CN1649596A - 治疗接受激素替代疗法之妇女中的高血压的方法 - Google Patents

治疗接受激素替代疗法之妇女中的高血压的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1649596A
CN1649596A CNA038093871A CN03809387A CN1649596A CN 1649596 A CN1649596 A CN 1649596A CN A038093871 A CNA038093871 A CN A038093871A CN 03809387 A CN03809387 A CN 03809387A CN 1649596 A CN1649596 A CN 1649596A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dosage
drsp
estrogen
administration
day
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA038093871A
Other languages
English (en)
Inventor
阿德尔·H.·卡拉拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of CN1649596A publication Critical patent/CN1649596A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/553—Renin inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明描述了一种对于接受激素替代疗法(HRT)并患有高血压的妇女进行降血压并实施HRT的方法，其中包括对妇女给药有效量的屈螺酮和雌激素。在一个实施方案中，在使用本发明时妇女已经在使用抗高血压药物。

Description

治疗接受激素替代疗法之妇女中的高血压的方法
本专利申请要求于2002年4月26日递交的第60/375,439号临时美国专利申请的优先权，此处全文引用该专利申请作为参考。
技术领域
本专利涉及一种对于接受激素替代疗法(HRT)并患有高血压的女性(妇女)进行降血压并实施HRT的方法，其中包括对所述妇女给药有效量的屈螺酮和雌激素。在一个实施方案中，对妇女同时给药抗高血压药物。
背景技术
屈螺酮(DRSP)是一种孕激素的17-α-螺内酯衍生物，与雌激素一起，被用于针对如绝经后妇女的激素替代疗法中。令人意想不到的是，本发明的发明者已经发现，当对于需要进行HRT的高血压妇女，如已经在进行抗高血压治疗的妇女组合给药DRSP和雌激素时，与仅进行抗高血压治疗的妇女相比，其血压出人意料地得到了降低。
发明内容
在本发明的一个实施方案中，雌激素是炔雌醇、17-β-雌二醇或其酯，或结合雌激素；组合物可以经口服、，透皮吸收或注射给药，优选通过口服给药，雌激素为17-β-雌二醇，剂量约为1-3mg/天，屈螺酮约为1-3mg/天，妇女为绝经期后的，和/或高血压为轻微高血压或严重高血压。
在一个实施方案中，经本发明方法治疗的妇女不使用抗高血压药物。参见实施例3。
在另一个实施方案中，在给药本发明的药物组合之前或之后，或与给药本发明的药物组合的同时，使用本发明的药物组合的妇女也使用抗高血压药物。抗高血压药物可以是例如利尿剂、α-肾上腺素能阻断剂、肾上腺能神经元阻断剂、血管扩张剂、血管紧张素I转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻断剂、肾素抑制剂。典型地，采用ACE抑制剂。
在本发明的另一实施方案中，组合给药屈螺酮和雌二，同时不使用抗高血压药物，妇女的血压出人意料地得到了降低。参见实施例3。
适于本发明治疗方法的妇女为患有高血压的妇女(患有高血压，血压偏高)。可以患有任何程度的高血压，如边缘型、轻微(如一期高血压)、或严重高血压。
被降低的血压包括舒张压、收缩压、平均和/或动脉血压或其组合，并且可以是动态血压或偶测血压(优选为动态血压)，可以在休息或运动过程中、或白天和/或夜晚、和/或给药本发明的药物组合后任意指定的时间进行血压的测量。典型地，组合给药约14天内血压出现下降。
可以采取任何常规的方法测量血压。例如参见本发明实施例中所列的几种监测人体血压的方法。
适于本发明方法治疗的妇女是需要进行HRT的妇女。典型地，妇女处于绝经期或绝经期后。如本发明所述，术语“绝经”和“绝经的”包括绝经期和绝经期后。需要进行HRT的妇女包括因正常衰老过程所致，进入或开始进入绝经期的妇女，或因与年龄无关的原因，如运动过度或手术(如子宫切除或卵巢切除)而终止月经的妇女。
在一个实施方案中，接受本发明方法治疗的妇女使用抗高血压药物，例如，在给药本发明的药物组合之前患者就已经接受了抗高血压药物的治疗，或者在给药本发明的药物组合的同时或之后，患者接受抗高血压药物的治疗。开始进行抗高血压药物治疗和给药本发明的药物组合之间的时间间隔并不重要。在一个优选实施方案中，接受本发明的药物组合治疗的妇女血压下降程度要大于单纯采用抗高血压药物治疗所达到的降压效果。
接受本发明方法治疗的妇女可以采用任何常规的抗高血压药物(可有效减轻或缓解高血压的药物)，其中包括例如利尿剂、α-和/或β-肾上腺素能阻断剂、作用CNS的药物、肾上腺能神经元阻断剂、血管扩张剂、血管紧张素I转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻断剂、肾素抑制剂、或其它抗高血压药物及其组合。
