膠）。可以採用諳於此技者所知的習用壓錠與包膠技術。在焦要塗覆錠劑時，可以採用諳於此技者所知的習用塗覆技術。下面的實施例係用以示範説明本發明諸部份但不可視爲係作爲限制者。產生所示數據所用的實驗程序要在下文更詳細地討論。彼等實施例中所用的符號與慣例皆與現時藥物學文獻中所用者一致。除非另外敘述，否則（丨）彼等實 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----------------♦ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234459 A7 ---— —_B7_____ 五、發明說明（58 ) 施例中所引述的所有百分比皆爲以總組合物重量計之重量百分比，（i i )膠囊劑的總組合物重量爲總膠囊填充重量且不包括所用實際膠囊的重量，及（丨丨丨）塗覆鍵劑爲用習用塗覆物質例如Opadry White YS-1-18027A予以塗覆者且塗層的重量分數爲塗覆錠劑總重量的約3 %。 f施例1 : 2 5毫克劑哥立即釋放性錠劑製備具有下列組成之2 5毫克劑量立即釋放性錠劑（錠直徑 7/32，·）：表成分錠的重量％量（毫克）艾普勒酮 29.41 25.00 乳糖一水合物（#310, NF) 42.00 35.70 微晶纖維素(NF，Avicel PH101) 1 8.09(7.50% 粒内+ 10.59%粒外） 15.38 交聯羧甲基纖維素鈉（NF, Ac-Di-Sol) 5.00 4.25 羥丙基甲基纖維素（#2910, USP， Pharmacoat 603) 3.00 2.55 月桂基硫酸鈉（NF) 1.00 0.85 滑石（USP) 1.00 0.85 硬脂酸鎂（NF) 0.50 0.42 合計 100 85 Opadry White YS-1-18027A 3.00 2.55 於本申請案各實施例中所用的乳糖一水合物係市面上得自 Formost Farms, Baraboo, Wisconsin ° 於本申請案各實施例中皆用Avicel品牌的微晶纖維素與Ac-Di-Sol品牌的交聯羧甲基纖維素鈉。兩種化合物.皆爲市面上得自FMC Corporation，Chicago Illinois。於本申請案各實施例中皆用 Pharmacoat 603品牌的輕丙基甲基纖維素。此化合物係市 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234459 A7 B7 五、發明說明（59 ) 面上得自Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.。於本申請案各實施例中所用的月桂基硫酸納係市面上得自Henkel Corporation, Cincinnati，Ohio。於本申請案各實施例中所用的滑石係市面上得自 Cyprus Foote Mineral Co., Kings Mountain，North Carolina，或 Luzenac America，Inc.，Englewood，Colorado 0 於本申請案各實施例中所用的硬脂酸鎂係市面上得自 Mallinckrodt Inc., St. Louis, Missouri。製備本申請案各實施例中所揭示的塗覆錠劑所用的Opadry White YS-1-18027A 係市面上得自 Colorcon，West Point，Pennsylvania 的即可塗覆型塗覆組合物。實施例2 : 5 0毫克劑量立即釋放性錠劑製備具有下列組成之5 0毫克劑量立即釋放性錠劑（錠直徑 9/32，，）：表2 成分鍵的重量％量（毫克）艾普勒酮 29.41 50.00 乳糖一水合物（#310，NF) 42.00 71.40 微晶纖維素(NF，Avicel PH101) 1 8.09(7.50% 粒内 + 10.59% 粒外） 30.75 交聯羧甲基纖維素鈉（NF， Ac-Di-Sol) 5.00 8.50 羥丙基甲基纖維素（#2910, USP， Pharmacoat 603) 3.00 5.10 月桂基硫酸鈉（NF) 1.00 1.70 滑石（USP) 1.00 1.70 硬脂酸鎂（NF) 0.50 0.85 合計 100 170 Opadry White YS-1-18027A 3.00 5.10 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) | · ϋ ϋ» ϋ I tmt i^i I 11 i··— ϋ ϋ Hi mtmm · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234459 A7 B7_ 五、發明說明（6G ) 實施例3 : 100毫克劑量立即釋放性錠劑製備具有下列組成之1 〇〇毫克劑量立即釋放性錠劑（錠直徑 12/32，，）： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 MMet an I ，β 1 n a 1_1 ϋ I —ϋ I -\=口經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣表3 成分鍵的重量％量（毫克）艾普勒酮 29.41 100.00 乳糖一水合物（#310, NF) 42.00 142.80 微晶纖維素(NF，Avicel 18.09 (7.50%粒 61.50 PH101) 内+10.59%粒外）交聯羧甲基纖維素鈉（NF， Ac-Di-Sol) 5.00 17.00 羥丙基甲基纖維素（#2910, USP, Pharmacoat 603) 3.00 10.20 月桂基硫酸鈉（NF) 1.00 3.40 滑石（USP) 1.00 3.40 硬脂酸鎂(NF) 0.50 1.70 合計 100 340 Opadry White YS-1-1 8027A 3.00 10.20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459 A7 五、發明說明（61 ) 直-连·^ 4 : 1 〇毫克劑哥立即座^性膠囊辦製備具有下列組成之1 〇毫克劑量立即釋放性膠囊劑調配物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · I-- 一*0, ·1111111 表4 成分量（毫克）代表性批料量 (公斤）艾普勒酮 10.0 1.00 乳糖，水合物NF 306.8 30.68 微晶纖維素，NF 60.0 6.00 滑石，USP 10.0 1.00 交聯羧甲基纖維素鈉NF 8.0 0.80 月桂基硫酸納，NF 2.0 0.20 膠體二氧化矽，NF 2.0 0.20 硬脂酸鎂，NF 1.2 0.12 總膠囊填充重量 400.0 40.00 硬質明膠膠囊，尺寸#0 ,白色不透明一膠囊 100,000 膠囊經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）

1234459 A7 B7 五、發明說明（62 ) 實施例5 : 2 5毫克劑量立即釋放性膠囊劑製備具有下列組成之2 5毫克劑量立即釋放性膠囊劑調配物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印刻衣表5 成分量（毫克）代表性批料量 (公斤）艾普勒酮 25.0 2.50 乳糖，水合物NF 294.1 29.41 微晶纖維素，NF 57.7 5.77 滑石，USP 10.0 1.00 交聯羧甲基纖維素鈉NF 8.0 0.80 月桂基硫酸鈉，NF 2.0 0.20 膠體二氧化矽，NF 2.0 0.20 硬脂酸鎂，NF 1.2 0.12 總膠囊填充重量 400.0 40.00 硬質明膠膠囊，尺寸#0，白色不透明一膠囊 100,000 膠囊本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459

五、發明說明（ 63 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π ίϋΑυ 5 0毫克劑量^^釋放性勝夤劓製備具有下列組成之5 〇毫多判哥$ gp辟乂 α邮& u毛兄片II里立即釋放性膠囊劑調配物：。

•66- i ^ L 裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459 A7 B7 五發明說明（64 ) 复列7 : 100毫克劑蚩六gP鏐放性膠囊劑製備具有下列組成之1〇〇毫克劑量立即釋放性膠嚢劑調配物

f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂------ 經濟節智慧財產局員工消費合作社印製格規 4 A Ns) (c 準標國國中用適度尺張紙本 10 67 Μ 公 97 1234459 A7 、發明說明（65 2〇〇毫L劑量立釋放性膠囊乱製備具有下列組成之200毫克劑量立即釋放性膠囊劑調配物 ~^ S 成分 ________ 量（毫克）代表性批料量 (公斤）力酮 ------- 200.0 20.00 _1匕糖，水合物NF 147.8 __ 14.78 微晶纖維素，NF 29.0 2.90 滑石，USP 10.0 1.00 乂聯羧甲基纖維素鈉NF 8.0 0.80 月桂基硫酸鈉，NF 2.0 0.20 膠體二氧化矽，NF 2.0 0.20 硬脂酸鎂，NF 1.2 0.12 總膠囊填充重量 400.0 40.00 硬質明膠膠囊，尺寸#〇，白色不透明一膠囊 100,000 膠囊實施例9 : 口服溶液製備一系列口服溶液其含有2 5毫克/升的艾普勒酮且具有下述組成：20% v/v乙醇；丨〇% v/v丙二醇，3 〇至7〇% v/v甘油，及30%至70% v/v水。製備只一系列口服溶液其含有2· 5毫克/升艾普勒酮且更包括乙醉，丙二醇，聚乙二醇4〇〇，甘油及7〇0/〇 w/w山梨糖醇。以下述方式製備另一口服溶液。於裝艾普勒酮（1 〇〇毫克的瓶中加入1 5%羥丙基-/5 -環糊精溶液（2 〇毫升）ΰ將裝著 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·— tT---------參經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -^ 一紙本 -68- A7

1234459 五、發明說明（66 該混合物的瓶子置於65。(：溫控水浴/搖動機内並^、 2 0刀鐘。從水浴取出瓶子並置於室溫下冷卻約、备動缻中混合物加入蘋果汁（6 0毫升，市售品、；内容物。）卫处和迴轉瓶此實施例的口服溶液特別可用來治療，例如，非u夕性患者，兒科患者，及難以服用固體劑形例如：私動劑之患者。欸形和膠囊實施例1 0 經由濕式造粒製備含100毫克艾普勒酮劑量且具有表中所列組成之錠劑（總批料量7〇克）。彼等1〇〇毫克刳里紅劑具有約1 6分鐘之平均崩解時間及約丨6 kp至1 7 k 、平均鍵硬度。 p <

! 10A 數(％) --Γ --------裝---- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Avicel, PH 1 〇1 T71 ' ~~ Ac-Di-Sol 2.0 Pharmacoat 603 To 月桂基硫酸鈉，nf 1.0 滑石 1.0 硬脂酸鎂 0.5 合計 100 然後將表1 0A中所列組成經由將組成中的Ac_Di_S〇i重量分數從2 %調整到5 %同時將乳糖/Avicel重量分數比例保持在25/3 7.5。經由濕式造粒製備含1〇〇毫克艾普勒酮量且 69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇x$f^ ) 1234459 A7 B7 五、發明說明（67 具有彼等調整組成之錠劑（總批料量7 0克）。 ^ !鍵劑的平均崩解結果列於下面的表1〇B . Li ‘ γ。將 Ac-Di- 01重量分數增加到5 %導致崩解時間縮減到小於丨〇分浐而組成物沒有其它的變化。 ' 刀里重量分數(％) 崩解時間f分、 '~~~---- 2 - ---- 17ΤΓ±0.74~~ ~- --- 13.9〇±〇.34 ^-——- 4 "ϊ^4Ϊ〇.62 〜--- 5 6.88 土 0.48 —^^—--- 然後依表10C中所列進-步調整組成以評估添加粒外崩經濟部智慧財產局員工消費合作社印制私解劑（亦即，在濕式造粒混合物已乾燥後添加的崩解劑）及粒内崩解劑（亦即，在濕式造粒步驟中混合物所含的•崩劑）對崩解時間的影響。彼等組合物的乳糖/ Avicd重= 數比例也經調整在43/17·5至45/17·5範圍内以增加纪I 的可壓縮性。經由濕式造粒製備含1〇〇毫克艾^勒酮: 且具有彼等調整組成之鍵劑（總批料量7 〇 $〗。/rb ρ 凡J。攸寺1 0 0愛克劑量錠的平均崩解結果皆列於下面的表loc中。添加。 Ac-Di-Sol 或添加 1.5% Ac-Di-Sol 粒内 n 5〇/〇 Ac_Di_s〇1 粒〇 /10%Avicel可將崩解時間從約7分鐘改良到9分鐘。諸= 物中所用的Explotab品牌之殿粉乙二醇鈉係在市面上得 Mendel 〇解分物曰毫 % 外合 ^·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -70- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1234459 A7

表IOC

Iff劑重量分數(％) 2% Ac-Di-Sol粒内 2 Λ Ax-Di-Sol粒内/1 % Ac-Di-Sol粒外 1.50/TXc-Di-Sol粒内/1.5% Ac-DjT^mp ο 〇/ 7 ^~ΓΤ~7~ΤΓΤ；~； ~~I~' jj^Ac-Di-Sol粒内/2% Ac-Di-Sol粒外 4% Ac-Di-Sol粒内/4% Ac-Di-Sol粒外 4% Ac-Di-Sol粒内/1% Ac-Di-Sol粒外於1 %月桂基硫酸納溶液内 2% Explotab粒内_ 5% Ac-Di-Sol粒内/1 ·5% Explotab粒外 1.5% Ac-Di-Sol粒内/l.f/〇 Ac-Dr^^j^ 1 0% Avicel粒外 ^il±〇.49 9-96±0 31 8.48±〇·53 1Ζ^2±0·7 7.9±0·53 將上文討論的2% Ac-Di-Sol粒内/】—- 〇 A c · I) 1 - S ο I居立夕卜会且物及5 % A c - D i - S ο 1粒内組合物的批粗η ^ 丄竹里從70克擴大到2公斤。以濕式造粒法製備含100毫克艾I \曰勒_劑量且具有彼等組成之錠劑。彼等100毫克劑量錠疋d <結果列於下面表 1 0D中。此實施例及本申請案並它命、A 匕只、施例中所用”造粒時間"一詞意指加水及加後混合的總時間。 L:---------·裝--------訂---------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（69 )

