KR20040104632A - 호르몬 대체 요법을 받는 여성에서 고혈압의 치료 - Google Patents

호르몬 대체 요법을 받는 여성에서 고혈압의 치료 Download PDF

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Abstract

유효량의 드로스피레논과 에스트로겐을 여성에게 투여하는 것을 포함하는, 호르몬 대체 요법(HRT)을 받는 고혈압 여성에서 혈압을 낮추고 HRT를 수행하는 방법이 기재된다. 하나의 구현예에서, 상기 방법이 실시될 때 여성은 이미 고혈압 약을 복용하고 있다.

Description

호르몬 대체 요법을 받는 여성에서 고혈압의 치료 {Treatment of Hypertension in Women Receiving Hormone Replacement Therapy}
본 출원은 2002년 4월 26일자로 출원된 미국 출원 번호 60/375,439호의 우선권을 주장하며, 상기 출원은 그 전체로서 여기에 참고문헌으로 도입된다.
도 1은 치료 14일째에 24 시간 동안 수축기 혈압에 대한 기준선(처치 1일 전)으로부터의 평균 변화를 보여준다.
도 2는 치료 14일째에 24 시간 동안 확장기 혈압에 대한 기준선(처치 1일 전)으로부터의 평균 변화를 보여준다.
도 3은 DRSP/E2 또는 위약(placebo)을 받은 대상자(치료 기간 동안 에날라프릴 말레에이트 20 mg/일이 유지된 경증 고혈압의 폐경 후 여성)의 안정된 상태(14 일)에서 기준선(처치 1일 전)으로부터의 24 시간 수축기 보행 혈압의 변화를 나타낸다. 수평선은 평균을 나타낸다.
도 4는 DRSP/E2 또는 위약을 받은 대상자(치료 기간 동안 에날라프릴 말레에이트 20 mg/일이 유지된 경증 고혈압의 폐경 후 여성)의 안정된 상태(14 일)에서 기준선(처치 1일 전)으로부터의 24 시간 확장기 보행 혈압의 변화를 나타낸다. 수평선은 평균을 나타낸다.
도 5는 DRSP/E2 또는 위약을 받은 대상자(치료 기간 동안 에날라프릴 말레에이트 20 mg/일이 유지된 경증 고혈압의 폐경 후 여성)의 안정된 상태(14 일)에서기준선(처치 1일 전)으로부터의 24 시간 수축기 보행 혈압의 낮시간 및 밤시간의 변화를 나타낸다. 수평선은 평균을 나타낸다.
도 6은 DRSP/E2 또는 위약을 받은 대상자(치료 기간 동안 에날라프릴 말레에이트 20 mg/일이 유지된 경증 고혈압의 폐경 후 여성)의 안정된 상태(14 일)에서 기준선(처치 1일 전)으로부터의 24 시간 확장기 보행 혈압의 낮시간 및 밤시간의 변화를 나타낸다. 수평선은 평균을 나타낸다.
도 7은 연구 일수에 따른 평균 수축기 혈압(1일째 및 14일째가 평균 24 보행 혈압인 것 외에는 진료실 혈압)을 나타낸다. 연구 1일째는 처치 전 1일째를 의미한다.
도 8은 연구 일수에 따른 평균 확장기 혈압(1일째 및 14일째가 평균 24 보행 혈압인 것 외에는 진료실 혈압)을 나타낸다. 연구 1일째는 처치 전 1일째를 의미한다.
본 발명은 예를 들면, 유효량의 드로스피레논(drospirenone)과 에스트로겐을 여성에게 투여하는 것을 포함하는, 호르몬 대체 요법(HRT)을 받는 고혈압 여성에서 혈압을 낮추고 HRT를 수행하는 방법에 관한 것이다. 하나의 구현예에서, 여성은 동시에 항고혈압 의약을 복용한다.
드로스피레논(DRSP)은, 예를 들면 폐경 후의 여성에서 에스트로겐과 조합되어 호르몬 대체 요법(HRT)을 위해 사용되는 17-α-스피로락톤 유도체 프로게스틴이다. 본 발명자들은 고혈압 여성이 HRT를 필요로 할 경우, 예를 들면 이미 항고혈압 의약을 복용하고 있는 여성에게 DRSP와 에스트로겐의 조합이 투여될 경우, 그들의 혈압이 항고혈압제 만을 복용하는 여성에 비해서 예기치 않게 감소됨을 뜻밖에도 발견하였다.
본 발명의 한 구현예에서, 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올, 17β-에스트라디올 또는 그의 에스테르 또는 복합(conjugated) 에스트로겐이거나; 상기 조성물은 경구적으로, 경피적으로 또는 주사에 의해, 바람직하게는 경구 투여되거나; 상기 에스트로겐은 약 1-3 mg/일의 17β-에스트라디올이고, 드로스피레논은 약 1-3 mg/일이거나; 상기 여성은 폐경 후이거나; 및(또는) 고혈압은 경증 고혈압 또는 중증 고혈압이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법으로 처치되는 여성은 고혈압 약을 복용하고 있지 않는다. 여기 기재된 실시예 III을 참고한다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 조합물이 투여된 여성은, 또한 항고혈압 의약을 상기 조합물이 투여되기 전 또는 후에 복용하기 시작되거나, 상기 조합물의 투여와 함께 복용하기 시작한다. 항고혈압 의약은 예를 들면, 이뇨제, α-아드레날린 차단제, 아드레날린 뉴런 차단제, 혈관확장제, 안지오텐신 I 전환 효소(ACE) 저해제, 칼슘 채널 차단제 또는 레닌 저해제일 수 있고, 전형적으로는 ACE 저해제일 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 항고혈압 의약 없이 드로스피레논과 에스트라디올의 조합물이 투여된 고혈압 여성의 혈압 또한 예기치 않게 감소되었다. (실시예 III 참고)
본 발명의 방법에 의해 치료되기 적합한 여성은 고혈압(높은 혈압을 가진, 고혈압으로 고생하는)을 가진 자이다. 환자는 예를 들면, 중간 정도의, 경증의(예, 1 기), 또는 중증의 고혈압과 같이 모든 정도의 고혈압으로 고생하는 여성일 수 있다.