利尿剂包括例如乙酰唑胺、阿米洛利、苄氟噻嗪、苄噻嗪、丁胺速尿、氯噻嗪、氯噻酮、环噻嗪、利尿酸、呋喃苯胺酸、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、茚达利酮(外消旋混合物，或纯(+)或(-)对映异构体，所述对映异构体以受控比例，如9∶1构成的混合物)、美托拉宗、甲氯噻嗪、氯唑啉胺、泊利噻嗪、喹乙唑酮、利尿酸钠、硝普钠、噻吩利尿酸、氨苯喋啶以及三氯噻嗪。
α-肾上腺素能阻断剂包括例如双苄甲胺、酚妥拉明、酚苄明、哌唑嗪和妥拉唑林。
β-肾上腺素能阻断剂包括例如阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、以及USP5,001,113所列的多种其他药物。
作用CNS的药物包括例如可乐定和甲基多巴。
肾上腺能神经元阻断剂包括例如quanethidine、利血平以及其他萝芙木属生物碱，如瑞西那明。
血管扩张剂包括例如二氮嗪、肼屈嗪以及米诺地尔。
钙通道阻断剂包括例如USP5,001,113及其文献中所列的药物。
肾素抑制剂包括例如抑胃酶素以及USP5,001,113中所列二肽或三肽肾素抑制剂。
其他抗高血压药物包括例如氨茶碱、绿藜安的乙酸盐和鞣酸盐、地舍平、meremethoxylline procaine、帕吉林、以及樟磺酸咪噻芬。
典型地，采用本发明方法治疗的妇女使用ACE抑制剂，如贝那普利、卡托普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺谱利、喷托普利、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、transolapril、佐芬普利、USP6,232,438及其文献中所描述的肽类、USP6,300,362中所描述的化合物、以及USP5,001,113中所列的药剂等。
这些抗高血压药物按常规方法，采用常规剂量、装置、用药方案和用药模式进行给药。
任何本领域为人所熟知的雌激素均可以用于激素替代疗法。这些雌激素包括例如炔雌醇、美雌醇、雌二醇(特别是17-β-雌二醇、其代号为E2)及其酯(如戊酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯或十一酸酯)、雌三醇、雌三醇琥珀酸酯、聚磷酸雌三醇、雌酮、硫酸雌酮、天然或合成雌激素、以及结合雌激素。
DRSP可以购买得到(例如，从Schering Aktiengesellschaft购买)或采用常规方法合成得到，如USP 6,121,465和Drugs ofthe Future 2000，25(12)，1247-1256中所述的方法。
可以按常规方法，采用常规剂量、装置、用药方案和用药模式对患者给药DRSP和雌激素。
用药方案是HRT领域中常规并且为人所熟知的。雌激素和DRSP可以按任意时间段同时进行给药，如每日，每周1-4次，每周，每月2-3周等。例如，采用常规药盒，两组分可分别给药(如USP 6,083,528中所公开的那样)，或以组合制剂的形式(如片剂或胶囊)进行给药。
本发明的药用组合物可以按任何常见的方式进行给药，如口服(如溶液剂、混悬剂、片剂、糖衣片、胶囊或锭剂)，非肠道给药(包括皮下注射、或者经静脉、肌肉或胸骨内注射或滴注)，吸入气雾剂，透皮吸收，经直肠或阴道(如阴道环或药膏)。
两组分可以采取相同模式进行给药，或不同模式进行给药(例如，透皮给药雌激素，经阴道给药DRSP)。
“有效”进行激素替代疗法的剂量可防止或缓解(减轻)因体内雌激素量减少所致的不利生理效应或症状，如骨流失及其所导致的身体变形等。本发明组合物“有效”降低血压的剂量是血压明显降低所需的剂量。本发明方法中可采用任何有效的剂量，优选采用低剂量处方。
雌激素的有效剂量在本领域中是常规并且为人所熟知的。典型地，口服给药的大概剂量为：如炔雌醇(0.001-0.030mg/天)，美雌醇(5-25mg/天)，雌二醇(包括17-β-雌二醇)(0.5-6mg/天)，聚磷酸雌三醇(2-8mg/天)以及结合雌激素(0.3-1.2mg/天)。其它给药方式所需的剂量对本领域技术人员而言是显而易见的。例如，根据所采用载体的吸收效能对透皮给药的剂量进行调整。
对于口服给药而言，本发明的优选药物组合包括：3mg DRSP/1mg E2以及1mg DRSP/1mg E2。
当然，应该认识到就患者而言，其具体剂量水平以及给药频率有赖于多种因素，如所采用具体化合物的活性，化合物的代谢稳定性和作用时间，年龄，体重，健康状况，性别，饮食，给药方式及时间，清除速度，药物组合，症状的严重程度以及患者所接受的治疗等。
由于本发明的方法涉及进行HRT，需要在长时间段内，即大于一个月，通常为几个月，一般为一至几年，经常是十至几十年内给药雌激素和DRSP。在此期间雌激素或DRSP或二者的剂量可以被调整至少一次，经常是调整二次或多次，通常分阶段增加雌激素的剂量，直到找到最佳治疗剂量为止。通常，患者由绝经期进入绝经期后之后，需要降低剂量。这是因为防止绝经期骨流失所需雌激素的剂量要高于治疗更年期综合症所需的剂量。
可以按可接受的制药方法，采用常规的药学可接受载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂、和/或佐剂等，以任何指定的单元剂型配制本发明的组合物。
用于口服给药的制剂在本领域是常规的，例如片剂通常包含药学可接受的载体，例如，粘合剂如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙或纤维素；崩解剂如玉米淀粉或藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；和/或甜味剂或增香剂。当单元药物为胶囊时，除上述材料外，还可包含液体载体如脂肪油。可采用多种其它的材料作为包衣或改善单元剂型的物理性质。例如，片剂或胶囊可以涂布虫胶或糖，或者这两种组分。糖浆剂或酏剂可以包含活性成分，作为载体的水或醇等，起增溶作用的甘油，作为甜味剂的蔗糖，作为防腐剂的羟苯甲酸甲酯和丙酯，染料和增香剂如樱桃或桔子香精。当口服给药制剂是混悬剂时，这些组合物中可包含作为填充剂的微晶纤维素，作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠，作为增稠剂的甲基纤维素，以及本领域已知的甜味剂和/或增香剂。作为速释片，组合物中可包含微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或本领域已知的其它赋形剂、粘合剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