表10D 測量的參數 7〇克批料(2%Ac-Di-Sol 粒内/1% Ac-Di-Sol粒外） 2公斤批料(2% Ac-Di-Sol粒内 / 1% Ac-Di-Sol 粒外） 2公斤批料(5% — Ac-Di-Sol粒内）加水％ 35 27.48 40.82 ^ 造粒時間(分） 5.16 5.16 5.00 ' 乾燥時間(分） 32 23 30 — 水氣含量(％) 2.0 2.15 2.2 — 粒密度 0.55 0.632 0.62 ' (克/立方厘米）錠硬度(kp) 16.57 9.41 10.27 ^ 錠厚度(毫米） 4.38 4.39 4.33 ^ %脆碎率 0.357 0.264 -- 崩解時間(分） — 12.86 9.15 — 對於用2公斤批料製成的錠劑觀察到相對於用7 〇公斤批料製得的錠劑之錠硬度減低結果。就此項錠硬度減低看來’將5% Ac-Di-Sol粒内組合物經由除去ι〇〇/。粒内Avicei 並代入1 0%粒外Avicel予以調整。經由濕式造粒（總批料量 2公斤）製備含100毫克艾普勒酮劑量且具有5% Ac-Di-Sol 粒内組成或5% Ac-Di-Sol粒内/ 7.5%粒内Avicel/ 10%粒外 Avicel組成之錠劑。對彼等丨〇〇毫克錠劑的實驗結果列於下面表10E之中。除去10%粒内微晶纖維素並代以；|〇。/〇粒外微晶纖維素導致（i)減低的密度，（i丨）增加的鍵硬度， (111)減短的崩解時間，及（iv )對於濕式造粒步骤減低的水量要求。 •72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ -丨丨丨丨丨丨丨-----丨丨丨訂--------- (靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1234459 A7 B7 五、發明說明（7〇表10E 測量參數 2公斤批料 (5% Ac-Di-Sol粒内） 2公斤批料（5% Ac-Di-Sol 粒内/10% Avicel粒外）加水％ 40.82 36.59 造粒時間 5 4.5 鬆密度（克/立方厘米） 0.62 0.535 鍵硬度（kp) 11 (低壓縮力） 11 (高壓縮力） 14.5 (低壓縮力） 1 8 (高壓縮力）崩解時間（分） 9.15 6.31 依表10F中所列將5% Ac-Di-Sol粒内/7 5〇/〇粒内Avicel/ 1 0%粒外Avicel組合物稍微調整。依濕式造粒（總批料2公斤和1 0公斤）製備含〗〇〇毫克艾普勒酮且具有此種組成之鍵劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表10F 成分重量分數（％) 艾普勒酮 30 乳糖，水合物 42 ' Avicel, PH 1 0 1 7.5粒内/10粒外 Ac-Di-Sol 5 — Pharmacoat 603 月桂基硫酸鈉，NF 1 ^~.......... 滑石 1 ^~.............. 硬脂酸鎂 0.5 '^-------- 合計 90 〜〜一>- 對彼等1 00毫克劑量錠所得實驗結果列於表1 中。此調配物的擴大可在錠硬度不降低同時將崩解時間保持在約 -73- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNSM4規格(ix 297公髮） ----- 1—·—,--------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234459 A? B? 五、發明說明（71 分鐘之下達到

表l〇G 測量參數加水％ i粒(分） 10公斤 30.52 11.71 %脆碎率 6.31 7.00 貧施例1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製備包括〗00毫克艾普勒酮劑量之控制釋放性錠劑（錠 J3 3.3堂克；圓形，標準，凹狀，12/32")。該錠劑具有列組成：成分鍵的重量％艾普勒酮 30.0 乳糖一水合物 40.0 微晶纖維素（Avicel PH101) 19.5 羥丙基甲基纖維素 (Methocel K4M Premium) 6.0 赛丙基甲基纖維素（Pharmacoat 6〇3) 3.0 滑石 1.0 硬脂酸鎂 0.5 合計 · 100 _裝1T--------- (請先閲讀背面之注意事頃吞真gKf) -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSW規格（210 X 297公坌） 1234459 A7 B7 五、發明說明C2 ) 實施例1 2 :四小時控制釋放性錠劑製備包含5 0毫克（9/32，，），1〇〇毫克（12/32，，）和150毫克 (14/32’’）艾普勒酮劑量之控制釋放性錠劑（圓形，標準，凹狀）。該等錠劑具有下列組成： j— J—————·—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7k 1 ?

25.0 12.0 10.0 羥丙基甲基纖維素 (Methocel K4M Premium)

經濟#3慧財產局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇 -75- 1234459 五、發明說明內）畫_^1到1 3 :六小時控制釋放性鍵劑製備包括1 00毫克艾普勒酮劑量之控制釋放性錠劑（錠重 33 3.3耄克；圓形，標準，凹狀，丨2/32·，）。該錠劑具有下列組成：表1 3 成分鍵的重量％艾普勒酮一丨. …- ---------- 30.0 乳糖一水合物 -----—— 30.5 ------ ------ 微晶纖維素（Avicel ΡΗ101)

實施例1 4 ^ I ^ --- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I I 訂戒成有列以濕式造粒（總批料量1公斤）製備含有1 〇〇毫克劑量 200毫克劑量的艾普勒酮且具有下面表i4A中所示一組的錠劑。此外，以濕式造粒（總批料量2公斤）製備含 ⑽毫克劑量或200毫克劑量艾普革力嗣且具有表】4A中所經濟 ^ r· Si* 智慧財產局調配物C之錠劑。消费合作社印 Μ -76- 1234459 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製五、發明說明㈧）

表14A 成分錠的重量％ A B C D E F 艾普勒酮 30 30 30 30 30 30 乳糖一水合物 10 40 10 40 25 25 — 微晶纖維素（Avicel PH101) 50.5 20.5 35.5 5.5 28 28 羥丙基甲基纖維素 (Methocel K4M Premium) 5 5 20 20 12.5 12.5 羥丙基甲基纖維素 (Pharmacoat 603) 3 3 3 3 3 3 滑石 1 1 1 1 1 1 一硬脂酸錢 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 _ 合計 100 100 100 100 100 100— 1 w ql ,农战日▽趿劑展現出相對於】公批料（調配物C )製得的錠劑有錠硬度和可壓縮性之損失用2公斤批料製得1〇〇毫克劑量錠劑的平均錠硬度爲約 kp。用1公斤批料製得200毫克劑量錠劑的平均錠硬度約9 kp。於比較試驗中，可看到有高微晶纖維素重量分: (例如，約5.5%)的安慰劑粒不能壓製成錠。有關2公斤；料而言二也觀察到其約】〇至〗2分之造粒時間會導致因: 粒中的路發而相對於1公斤批料增加之水分損失。然後製備錠劑其含有100毫克艾普勒酮;二：且有上調配物C之組成或上示調配物c中乳糖和Wee丨重量分」相反又組成。該等錠劑係使用不同的法（紬批料曰7 Λ i 粒時間以濕式造丨次U心批枓I 7 〇克）製成。錠劑壓 "4 τ 表係在F3單孔壓機上: 饤 σ下面表〗4B中所示者，較長的造曰输的^人口 7 k叔時間與較高的/ 曰曰纖难素含！之組合導致硬度之損貝天。當乳糖/微晶纖: -77- .Γ"·裝--------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸尺度適用中國國家標準（CNs)A4規恪（21〇 :297 ^7 1234459

AT B7 五、發明說明作素比例從10/35.5調整到3〇 5/15 之減低。封、粒條件的敏感性隨

表14B

10/35.5 30.5/15 18.75 0.230 4_6 (單步水添加） 30.5/15 30.5/15 30.5/15 30.5/15 30.5/1 16.18 0.1047 2.01

驟水添加） 3.95 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15.77 0.2947 驟水添加） 1.12 2.57 1.99

-------- - 你刀口 ◦无）製備含1 00毫克劑量的艾勒酮且具有下面表丨4C中卢斤+ ,上、久甲所不組成之一的控制釋放 ("CR")鍵劑。然後測量每-组成的平均試管内溶解間》二小時100毫克劑量CR錠在2小時有37%溶解出。以濕式造粒（總批料量7 〇 $、斗小時100毫克劑量CR錠在4小時有42%溶出。6小時1〇〇性時 4 毫 -78- ^«I ^ 裝--------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) SI. 私纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1234459 A7 _________B7 五、發明說明（76 )

克劑量C R錠在6小時有54%溶出。表14C

成分鍵的重量％一 2小時CR錠 4小時CR錠 6小時艾普勒酮 30 30 30 一乳糖一水合物 40 36 -------— 30J___ 微晶纖維素（Avicel PH101) 17.5 15.5 ------—— 15 ^__. 羥丙基甲基纖維素 8 14 20 (Methocel K4M Premium) 羥丙基甲基纖維素 3 3 3 (Pharmacoat 603) 一滑石 1 1 一 _ 1 硬脂酸鎂 0.5 0.5 ---------------- 0.5__ 合計 100 100 i〇〇_J >裝—— (請先閲讀背面之/*i意事頊再填寫本頁) 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 以濕式造粒於擴大程序中製備含100毫克艾普勒_劑量的2小時C R錠，4小時C R錠，和6小時C R錠（總批料量爲 2公斤和1 0公斤）。諸錠劑具有與上文表14C中所列 < 相同組成，不同處在於2小時C R錠與4小時C R錠的組合物具有重量分數分別爲6 %和1 2 %的兩分子量經丙基甲展纖維素（Methocel K4M Premium)，及分別爲 μ 5%和 n 5% 晶纖維素重量分數。表1 4 D ’ 14 E和l 4 F列出實驗結果。溶解剖面可經由恰當選擇高分子量羥丙基甲基纖維素濃度進一步調整。此外，溶解時間會隨著羥丙基甲基纖餘素粒徑的減少而縮減。此點可能是因爲羥丙基甲基纖維素基質隨其粒徑增加而有不良水合作用所致。相反地，較小的粒秤似乎會使基質迅速水合因而有較慢的藥物釋放速率。乂"" 79、本纸張尺度適用中國國家標Ϊ"^·5)Α4規格（210 x --------- 1234459 A? 五、發明說明（77 起4〇測量參叙一加 jc%_ 择時間（分) jL燥時間（分) 水氣含量（％)

1鍵劑係用有表14C中所測量參數列組成之7 0克批料製成者表14E #密度（克/立方厘米1 左更度(kp) I厚度（毫米） %脆碎率 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印別私加水％造粒時間（分）時間（分）水氣含量（％)__ 一爸密星方厘米）錠硬度錠厚度（毫米） %脆碎i [錠劑係用有表！ 4C中

0.219 • 43 所列組成之70妹料製成者 -80 本纸張尺度朝中準（CNS)/V1規格（210 X 29?"^7 --------訂-------- 1234459