강하되는 혈압은 확장기, 수축기, 평균 및(또는) 동맥 혈압 또는 이들의 조합일 수 있으며, 휴식 시 또는 운동 도중에, 낮에 및(또는) 밤에, 및(또는) 본 발명의 조합물의 투여 후 임의의 바람직한 시간에 측정된 보행 혈압 또는 진료실 혈압(바람직하게는 보행)일 수 있다. 전형적으로, 혈압은 상기 조합물이 투여된 후 약 14일 이내에 강하된다.
혈압은 다양한 통상의 방법 중 임의의 것에 의해 측정될 수 있다. 예를 들면 인간 대상자에서 혈압을 모니터링하는 몇 가지 방법에 대하여 여기에 기재된 실시예를 참고한다.
본 발명의 방법에 의한 치료에 적합한 여성은 호르몬 대체 요법(HRT)이 필요한 사람이다. 전형적으로 여성은 폐경기 또는 폐경기 후의 여성이다. 여기에서 사용된 용어 "폐경기" 및 "폐경기의"라는 용어는 폐경전후기 또는 폐경 후 상태를 둘 다 포함한다. HRT가 필요한 여성은 정상적인 노화 과정의 결과로 폐경기에 들어갔거나 폐경기에 들어가기 시작한 여성, 또는 연령과 무관한 이유, 예를 들면 과도한 운동 또는 외과수술(예, 자궁절제술, 난소절제술)의 결과로 인하여 월경이 그친 여성을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 치료되는 여성은 항고혈압 의약을 복용하고 있는데, 예를 들면, 상기 여성은 본 발명의 조합물이 투여되기 전에 이미 항고혈압 의약을 복용하고 있거나, 본 발명의 조합물의 투여와 함께 또는 그 후에 항고혈압 의약을 복용하기 시작한다. 항고혈압 의약 치료의 시작과 본 발명의 조합물의 투여 사이의 시간 간격은 결정적이지 않다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조합물을 투여받은 여성의 혈압의 저하는 항고혈압 의약만을 투여받은 경우에 수득된 저하보다 더 현저하다.
본 발명의 방법에 의해 치료되는 여성은, 예를 들면 이뇨제, α- 및(또는) β-아드레날린 차단제, CNS-작용제, 아드레날린 뉴런 차단제, 혈관확장제, 안지오텐신 I 전환 효소(ACE) 저해제, 칼슘 채널 차단제, 레닌 저해제 또는 다른 항고혈압제 또는 이들의 조합물을 포함하는 다양한 통상의 항고혈압 의약 (고혈압을 경감시키거나 완화시키는 데 유효한 의약) 중 임의의 것을 복용할 수 있다.
이뇨제는 예를 들면 아세트아졸아미드; 아밀로리드; 벤드로플루메티아지드; 벤즈티아지드; 부메타니드; 클로로티아지드; 클로르탈리돈; 시클로티아지드, 에타크린 산; 푸로세미드; 히드로클로로티아지드; 히드로플루메티아지드; 인다크리논 (라세미 혼합물, 또는 (+) 또는 (-) 거울상 이성체 단독으로, 또는 인위적인 비율, 예를 들면 각각 9:1 비의 상기 거울상 이성체); 메톨라존; 메티클로티아지드; 무졸리민; 폴리티아지드; 퀸에타존; 소듐 에타크리네이트; 소듐 니트로프러시드; 티크리나펜; 트리암테렌; 및 트리클로르메티아지드를 포함한다.
α-아드레날린 차단제는 예를 들면 디벤아민; 펜톨아민; 페녹시벤즈아민; 프라조신; 및 톨라졸린을 포함한다.
β-아드레날린 차단제는 예를 들면, 아테놀롤; 메토프롤롤; 나돌롤; 프로프라놀롤; 티몰롤; 및 USP 5,001,113에 나열된 각종의 기타 약품을 포함한다.
CNS-작용제는 예를 들면, 클로니딘 및 메틸도파를 포함한다.
아드레날린 뉴런 차단제는 예를 들면 퀀에티딘; 레세르핀; 및 레신아민과 같은 여타 인도사목(rauwolfia) 알칼로이드를 포함한다.
혈관확장제는 예를 들면, 디아족시드; 히드랄아진; 및 미녹시딜을 포함한다.
칼슘 채널 차단제는 예를 들면 USP 5,001,113에 나열된 것들을 포함한다.
레닌-저해제는 예를 들면 USP 5,001,113 및 그 안의 참고문헌에 개시된 펩스타틴 및 디- 또는 트리펩티드 레닌 저해제를 포함한다.
기타 항고혈압제는 예를 들면, 아미노필린; 크립텐아민 아세테이트 및 탄네이트; 데세르피딘; 메레메톡실린 프로카인; 파르길린; 및 티르메타판 캄실레이트를 포함한다.