适用于注射给药的制剂包括灭菌水溶液或分散液，以及用于临时制备可注射灭菌水溶液或分散液的灭菌粉末。溶液是稳定的并且可以防止微生物如细菌和真菌的污染。可以按照本领域已知的方法，采用无毒的、非肠道给药可接受的适宜稀释剂或溶剂，如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格氏溶液或等渗氯化钠溶液，或适用的分散或润湿和悬浮剂，如灭菌的低刺激性的不挥发性油，包括合成甘油单酯或二酯，以及脂肪酸，包括油酸配制可注射灭菌水溶液或分散液。
当采用栓剂形式进行直肠给药时，可以将药物与无刺激性的适用赋形剂，如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇混合以制备这些组合物，这些赋形剂的特点是常温下为固体，但在直肠内液化和/或溶解，使得药物被释放出来。
USP 6,083,528中公开了局部给药HRT制剂(如可挤出的粘稠液，半固体制剂，如凝胶、软膏或药膏，或可铺展的固体，如除臭胶棒)的配制方法及其使用方法(例如施用至患者的皮肤或粘膜上)。
在前文和以下的实施方案中，所有温度均为摄氏度，温度计未作校正，除非另有说明，否则所有份数及百分比均以重量为计。
附图说明
图1显示治疗第14天时，24小时收缩压相对于基线值(治疗前1天)的改变。
图2显示治疗第14天时，24小时舒张压相对于基线值(治疗前1天)的改变。
图3显示在稳定态时(第14天)，接受DRSP/E2或安慰剂的实验对象(患有轻微高血压的绝经期后妇女，实验期间继续使用依那普利(20mg/天))24小时动态收缩压相对于基线值(治疗前1天)的改变，水平线表示平均值。
图4显示在稳定态时(第14天)，接受DRSP/E2或安慰剂的实验对象(患有轻微高血压的绝经期后妇女，实验期间继续使用依那普利(20mg/天))24小时动态舒张压相对于基线值(治疗前1天)的改变，水平线表示平均值。
图5显示在稳定态时(第14天)，接受DRSP/E2或安慰剂的实验对象(患有轻微高血压的绝经期后妇女，实验期间继续使用依那普利(20mg/天))24小时动态收缩压在白天和夜晚相对于基线值(治疗前1天)的改变，水平线表示平均值。
图6显示在稳定态时(第14天)，接受DRSP/E2或安慰剂的实验对象(患有轻微高血压的绝经期后妇女，实验期间继续使用依那普利(20mg/天))24小时动态舒张压在白天和夜晚相对于基线值(治疗前1天)的改变，水平线表示平均值。
图7显示实验期间的平均收缩压(偶测血压，第1和14天为24小时动态血压)。实验第1天为治疗前1天。
图8显示实验期间的平均舒张压(偶测血压，第1和14天为24小时动态血压)。实验第1天为治疗前1天。
具体实施方式
实施例1  对于采用ACE抑制剂治疗的患有轻微高血压的绝经期后妇女给药DRSP/E2
该项实验是一个双盲、随机、二平行对照组的实验，用于对比DRSP/E2和安慰剂对于患有轻微高血压的绝经期后妇女(采用马来酸依那普利治疗高血压，每天二次，每次10mg)24小时动态血压的作用效果。
实验对象
参与该项研究的实验对象必须满足以下条件：健康，处于绝经期后(因自然或手术原因)，年龄在45至75岁之间，采用依那普利治疗所患的轻微高血压(每天二次，每次10mg，至少治疗7天)，体重不小于100磅，其体重在其标准体重(按实验对象身高和骨架计算)的±15％以内。实验对象的收缩压等于或小于150mmHg，舒张压等于或小于90mmHg。对实验对象进行筛选，其血清钾含量在3.5至4.5mEq/L之间，肌酸酐清除速度大于60ml/min。在筛选评价期间，如果实验对象满足以下指标则被排除：从临床角度看，化验值明显不正常，心电图(EEG)不正常；明显的疾病史，过去10年间有吸毒或酗酒史，B型或C型肝炎或HIV阳性；实验之前检查出患有任何类型的癌症；实验前1年内吸烟；实验前3个月内献血一品脱或更多，对雌激素、DRSP或依那普利过敏。
实验设计
这是一个多中心，随机，二平行对照组的实验。实验组为：试验组：依那普利(每天二次，每次10mg)+DRSP(3mg)/E2(1mg)口服片剂(每天一次，共14天)。
对照组：依那普利(每天二次，每次10mg)+类似DRSP/E2的对照口服片剂(每天一次，共14天)。
实验前实验对象使用依那普利至少7天，并且在实验期间(14天)内继续使用。因此，24名绝经期后妇女被随机分至上述两组之一。实验主要以门诊患者为主。在实验前1天，实验对象到医院进行24小时动态血压监测及化验。在治疗的第1天，实验对象服药后回家，从此开始14天的活性剂或安慰剂的实验，实验期间继续使用依那普利。实验对象被告知在治疗的第2天以及随后的每2天(直到治疗的第12天)到医院作安全性化验和血浆DRSP浓度分析。在治疗的第14天，实验对象被告知在医院停留约24小时，此期间服用最后一次实验药物，并监测24小时动态血压以及进行化验。
动态血压监测