、發明說明（78 10公斤批1

______^ jjj、時CR妓ij00，克劑量）一^一 A備各不同量羥丙基甲基纖維素的組合物，壓製成不同尺h 6“疋’並冲估其落解時間。|組合物的羥丙基甲基纖維素重量分數係列於下面的表14G和14H之中。艾普勒酮，Pharmacoat 603，滑石和硬脂酸鎂重量分數分別固定在30%，j %，：[ %和〇 5%。乳糖/微晶纖維素比例係固定在2:1且乳糖和微晶纖維素的量皆據此調整以配合羥丙基甲基纖維素濃度的變化。下面的表14G和14H列出諸組合物的平均溶解結果。表14G列出錠劑達到5〇%試管内溶角^ 率的近似時間而表14H列出24小時所達到的試管内溶每率。一般而言，溶解率會隨著錠尺寸減少及/或錠形狀收標準圓形改變到caplet形而增加。 -81 - 本纸張尺度適用中國國家標準（C；S\S)/\4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234459 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 _B7 五、發明說明P ) 表14G 劑量 (打字尺寸） 50%試管内溶解之近似時間（時） 6% HPMC 15% HPMC 25% HPMC 35% HPMC 45% HPMC 25毫克 (7/32") — — 3.12 4.35 5.78 62毫克 (10/32") — 4.00 --- 5.88 7.54 100毫克 (12/32··) 2.41 — 5.88 — 4.24 125毫克 (13/32") — 5.5 — 21.33 — 150毫克 (14/32·，） 4.1 1 3.00 16.62 — — 表14H 劑量 (打孔尺寸） 24小時溶解率（％) 6% HPMC 15% HPMC 25% HPMC 35% HPMC 45% HPMC 25毫克 (7/32M) -- -- 107 102 83 62毫克〇0/32'·) — 98 -- 86 69 100毫克 (12/32") 104 -- 68 -- 80 125毫克 (13/32") -- 83 -- 52 -- 150毫克 (14/32，·） 101 131 56 -- -- 表141進一步摘列出上文表14G針對4小時CR組合物之 -82- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ · ϋ «II ϋ n I —1 in 一 0、· I ϋ ϋ ϋ ϋ n _ 本紙張尺度適用中0國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公坌） 1234459 A7 五、發明說明（8〇 ) 結果。根據實驗數據，可以使用350/0，25%，12%和10〇/〇的羥丙基甲基纖維素濃度於2 5毫克，5 0毫升，100毫克和 150堂克的艾普勒明劑量以達到約4小時之5〇%試管内溶解時間。艾普勒酮劑量（毫克）重量分數 (%) 打孔尺寸 (圖 SC) 錠重 (毫克）匹配到DT50 =4小時之釋放 25 30 7/32" 83.3 無 25 35 7/32" 83.3 有 50 20 9/32" 166.6 無 50 25 9/32，， 1 66.6 有 100 12 12/32" 333.3 有 150 6 14/32" 500 無 1 50 10 14/32" 500 有 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >裝----- -—--J 本經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在崩解管内所裝有線網篩底的六支管子内分別放置六粒相同的錠。將水浴預熱到37°c ± 2 °C並於崩解試驗持續期間都保持在該溫度。將一個〗〇〇〇-毫升燒杯放置到水浴内。燒杯内裝有足量的水以確使管子的線網篩在試驗期間都保持低於水面至少2.5公分。將崩解籃於時間=〇分鐘插 =到水中且重複地提起和放下同時將管子的線網篩保持低方、k面土少2· 5公分直到試驗冗成爲止。每_鍵的崩解時間爲鍵的正最後部份通過管底的篩之時間，所試驗的各鍵之平均結果列於表1 5中。型訂------.---. -83- 1234459 A7 B7 五、發明說明（81 ) 表1 5 錠崩解時間實施例1 25毫克劑量錠（經塗覆） 8分，6秒實施例1 25毫克劑量錠（未塗） 6分，1 6秒實施例2 50毫克劑量錠（經塗覆） 9分，17秒實施例2 5 0毫克劑量錠（未塗） 7分，3 9秒實施例3 100毫克劑量錠（經塗覆） 10分，30秒實施例3 100毫克劑量錠（未塗） 8分，24秒實施例1 6 :立即釋放溶解試驗使用U.S.P. II (有槳）裝置測定實施例1，2和3有塗與未塗型立即釋放錠劑之溶解速率。使用1 000毫升1 %月桂基硫酸鈉/ 99%水溶液作爲溶解液。於試驗期間都將溶液保持在37°C ±0.5°C的溫度下並以50 rpm攪拌。試驗1 2粒相同的錠。該〗2粒錠係分別在時間=0分處放置到1 2支標準溶解容器内。在時間=1 5，3 0，4 5和6 0分處，從各容器取出5升液份的溶液。將每一容器所得樣品過濾並測量樣品的吸光度（U V光譜光度計；2毫米光徑石英析光匣；243 nm或U V最大波長；對照樣：溶解介質）。根據測得之吸光度計算百分溶解率。溶解試驗的結果列於表1 6之中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------^-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印則π -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459 A7 B7 五、發明說明（82 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表1 6 錠溶解率 15分 30分 45分 60分實施例1 : 25毫克劑量錠（經塗覆） 92 99 100 101 實施例1 : 25毫克劑量錠（未塗覆） 92 98 99 99 實施例2 : 50毫克劑量錠（經塗覆） 90 100 102 103 實施例2 : 50毫克劑量錠（未塗覆） 89 97 98 98 實施例3 : 100毫克劑量錠（經塗覆） 82 95 97 98 實施例3 : 100毫克劑量鍵（未塗覆） 84 94 96 96 -85- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 T . ϋ i ϋ n « ，• — iw μ·· I I mm 讎本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459 A7 五、發明說明（83 ) 實施例1 7 :控制釋放溶解試马t 依實施例1 6的程序檢驗實施例1 1和1 3的100毫克劑量控制釋放錠劑及實施例1 2的5 〇毫克，1 〇〇毫克和1 50毫克劑量控制釋放錠劑。溶解試驗的平均結果列表1 7之中。表17 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -86- 時間 (小時）溶解率(％) 2小時CR錠 (實施例11 :100毫克劑量） 4小時CR錠 (實施例12) 6小時CR 錠(實施例 13 : 100 毫克劑量) 50毫克劑量 100毫克劑量 150毫克劑量 0.5 5 6 7 7 4 1 8 12 13 13 7 2 18 25 27 26 15 3 29 3 8 40 39 24 4 48 51 53 51 33 6 86 74 74 71 49 8 100 87 91 87 64 9 — 97 101 100 — 24 104 -- -- -- 105 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459 A7 B7 五、發明說明（84 ) 實施例1 8 :粒徑分;^ 表1 8列出實施例1，1 1，1 2和^ 批料在壓成錠之前的粒度篩析結果有大於所示篩尺寸的粒徑之總批料％。表1 8 醫藥組合物濕式造粒累積批料％ ”列出具經濟部智慧財產局員工消費合作社印製粒徑 (微米） _ .............. -批料％立即釋放性調配物(實施例1組合物） 2小時CR調配物(實施例11 組合物） 4']、0寺〇^周§己物(實施例12 組合物-100 毫克劑量） 6小時CR調配物(實施例13 、组合物）細粒 100.00 100.00 100.00 100.0 63 (230網目篩） 91.13 88.68 88.37 84.1 1 106 (140網目篩） 79.97 76.53 70.92 68.26 180 (80網目篩） 57.10 65.71 52.88 51.12 250 (60網目篩） 35.19 57.81 42.62 41.58 300 (50網目篩） 22.54 51.64 36.34 35.07 425 (40網目篩） 8.85 40.60 27.31 26.21 -87 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- 訂-------- 1234459 A7 B7 五、發明說明（85 ) 實施例1 9 :鬆密度分析表1 9顯示出實施例1，1 1，1 2和1 3醫藥組合物數種濕式過粒批料在壓製成錠之前的鬆密度分析平均結果：表1 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 以 · ϋ II ϋ —a— I— an 一σ,1 I n flu an —>i II ·ϋ ϋ— I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製組合物鬆密度（克/立方厘米）實施例1 :立即釋放性 0.568 實施例11 : 2小時控制釋放性 0.622 實施例11 : 4小時控制釋放性 0.565 實施例1 : 4小時控制釋放性 0.473 實施例1 : 4小時控制釋放性 0.487 實施例1 : 4小時控制釋放性 0.468 實施例1 : 6小時控制釋放性 0.528 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459 A7 Β7 五、發明說明（86 ) 實施例2 0 :錠劑分析程式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表1 9顯示出對於有實施例1，2，3，1 1，1 2和1 3錠劑組成的錠樣品所作錠分析程式（n TAP分析π )之結果。表20 受試錠劑 (N=10) 平均重量 (毫克）平均厚度 (毫米）硬度 (kP) 實施例1 : 25毫克劑量 (IR，塗膜） 88.5 3.3157 7.64 實施例1 : 25毫克劑量 (IR，未塗） 85.5 3.2845 4.55 實施例2 : 50毫克劑量 (IR，未塗） 170.5 4.0297 7.31 實施例2 : 50毫克劑量 (IR，塗膜） 176.0 4.093 10.95 實施例3 : 100毫克劑量 (IR，未塗） 340.7 4.4902 9.92 實施例3 : 1 0 0毫克劑量 (IR，塗膜） 349.6 4.546 13.91 實施例1〗·· 100毫克劑量 (2小時控制釋放） 329.7 4.412 11.53 實施例12 : 50毫克劑量 (4小時控制釋放） 160.0 4.1723 10.55 實施例12 ·· 100毫克劑量 (4小時控制釋放） 331.4 4.6672 14.62 實施例12 : 150毫克劑量 (4小時控制釋放） 498.7 5.4440 1 1.63 實施例13 : 100毫克劑量 (6小時控制釋放） 335.1 4.8242 1 1.05 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459

五、發明說明（87 2 1 ：脆砗性^^ %取2 0粒錠並置於一旋轉桶内。先從桶子錠脱除掉外來灰塵。起動該桶並以最低25轉/分旋轉1〇分鐘。停止桶的旋轉並取出錠粒，去除掉錠上的鬆散塵粒以及任何破錠並稱取完整錠粒的重量。計算來自實施例1，2，3， 1 1，1 2和1 3试驗樣品的損失％並列於下面表2 〇之中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

一乞丁 · n· a_^i Hi I m ί f · —ϋ ϋ·— n —m I i I— I 適度尺張纸 _一本經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A s) N (c 準標家國國表2

1234459 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（88 ) 實施例2 2 :立即釋放性錠劑之製備本發明醫藥組合物所含諸成分可根據可接受的醫藥製造作業用下面流程表所示方式製備成：

下面敘述使用表22A起始物的範例調配程序：該程序可用單批反應或用兩批或更多批併行反應之方式操作。 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----^ ---------裝--------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234459 A7

----BI 五、發明說明（89 ) 表22A 成分鍵的重量％起始物的量 Γ公斤/姑、艾晋勒酮 29.41 V a yy / 设 j 4.412 〜 ^-- 乳糖一水合物（#310,NF) 42.00 ^ 微晶纖維素（粒内） (NF, Avicel ΡΗ10Π 7.50 ^ 1.125 交聯交聯羧甲基纖維素鈉 (NF, Ac-Di-Sol) 5.00 0.75 — 羥丙基甲基纖維素 (#2910, USP, Pharmacoat 603、 3.00 0.45 月桂基硫酸鈉（NF) 1.00 ' -----— 0.1 5 無菌沖洗水滑石（USP) 1.00 0.15 微日Q纖維素（粒外） (NF, Avicel PH101) 10.59 1.588 〜硬脂酸鎂(NF) 0.50 0.075 合計 100.00 15.00 ~ 研磨：艾普勒酮係在噴磨機内研磨。所得經研磨艾普勒酮的D1G，Dw和Dqo値分別爲2.65微米，23.3微米和99.93微米。換吕之有1 0%，50%和90%的艾普勒§同粒子之尺寸分別低於2.65微米，23.3微米和99.93微米。 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝--- ·!1111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印？衣乾混a :在6 5升Niro Fielder拌合機内後次載入乳糖，艾普勒酮，Avicel，Ac-Di-Sol，Pharmacoat 603 和月桂酸硫酸鈉。將這些物質用主葉片於慢主葉片設定及用切碎葉片於慢切碎葉片設定下混合三分鐘。濕式造粒：用USP水將乾粉末混合物濕式造粒。拌合機的主葉片和切碎葉片都定在快速設定下。用Masterflex水 -92- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459 A7 —_____B7___ 五、發明說明（90 ) 泵，model 7524-00 ( 24”管）在约3分鐘期間將5公斤的水加到混合物。水的添加速率約爲1 ·66公斤/分。將濕混合物再拌合一分鐘以確使水在造粒中均勻分佈。濕式造粒混合物含約3 8重量％的水。乾燥：將濕粒置於Freund Flo-coater (FLF-15)流床乾燥機中。將輸入空氣溫度調到約68^並將粒子置於流床乾燥機内乾燥以使水氣含量減低到0.5%至2.5°/◦之間。水氣含量係用 Computrac Moisture Analyzer 予以監測。乾篩；將乾粒通過有2 0 #篩，刀片前向，及2400 rpm速度之fitz磨機。摻合與潤滑··之後將乾粒置於PK 2立方呎V形拌合機内。將滑石與粒外Avicel 1 01置於粒子頂上並將混合物捧合约 1 0分鐘。將硬脂酸鎂置於混合物頂上並將混合物再捧合3 分鐘。壓製··粒子即在Killian桌上型壓機上使用恰當的定尺寸工具壓製到合意重量和硬度。2 5，5 0和1 00毫克鍵的目標重量，尺寸與硬度皆列於下面的表22B中： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 14^·--I----訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印4'J衣表22B 艾普勒酮劑量 (毫克）錠重（毫克）工具尺寸（吋） (圓形，標準，凹狀） 25 85 7/32 50 170 9/32 100 340 12/32 目標硬度範園（Kp)

膜塗覆··將沖洗用的無菌水置於裝有帶著不銹每葉輪@電 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7_ 五、發明說明（91 ) 混合器之不銹鋼容器内（Lightnin tSM 2500)。將混合器打開到恰當的速度。於迴轉物中慢慢添加〇padry，White (YS-1-18027-A)同時避免泡沫形成以製得具有〇padry對水重量比爲15:85之溶液。再繼績混合3 〇分鐘或直到所有物質都分散且觀察到均勻懸浮液爲止。於塗覆程序中保持固定的緩慢攪拌。錠劑的塗覆係使用有3 5升塗覆鍋及兩支噴槍的Vector Hi Coater VHC-1355以習用方式進行。實施例23 :控制釋放錠之製備下文説明使用表2 3的起始物進行之範例調配程序。該程序可用單批反應或兩批或更多批併行反應之方式操作。表23 成分錠的重量％ (1〇〇毫克鍵劑）量/披（公斤）艾普勒酮 30.0 [sTo^ 乳糖一水合物 34.0 3.4 微晶纖維素（Avicel PH101) 19.5 1^95 羥丙基甲基纖維素 (Methocel K4M Premium) 12.0 1.2 控丙基甲基纖維素（Pharmacoat 603) 3.0 0.3 滑石 1.0 0.1 硬脂酸鎂 0.5 ^ 圓 ^05 合計 100 ’ 10 ——---- 乾混合：於一 60-升Baker Perkins拌合機内依成一斤策载入乳

Pharmacoat 糖，艾晋勒 §同，Avicel，Methocel K4M，4 、 603。於主葉片置於慢主葉片設定及切碎葉片&、 n <疋在緩慢 -94- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱^ ' ^^ --- Ί U--^--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234459 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（92 切碎葉片設定値下將彼等混合物混合三分鐘。式迨粒·用USP水將乾粉混合物濕式造粒。拌合機的主葉片與切碎葉片都處於快速設定下。使用A⑽matic水系於約三分鐘期間將約3丨公斤的水加到混合物内。水的添加速率爲約995克/分。將濕混合物再拌合一分鐘以確使水在粒中均勻分佈。濕造粒混合物有約3 i重量％的水。乾燥：將濕粒置於Aeromatic流體床乾燥機内。輸入空氣概度係凋足在約60 C並將粒子置於流體床乾燥機内乾燥以使水氣含I減低到1 %至3 %之間。粒子的水氣含量係用