전형적인 경우에, 본 발명의 방법으로 치료되는 여성은 예를 들면, 벤아제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 리시노프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 트란솔아프릴, 조페노프릴; USP 6,232,438 및 그 안에 인용된 참고문헌에 기재된 것과 같은 펩티드; USP 6,300,362에 기재된 화합물들; USP 5,001,113에 나열된 것들과 같은 약품 등의 ACE 저해제를 복용하고 있다.
그러한 항고혈압제는 통상의 투여량, 키트, 투약 처방, 및 투여 방식을 이용하여 통상의 방법에 따라 투여된다.
당 분야에 공지된 다양한 에스트로겐 중 임의의 것이 호르몬 대체 요법의 방법에 사용될 수 있다. 그러한 에스트로겐은 예를 들면 에티닐 에스트라디올, 메스트라놀, 에스트라디올 (특히 E2로 알려진 17-β-에스트라디올) 및 그의 에스테르 (예를 들면, 발레레이트, 아세테이트, 벤조에이트 또는 운데실레이트); 에스트리올; 에스트리올 숙시네이트; 폴리에스트리올 포스페이트; 에스트론; 에스트론 설페이트; 천연 또는 합성 에스트로겐; 및 복합 에스트로겐을 포함한다.
DRSP는 상업적 제조원(예, Schering Aktiengesellschaft)으로부터 입수될 수 있거나 예를 들면 USP 6,121,465 및 문헌[Drugs of the Future 2000 25(12), 1247-1256]에 개시된 방법에 따라 통상의 방법에 의해 합성될 수 있다.
DRSP 및 에스트로겐은, 모두 당업자에게 공지되어 있는, 통상의 투약 처방, 키트, 투여 방식 및 투여량을 이용하여 통상의 방법에 따라 환자에게 투여될 수 있다.
처방은 통상적이며 HRT 목적을 위해 당 분야에 잘 알려져 있다. 에스트로겐 및 DRSP는 예를 들면 하루를 기준으로, 주 1-4 회, 매주, 1 개월 당 2-3 주 등 임의의 기간 동안 동시에 투여될 수 있다. 두 성분은 예를 들면 통상의 키트를 통해 별도로 투여되거나(예를 들면 USP 6,083,528에 개시된), 조합된 제제(예, 정제 또는 캡슐)로서 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들면 경구(예, 용액, 현탁액, 정제, 당의정, 캡슐 또는 환약), 비경구(피하 주사, 또는 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함), 흡입 스프레이, 경피, 직장 또는 질(예, 질용 고리 또는 크림으로) 투여를 포함하는 다양한 통상의 방식 중 임의의 것에 의해 투여될 수 있다. 두 성분은 같은 방식으로 투여되거나, 상이한 방식으로(예, 에스트로겐 경피투여 및 DRSP 질내 투여) 투여될 수 있다.
호르몬 대체 요법을 수행하는 데 "유효한" 투여량은, 예를 들면 많은 다른 것들 중에서도 골격 손실 및 결과적인 구조적 변형과 같은, 에스트로겐의 양의 감소로부터 결과되는 생리적 부작용 또는 증상을 예방 또는 감소(완화)시키는 투여량이다. 본 발명의 조성물의 혈압을 감소시키는 데 "유효한" 투여량은 혈압의 측정가능한 감소를 수득할 수 있는 투여량이다. 임의의 유효량이 본 발명의 방법에서 투여될 수 있으며, 저 투여량 제제가 바람직하다.
에스트로겐의 유효 투여량은 통상적이며 당 분야에 잘 알려져 있다. 경구 투여를 위한 전형적인 대략의 투여량은 예를 들면 에티닐 에스트라디올 (0.001 - 0.030 mg/일), 메스트라놀(5 - 25 mcg/일), 에스트라디올(17-β 에스트라디올 포함, 0.5 - 6 mg/일), 폴리에스트리올 포스페이트 (2 - 8 mg) 및 복합 에스트로겐 (0.3 - 1.2 mg/일)이다. 다른 전달 방식을 위한 투여량은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들면, 경피 투여량은 사용되는 비히클의 흡수 효능에 따라 그로부터 변할 것이다.
드로스피레논의 유효 투여량은 통상적이며 당 분야에 공지되어 있다. 경구 투여를 위한 전형적인 투여량은 약 1.0 내지 3.0 mg/일이다.
본 발명의 바람직한 조합물은, 경구 투여의 경우 3 mg의 DRSP/1 mg E2 및 1 mg DRSP/1 mg E2를 포함한다.
물론, 임의의 특정 환자에 대한 구체적 투여량 수준 및 투여 빈도는 사용되는 구체적 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설율, 의약품의 조합, 특정 상태의 심한 정도, 및 치료를 받는 수용자에 의존할 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 방법은 HRT를 수행하는 것을 수반하므로, 에스트로겐과 DRSP의 개별 투여량이 긴 시간에 걸쳐, 즉 1 개월 이상, 통상 적어도 수 개월, 및 일반적으로 1년 이상, 종종 10년 이상 투여될 필요가 있다. 이러한 시간 동안 에스트로겐 또는 DRSP, 또는 양자의 개별 투여량의 크기가 1회 이상 및 종종 2회 이상 변화될 수 있고, 에스트로겐의 경우 통상 최소의 유효한 치료적 투여량이 발견될 때까지 단계적으로 증가될 수 있다. 종종, 환자가 폐경전후에서 폐경-후로 진전됨에 따라, 폐경기 골격 손실을 예방하기 위한 에스트로겐 투여량은 갱년기 장애를 효과적으로 치료하는 데 필요한 투여량보다 일반적으로 높기 때문에, 상기 투여량은 다시 감소될 수도 있다.