采用Spacelabs公司(Spacelabs Inc.，Redmond Washington)90207型测量仪，按标准方法在实验前1天和治疗的第14天进行24小时动态血压监测(ABPM)。开启监视器，将测血压袖套戴于实验对象的非主动手臂上。采用水银血压计(Baumanometer，W.A.Baum Co.，Inc.，Copiague，New York)取5次读数，对测量仪进行校正。在7AM至11PM期间每20分钟读数一次，11PM至7PM期间每30分钟读数一次。然后中止24小时血压监测并除去监视器。ABPM数据通过与专用电话线连接的调制解调器传送至Biomedical系统中进行分析。实验对象被告知在读取血压数据时保持手臂不动。血压监测期间不允许洗澡和剧烈运动。
化验分析
采用商品RIA测量血管紧张素原生成血管紧张素I，由此对血浆肾素活性(PRA)进行测定。给药前24小时(实验零时，实验前1天)于早晨起床至少1小时后，以及实验第1天和实验第14天的同一时刻于禁食状态下采集血样。此外，采样前实验对象走动30min。优选在血样采集前3周实验对象被禁止使用药物。
采用商品RIA测量血清醛甾酮。给药前24小时(实验零时，实验前1天)采集血样。采样前2小时以及采样过程中实验对象处于走动状态，优选在血样采集前3周实验对象被禁止使用药物。
统计方法
利用ANCOVA，以基线值(实验前1天)为共变量对24小时平均收缩压和舒张压数据进行分析。假设血压数据以公因子方差常态分布。变异的原因有：治疗(试验组和对照组固定因子)、以及基线值(共变量)。以剩余图检查拟合优度。检验假设条件为：H0：μT＝μP或H1：显著性水平为5％时μT≠μP。采用成对t检验分析24小时，白天和夜晚收缩压和舒张压相对于基线值的偏离。
实施例2  对于采用ACE抑制剂治疗的患有轻微高血压的绝经期后妇女给药DRSP/E2的治疗效果
人口数据
24名患有轻微高血压但健康的绝经期后妇女被随机分组，参与这个双盲的二平行对照组的实验。实验对象为绝经期后妇女，对照组和DRSP/E2治疗组的平均(±标准偏差)年龄分别为57±5和62±6岁，体重分别为77±7和70±7kg。实验对象的人种包括高加索人(4％)，非洲裔美国人(4％)、西班牙人(92％)。24名实验对象均完成了实验。24小时动态血压及心率
表1列出了对照组和DRSP/E2治疗组24小时动态血压的简要结果。
           表1：24小时动态血压(mmHg)，数据为平均值
            治疗前1天                          治疗第14
    安慰剂+            DRSP+          安慰剂+            DRSP+
   ACE抑制剂         ACE抑制剂       ACE抑制剂         ACE抑制剂
    (n＝12)           (n＝12)         (n＝12)           (n＝12)
收缩压   舒张压   收缩压   舒张压  收缩压   舒张压  收缩压    舒张压
139(12)  83(8)    139(19)  80(7)   139(11)  83(9)   130*(16) 75**(5)
ACE＝血管紧张素；DRSP＝屈螺酮；E2＝雌二醇
*p＝0.006相对于对照组，治疗第14天DRSP/E2组的基线校正的平均值
**p＝0.003相对于对照组，治疗第14天DRSP/E2组的基线校正的平均值
DRSP/E2组的收缩压和舒张压均明显低于对照组。相对于基线值，收缩压降低了9mmHg(p＝0.006)，舒张压降低了6mmHg(p＝0.003)。参见图1和2。各试验对象的收缩压和舒张压相对于基线值的改变如图3和4所示。治疗前1天至治疗第14天期间对照组的收缩压和舒张压均无明显改变。在治疗第14天时，DRSP/E2组的平均收缩压/舒张压从基线值139/80mmHg降至130/75mmHg。与对照组相比，DRSP/E2治疗组的收缩压(p＝0.014)和舒张压(p＝0.007)相对于基线的变化值均具有统计学显著性。夜晚血压没有显著变化。
图5和6列出对照组和DRSP/E2组白天和夜晚收缩压和舒张压相对于基线的变化值。对白天和夜晚血压监测结果进行分析，对照组相对于基线的变化值无统计学显著性，而DRSP/E2组的收缩压(p＝0.007)和舒张压(p＝0.006)相对于基线的变化值均有统计学显著性。
图7和8列出了治疗第14天时24小时动态收缩压和舒张压相对于基线每小时的平均变化值。对照组中实验对象的平均变化值相对于基线上下波动，说明在24小时检测期内无明显变化趋势。反之，DRSP/E2组中实验对象的平均变化值均低于基线，说明存在持续和一致的降压效应。
在治疗第1天至治疗第14天期间，对照组和DRSP/E2组在白天和夜晚的心率变化方面并无不同之处。
血清和血浆药代动力学变化
治疗第1天至治疗第14天期间，实验对象PRA和血清醛甾酮的变化值具有统计学显著性。DRSP/E2组PRA的变化值(平均值(标准偏差))为1.13(2.12)，相对于对照组2.3(5.1)无显著性变化，p＝0.50。反之，DRSP/E2组中血清醛甾酮增加了2.6(4.5)，而对照组降低了0.3(5.5)，存在显著性差别(p＝0.08)。对于接受DRSP/E2治疗的实验对象，其血清醛甾酮浓度相对于基线值的增加与DRSP所致的轻微抗矿质皮质素物质效应相一致。有关DRSP药代动力学和血清钾的安全性评估在文献中有报道(Karara等人，(2001)，J.Clin.Pharmacol.，41，1014-1033)。
实施例3  对未接受ACE抑制剂治疗的患有高血压的绝经期后妇女给药DRSP/E2
在一个多中心、双盲随即分组的研究中，相对于单独使用E2，检查4种剂量(0.5、1、2和3mg)DRSP治疗1年对于1142名绝经期后妇女子宫内膜的作用效果，所有治疗组的平均收缩压和舒张压相对于基线值均降低。对其中一些妇女(E2 1mg N＝15，E2 1mg+0.5mg DRSP N＝20，E2 1mg+1mg DRSP N＝27，E2 1mg+2mg DRSP N＝15，E2 1mg+3mgDRSP N＝25)进行post hop分析，血压相对于基线值升高(收缩压＞＝140mmHg，舒张压＞＝90mmHg)，11周后所有实验组的平均收缩压和舒张压下降，其中收缩压下降更为明显。与单独使用E2的实验组(降低3.7mmHg)相比，DRSP+E2组的平均收缩压下降更为明显(降低8.9至12.7mmHg)。所有DRSP+E2的血压平均下降值均具有统计学显著性(P＜0.05)。