Computrac Moisture Analyzer 予以監測。乾篩：將乾粒通過有20#篩，刀片前向及中等速度（15〇〇_ -500 rpm )之fitz磨機（D6A)。將磨後的粒子收集在聚乙烯袋子内。潤滑：將乾粒置於PK 2立方呎v形拌合機内。將滑石置於粒子頂部並拌合5分鐘。然後將硬脂酸鎂置於粒子頂面並拃6 j分1里。將粒子從拌合機内排出到襯有雙重聚乙烯袋之纖維桶内。壓縮·將粒子置於Korsch壓錠機内使用12/32,，圓形標準凹狀工具壓到合思的重量與硬度。1 0 0靟克鍵的鍵重爲3 3 3.3 堂克且目標硬度爲丨丨_丨3 Kp。胰塗覆：將USP水加到一不銹鋼容器内並用電混合機以慢速不銹鋼葉輪攪拌。於渦旋液中慢慢加入〇padfy (白色·· YS-M8027-A)。視需要增加攪拌速度以使〇padry分散在水中（10% opadry/9〇%水w/w)同時避免泡沫形成。繼續混 -95- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ Μ /·1--------IT--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234459 A7 B7 經濟慧財產局消費合作社印製五、發明說明（93 ) 合3 0分鐘或直到所有物質皆經分散且觀察到均勻懸浮液爲止。於塗覆過程中懸浮液都保持在固定慢速攪拌之下。么覆：使用有36"塗覆銷及一支喷槍的Compulab Coater。噴務：t氣係没足在45 psi。稱取鍵劑的重量並定出要使鍵得到3重量％增量所需噴佈的塗覆懸浮液之量。將錠裝載在淺鍋内並將空氣流調定在700立方呎/分。經由每兩分鐘輕搖该淺锅使鍵溫熱約1 〇分鐘。輸入空氣溫度係經調定在65 C。所得排氣溫度爲約45°C。起始以1 〇 rpm轉動銷子並開始噴佈。噴佈速率係經調定在5 〇克/分。經由於每一時間間隔檢查和記錄塗層參數而監測此程序。塗覆程序係持續到已喷好所需量的塗覆懸浮液爲止，此時即中止噴佈。、%£續旋轉鋼子2至5分鐘。關掉空氣加熱器並停止轉動鍋子。使錠劑冷卻〗〇分鐘且於冷卻中每兩分鐘即輕搖 μ鍋子。將經塗覆的錠劑從塗鍋排放到襯著雙重聚乙烯袋子的纖維桶内。貫—碎例2 4 :單劑安全性與藥物代謝叙夬肀研彳單1 〇，5 0，1〇〇，3 00和1〇00毫克口服艾普勒酮劑的藥物代謝動力學，安全性與抗搭固醇活性係在一單中心，隨機化，雙盲，纟《對照研究中予以評估。經測定出者，於亡漿中’艾普勒酮係與非活性開環内醋形式的艾普勒酮 f &者〇種不活性開環内酷形式的艾普勒晒之藥物代Μ力學亦經評估。該研究採用七併行劑量組各含八個健康的男人。每一斜象；A no十丨 , 母訂冢接文早劑下列之一者：〇) — ；!〇毫克艾普勒g同劑量（一個彳。ά 士 1们1 0尾克劑量膠囊劑）；（ii) 一 50毫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ--------tr---------· 96- 1234459 A7 ------------JB7______ 五、發明說明（94 ) 克艾普勒酮劑量（兩粒25毫克劑量膠囊）；（iii) _ 1〇〇毫克又普勒酮劑量（一粒1〇〇毫克劑量膠盒）；（iv) _ 3〇〇毫克艾晋勒酮劑里（二粒100毫克劑量膠囊）；（v ) _丨〇〇〇毫克艾晋勒酮劑虽（五粒2〇〇毫克劑量膠囊）；（v丨）5 〇毫克螺甾内酯劑量’或（vii)安慰劑。使用艾普勒酮，開環内酯形式的艾普勒酮與螺绍内酯之血液和尿液水平測量値評估藥物代謝動力學剖面。抗醛固酮活性係根據在重複給用氟氫化可的松後尿中鈉與鉀的水平而定的。安全性係以實驗室知’生命跡象’和不良事件的發生與類型爲基礎而定的0 所給用的艾普勒酮膠囊係對應於上文實施例4，5，7和 8中所揭示的膠囊（或膠囊劑的組合）。安慰劑爲習用含有乳糖的膠笈劑。此研艽中所用的螺甾内酯係得自Searle Canada ( Oakville，Ontaro )。此研究中所用的氟氫化可的松包括市售氟氫化可的松鍵劑（Florinet®，Squibb BV)。在給用劑量之前禁食1 〇小時的對象係在〇8〇〇時接受單一口服劑的諸研死用醫藥品之一者加上約1 8 〇毫升的水。所有對象皆在給用研究用醫藥品九小時前接受丨.〇毫克劑量的氟氫化可的松；在給用研究用醫藥品之時接受0.5毫克劑量的氟氫化可的松；在給用研究用醫藥品後2，4， 6，8，1 〇，1 2和1 4小時分別接受〇· 1毫克劑量的氟氫化可的松·及在給用研充用醫藥品後1 6小時接受一〇 · 5毫克劑量的氟氫化可的松。除了 1 ·0毫克劑量的氟氫化可的松係與200毫升的水一起給用之外，每一劑量的氟氫化可的本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝 ϋ ϋ ί / 一口， —ϋ ϋ ϋ α ϋ n_l ϋ I . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -97- A7 B7

1234459 五、發明說明（95 ) 松皆與1 5 0毫升的水一起給用。在投藥前（一小時内）和給用本研究用醫藥品後2，3，4 和24小時取得12-導ECG。於投藥前（一小時内）及給用本研究醫藥品後的〇·25，0·5，1，2，4，8，12和24小時取得體溫（口溫），呼吸速率，及脈博和血壓。在_ 〇 25 (投藥前），及投藥後〇·5，1，2，3，4，6，8，1 2， 1 6，2 4，2 8，3 2，4 8，7 2和9 6小時採取血樣。於下列期間採集尿樣：-9至0 ; 〇至2 ; 2至4 ; 4至6 ; 6至8 ; 8 至10 ; 10至12 ; 12至14 ; 14至16及16至24小時。從投以艾普勒酮的對象採集到的血漿樣品係檢定其所含艾普勒酮及開内酯環形式的艾普勒酮之濃度。投以螺绍内酯的對象之血漿樣品係檢定螺g内酯和其活性代謝物 canrenone，7 α -硫甲基螺甾内醇，和-羥基-7 α -硫甲基螺甾内酯之濃度。一亞組血漿樣品也檢定睪固酮水平。分析所收集的尿以測定艾普勒酮和開内酯環形式的艾普勒酮之濃度和量，排出的鈉和鉀之量，及尿l〇gl()(鈉/卸）比例。從諸受試對象所得平均値皆列於下面的表24A至24J 之中。於諸物理檢驗，生命跡象或臨床實驗室結果中沒有具臨床意義之變化。所有不良事件在嚴重性上皆屬輕微者0 * 98 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i —^--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234459 A7 B7 五、發明說明（96 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表24A 給藥後時間(小時）血漿艾普勒酮/螺gj内酯濃度 ___ （毫微克/毫升） 10¾克 5〇毫克 100毫克 300毫克 1000毫克 50毫克鍵(艾普錠(艾普錠(艾普錠(艾普錠(艾普錠(螺甾勒酮）勒_) 勒酮）勒酮）勒酮）内酯） -0.25 0 0 0 0 0 0 0.5 130.4 552.5 758.0 1619.6 3176.3 10.5 1.0 177.0 720.6 1224.6 2676.3 5258.8 23.6 2.0 158.6 692.9 1363.8 2775.0 5940.0 14.4 3.0 125.4 591.5 1113.5 2225.0 6810.0 14.3 4.0 105.7 456.6 900.1 1951.3 6218.8 4.8 6.0 65.3 ^269.8 558.5 1266.6 4150.0 0 8.0 34.4 146.4 275.3 842.9 2827.5 0 12.0 6.0 49.4 124.0 333.0 1335.1 0 16.0 6.0 18.3 41.9 141.9 646.8 0 24.0 1.7 3.0 13.1 38.3 208.0 0 28.0 0 1.8 6.1 21.1 107.1 0 32.0 0 0 3.0 11.3 61.7 0 48.0 0 0 0 1.7 22.3 0 72.0 0 0 0 0 1.4 0 96.0 0 0 0 0 0 0 數據證實對於所評估的艾普勒酮劑量於艾普勒酮劑量與血漿濃度之間有一線型關係。 -99- J------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459 A7 五、發明說明（97 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表24B 藥物代謝動力學參數藥物代謝動力學參數値(艾普勒酮） 10毫克錠 (艾普勒酮） 50毫克錠 (艾普勒酮） 100毫克錠 (艾普勒酮） 300毫克錠 (艾普勒酮） 1000毫克^ (艾普勒酮） AUC(〇-96) ((毫微克/ 毫升)時） 941.5 4017.0 7943.4 18451.4 56435.3 Cni ax (微克/毫升) 191.3 797.0 1505.0 2967.5 7261.3 Tmax (時） 1.3 1.4 1.5 1.5 2.5 Τ,/2 (時） 2.1 2.9 4.9 3.7 15.1 平均滯留時間(時） 3.9 4.2 4.9 5.5 7.0 口服廓清率 (升/時） 13.3 13.7 13.1 17.6 18.4 -100- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .•裳--------訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459 A7 五、發明說明（98 ) 表24C 給藥後時間 (時）開環内酯血漿濃度 (毫微克/毫升） 10毫克鍵 (艾普勒酮)1 50毫克鍵^ (艾普勒酮） 100毫克錠 (艾普勒酮） 300毫克錠 (艾普勒酮) 1000毫克鍵 (艾普勒酮） -0.25 0 0 0 0 0 0.5 1.2 24.3 33.9 123.0 191.3 1.0 1.0 34.5 50.3 203.2 359.9 2.0 0 27.1 48.8 177.9 405.8 3.0 0 22.5 40.3 141.4 453.3 4.0 0 17.5 30.6 116.7 392.3 6.0 0 9.5 19.0 74.0 285.3 8.0 0 3.3 6.5 45.1 167.9 12.0 0 0 0 15.3 73.7 16.0 0 0 0 2.1 36.9 24.0 0 0 0 0 8.3 28.0 0 0 0 0 3.2 32.0 0 0 0 0 1.8 48.0 0 0 0 0 0 72.0 0 0 0 0 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1大部份濃度都低於檢定偵測眼制。血漿艾普勒酮濃度比開環内酯形式的血漿中濃度較大約 1 5至2 0倍。 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459 A7 B7 五、發明說明（99 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表24D 藥物代謝動藥物代謝動力學參數値(開環内酯）力學參數 10毫克錠 50毫克錠 100毫克錠 300毫克錠 1000毫克錠 (艾普勒酮) (艾普勒酮) (艾普勒酮) (艾普勒 (艾普勒酮） AUC(〇-96) — 142.8 246.8 1065.1 3483.5 ((毫微克/ 毫升)時） Cm ax — 36.4 60.4 211.8 521.5 (微克/毫升） —^一 Tmax — 1.0 1.1 1.3 2.5 (時） __ 丁!/2 -- 2.7 2.7 2.8 2.6 (時） — 平均滯留 -- 2.8 3.3 4.2 5.7 時間(時）口服廓清率 — 491.3 445.2 299.8 330.7 (升/時） -102- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459 A7 五、發明說明（1QG) 經濟邡智慧財產局員工消費合作社印製表24E 給藥後時間(小時）血漿睪固酮濃度 (毫微克/毫升）安慰劑 10毫克錠(艾普勒酮） 50毫克錠(艾普勒酮） 100毫克鍵(艾普勒酮） 300毫克錠C艾普勒酮） 1000毫克錠(艾普勒酮） 50毫克錠(螺留内酯） -0.25 5.6 5.2 6.5 6.4 5.7 6.5 5.5 0.5 — 5.5 — — — -- __ 1.0 5.0 4.6 6.0 5.6 5.5 5.7 5.6 2.0 5.1 4.6 6.1 5.8 5.3 5.4 5.1 3.0 — — 7.1 — — 6.9 — 4.0 4.4 4.3 5.1 4.8 5.2 5.1 4.3 6.0 3.5 3.6 4.4 3.8 4.1 4.5 J.J 8.0 3.4 3.8 4.3 3.8 4.5 3.5 12.0 3.4 3.2 4.5 4.0 4.3 4.0 3.6 24.0 6.1 5.3 7.4 6.0 6.3 7.2 6.0 48.0 5.1 4.7 6.1 6.0 5.7 6.5 5.2 -103- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459 A7 B7 五、發明說明（1G1 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表24F 收集時間排泄在尿中的艾普勒酮濃度(量） (毫微克/毫升；（meg)) 10毫克錠 (艾普勒酮） 50毫克錠 (艾普勒酮） 1〇〇毫克錠 (艾普勒酮） 300毫克錠 (艾普勒酮) 1000毫克錠 (艾普勒酮） -9至0時 0 0 0 0 0 (〇) (0) (0) ⑼ (0) 0至2時 278.0 1252.2 2623.3 9370.1 17858.6 (21.6) (99.2) (360.2) (677.7) (1482.0) 2至4時 191.1 1064.6 2305.6 6465.9 24460.3 (35.8) (175.3) (407.6) (873.7) (5983.3) 4至6時 107.2 518.3 1157.3 3865.2 13899.7 (16.5) (60.6) (285.1) (672.6) (4041.5) 6至8時 63.8 307.3 627.6 2237.8 8782.1 (7.6) (30.7) (158.8) (337.0) (1083.0) 8至10時 0 172.4 362.9 1208.6 4491.0 (0) (27.6) (69.1) (307.9) (1853.9) 10至12時 0 72.7 146.6 542.4 2361.1 (〇) (16.5) (44.7) (162.4) (1177.2) 12至14時 0 23.1 110.3 419.6 3183.7 (〇) (11.3) (26.6) (97.4) (892.8) 14至16時 0 21.6 36.5 292.6 1405.2 (〇) (1.5) (6.6) (52.2) (340.5) 16至24時 0 13.1 7.1 126.4 658.0 (〇) (4.0) (2.7) (50.4) (366.0) 0至24時 (78.8) (410.6) (1271.4) (2872.3) (17246.6) -104- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂---------么本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459 A7 B7 五、發明說明（1C)2) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表24G 收集時間排泄在尿中的開環内酯濃度(量） (毫微克/毫升；（meg)) 10毫克錠 (艾普勒酮） 50毫克鍵 (艾普勒酮） 100毫克錠 (艾普勒酮） 300毫克錠 (艾普勒酮） 1000毫克錠 (艾普勒酮） -9至0時 0 (〇) 0 (〇) 0 (〇) 0 (〇) 0 (〇) 0至2時 1781.8 (130.9) 9833.2 (689.1) 12079.2 (1079.2) 47865.1 (3357.2) 60184.4 (4589.2) 2至4時 854.1 (144.5) 6839.0 (801.3) 9309.8 (1355.4) 27970.5 (3923.5) 56341.5 (12603.2) 4至6時 532.7 (77.3) 3789.4 (404.3) 3712.5 (796.7) 16280.0 (2679.3) 28771.3 (8481.4) 6至8時 513.3 (50.3) 2776.2 (268.0) 2688.1 (507.1) 1 1626.0 (1718.3) 27599.7 (5904.1) 8至10時 130.3 (25.1) 1091.0 (156.3) 1400.6 (246.7) 4425.1 (1053.8) 9952.4 (3566.2) 10至12時 44.8 (11.0) 461.6 (91.3) 536.5 (154.5) 1965.5 (580.9) 4822.7 (2212.1) 12至14時 38.8 (7.4) 264.9 (64.0) 431.6 (98.2) 1841.2 (426.7) 5549.0 (1932.3) 14至16時 26.4 (3-2) 359.9 (33.7) 241.4 (51.1) 1448.3 (259.8) 3877.4 (920.4) 16至24時 0 (〇) 131.0 (42.8) 133.1 (58.8) 721.8 (287.8) 2835.8 (1381.6) 0至24時 (433.3) (2431.2) (4077.9) (12699.9) (39017.9) 尿中總艾普勒酮（亦即，艾普勒酮和其開環内酯形式）的排泄量呈現出為所有給用劑量的約5 %劑量。總艾普勒酮尿排泄幾乎在投藥後的頭2 4小時内完全發生。 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)/V1規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------總 %- 1234459 A7 B7 五、發明說明0〇3 ) 表24H 收集時間尿Log10 (納/鉀)比例安慰劑 10毫克 50毫克 100毫克 300毫克 1000毫克 50毫克錠(艾普錠(艾普錠(艾普錠(艾普錠(艾普錠(螺甾勒酮）勒酮）勒酮）勒酮）勒酮）内酯） -9至0時 0.920 0.918 0.960 0.874 1.026 0.985 1.006 0至2時 0.675 0.313 0.703 0.463 0.761 0.956 0.657 2至4時 0.643 0.435 0.901 0.795 1.140 1.313 0.860 4至6時 0.448 0.401 0.900 0.901 1.231 1.398 0.904 6至8時 0.590 0.618 0.906 0.970 1.451 1.594 1.023 8至10時 0.583 0.578 0.769 0.735 1.265 1.451 0.865 10至12時 0.625 0.614 0.797 0.564 1.123 1.389 0.821 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智¾財產局員工消費合作社印製給用酸固醇激動劑氟氫化可的松導致減低的尿l〇g10 (納/ 鉀）比例。給用5 0毫克或更大劑量的艾普勒嗣可在1 2小時期間逆反氟氫化可的松的作用而在鈉排泄上有對應的增加。 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459 A7 B7 五、發明說明（104 表241 收集時間尿中鈉排泄量 -(毫莫耳）安慰劑 10毫克 50毫克 100毫克 300毫克 1000毫克 50毫克錠(艾普錠(艾普錠(艾普錠(艾普錠(艾普錠(螺甾勒酮）勒酮）勒酮）勒酮）勒酮）内酯） -9至0時 28.8 33.4 29.2 25.7 32.8 32.8 29.1 0至2時 6.5 4.8 6.1 5.6 5.8 一 9.3 4.1 2至4時 7.2 7.3 10.3 11.7 15.7 28.1 8.5 4至6時 5.9 4.3 10.2 15.0 21.9 29.9 9.4 6至8時 6.0 6.2 9.0 17.9 23.3 36.1 14.8 8至10時 7.2 7.0 9.4 13.0 25.6 46.8 13.4 10至12時 8.1 7.1 10.8 7.3 16.1 29.3 8.4 一 12至14時 9.6 10.0 11.7 10,2 17.5 44.2 11.5 14至16時 6.7 4.2 4.0 4.2 8.6 17.0 5.9 16至24時 5.3 6.8 7.3 6.6 10.0 18.8 11.8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -107- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459 A7 B7 五、發明說明（105) 表24J 收集時間尿中鉀排泄量 (亳莫耳）安慰劑 10毫克 50毫克 1〇〇毫克 300毫克 1000毫克 50毫克錠(艾普錠(艾普鍵(艾普錠(艾普錠(艾普鍵(螺留勒酮）勒酮）勒酮）勒酮）勒酮） -9至0時 34.2 36.8 29.9 33.8 29.9 34.1 26.9 __—---- 0至2時 10.3 12.8 10.0 13.7 8.4 9.8 7.5 一 2至4時 14.9 17.4 13.8 15.1 10.9 13.9 11.8 — 4至6時 15.9 13.9 12.7 17.2 12.4 12.2 10.2 一—一-- 6至8時 12.0 12.9 11.3 15.2 7.9 9.9 13.3 — 8至10時 15.5 16.7 15.5 18.2 14.0 16.6 17.9 —---- 10至12時 16.2 15.8 16.3 15.0 12.2 12.1 12.5 ——— 12至14時 20.5 24.9 2j.j 21.6 19.3 21.8 20.6 _ _____ 14至16時 13.1 13.3 9.8 11.4 10.5 9.3 11.4 _ 16至24時 25.3 27.6 28.3 29.3 21.5 25.7 27.9 數據展示出在艾普勒酮劑量與抗醛固酮活性之間有一線性關係。尿#]排泄及尿l〇gl Q (鈉/钾）比例皆會艾普勒_劑金的增加而增力口。 ^---^ J.-------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例2 5 :吸收，分佈，新陳代謝與排出研1 採用公開一標示，單劑量研究來評估單一 1 00毫克劑量的口服艾普勒酮之吸收，分佈，新陳代謝與排出剖面。此外也評估不活性開環内酯形式艾普勒酮之藥物代謝動力學。該研究採用八個健康男人。每一對象接受單一 1 00毫克口服劑量的[14C]艾普勒酮（比·活性〇·75 // Ci /毫克）溶液。在預定間隔收集血漿，唾液，呼吸氣，尿和糞便樣品並分析樣品的放射性及艾普勒酮和其開内酯環形式之濃 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459