본 발명의 조성물은 통상의 약제학적으로 허용되는 비히클, 담체, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제, 및(또는) 보조제 등과 함께 단위 투여 형태의 임의의 주어진 형태를 위해 허용되는 약제학적 관행에 따라 제제화될 수 있다.
경구 투여용 제제는 당 분야에 공지되어 잇다. 예를 들면, 정제는 일반적으로, 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산 이칼슘 또는 셀룰로오스와 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 같은 윤활제; 및(또는) 감미제 또는 향미제를 함유한다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 종류의 물질 외에 지방 오일 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 여타 물질이 피복으로서, 또는 투여 단위의 물리적 형태를 달리 개질하기 위해 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 캡슐은 셸락, 당, 또는 이들 양자로 피복될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 담체로서 물, 알코올 등, 가용화제로서 글리세롤, 감미제로서 자당, 보존제로서 메틸 및 프로필 파라벤, 염료, 및 체리나 오렌지 같은 향미제를 함유할 수 있다. 현탁액으로서 경구 투여될 경우, 상기 조성물은 부피를 부여하기 위해 미세결정성 셀룰로오스, 현탁제로서 알긴산 또는 소듐 알기네이트, 점도 증가제로서 메틸셀룰로오스, 및 당 분야에 공지된 감미제/향미제를 함유할 수 있다. 즉방성 정제로서, 상기 조성물은 미세결정성 셀룰로오스, 인산 이칼슘, 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 락토오스 및(또는) 당 분야에 공지된 기타 부형제, 결합제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있다.
주사 용도로 적합한 제제는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균의 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제제를 위한 멸균의 분말을 포함한다. 용액은 세균 및 진균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대하여 안정하고 보존성이다. 주사가능한 용액 또는 현탁액은, 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거 용액 또는 등장의 염화 나트륨 용액과 같은 적합한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매를 이용하거나, 또는 합성의 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 멸균의 순한 경화유 및 올레산을 포함하는 지방산과 같은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다.
좌약의 형태로 직장 투여될 경우, 상기 조성물은 상기 의약을, 통상의 온도에서는 고체이지만 직장내 공동에서 액화 및(또는) 용해되는 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜 같은 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
국소 적용을 위한 HRT 조성물(예, 압출가능한 점성 액체; 겔, 연고 또는 크림과 같은 반-고형 제제; 또는 스틱형 방취제와 같은 도포가능한 고체와 같은)의 제제화 방법, 및 환자에게 예를 들면 피부 또는 점막 같은 표면에 그들을 적용하는 방법은 USP 6,083,528에 개시되어 있다.
전술한 및 이하의 실시예에서, 모든 온도는 보정되지 않은 섭씨 온도로 기재되며, 달리 명시되지 않는 한, 모든 부 및 백분율은 중량 기준이다.
실시예 I: ACE 저해제로 처치되고 있는 경증 고혈압 폐경 후 여성에 대한 DRSP/E2의 투여 - 방법
본 연구는 1일 2회 에날라프릴 말레에이트 10 mg으로 처치된(예를 들면, 유지된) 폐경 후 경증 고혈압 대상자에서 24 시간 보행 혈압에 대하여 위약에 대한 DRSP 3 mg/E2 1 mg의 효과를 비교하기 위한 이중맹검법의 무작위화된, 2-평행 군의 연구였다.
대상자
본 연구에 포함되기 위해 각 대상자는 다음 기준에 부합되어야 한다: 경증 고혈압으로 인해 ACE 저해제인 에날라프릴 말레에이트(최소 7일 동안 1일 투여량 10 mg 1일 2회)로 치료 하에 있고, 45 내지 75 세 연령을 가지며, 100 파운드 이상의 체중을 가지며 대상자의 키 및 골격 크기에 따라 표준의 ±15% 내에 있는 건강한 폐경 후 (자연적 또는 외과적)의 여성. 대상자는 150 mmHg 이하의 수축기 혈압 및 90 mmHg 이하의 확장기 혈압을 가졌다. 대상자는 스크리닝시 3.5 내지 4.5 mEq/L 사이의 혈청 칼륨 및 60 mL/분보다 큰 크레아틴 청소율(clearance)을 가져야 한다. 대상자는 상기 스크리닝 평가 도중 다음 기준 중 임의의 것이 적용되는 경우에는 배제되어야 한다: 임상적으로 심각한 비정상적 실험실 값 및 심전도(ECG) 비정상; 심각한 병력, 지난 10 년 동안 의약 또는 알코올 남용 사실, B 또는 C형 간염 및 HIV의 양성 반응; 임의의 종류의 사전 암 진단; 앞선 1년 내의 흡연자; 연구 3 개월 이내에 1 파인트 이상의 혈액을 헌혈한 대상자, 에스트로겐 요법, DRSP 또는 에날라프릴에 대한 알려진 과민성.