通过以上描述，本领域技术人员可以容易地了解本发明的基本特征，并且在不背离本发明的精神和范围的情况下能够对本发明作改变和改良，以适应不同用途和情况。
在不需要作进一步工作的情况下，相信本领域技术人员依据以上描述能够将本发明应用到最大程度。因此，上述具体的优选实施方案仅起讲解作用，没有任何限定本发明范围的意思。
上文和附图中引用的所有专利申请书、专利和出版物均被全文引用作为参考。
本专利的一个方面包括一种对于接受激素替代疗法(HRT)并患有高血压的女性(妇女)进行降血压并实施HRT的方法，其中包括对妇女给药有效量的屈螺酮和雌激素；其中所述药物组合可以经口服、透皮吸收或注射给药；雌激素是炔雌醇、17-β-雌二醇或其酯、或结合雌激素；其中雌激素为17-β-雌二醇，剂量约为1-3mg/天，而屈螺酮约为1-3mg/天，其中妇女为绝经期后的。
本专利的另一个方面包括一种对于接受激素替代疗法(HRT)并患有高血压的女性(妇女)进行降血压并实施HRT的方法，其中包括对妇女给药有效量的屈螺酮和雌激素，其中所述妇女使用抗高血压药物；其中在给药所述组合药物之前或之后，妇女开始使用抗高血压药物；其中给药所述组合药物的同时，妇女开始使用抗高血压药物；其中抗高血压药物为利尿剂、α-肾上腺素能阻断剂、肾上腺能神经元阻断剂、血管扩张剂、血管紧张素I转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻断剂、肾素抑制剂；其中药物组合可以经口服、透皮吸收或注射给药；雌激素是炔雌醇、17-β-雌二醇或其酯、或结合雌激素；其中雌激素为17-β-雌二醇，剂量约为1-3mg/天，而屈螺酮约为1-3mg/天，和/或妇女为绝经期后的。
在本专利的另一个方面中，给药屈螺酮和雌二醇组合，同时不使用抗高血压药物，妇女的血压出人意料地得到了降低。参见实施例3。

Claims (21)

1、一种对于高血压的女性患者进行降血压并实施激素替代疗法(HRT)的方法，其中包括对该患者给药有效量的屈螺酮(DRSP)和至少一种雌激素。
2、如权利要求1所述的方法，其进一步包括对所述患者给药抗高血压药物。
3、如权利要求2所述的方法，其中在给药所述DRSP和雌激素之前，所述患者开始使用所述抗高血压药物。
4、如权利要求2所述的方法，其中在给药所述DRSP和雌激素的同时，所述患者开始使用所述抗高血压药物。
5、如权利要求2所述的方法，其中在给药所述DRSP和雌激素之后，所述患者开始使用所述抗高血压药物。
6、如权利要求2所述的方法，其中抗高血压药物为利尿剂、α-肾上腺素能阻断剂、β-肾上腺素能阻断剂、作用CNS的药物、肾上腺能神经元阻断剂、血管扩张剂、血管紧张素I转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻断剂、肾素抑制剂或其混合物。
7、如权利要求6所述的方法，其中所述抗高血压药物为ACE抑制剂。
8、如权利要求7所述的方法，其中所述ACE抑制剂为贝那普利、卡托普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺谱利、喷托普利、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、transolapril、或佐芬普利。
9、如权利要求1所述的方法，其中所述DRSP和雌激素经口服、透皮吸收或注射给药。
10、如权利要求9所述的方法，其中所述DRSP和雌激素经口服给药。
11、如权利要求1所述的方法，其中所述雌激素炔雌醇、美雌醇、17-β-雌二醇、雌二醇酯、雌三醇、雌三醇琥珀酸酯、聚磷酸雌三醇、雌酮、硫酸雌酮、天然或合成雌激素、以及结合雌激素。
12、如权利要求1所述的方法，其中雌激素为17-β-雌二醇。
13、如权利要求12所述的方法，其中所述17-β-雌二醇的剂量为1至3mg/天，而屈螺酮的剂量为1至3mg/天。
14、如权利要求2所述的方法，其中雌激素为17-β-雌二醇，所述抗高血压药物为马来酸依那普利。
15、如权利要求1所述的方法，其中患者处于绝经期前、绝经期和绝经期后。
16、如权利要求1所述的方法，其中所述高血压为轻微或严重高血压。
17、如权利要求1所述的方法，其中所述雌激素为炔雌酮，剂量在0.001-0.030mg/天之间，美雌醇的剂量在5-25mg/天，雌二醇的剂量在0.5-6mg/天，聚磷酸雌三醇的剂量在2-8mg/天，结合雌激素的剂量在0.3-1.2mg/天。
18、如权利要求1所述的方法，其中所述DRSP的剂量为1至3mg/天。
19、如权利要求17所述的方法，其中所述DRSP的剂量为1至3mg/天。
20、如权利要求13所述的方法，其中所述DRSP的剂量为3mg，而所述17-β-雌二醇的剂量为1mg。
21、如权利要求13所述的方法，其中所述DRSP的剂量为1mg，而所述17-β-雌二醇的剂量为1mg。
CNA038093871A 2002-04-26 2003-03-24 治疗接受激素替代疗法之妇女中的高血压的方法 Pending CN1649596A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37543902P 2002-04-26 2002-04-26
US60/375,439 2002-04-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1649596A true CN1649596A (zh) 2005-08-03

Family