五、發明說明（度。以實驗室檢驗，生命跡象，和不良事件發生與類型爲基礎決定其安全性。在給服該劑量前禁食整個晚上的對象係在0800時接受單 1 〇〇笔克口服劑量的在8 〇毫升蘋果汁/羥丙基-a _環糊精混合物内重調之口服放射標示艾普勒酮水溶液。研究對象投藥後一，二和三小時呑服約200毫升水。在投藥前（一小時内）及給用研究醫藥品後2，3，4和24小時取得12_導 ECG。在投藥前（半小時内）及服用研究用醫藥品後〇 $， 1，4和2 4小時取得體溫（口腔溫），吸呼率，及脈博和血壓（靜坐三分鐘後）。於_5 (投藥前），投藥後〇 5，1， 1.5 ’ 2 ’ 2.5 ’ 3 ’ 4，6，8，12，16，24，36，48， 7 2和9 6小時採集血樣。於下列期間收集尿樣：_丨2至〇 : 0 至2 ; 2 至4 ; 4 至8 ; 8 至 12 ; 12 至2 4 ; 24 至 48 ; 72 至 9 ό，9 6至1 20 ; 1 20至144 ;和1 44至1 68時。於投藥後立即開始且持續到第8天〇8〇〇時收集個別糞樣。此外，也提供一份投藥前t樣。在投藥前〇.5小時及投藥後〇 5，1， 2 ’ 4 ’ 6 ’ 1 2 ’和2 4小時採取唾液樣品。於投藥前〇. 5小時及投藥後1，2，3，4，6，8，12，24，36，48和72 小時採取唾液樣品。數據顯示艾普勒酮係經新陳代謝排出而非以未變化的艾普勒酮排泄出。以於尿和糞中的總放射性形式排出的平均劑量百分比分別爲66.6%和32.0%。大部份的尿和糞便放射性係來自代謝物而少於丨5%係來自艾普勒酮。以艾普勒酮和其開内酯環形式從尿中排出的平均劑量百分比分別爲 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

· I I I 訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 1234459 _、發明說明（107 ) -/ο和49· 8%。以艾普勒酮和其開内酯環形式在糞便中 #出的平均劑量百分比分別爲0.807%和2.46%。在物理檢〜’生命跡象或臨床實驗室結果中沒有具臨床意義之變化。沒有嚴重的不良作用。從任何對象於任何時點採取到的呼吸氣中沒有可偵檢到 j二放射性;辰度。結合1 5小時血漿樣品中的血聚蛋白質的平均總放射性百分比爲49 4%。在這些樣品中的平均總放射性/辰度爲2.39微克/毫升。於對照血漿樣品中定名 (Spike)[i4c]艾普勒酮，經冷凍過者，之時，在μ 5微克/ 笔升濃度的結合艾普勒酮百分比爲40.4%。所選試驗的平均結果皆列於下面的表25Α，25β，25c和 25D之中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表25 A 藥物代謝動力總放射性 (毫微克當量· 小時/毫升）藥物代謝動力學參數値之血漿 (士 SEM) 18400土1200 藥物代謝動力學參數値：全血液 (士 SEM) 12800 ±800 藥物代謝動力學參數値：唾液 (士 SEM) ^960 ±500 Cm a X (毫微克當量/毫升） 2490士110 1770 ±80 2170±280 Tmax (小時） ------ 1.3 土 0.2 1.1±0·2 〇·6±0·1 _ ^一^ --------^---------. -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（C]S：S)A4規格（210 x 297公釐） 1234459 A” A/ B7 五、發明說明（1〇8 ) .經爷-5/智慧財產局員工消費合作社印製表25B 給藥後時間（時）血漿濃度（毫微克/毫升）艾普勒酮開環内酯形式 -0.5 0 0 0.5 1345.0 63.2 1.0 1617.5 78.0 1.5 1591.3 70.8 2.0 1418.8 59.9 2.5 1258.1 51.0 3.0 1 176.3 46.9 4.0 1001.4 41.9 6.0 595.5 23.0 8.0 390.6 13.0 12.0 148.6 1.9 16.0 68.0 0 24.0 17.3 0 36.0 0 0 48.0 0 0 72.0 0 0 96.0 0 0 -111 - (請先闓讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^ ---------· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459 A7 B7 五、發明說明（109 ) 經濟部1?祛財產局員工消費合作社印製

表25C -謝動力學參數艾普勒酮 ~ 開環内酯形式 AU C(〇-96) R臺微克/毫升）小時） 9537.2 ^ 352.2 C max 1721.3 82.8 (微克/毫升） -------- T max 1.3 1.1 (時） _ ~—_______ Τ,/2 3.8 、 3 1 (時) 平均滯留時間 4.8 ~^ 3.4 (時）口服廓清率 11.4 ^^ 306.3 (升/時）表25D