연구 계획
본 시험은 무작위화된, 이중맹검법의 2-평행 군 연구였다. 처치는 다음과 같았다:
시험: 14일 동안, 에날라프릴 말레에이트 10 mg 경구용 정제 1일 2회(bid) + DRSP (3 mg)/E2 (1 mg) 경구용 정제 매일
위약: 14일 동안, 에날라프릴 말레에이트 10 mg 경구용 정제 1일 2회 + DRSP/E2 유사하게 보이는 위약 경구 정제 매일
대상자는 치료 기간 적어도 7일 전에 에날라프릴을 복용하기 시작하였고, 치료 기간(14 일)에 걸쳐 이를 계속하였다. 이와 같이, 24 명의 폐경 후 여성이 상기 처치의 하나에 무작위로 지정되었다. 연구는 외래(out) 환자 방식으로 주로 수행되었다. 처치 1일 전, 대상자들은 24-시간 보행 혈압 및 실험실 평가를 위해 클리닉에 들어왔다. 치료 1일째 대상자들은 투약 후 클리닉으로부터 퇴원되었는데, 이로써, 에날라프릴 요법을 계속하면서, 활성 또는 위약 처치로 구성된 14-일 치료 단계를 시작하였다. 대상자들은 치료 2일째 및 그 후 매 이틀마다 (치료 12일째까지) 안전성 실험실 평가 및 DRSP의 혈장 농도를 위해 클리닉으로 다시 오도록 지시되었다. 치료 14일째, 대상자들은 거의 24-시간 동안 클리닉으로 다시 돌아와서 그 시간 동안 연구 의약의 마지막 투여량을 투여 받고 24-시간 보행 혈압 및 실험실 평가를 받도록 지시되었다.
보행 혈압 모니터링
보행 혈압 모니터링(ABPM)은 표준 프로토콜에 따라 처치 1일 전 및 치료 14일째에 스페이스랩스 사(Spacelabs Inc., Redmond Washington)의 모델 90207을 사용하여 수행되었다. 각 환자에 대하여 모니터링이 시작되고 잘 쓰지 않는 팔에 혈압계의 가압대를 놓았다. 모니터의 보정을 확인하기 위해 수은 혈압계(Baumanometer, W.A. Baum Co., Inc., Copiague, New York)를 사용하여 5 개의 관련 눈금을 수득하였다. 눈금을 오전 7시부터 오후 11시까지는 매 20 분마다 기록하고, 이어서 오후 11시부터 오전 7시까지는 매 30 분마다 기록하였다. 24 시간 후 혈압 모니터링을 종결하고 모니터를 제거하였다. 다음, ABPM 데이터를 전용 전화선에 연결된 모뎀을 통하여 분석을 위해 생의학적 시스템으로 전송하였다. 대상자들은 혈압의 기록 도중 그들의 팔을 움직이지 않도록 지시받았다. 샤워 및 심한 운동은 허락되지 않았다.
실험실 평가
시판되는 RIA에 의해 안지오텐시노겐으로부터 안지오텐신 I의 생성을 측정함으로써 플라스마 레닌 활성(PRA)이 측정되었다. 단식 상태 하에 처치 1일 전 및 치료 14일째에 거의 같은 시간에 아침 기상 후 적어도 1시간 이후에 투여 24 시간 전에(시간 0, 처치 1일 전) 혈액을 수집하였다. 또한 견본 수집 전 30 분 동안 대상자는 보행가능하도록 하였다. 대상자는 혈액 수집 전 바람직하게는 3 주 동안 의약의 복용이 금지되었다.
시판되는 RIA에 의해 혈청 알도스테론을 측정하였다. 투여 24 시간 전에 혈액을 수집하였다 (시간 0, 처치 1일 전). 대상자는 혈액 수집 전 2 시간 및 혈액 수거 도중 보행가능한 위치에 있었고, 혈액 수집 전 바람직하게는 3 주 동안 의약의 복용이 금지되었다.
통계적 방법
24-시간 평균 수축기 및 확장기 혈압 데이터를 기준선 값(처치 1일 전)을 공변량으로 사용하는 안코바(ANCOVA)로 분석하였다. 혈압 데이터는 공통 분산으로 정규 분포되는 것으로 가정하였다. 변인은 처치(시험 및 위약 수준을 갖는 고정 인자), 및 기준선 값(공변량)이었다. 잔차 플롯을 이용하여 잘 맞고 있는지 점검하였다. 시험된 가설은 5% 유의성 수준에서 H0: μT = μP 대 대체 H1: μT ≠ μP 이었다. 수축기 및 확장기 24-시간, 낮시간 및 밤시간의 혈압 데이터 모두의 기준선으로부터 개별적인 변화가 짝지은-t-시험을 이용하여 분석되었다.
실시예 II: ACE 저해제로 처치되고 있는 경증 고혈압 폐경 후 여성에 대한 DRSP/E2의 투여 - 결과
인구통계학적 데이터
총 24 명의 경증 고혈압을 가졌으나 그 외에는 건강한 폐경 후 여성을 본 이중맹검법의 2-평행 군 연구를 위해 무작위화하였다. 대상자는 위약 및 DRSP/E2 처치의 경우 각각, 평균 (± 표준 편차[SD]) 57±5 세, 62±6 세의 연령, 및 77±11, 70±7 kg의 체중을 가진 폐경기 후 여성이었다. 연구 모집단은 백인(4%), 아프리카계 미국인(4%) 및 스페인계(92%)로 구성되었다. 모든 24 명의 대상자가 연구를 마쳤다.
24-시간 보행 혈압 및 심장박동수
표 1은 위약 및 DRSP/E2 군의 양자에 대한 24-시간 보행 혈압 데이터의 요약을 나타낸다.