ID=29270642

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA038093871A Pending CN1649596A (zh) 2002-04-26 2003-03-24 治疗接受激素替代疗法之妇女中的高血压的方法

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20040034001A1 (zh)
EP (2) EP1499323A1 (zh)
JP (1) JP2005528408A (zh)
KR (1) KR20040104632A (zh)
CN (1) CN1649596A (zh)
AU (2) AU2003239162A1 (zh)
BR (1) BR0309780A (zh)
CA (1) CA2483554A1 (zh)
CR (1) CR7571A (zh)
EC (1) ECSP045456A (zh)
HK (1) HK1079997A1 (zh)
HR (1) HRP20041121A2 (zh)
IL (1) IL164808A0 (zh)
ME (1) MEP35908A (zh)
MX (1) MXPA04010682A (zh)
NO (1) NO20045147L (zh)
NZ (1) NZ548754A (zh)
PL (1) PL372055A1 (zh)
RS (1) RS93804A (zh)
RU (1) RU2373940C2 (zh)
UA (1) UA87437C2 (zh)
WO (1) WO2003090755A1 (zh)
ZA (1) ZA200409548B (zh)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020132801A1 (en) * 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
US7786101B2 (en) * 2002-11-05 2010-08-31 Bayer Schering Pharma Ag Cardiovascular protection using anti-aldosteronic progestins
DE102004016779A1 (de) * 2004-04-01 2006-01-19 Schering Ag Drospirenonhaltige Zubereitungen zur transdermalen Anwendung
PL1750862T3 (pl) 2004-06-04 2011-06-30 Teva Pharma Kompozycja farmaceutyczna zawierająca irbesartan
US20070275941A1 (en) * 2006-05-17 2007-11-29 Vladimir Hanes Salt sensitivity and prevention of hypertension with drospirenone
US20090035373A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Katrin Mittmann Pharmaceutical composition for contraception and blood pressure regulation, kit for contraception containing same and method of production of same
US20090035374A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Katrin Mittmann Method of making a single-stage pharmaceutical preparation for oral therapy to regulate blood pressure and kit containing same
JP5820465B2 (ja) * 2010-04-15 2015-11-24 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ Ｈｒｔのための極低用量固体経口投与形態
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
ES2885523T3 (es) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
CA2947767A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
RU2648470C2 (ru) * 2016-03-03 2018-03-26 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уральский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации" (ГБОУ ВПО УГМУ Минздрава России) Способ оптимизации лечения женщин кардиотропной терапией и заместительной гормональной терапией при эстрогенодефиците с артериальной гипертензией в позднем репродуктивном периоде