在前2 4小時内即有超過90%尿放射性排出顯示艾放勒其代謝物之快速排出。大部份的尿和量使放射性謝物顯示經過肝的徹底代謝。 112- 4--^ 4-------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A-l規恪（210 x 297公釐） 1234459 B7 五、發明說明（11〇 ) f施例2 6 :生物利用率研_ 於-組鍵健康成人的公開_標示，隨機化，單劑量，5種方式交叉研究中評估5種不同調配物（各含⑽$克劑量的艾普勒⑷所纟生物利用率安全性。各研究對象接受5種以下列一方式給用的5種單—1〇〇毫克艾普勒酮劑量：㈠）一粒100愛克艾普勒酮立即釋放性膠囊，（ii) _粒1⑻ 艾普勒酮立即釋放性鼓劑，（-)-粒⑽毫克艾普勒酮具有 2小時的50%試管内溶解時間之控制釋放性錠劑，一粒100毫克艾普勒_具有4小日夺的5〇%試管内溶解時間之控制釋放性㈣，及⑺-粒⑽毫克艾、時的 5 0 %試管内溶解時間之控制釋放性錠劑。總供1 3個對象開始研究其中9個對象完成所有五項處理。各處理之間有7 天的間隔。各調配物所具特殊醫藥組合物列於表26A之中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -113· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） 1234459 A7 B7 五、發明說明（111 ) 經濟部昝慧財產局員工消費合作社印製表26A 成分錠/膠囊重量％立即釋放性膠囊 (治療A) 立即釋放性錠 (治療B) 2小時控制釋放性錠1 (治療C) 4小時控制釋放性錠2 (治療D) 6小時控制釋放性錠3 (治療E) 艾普勒酮 25 30 30 30 30 乳糖-水合物 57.86 (fast flo 乳糖） 42 40 34 30.5 微晶纖維素 (Avicel PH101) 11.34 (Avicel PH 102) 17.5 (7.5% 粒内加 10%粒外） 19.5 19.5 15 交聯羧甲基纖維素鈉 (Ac-Di-Sol) 2 5 Methocel K4M Premium — — 6 12 20 羥丙基甲基纖維素(Pharmacoat 603) 3 3 3 3 月桂基硫酸鈉 0.5 1 — — — 滑石 2.5 1 1 1 1 硬脂酸鎂 0.3 0.5 0.5 0.5 0.5 膠體二氧化矽 0.5 — — — — 合計 100 100 ?? ?? ?? 2小時50%試管内溶解時間 4小時50%試管内溶解時間 6小時50%試管内溶解時間 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234459 A7 B7 五、發明說明（112 ) 在給用每一劑量之前皆經禁食8小時且禁飲水一小時的諸對象係在5個隨機處理川員序（ABDCE，BCAED，CDEAB， DECB A和EABDC )中之一在第1，8，15，22和29天接受單一口服劑的一種研究用醫藥品。醫藥品係與約1 80毫升的水在0800時一起服用。在一 0.5時（投藥前）及投藥後 0.5，1，2，3，4，6，8，10，12，16，24，36 和 46 時採取血樣。在投藥後0-24和24-48時之時採取尿樣及予以合併。對個別血漿和尿液樣品所作艾普勒酮和其不活性開内 S旨環形式之分析係在 Phoenix International Life Sciences， Quebec，Canada實施的。艾普勒酮和其不活性開内酯環形式之血漿與尿中濃度係使用經針對該不活性開内酯環形式校準過的高性能液體層析術（”HPLCn )測定的。對艾普勒酮和不活性形式兩者的尿中低偵檢限値爲約5 0毫微克/毫升。所得平均結果列於下面的表26B，26C，26D和26E之中〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r衣------- —訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -115- 本纸張尺度適用中國國家標準（CN’S)A4規格（21〇x 297公.¾ ) 1234459 A7 B7 五、發明說明（113 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印？衣表26B 給藥後時間 (時）血漿艾普勒酮濃度 (毫微克/毫升）立即釋放性膠囊立即釋放性錠 2小時控制釋放錠 4小時控制釋放錠 6小時控制釋放錠 -0.5 3.0 0 0 0 0 0.5 939.3 818.2 287.2 144.1 53.5 1.0 1335.8 1413.0 579.2 337.1 176.1 2.0 1560.7 1616.6 973.8 569.0 393.8 3.0 1426.8 1402.1 111.5 718.3 555.1 4.0 1292.3 1130.2 1109.2 826.1 616.3 6.0 851.3 759.6 933.2 753.2 525.6 8.0 536.9 506.4 690.1 691.7 524.7 10.0 386.3 328.3 540.3 631.1 430.6 12.0 250.9 227.1 417.3 597.5 429.9 16.0 124.3 121.8 229.0 390.1 357.2 24.0 33.2 52.6 81.2 171.0 168.3 36.0 7.1 6.5 17.2 29.4 39.8 48.0 11.8 6.5 6.6 11.4 12.6 -116- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝·-------訂---------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459 A7 B7 五、發明說明（114 ) 經濟^乜慧財產局員工消費合作社印製表26C 藥物代謝動力學參數艾普勒酮血漿藥物代謝動力學參數立即釋放性膠囊立即釋放性錠 2小時控制釋放鉸 4小時控制釋放錠 6小時控制釋放錠 AUC (〇-48) ((毫微克/毫升)時） 12042.69 12092.16 11949.27 13263.23 10663.00 AUC (0-LQC) ((毫微克/毫升)時） 11944.77 11981.35 11706.29 13061.75 10588.93 AUC (0·〇〇 hours) ((毫微克/毫升)B寺） 11224.29 12188.89 12045.98 13402.55 10815.43 Cm ax (微克/毫升） 1704.90 1668.76 1152.65 878.87 709.91 Cmax/AUC (0-LQC) (時·1) 0.16 0.17 0.11 0.07 0.08 Tmax (時） 1.84 1.34 3.34 4.56 7.55 丁丨/2 (時） 4.08 4.10 5.17 5.41 6.01 xu(〇_24)(毫克） 1.82 1.98 1.81 1.57 1.47 XU(24-48) (¾ 克） 0.01 0.06 0.00 0.16 0.17 XU(〇_48) (¾ 克） 1.83 2.04 1.81 1.73 1.64 -117- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝-------- —訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459 A7 B7 五、發明說明（115 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表26D 給藥後時間 (時）血漿開環内酯濃度 (毫微克/毫升）立即釋放性膠囊立即釋放性錠 2小時控制釋放性錠 4小時控制釋放性錠 6小時控制釋放性錠 -0.5 0 0 0 0 0 0.5 46.5 39.2 9.7 2.9 0.0 1.0 65.4 68.1 24.5 13.3 3.9 2.0 71.1 78.7 43.8 22.9 14.3 3.0 65.0 66.1 47.1 29.5 21.4 4.0 57.5 54.2 47.2 39.3 22.4 6.0 42.3 39.7 46.8 35.5 21.8 8.0 23.8 25.8 33.3 33.4 25.4 10.0 19.5 14.4 26.5 30.2 18.2 12.0 10.6 7.8 20.5 29.0 18.7 16.0 3.9 3.2 10.2 16.4 14.6 24.0 0.0 1.2 1.7 4.9 4.3 36.0 0 0 0 0 1.0 48.0 0 0 0 0 0 -118- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459

發明說明（116 藥物代謝動力學參數立即釋放性膠囊漿藥物 —士 Ρπϋ 1 1 η土 1丄1,1 7Τ—Τ'-- 立即釋放性錠 2小時控制釋放性錠 4小時控制釋放性錠 6小時控制釋放性錠 AUC (0_48) ((毫微克/毫升)時) 533.56 502.88 527.62~liol 402.03

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 i施例2 7 :食物影響硏究採用一種公開標示隨機化交叉研究來評估在禁食與餵1 狀況下的艾普勒酮藥物代謝動力學剖面。安全:係根據；良事件，生命跡象與臨床實驗室試驗而評估的。12^士康男人對象經隨機分配在第1和8天於（i)禁食情況下，主 (π )緊接在高脂肪早餐後，接受單一丨〇〇毫克劑量的艾^ 勒酮。諸對象係在第1和8天的0800時經口給用單一1〇〇^ 克呈實施例7所述膠囊劑形式的艾普勒酮劑量，及約2〇至240毫升的水。經隨機分配接受高脂肪早餐的諸對象4 在投藥前2 0分鐘内完全攝取食物。高脂肪早餐含有約3 克蛋白質，75克脂肪，58克醣類和1〇〇〇卡路里，血樣4 在-0.5時（投藥前）及投藥後〇· 5，1，2，3,4，6，8 -119 本紙張尺度適用中國國家標準（CN’S)A4規格（210 x 297公釐） ▼裝--------訂--------- 1234459 A7 B7 五、發明說明（117 ) 12，1 6，2 4，2 8，3 2，4 8與7 2小時採取並經分析以測定艾普勒酮和其開内酯環形式之濃度。在生命跡象或物理檢驗上沒有具臨床意義之變化。所有不良事件在嚴重性上都屬輕微者。平均結果列於下面的表27A與27B之中。

表27A 治療後時間 (時）血漿濃度 (微克/毫升）禁食狀況南脂肪早餐艾普勒酮開環内酯形式艾普勒酮開環内酯形式 -0.5 0 0 0 0 0.5 1010.500 69.163 71.225 2.300 1.0 1562.667 91.208 366.192 17.392 2.0 1393.333 70.600 712.250 36.964 3.0 1174.417 58.833 1038.167 56.742 4.0 955.167 45.042 1239.750 66.817 6.0 586.583 31.773 946.000 51.675 8.0 387.583 18.708 672.833 30.950 12.0 150.850 5.519 282.250 12.708 16.0 68.783 0 130.467 2.540 24.0 17.667 0 39.008 0 28.0 7.617 0 21.733 0 32.0 3.283 0 7.508 0 48.0 0 0 1.908 0 72.0 0 0 0 0 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234459 A7 B7 經濟邹智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（118 )

表27B 藥物代謝動力學參數血漿藥物代謝動力學參數値 — 禁食狀況南脂肪早餐艾普勒酮開環内醋形式艾普勒酮開環内酉旨形式 AUC (〇·96) ((毫微克/毫升)時） 9202.063 430.624 10171.631 470.137 Cm ax (微克/毫升） 1634.167 100.158 1334.333 73.858 T_ (時） 1.292 3.076 J.750 3.198 丁丨/2 (時） 3.369 ^750 3.71 1.125 .....J > rj阳少八w香旳=，向脂肪餐与致cmax的減低與Tmax的增加，但對AUC〇96和Τι/2僅具最介或不可測出之影響。此結果顯示高脂肪餐食對於艾普勒甜吸收程度僅具最低影響，但其確可減低吸收速率。據此，可以不必考慮餐時即可進行艾普勒酮的投藥，因爲食物“ 影響似乎具有最低的臨床意義。實施例2 8 :多劑硏皆以雙曰’ Ρ过機化’安慰劑對照，遞增口服劑量，式包含4 0個健康男對象（5個各含8個對象之組別）之研究評估數種艾普勒酮劑量之多口服劑所具可耐受性與藥物代謝動力學。在第1天給用單劑1〇〇毫克（一粒1〇〇毫克劑）， 300毫克（三粒1〇〇毫克劑量的膠囊劑）或1〇〇〇毫克劑量的艾普勒酮（5粒200毫克劑量的膠囊劑），1〇〇〇亳克劑量的螺留内醋，或安慰劑。該丨〇〇毫克和2〇〇毫克劑量的膠囊 -121 - 本紙I尺度適用中國國家標準（CNSM4規格（210 X 297公爱了 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝------

1234459 經濟部智慧財產局員工消費合作社印則衣 A7 B7 五、發明說明（119 ) 劑係分別對應於實施例7和8中所述者。在4 8小時期間後，研究藥物係以一天一次給用1 1天。在第12-13天給予氟氫化可的松挑激後測定抗酸固明活性。血漿藥物代謝動力學結果列於下面表2 8之中：表2 8 艾普勒酮劑量：藥物代謝動力學參數値藥物代謝動力學參數艾普勒酮開環形式單劑多劑單劑多劑 100毫克劑量 AUC ((毫微克/毫升)時） 11349 11772 613 663 Cm a X (微克/毫升） 1747 1904 108 129 Tmax (時） 1.8 1.1 1.7 0.7 Τ,/2 (時） 3.9 4.0 3.5 3.3 300毫克劑量 AUC ((毫微克/毫升)時） 23890 26514 1844 2200 Cm a X (微克/毫升） 3227 3582 292 364 TmaX (時） 2.4 1.8 1.8 1.3 Tl/2 (時） 4.6 4.6 3.0 3.5 1000毫克劑量 AUC ((毫微克/毫升)時） 62053 63249 5912 6310 Cm ax (微克/毫升） 6885 7394 782 830 Tmax (時） 2.0 1.4 1.7 1.3 Tl/2 (時） 8.7 6.2 3.7 4.8 -122- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)/V1規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1234459 A7 五、發明說明（12〇 ) 對於所有投藥組別在投藥後2 4小時可偵檢到艾普勒酮血漿濃度。在單劑或多劑投藥後的血聚中艾普勒嗣^度和平均劑量一調整AUC値皆顯示缺乏在1〇〇毫克至1〇〇〇毫克内的劑量比例性。對於開環内酯形式的結果符合單劑或多劑後的劑量比例性。整體而言，不論艾普勒明或其^環内酯形式都沒有明顯或劑量相關性累積現象。尿中的總艾普勒酮（亦即，艾普勒輞和其開環内醋形式）排泄對於所有給用劑量而言皆呈現大約5%劑量。總艾普勒酮尿排泄在投藥後的頭24小時内即幾乎完全地發生。在以10 〇毫克至10 〇〇毫克劑量單劑給用後艾普勒酮^明顯地增加尿l〇gl0 (納/金P)。不過，在用艾普勒酮或螺留内酯多劑給用後的尿l〇gl0 (鈉/鉀）則無持續的増力口。在單劑艾普勒酮後血清中鈉和鉀濃度皆無明顯變化，在多劑认藥後可看到納濃度的短暫減低及_濃度的增加。艾普勒嗣會產生平均血漿血管緊張肽原酶(活性與總)水平及血清醛固醇水平之劑量相關性増加，但對大部份的血清中性激辛和甲狀腺剖面則沒有顯示出任何種一致性，持續性或劑量-相關性影響。施^ 2 9 :南血壓治療硏穿以夕中心’隨機化，雙盲，安慰劑-導入㈧— 併行組合研究評估—範圍艾普勒_劑量在高血壓治療 2對於安慰劑的安全性和效力。其中包括螺讓50 笔克⑽作爲活性參比藥物，將四百—十七個患者隨機分配到八個治療組内：⑴安慰劑BID: (11)艾普勒酮50毫克 123- (210x^297 公釐)— 本紙張尺度翻中關家標準（CNS)A}規格 1234459 A7 經濟 θΓ* 智慧財產局消費合社印製五、發明說明（121 ) QD ; (iii)艾普勒_100毫克QD ; (iv)艾普勒酮4〇〇亳克 QD ’（v)父普勒酮25¾克BID ; (vi)艾普勒酮5〇毫克 BID ; (vii)艾普勒嗣200毫克BID ;和卜出）螺留固酮5〇毫克BID。初級效力變數爲在雙盲處理8週後於谷底血聚中水平下測量的袖口舒張血壓（靜坐著）之變化。所測量的二級變數爲谷底袖口收縮血壓（靜坐著），24小時平均舒飱血壓之變化，及2 4小時平均收縮血壓之變化。分析該等一級和二級效力變數以針對BID對Q D投藥法比較每一艾普勒酮劑量組，及艾普勒酮和螺街固醇兩者對安慰劑。此外也分析投藥八週後血漿中血管緊張肽原酶和血清中醛酮之變化作爲二級效力量度。所有艾普勒酮劑量都在處理8週後相對於安慰劑使袖舒張壓和收縮壓從基線減低下來。隨著艾普勒酮劑量的高可觀察到舒張和收縮血壓之更大減低。一般而言，伴，Q D和BID投藥法會有相等的血壓値減低。不過，b工D 藥法有較大的減低傾向。在2 4小時谷底移動性血壓上觀祭到類似的變化。於研究過程中，相對於基線的平均律又化;^所有處治組別中都是極小者，心律的最大平均加値與減低値分別爲+ 2博動/分與q · 8博/分。與醛固酮心拮柷劑一致者，於艾普勒酮和螺绍固醇兩處理組中有· 對於安慰劑的醛固醇水平增加及總和活性兩種血管緊張肽原％水平之增加。安全性係經由跨處理處相對於安慰劑組良事件發生率，停藥結果，及尿分析，血液學和生子只驗室檢驗結果之比較而評估的。固增隨投也心受相化 -124- 297公釐） 1234459 A7 -—---___ 五、發明說明（122 ) 於所有艾普勒酮處理組中有小但一致的鉀增加和鈉減 V。艾普勒酮處理組相對於安慰劑組有在BUN，尿酸水平的增加及尿pH的減低。每一種艾普勒酮投藥法都可爲患者良好地耐受。在最高給用劑量的1〇〇〇毫克劑量下沒有觀察到不良副作用。每一種艾普勒酮膠囊劑的特殊醫藥組合物都載於實施例 5 ’ ό，7和8之中。安慰劑爲習用的含乳糖膠囊劑。研究中所用的螺甾固酮係得自Searie Canada (Oakville，Ontario) 0 自受試患者所得平均結果係列於下面表29A與29B之中0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印則衣 -125 本紙張尺度遠用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1234459 A7 五、發明說明（123 ) 表29A 治療法 -------- 初級效力變數二級效力變數谷底ADBP (mmHg, 靜坐）谷底ASBP (mmHg, 靜坐） 24小時平均 ADBP (mmHg) 24小時平均 △ SBP (mmHg) 安慰劑 -1.0 2.0 0.6 0.0 艾普勒酉同 5〇毫克QD -4.4 -4.6 •4.8 -7.1 艾普勒_ 100毫克QD -4.5 -8.0 -6.1 -9.7 艾普勒§同 4〇〇毫克QD -8.9 -14.1 -7.6 -13.0 艾普勒S同 25毫克BID -4.5 -8.9 -3.9 -7.4 艾普勒酮 50毫克BID -7.8 . -11.8 -7.2 -12.6 艾普勒酮 200毫克BID -9.4 -15.8 -9.3 -15.9 螺甾固醇 50毫克BID -9.5 -17.6 -8.9 -15.7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 零裝在給用研究醫藥品後約1 2至2 4小時期間觀察到約5 %或更大的舒張血壓之平均減低値。經濟部智慧財產局員工消費合作社印制私 -126- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)AJ規格（210 X 297公爱） 1234459 A7 B7 五、發明說明（124 ) 表29B 處理法血漿中血管繫張肽原酶活性：相對於基線之平均變化(毫單位/升）血清中醛固酮：相對於基線之平均變化 (毫微克/公合）安慰劑 2.2 1.0 艾普勒酮 50毫克QD 2.9 6.0 艾普勒酮 100毫克QD 13.9 10.5 艾普勒酮 400毫克QD 21.2 19.2 艾普勒酮 25毫克BID 1.2 7.3 艾普勒酮 50毫克BID 15.0 10.0 艾普勒銅 200毫克BID 32.0 32.8 螺甾固醇 50毫克BID 13.3 19.2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在給用研究醫藥品後約1 2至2 4小時期間内觀察到有約 1 0%或更大的血漿中血管緊張肽原酶濃度之平均增加値。在給用研究醫藥品後的約1 2至2 4小時期間觀察到有約 50%或更大的血漿中醛固醇濃度之平均增加値。適度尺張紙本經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例3 0 :艾普勒酮粒度之影響於狗模型中研究醫藥組合物中所用艾普勒酮起始物所具粒度對於艾普勒酮血漿濃度和相對生物利用率之影響。四隻重8至1 2公斤的健康雌獵兔狗皆經胃内給用一含下面表 30A中所示調配物的立即釋放性膠囊接著給用約1 0毫升的 -127- χ297公坌) 規格⑵ 中國國家標準（CNS)A4 A7