표 1: 24 시간 보행 혈압 평가(mm Hg), 데이터는 평균(SD)임.
처치 전 1일 치료 14일째
위약 + ACE 저해제 (n=12) DRSP/E2 + ACE 저해제 (n=12) 위약 + ACE 저해제 (n=12) DRSP/E2 + ACE 저해제 (n=12)
수축기 확장기 수축기 확장기 수축기 확장기 수축기 확장기
139 (12) 83 (8) 139 (19) 80 (7) 139 (11) 83 (9) 130*(16) 75**(5)
ACE = 안지오텐신 전환 효소; DRSP = 드로스피레논; E2 = 에스트라디올*p = 0.006 치료 14일째 기준선 보정된 평균 DRSP/E2 대 위약**p = 0.003 치료 14일째 기준선 보정된 평균 DRSP/E2 대 위약
수축기 및 확장기 혈압 모두 위약 군의 혈압에 비하여 DRSP/E2 군에서 유의하게 낮았다. 기준선 조절된 저하는 수축기의 경우 9 mm Hg (p=0.006)이고 확장기의 경우 6 mm Hg (p=0.003)이었다. 도 1 및 2를 참고한다. 개별적인 대상자에 대한 수축기 및 확장기 혈압의 기준선으로부터의 변화를 도 3 및 4에 나타낸다. 처치 1일전(기준선)으로부터 치료 14일째까지 위약 군에서는 수축기 또는 확장기 혈압의 유의한 변화가 관찰되지 않았다. DRSP/E2 군의 경우, 평균 수축기/확장기 혈압은 기준선에서 139/80 mm Hg로부터 치료 14일째 130/75 mm Hg로 저하되었다. 수축기(p=0.014) 및 확장기(p=0.007) 혈압 모두에 있어서 기준선으로부터의 변화에 관하여 DRSP/E2와 위약 처치 사이의 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었다.
위약 및 DRSP/E2 군의 경우 낮시간 및 밤시간 수축기 및 확장기 혈압에 있어서 기준선으로부터의 변화는 도 5 및 도 6에 나타낸다. 낮시간 및 밤시간 혈압 모니터링의 동안 위약의 경우에는 수축기나 확장기 혈압에서 기준선으로부터의 유의한 변화가 없었다. 그러나, DRSP/E2 군의 경우, 낮시간 수축기(p=0.007) 및 확장기(p=0.006) 혈압에서 기준선으로부터의 유의한 감소가 있었다. 밤시간 혈압은 유의한 변화를 갖지 않았다.
치료 14일째에 24-시간 보행 수축기 및 확장기 혈압의 경우 기준선으로부터 매시간의 혈압의 평균 변화를 도 7 및 도 8에 나타낸다. 위약 처치 군의 대상자에 있어서 기준선으로부터의 평균 변화는 제로 선 근처에서 변동함으로써 24-시간 모니터링의 시간 동안 어떠한 경향도 없음을 시사한다. 한편, DRSP/E2 군의 대상자의 경우, 기준선으로부터의 평균 변화는 일반적으로 제로 선 아래이므로, 지속되며 일관된 혈압 저하 효과를 시사한다.
처치 1일전부터 치료 14일째까지 24 시간, 낮시간 및 밤시간 심장박동수의 변화는 위약과 DRSP/E2 처치 군 사이에 차이가 없었다.
혈청 및 혈장 약리역학적 변수
처치 1일전부터 치료 14일째까지 PRA 및 혈청 알도스테론의 변화는 대상자들 간에 현저한 변동성을 나타내었다. PRA(평균(SD))의 변화는 DRSP/E2 군의 경우 1.13 (2.12) ng/mL/h였고, 위약 군의 2.3 (5.1) ng/mL/h; p=0.50과 다르지 않았다. 한편, 혈청 알도스테론은 DRSP/E2 군에서 2.6 (4.5) ng/dL만큼 증가하였고, 위약 군에서는 0.3 (5.5) ng/dL만큼 떨어져서, 차이가 유의성에 근접하였다(p=0.08). DRSP/E2 처치된 대상자에서, 기준선에 대하여 혈청 알도스테론의 관찰된 증가는 DRSP로 인한 가벼운 항-무기질코르티코이드 작용과 일치한다. DRSP 약리역학적 데이터 및 칼륨의 안전성 혈청 평가는 문헌[Karara 등 (2001), J. Clin. Pharmacol. 41, 1014-1033]에 보고되어 있다.
실시예 III: ACE 저해제로 처치되지 않은 고혈압 폐경 후 여성에 대한 DRSP/E2의 투여
E2만을 사용한 경우에 비하여 DRSP의 4 가지 투여량(0.5, 1, 2 및 3 mg) 중 하나로 1년 동안 처치된 1142명의 폐경 후 여성의 자궁내막에 대한 효과를 조사하는 다원적, 이중맹검법의 무작위 연구에서, 평균 수축기 및 확장기 혈압은 모든 처치 군의 경우 기준선으로부터 감소되었다. 기준선에서 높은 혈압을 갖는 (수축기혈압 140 mm Hg 이상 또는 확장기 혈압 90 mm Hg 이상) 여성의 하위집단의 추후 분석에서 (E2 1 mg N=15, E2 1 mg + 0.5 mg DRSP N=20, E2 1 mg + 1 mg DRSP N=27, E2 1 mg + 2 mg DRSP N=15, E2 1 mg + 3 mg DRSP N=25), 평균 수축기 및 확장기 혈압은, 수축기 값에서 더 큰 평균 감소가 관찰되었지만, 11 주 후 모든 군에서 감소되었다. 수축기 혈압의 평균 감소는 E2만을 사용하는 군(-3.7 mm Hg)에 비하여 DRSP + E2 군(-8.9 mm Hg 내지 -12.7)의 경우에 더 컸다. 상기 평균 감소는 모든 DRSP + E2 군에서 통계적으로 유의하였다(p<0.05).