AU2017239645A1 (en) 2016-04-01 2018-10-18 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4217347A (en) * 1977-12-27 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of treating hypertension and medicaments therefor
US5001113A (en) 1987-10-14 1991-03-19 Merck & Co., Inc. Di- or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restriction in ACHPA
US6300362B1 (en) 1990-07-25 2001-10-09 Novartis Ag (Formerly Sandoz Ltd.) Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors
DE4344462C2 (de) * 1993-12-22 1996-02-01 Schering Ag Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung
US5897539A (en) * 1995-09-28 1999-04-27 Schering Aktiengesellschaft Hormone replacement therapy method and hormone dispenser
US6083528A (en) 1995-09-28 2000-07-04 Schering Aktiengesellschaft Hormone replacement therapy method and hormone dispenser
KR0156678B1 (ko) 1996-01-11 1998-10-15 이상윤 안지오텐신 전환효소 저해제
US5789442A (en) * 1996-01-18 1998-08-04 Schering Aktiengesellschaft Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors alone or in combination with estrogen or progesterone and/or other agents
DE19633685C1 (de) 1996-08-12 1997-10-09 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens
DE19651000A1 (de) * 1996-12-01 1998-06-04 Schering Ag Oxyiminopregnancarbolactone
US20010056068A1 (en) * 1998-03-04 2001-12-27 Kristof Chwalisz Method of treatment and prevention of nitric oxide deficiency-related disorders with citrulline and citrulline derivatives
UA74141C2 (uk) * 1998-12-09 2005-11-15 Дж.Д. Сірл Енд Ко. Фармацевтична композиція на основі тонкоподрібненого еплеренону (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування розладів, опосередкованих альдостероном (варіанти)
EP2044941A1 (en) * 1999-08-31 2009-04-08 Bayer Schering Pharma AG Multiple-phase formulation of drospirenone and estradiol as a contraceptive
US20030096798A1 (en) * 1999-11-09 2003-05-22 Williams Gordon H. Methods for the treatment or prophylaxis of aldosterone-mediated pathogenic effects in a subject using an epoxy-steroidal aldosterone antagonist
US20020132801A1 (en) * 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
CA2394165C (en) * 2000-01-18 2010-04-13 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
DE60114027T2 (de) * 2000-08-28 2006-07-13 Pharmacia Corp. Verwendung von einem aldosteron-rezeptor-antagonisten zur verbesserung der kognitiven funktion
US7786101B2 (en) * 2002-11-05 2010-08-31 Bayer Schering Pharma Ag Cardiovascular protection using anti-aldosteronic progestins

Also Published As

Publication number Publication date