五、發明說明（125 ) 1234459 水。成分 --~ 衣八錠的重量％量(毫克）父普勒_ Ί ~" 一， - ____ 50.00 200.00 孔糖，Fast-Flo，水合物 36.95 147.80 微晶纖維素 (Avicel PH102) 7.25 29.00 月桂基硫酸鈉 0.50 2.00 父聯竣甲基纖維素鈉，风 T- " ------— 2.00 8.00 /骨石 2.50 10.00 膠體二氧化矽 0.50 2.00 硬脂酸鎂 0.30 1.20 合計 100.00 400.00 膠囊，尺寸，白色不透明 1膠囊在給用膠囊之前將狗禁食1 5至2 0小時且在服藥後至少4 小時爲止不再餵食。在給藥後〇，〇 5，1，2，3，4，6， 8和2 4小時經由靜脈穿刺收集血樣（約3毫升）到裝有肝素的冷却管内。立即將血樣置於冰上。在約〗5分鐘的離、仪元成k血樣分離血聚之舉。將所得血装樣品置於約 _20°C冷凍貯存到要分析爲止。分析係使用lc/ms/ms程序實施的。此實驗係使用相同的四隻狗對三種除了艾普勒酮起始物所具粒度外其它皆相同的調配物進行的。受試的三種調配物係使用分別有小於約212微米，小於約8 6微米和小於約 3 6微米白勺D9〇粒度（亦即，至少90%粒子係如此者）之艾普勒酮起始物。在給用每一種調配物之間要有最少5天的洗 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSM4規格（210 X 297公坌） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員X消費合作社印製 1234459 A7 B7 五、發明說明（126 ) 出期。將艾普勒酮起始物所具Dp。粒度從約212微米減低到高於86微米可使相對生物利用率增加幾乎1〇〇%。平均結果列於下面的表3OB與3OC之中。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制私

此合 "載劑物質”一詞意指包括在醫藥組合物内以賦與某意性質之物質。例如，於錠劑的情況中，可力σ入裁劑以調制溶解速率，遮蓋不良味道，或改良錠外觀。基貝或基g系統Μ —詞意指要捧入活性藥物的户斤物質予調 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •衣 . I I — I 111· 129 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234459

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制私五、發明說明（127 ) 配物所含全部載劑物質之組合。 "AUC(〇·48/’ 一詞意指使用梯形法則測定出在血漿濃度·時間曲線於t = 0至t = 4 8下的面積，單位爲毫微克/毫升）時）。 ••AUCwlqc/ —詞意指使用梯形法則測定出在血漿濃度-時間曲線於t=〇至最後可定量濃度（"LQC")下的面積，單位爲（（毫微克/毫升）時）。 "Cmax"—詞意指最大可觀測農度。

Tmax 1 — g意指Cmax發生時之時間。 "Tm” 一詞意指終端半生期，單位爲小時，係用時間曲線的•，終端相"中所含數據點透過自然對數（ln)濃&度對時間的單純線性迴歸測定的β Τι/2係以一 ln(2)/(計算。，’’AUC(0·/ -詞係以 auc^^o+lqc/m )計算，其中 lqc 爲最後可足量濃度且y5爲計算τ(ι/2)中的斜率。

Cmax/AUC(〇.LQC)n —詞意指吸收速率。 πΧυ(〇·τ)” 一詞意指於每一收集期（〇-24，24_48和〇_48小時中的尿中總艾普勒酮(或艾普勒酮的不活性開内@旨環形式）之總量，係由尿中藥物濃度乘以尿體積而計算的。 , curve (AUMC(0-96))下的面積除以AUC(〇·96)計算而得者。 CL/F "司思^日表觀（口服）廓清率，係以（1 〇〇〇 χ毫克劑量）/AUC(0-96)計算而得。 · 於上述調配物和方法可作出各種改變而不達離本發明範 -130- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · n n I ϋ I— n 一aJ· II n ϋ ·1 n n I . 1234459 A7 B7 五、發明說明（128 ) 圍，因此意欲將上面説明中所含的全部事物解釋爲示範説明性而非限制意義者。本文所列出的所有專利文件皆併於本文作爲參考。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）

Claims

-^r y η ) 申請專利範園 • 種用以治療或預防醛固酮媒介之情形或病症之醫藥錤合物’其包括D 9 G粒徑約2 5至約4 0 0微米且含量約丨〇毫克土、、々丨〇00耄克量的艾普勒酮（eplerenone)，以及醫藥可接受的纖維素質載劑物質。 2·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中該組合物包括其量為約2 0毫克至約400毫克之艾普勒酮。 3·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該組合物包括其量為約2 5亳克至約150毫克之艾普勒酮。 4·根據申清專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中該組合物包括其量為約25毫克至約100毫克之艾普勒酮。 5·根據申請專利範圍第j項之醫藥組合物，其中該纖維素質載劑物質係選自下列所成組合之中者··純化纖維素，微晶纖維素，和烷基纖維素及彼等的衍生物和鹽。 6. 根據申請專利範圍第！項之醫藥組合物，其中^纖雒素質載劑物質係選自烷基纖維素和其衍生物和鹽之中者。 7. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包括一或多種醫藥可接受的結合劑，其中該黏合劑或多種黏合劑的含f為孩組合物總重量之約〇·5%至約25%範圍内。 8·根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中該黏合劑係選自下列所成組合之中者：阿膠，黃蓍膠，蔗糖，明膠，葡萄糖，澱粉，纖維素，海藻酸，海藻酸鹽;^矽酸鋁鎂，聚乙二醇，樹膠，多醣酸，膨潤土，聚乙婦基吡咯烷酮，聚甲基丙晞酸酯，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素’乙基纖維素，和預加明膠澱粉。

9.2申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中該黏合劑匕括羥丙基甲基纖維素。 10.根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其包括一或多 :?藥可接受的稀釋劑，其中該稀釋劑或多種稀釋劑的占I為該組合物總重量的約5 〇/〇至約99〇/〇範圍内。 U·，據中請專利範圍第1G項之醫藥組合物，其中該稀釋劑系^自下列所成組合之中者··乳糖，澱粉，甘露糖醇，山梨糖醇，葡萄糖，微晶纖維素，磷酸二代鈣鹽，蔗糖基之稀釋劑，特級細砂糖，磷酸一代鈣一水合物，硫酸、巧一水合物，乳酸舞三水合物，，ceiutab，肌醇水解叙類固體’直鏈殿粉，Rexcel，粉末纖維素，奴酸鈣，甘胺酸，和膨潤土。 2·根據申請專利範圍第丨〇項之醫藥組合物，其中該稀釋劑係選自乳糖與微晶纖維素所成組合之中者。 13·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包括一或多種醫藥可接受之崩解劑，其中該崩解劑的含量為該組合物總重量之約0.5〇/〇至約3〇0/〇範圍内。 14·根據申請專利範圍第i 3項之醫藥組合物，其中該崩解劑係選自下列所成組合之中者··澱粉，澱粉乙二醇酸酯納’黏土’纖維素，海藻酸鹽，預加明膠玉米澱粉，交聯聚乙稀基外哈燒酉同，和樹膠。 15·根據申請專利範圍第1 3項之醫藥組合物，其中該崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉。 16·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包括一或多 -2 - 本紙張尺度適财® _^(CNS) M規格(_挪公褒7