상기 기재로부터, 당업자는 본 발명의 근본적인 특징을 쉽게 확인할 수 있으며, 본 발명의 정신 및 범위에서 벗어나지 않고 이를 다양한 용도 및 조건에 적용하기 위한 본 발명의 변화 및 수정을 행할 수 있을 것이다.
어렵지 않게, 당업자는 전술한 기재를 이용하여 본 발명을 가장 완전한 정도까지 사용할 수 있을 것으로 생각된다. 그러므로, 전술한 바람직한 구체적인 구현예들은 단순히 예시를 위한 것이고 본 개시의 나머지를 어떤 방식으로든 조금도 제한하고자 함이 아니다.
상기에 및 도면에 인용된 모든 출원, 특허 및 간행물의 전체 개시는 그 전체로서 여기에 참고문헌으로 도입된다.
본 발명의 국면은, HRT를 받는 고혈압의 여성에게 유효량의 드로스피레논(DRSP) 및 에스트로겐을 투여하는 것을 포함하며; 상기 조합물은 경구적으로, 경피적으로 또는 주사에 의해 투여되거나; 상기 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올, 17β-에스트라디올 또는 복합 에스트로겐이거나; 상기 에스트로겐은 1-3 mg/일의 17β-에스트라디올이고, 드로스피레논은 1-3 mg/일이거나; 및(또는) 상기 여성이 폐경 후인, HRT를 받고 있는 고혈압의 인간 여성 포유류(여성)에서 혈압을 낮추고 호르몬 대체 요법(HRT)을 수행하는 방법을 포함한다.
또다른 국면은, 항고혈압 의약을 복용 중인 HRT를 받는 고혈압의 여성에게 유효량의 드로스피레논(DRSP) 및 에스트로겐을 투여하는 것을 포함하는, 상기 여성에서 혈압을 낮추고 호르몬 대체 요법(HRT)을 수행하는 방법이며, 여기에서 상기 여성은 항고혈압 의약을 상기 조합물이 투여되기 전 또는 후에 복용하기 시작하거나; 상기 여성은 상기 조합물의 투여와 함께 항고혈압 의약을 복용하기 시작하거나; 상기 항고혈압 의약은 이뇨제, α-아드레날린 차단제, 아드레날린 뉴런 차단제, 혈관확장제, 안지오텐신 I 전환 효소(ACE) 저해제, 칼슘 채널 차단제 또는 레닌 저해제이거나; 상기 항고혈압 의약은 ACE 저해제이거나; 상기 조합물은 경구적으로, 경피적으로 또는 주사에 의해 투여되거나; 상기 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올, 17β-에스트라디올 또는 복합 에스트로겐이거나; 상기 에스트로겐은 1-3 mg/일의 17β-에스트라디올, 및 드로스피레논은 1-3 mg/일이거나; 및(또는) 상기 여성은 폐경 후 여성이다.
또다른 국면에서, 항고혈압 의약 없이 드로스피레논과 에스트라디올의 조합물을 투여받은 고혈압 여성의 혈압 또한 예기치 않게 감소되었다. 실시예 III을 참고한다.

Claims (21)

  1. 고혈압 인간 여성 환자에게 유효량의 드로스피레논(DRSP)과 1종 이상의 에스트로겐을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 혈압을 낮추고 호르몬 대체 요법(HRT)을 수행하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 환자에게 항고혈압 의약을 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 환자가 상기 DRSP와 에스트로겐의 투여 개시 전에 항고혈압 의약을 복용하기 시작하는 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 항고혈압 의약이 상기 DRSP 및 에스트로겐의 투여와 함께 투여되는 방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 항고혈압 의약의 투여가 상기 DRSP 및 에스트로겐의 투여 개시 후에 시작되는 방법.
  6. 제 2 항에 있어서, 상기 항고혈압 의약이 이뇨제, α-아드레날린 차단제, β-아드레날린 차단제, CNS-작용제, 아드레날린 뉴런 차단제, 혈관확장제, 안지오텐신 I 전환 효소(ACE) 저해제, 칼슘 채널 차단제, 레닌 저해제 또는 이들의 조합물인 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 항고혈압 의약이 ACE 저해제인 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 ACE 저해제가 벤아제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 리시노프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 트란솔아프릴 또는 조페노프릴인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 DRSP 및 에스트로겐이 경구적으로, 경피적으로 또는 주사에 의해 투여되는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 DRSP 및 에스트로겐이 경구 투여되는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 에스트로겐이 에티닐 에스트라디올, 메스트라놀, 17-β-에스트라디올, 에스트라디올의 에스테르, 에스트리올, 에스트리올 숙시네이트, 폴리에스트리올 포스페이트, 에스트론, 에스트론 설페이트, 천연 또는 합성 에스트로겐 또는 복합(conjugated) 에스트로겐인 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 에스트로겐이 17β-에스트라디올인 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 17β-에스트라디올이 1 내지 3 mg/일 범위의 양으로 투여되고, 드로스피레논이 1 내지 3 mg/일 범위의 양으로 투여되는 방법.
  14. 제 2 항에 있어서, 상기 에스트로겐이 17β-에스트라디올이고 상기 항고혈압 의약이 에날라프릴 말레에이트인 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 환자가 폐경전후의, 폐경기의 또는 폐경 후의 여성인 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 고혈압이 경증이거나 중증인 방법.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 에스트로겐이 0.001 내지 0.030 mg/일 범위의 양으로 투여되는 에티닐 에스트라디올, 5 내지 25 mcg/일 범위의 양으로 투여되는 메스트라놀, 0.5 내지 6 mg/일 범위의 양으로 투여되는 에스트라디올, 2 내지 8 mg/일 범위의 양으로 투여되는 폴리에스트리올 포스페이트 또는 0.3 내지 1.2 mg/일 범위의 양으로 투여되는 복합 에스트로겐인 방법.
  18. 제 1 항에 있어서, 상기 DRSP가 1 내지 3 mg/일 범위의 양으로 투여되는 방법.
  19. 제 17 항에 있어서, 상기 DRSP가 1 내지 3 mg/일 범위의 양으로 투여되는 방법.
  20. 제 13 항에 있어서, 상기 DRSP의 양이 3 mg이고 상기 17β-에스트라디올의 양이 1 mg인 방법.
  21. 제 13 항에 있어서, 상기 DRSP의 양이 1 mg이고 상기 17β-에스트라디올의 양이 1 mg인 방법.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020132801A1 (en) * 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
US7786101B2 (en) * 2002-11-05 2010-08-31 Bayer Schering Pharma Ag Cardiovascular protection using anti-aldosteronic progestins
DE102004016779A1 (de) * 2004-04-01 2006-01-19 Schering Ag Drospirenonhaltige Zubereitungen zur transdermalen Anwendung
PL1750862T3 (pl) 2004-06-04 2011-06-30 Teva Pharma Kompozycja farmaceutyczna zawierająca irbesartan
US20070275941A1 (en) * 2006-05-17 2007-11-29 Vladimir Hanes Salt sensitivity and prevention of hypertension with drospirenone
US20090035373A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Katrin Mittmann Pharmaceutical composition for contraception and blood pressure regulation, kit for contraception containing same and method of production of same
US20090035374A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Katrin Mittmann Method of making a single-stage pharmaceutical preparation for oral therapy to regulate blood pressure and kit containing same
JP5820465B2 (ja) * 2010-04-15 2015-11-24 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ Ｈｒｔのための極低用量固体経口投与形態
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
ES2885523T3 (es) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
CA2947767A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
RU2648470C2 (ru) * 2016-03-03 2018-03-26 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уральский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации" (ГБОУ ВПО УГМУ Минздрава России) Способ оптимизации лечения женщин кардиотропной терапией и заместительной гормональной терапией при эстрогенодефиците с артериальной гипертензией в позднем репродуктивном периоде
AU2017239645A1 (en) 2016-04-01 2018-10-18 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4217347A (en) * 1977-12-27 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of treating hypertension and medicaments therefor
US5001113A (en) 1987-10-14 1991-03-19 Merck & Co., Inc. Di- or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restriction in ACHPA
US6300362B1 (en) 1990-07-25 2001-10-09 Novartis Ag (Formerly Sandoz Ltd.) Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors
DE4344462C2 (de) * 1993-12-22 1996-02-01 Schering Ag Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung
US5897539A (en) * 1995-09-28 1999-04-27 Schering Aktiengesellschaft Hormone replacement therapy method and hormone dispenser
US6083528A (en) 1995-09-28 2000-07-04 Schering Aktiengesellschaft Hormone replacement therapy method and hormone dispenser
KR0156678B1 (ko) 1996-01-11 1998-10-15 이상윤 안지오텐신 전환효소 저해제
US5789442A (en) * 1996-01-18 1998-08-04 Schering Aktiengesellschaft Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors alone or in combination with estrogen or progesterone and/or other agents
DE19633685C1 (de) 1996-08-12 1997-10-09 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens
DE19651000A1 (de) * 1996-12-01 1998-06-04 Schering Ag Oxyiminopregnancarbolactone
US20010056068A1 (en) * 1998-03-04 2001-12-27 Kristof Chwalisz Method of treatment and prevention of nitric oxide deficiency-related disorders with citrulline and citrulline derivatives
UA74141C2 (uk) * 1998-12-09 2005-11-15 Дж.Д. Сірл Енд Ко. Фармацевтична композиція на основі тонкоподрібненого еплеренону (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування розладів, опосередкованих альдостероном (варіанти)
EP2044941A1 (en) * 1999-08-31 2009-04-08 Bayer Schering Pharma AG Multiple-phase formulation of drospirenone and estradiol as a contraceptive
US20030096798A1 (en) * 1999-11-09 2003-05-22 Williams Gordon H. Methods for the treatment or prophylaxis of aldosterone-mediated pathogenic effects in a subject using an epoxy-steroidal aldosterone antagonist
US20020132801A1 (en) * 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
CA2394165C (en) * 2000-01-18 2010-04-13 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
DE60114027T2 (de) * 2000-08-28 2006-07-13 Pharmacia Corp. Verwendung von einem aldosteron-rezeptor-antagonisten zur verbesserung der kognitiven funktion
US7786101B2 (en) * 2002-11-05 2010-08-31 Bayer Schering Pharma Ag Cardiovascular protection using anti-aldosteronic progestins

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