種醫藥可接受之濕潤劑，其中該濕潤劑或多種濕潤劑的吕里係在該組合物總重量的約0.1 %至約1 5%範圍内。 17·根據申請專利範圍第丨6項之醫藥組合物，其中該濕潤劑包括陰離予界面活性劑。 I8·根據申請專利範圍第1 6項之醫藥組合物，其中該濕潤劑係選自下列所成組合之中者；油酸，甘油_硬脂酸酯，山梨糖醇酐一油酸酯，山梨糖醇酐一月桂酸酯，三乙醇月*油酸酿，聚氧化乙婦山梨糖醇酐一油酸酯，聚氧化乙婦山梨糖醇酐一月桂酸酯，油酸鈉，和月桂基硫酸鈉。 9·根據申凊專利範圍第1 6項之醫藥組合物，其中該濕潤劑包括月桂基硫酸鋼。 20·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包括一或多種醫藥可接受的潤滑劑，其中該潤滑劑或多種潤滑劑的含量係在該組合物總重量的約〇 · i %至約i 0〇/〇範圍内。 21·根據申請專利範圍第2 0項之醫藥組合物，其中該潤滑劑係選自下列所成組合之中者；甘油behapate，硬脂酸现硬月曰酸，氮化植物油’滑石，蝶，Stearowet，领月酸’苯甲酸鈉，乙酸鈉，氯化鈉，DL-白胺酸，聚乙二醇’油酸鈉，月桂基硫酸鈉，和月桂基硫酸鎂。 22·根據申請專利範圍第2 〇項之醫藥組合物，其中該潤滑劑包括硬脂酸鎂。 23·根據申請專利範圍第i項之醫藥組合物，其包括一或多種醫藥可接受的抗黏附劑，其中該抗黏附劑或多種抗黏附劑的含量係在該組合物總重量的約〇 25%至約丨〇%範 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1234459 A B c D 六、申請專利範園圍内。 24·根據申請專利範圍第2 3項之醫藥組合物，其中該抗黏附劑係選自下列所成組合之中者；滑石，玉米澱粉，0&13- 〇 Sil ’ Syloid ’ DL_白胺酸，月桂基硫酸鋼，和金屬硬脂酸鹽。 25·根據申請專利範圍第2 3項之醫藥組合物，其中該抗黏附劑包括滑石。 26. 根據申清專利範圍第6項之醫藥組合物，其中該艾普勒酉同的含量為在該組合物總重量的約1 %至約95%範圍内。 27. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包括一或多種選自下列所成組合中之載劑物質：稀釋劑，黏合劑，朋解劑’濕潤劑，潤滑劑和抗黏附劑。 28·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包括：一或多種稀釋劑，其中該稀釋劑或多種稀釋劑的含量係在該組合物總重量的約25〇/〇至約9〇%範圍内；及一或多種崩解劑，其中該崩解劑或多種崩解劑的含量為在該組合物總重量的約1 %至約1〇%範圍之内。 29. 根據申請專利範圍第2 8項之醫藥組合物，其包括一或多種濕潤劑，其中該濕潤劑或多種濕潤劑的含量係在該組合物總重量的約〇·25%至約1〇〇/0範圍内。 30. 根據申請專利範圍第2 8項之醫藥組合物，其更包括一戒多種潤滑劑，其中該潤滑劑或多種潤滑劑的含量係在該組合物總重量的約0.2%至約8 %範圍内。 31. 根據申請專利範圍第2 8項之醫藥組合物，其更包括一戒 4 1234459 A8 B8 C8 D8 穴、申請專利範圍多種抗黏附劑，其中該抗黏附劑或多種抗黏附劑的含量係在該組合物總重量的約〇 25%至約丨〇%範圍内。 32·根據申請專利範圍第2 8項之醫藥組合物，其包括羥丙基甲基纖維素。 33.根據申請專利範圍第2 8項之醫藥組合物，其包括乳糖。 34·根據申請專利範圍第2 8項之醫藥組合物，其包括微晶纖維素。 35_根據申請專利範圍第2 8項之醫藥組合物，其包括交聯幾甲基纖維素鈉。夂 36.根據申請專利範圍第2 8項之醫藥組合物，其包括月桂基硫酸鈉。 & 37·根據申請專利範圍第2 8項之醫藥組合物，其包括硬脂酸鎮。 38·根據申請專利範圍第2 8項之醫藥組合物，其包梏滑石。 39·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包括：孩組合物總重量的約5 %至約99%範圍内之乳糖；該、组合物總重量的約5 %至約99%範圍内之微晶纖維内之幾丙基甲該組合物總重量的約0.5%至約10%範圍基纖維素。 40·根據申請專利範圍第3 9項之醫藥組合物，其包、甲基纖維素納。格又聯棱 41·根據申請專利範圍第3 9項之醫藥組合物，其包 T-k ^ Μ 月桂基 -5- &張尺度適用中國i^^(CNS) Α4規格(210Χ297公澄) ;- 1234459 A8 B8 C8 D8 f、申請專利範園 " "~_ 42·根據申請專利範圍第3 9項之醫藥組合物，其包括硬脂酸鎂。 43·根據申請專利範圍第39項之醫藥組合物，其包括滑石。 4斗·根據申請專利範圍第丄項之醫藥組合物，其包括：約1至約9 5重量％的艾普勒酮；約5至約9 9重量％的乳糖；約5至約9 9重量％的微晶纖維素；及約0.5至約1 〇重量％的羥丙基甲基纖維素。 45·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包括：約1 9至約4 0重量％的艾普勒酿| ; 約3 2至約5 2重量％的乳糖；約8至約2 8重量％的微晶纖維素；及約1至約8重量％的羥丙基甲基纖維素。 6_根據申请專利範圍第4 5項之醫藥組合物，其包括交聯觀甲基纖維素鈉。 47·根據申請專利範圍第4 5項之醫藥組合物，其包括月桂基硫酸鋼。 48·根據申請專利範圍第4 5項之醫藥組合物，其包括滑石。 49.根據申請專利範圍第4 5項之醫藥組合物，其包括硬脂酸鎂。 50·根據申請專利範圍第4 5項之醫藥組合物，其係呈經塗覆錠劑之形式。 51·根據申請專利範圍第i項之醫藥組合物，其包括：約2 4至約3 5重量％的艾普勒酮； -6 -

A BCD 1234459 六、申請專利範圍約3 7至約4 7重量％的乳糖；約1 3至約2 3重量％的微晶纖維素；約4至約6重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；和約2.5至約3.5重量％的羥丙基甲基纖維素。 52·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包括：約2 8至約3 1重量％的艾普勒酮；約4 1至約4 3重量％的乳糖一水合物；約1 7至約1 9重量％的微晶纖維素；約4.5至約5.5重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；和約2·5至約3.5重量％的巍丙基甲基纖維素。 53·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係呈經塗覆或未經塗覆單位劑量錠劑形式其中該未經塗覆或經塗覆鍵劑在塗覆之前包括：約29·4重量％的艾普勒酮；約4 2重量％的乳糖；約1 8.1重量％的微晶纖維素；約5重量％的交聯叛甲基纖維素鈉；約3重量％的羥丙基甲基纖維素；約1重量％的月桂基硫酸鈉；約1重量％的滑石；及約0.5重量％的硬脂酸鎂。 54.根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其包括：約3 0毫克至約1 5 0毫克的乳糖；約1 0毫克至約6 5毫克的微晶纖維素；和 -7- 1234459 、申請專利範圍約1毫克至約15毫克的羥丙基甲基纖維辛。 55. 根據申請專利範圍第54项之醫藥組合物，其硫酸鈉。、^括月桂基其包括滑石。其包括硬脂酸，其包括交聯羧其包括： 56. 根據申請專利範圍第54項之醫藥組合物 57·根據申請專利範圍第5 4項之醫藥組合物鐵。 58.根據申請專利範圍第5 4項之醫藥組合物甲基纖維素納。 59·根據申請專利範圍第j項之醫藥組合物約2 5亳克的艾普勒酮；約3 4晕克至約3 8毫克的乳糖；約1 4亳克至約丨7毫克的微晶纖維素；約3耄克至約6毫克的交聯羧甲基纖維素鈉，· 約1 *克至約4毫克的羥丙基甲基纖維素；約〇·25亳克至約^毫克的月桂基硫酸鈉；約〇·25毫克至約ι·5毫克的滑石；及約〇· 1毫克至約1毫克的硬脂酸鎂。 60·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包括約5 0亳克的艾普勒酮；約7 0毫克至約7 3毫克的乳糖；約2 9亳克至約3 3毫克的微晶纖維素；約6毫克至約丨〇毫克的交聯羧甲基纖維素鈉；約4毫克至約6毫克的羥丙基甲基纖維素；約1毫克至約2.5毫克的月桂基硫酸鈉； -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1234459 、申請專利範圍

約1亳克至約2.5毫克的滑石；及約1毫克至約1.5毫克的硬脂酸鎂。 61·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包括：約1 0 0毫克的艾普勒酮；約141亳克至約〗45毫克的乳糖；約6 0亳克至約6 4亳克的微晶纖維素；約1 ό毫克至約1 8毫克的交聯羧甲基纖維素鈉；約9毫克至約1 1毫克的禮丙基甲基纖維素；約3毫克至約4毫克的月桂基硫酸鈉；高達約3毫克至約4毫克的滑石；及約1毫克至約2毫克的硬脂酸鎂。 62·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包括乳糖，微晶纖維素，交聯羧甲基纖維素鈉，羥丙基甲基纖維素，月桂基硫酸鈉，滑石，和硬脂酸鎂。 63·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係呈單位口服劑量形式。 4·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該組合物係呈單位劑量錠劑或膠囊劑形式。 5·根據申凊專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該組合物係呈單位劑量錠劑形式。 6·根據申請專利範圍第6 5項之醫藥組合物，其中該單位劑量錠劑係經塗覆單位劑量錠劑。 67·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其呈口服單位鍵劑或膠囊劑形式其具有25毫克，50毫克或1〇〇毫克之 -9- 本紙張尺度適家標準規格(210Χ297公爱) 1234459 . C8

D8 六、申請專利範圍艾普勒酮劑量。 68. —種包括D 9 〇粒徑為約2 5至約4 0 0微米之艾普勒ga之醫藥組合物，其中該組合物適合作為醛固酮受體封阻劑一日一次或兩次經口給用。 69·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該組合物可在攝入後於約1 2至約2 4小時之期間提供給人類患者作為醛固醇受體封阻劑之治療效應。 70. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該組合物可在攝入後約2 4小時的期間提供作為酸固酮受體封阻劑之治療效應。 71. —種包括艾普勒酮的醫藥組合物，其中至少該組合物的艾普勒酮於3 7 °C在約2 0分鐘内、於活體外溶於〇· 1N之HC1試管内。及根據申請專利範圍第7 〇項之醫藥組合物，其係呈適合一曰一次或兩次經口給用的口服劑量錠劑或膠囊劑。 73.根據申請專利範圍第！項之醫藥組合物，其係呈適合一曰一次經口給用的口服劑量錠劑或膠囊劑，且其中該組合物所含至少50%的艾普勒酮於3 7^c在！ 5分鐘内、於活體外溶於0 . 1 N之H C 1。 74· —種如申請專利範圍第6 3項之醫藥組合物的單位口服劑型，其中該組合物係經直接包膠或直接壓裝成錠。 75· —種如申請專利範圍第6 3項所述醫藥組合物之單位口服劑型，其中该組合物係經濕式造粒且經包膠或經壓製成錠0 1234459 A8 B8 g8e__ 六、申請專利範圍 76· 一種如申請專利範圍第6 3項所述醫藥組合物之單位口服劑型’其中該組合物係經乾式造粒且經包膠或經壓製成錠。 77·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中在該醫藥組合物的製備中所用艾普勒酮粒子有至少90%的尺寸係小於約200微米。 78·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中在該醫藥組合物的製備中所用艾普勒酮粒子有至少9〇0/〇的尺寸係小於約150微米。 9·種包括D 9 〇粒徑為約2 5至約4 0 0微米之艾普勒酮的醫藥組合物，其中該組合物在經攝入約1 2至2 4小時期間後’會促使人類患者血清血管緊張肽原酶之濃度平均增加至少約10%。 .一種包括D 9 0粒徑為約2 5至約4 〇〇微米之艾普勒酮的醫藥組合物，其中該组合物在經攝入約12至24小時期間後，會促使人類患者血清醛固酮之濃度平均增加至少約 50%。、、’ 81·=種包括Ε>9〇粒徑為約25至約4〇〇微米之艾普勒酮的醫藥組合物，其中該組合物在經攝入約丨2至24小時期間後，會促使人類患者舒張期血壓之平均減低、。 - ^、、勺 82·根據申請專利範圍第i項之組合物，其係用於治療對於經指示要用醛固醇受體封阻劑治療的狀況或疾病/、 ^ 83.根據申請專利範圍第26項之組合物，其係用於治療對於 -11 - 1234459 A B c D 六、申請專利範圍經指示要用醛固酮受體封阻劑治療的狀況或疾病。 84·根據申請專利範圍第4 5項之組合物，其係用於治療對於經指示要用醛固酮受體封阻劑治療的狀況或疾病。 85. 根據申請專利範圍第8 2項之組合物，其中該狀況或疾病為心衷竭。 86. 根據申請專利範圍第8 2項之組合物，其中該狀況或疾病為南血壓。 87. 根據申請專利範圍第8 2項之組合物，其中該狀況或疾病為伴隨肝功能不足之水腫。 88. 根據申請專利範圍第8 2項之組合物，其中該狀況或疾病為後-心肌梗塞。 89· —種製備包括d 9 G粒徑為約2 5至約4 0 0微米之艾普勒酮的醫藥組合物之方法，其包括：將艾普勒酮與一或多種載劑物質濕式造粒形成經濕式造粒的混合物；及從該經濕式造粒混合物製備該醫藥組合物的口服劑形。 90·根據申凊專利範圍第8 9項之方法，其中該醫藥組合物係經製備成包括約2 5毫克，5 0毫克或1 〇〇毫克艾普勒酮劑量之口服早位劑型。 91. 一種包括D 9 〇粒徑為約2 5至約4 0 0微米之艾普勒酮之醫藥組合物，其中該組合物係呈口服劑量形式，其中至少 50%該組合物的艾普勒酮於3 7。〇在至少約1.5小時内、活體外溶於1 % S D S。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公兼) 8 8 8 8 A BCD 1234459 六、申請專利範圍 92.根據申請專利範圍第9 1項之醫藥組合物，其包括：約2 4至約3 5重量％的艾普勒酮；約2 5至約4 5重量％白勺乳糖；約1 0至約2 5重量％的微晶纖維素；和約5至約5 0重量％的羥丙基甲基纖維素。 93· —種包括D 9 〇粒徑為約2 5至約4 0 0微米之艾普勒酮之醫藥組合物，其中該組合物係呈口服劑量形式，其中至少 50%該組合物的艾普勒酮於3 7 °C在至少約3.5小時内、活體外溶於1 % S D S。 94.根據申請專利範圍第9 3項之醫藥組合物，其包括：約2 4至約3 5重量％的艾普勒酮；約2 5至約4 5重量％的乳糖；約1 0至約2 5重量％的微晶纖維素；和約5至約5 0重量％的羥丙基甲基纖維素。 95· —種包括D 9 〇粒徑為約2 5至約4 〇 0微米之艾普勒酮之醫藥組合物，其中該組合物係呈口服劑量形式，其中至少 50%該組合物的艾普勒酮於3 7 °C在至少約5.5小時内、活體外溶於1 % S D S。 96.根據申請專利範圍第9 5項之醫藥組合物，其包括：約2 4至約3 5重量％的艾普勒酮；約2 5至約4 5重量％的乳糖；約1 0至約2 5重量％的微晶纖維素；和約5至約5 0重量％的羥丙基甲基纖維素。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210χ 297公釐)