HK1079997A1 (zh) 2006-04-21
RU2004134571A (ru) 2005-07-10
UA87437C2 (ru) 2009-07-27
KR20040104632A (ko) 2004-12-10
CA2483554A1 (en) 2003-11-06
NZ548754A (en) 2008-06-30
PL372055A1 (en) 2005-07-11
WO2003090755A1 (en) 2003-11-06
NO20045147L (no) 2005-01-18
ECSP045456A (es) 2005-01-28
EP1499323A1 (en) 2005-01-26
ZA200409548B (en) 2010-05-26
JP2005528408A (ja) 2005-09-22
CR7571A (es) 2006-02-07
RU2373940C2 (ru) 2009-11-27
US20040034001A1 (en) 2004-02-19
HRP20041121A2 (en) 2005-02-28
MXPA04010682A (es) 2004-12-13
EP1982719A1 (en) 2008-10-22
RS93804A (sr) 2006-10-27
IL164808A0 (en) 2005-12-18
AU2008203497A1 (en) 2008-08-28
MEP35908A (en) 2011-02-10
BR0309780A (pt) 2005-03-22
AU2003239162A1 (en) 2003-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1649596A (zh) 治疗接受激素替代疗法之妇女中的高血压的方法
CN1137691C (zh) 基于天然雌激素的多相避孕制剂
AU2003239162A2 (en) Treatment of hypertension in women receiving hormone replacement therapy
EP3582814B1 (en) Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
Mathison et al. Cushing's syndrome with hypertensive crisis and mixed adrenal cortical adenoma-pheochromocytoma (corticomedullary adenoma)
Cucinelli et al. Differential effect of transdermal estrogen plus progestagen replacement therapy on insulin metabolism in postmenopausal women: relation to their insulinemic secretion
EP0779810B1 (en) Use of ketoconazole and related substances in medicaments for treatment of type ii diabetes
Nachtigall Emerging delivery systems for estrogen replacement: aspects of transdermal and oral delivery
Thomas et al. Failure of saralasin to predict a response to surgery in renovascular hypertension
CN1534010A (zh) 丹参的水溶性提取物及其制备方法和用途
US6642236B1 (en) Methods for prophylactic treatment of cardiovascular disease with inhibitor of cortisol synthesis
Morrissette et al. Effects of antihypertensive drugs atenolol and nifedipine on sexual function in older men: a placebo-controlled, crossover study
Bruun et al. Lithium clearance and renal tubular sodium handling during acute and long-term nifedipine treatment in essential hypertension
Granberg et al. The management of patients with primary aldosteronism
Aygen et al. The effects of different doses of medroxyprogesterone acetate on serum lipids, lipoprotein levels and atherogenic index in the menopausal period
CN113226374B (zh) 含氨氯地平、氯噻酮和醛固酮受体拮抗剂的药物组合物
JP4233766B2 (ja) 高い薬用量でのジエノゲストの使用
RU2310459C1 (ru) Способ лечения дисфункциональных маточных кровотечений при железисто-кистозной гиперплазии и полипах эндометрия
CN102325533A (zh) 伴有心血管病变风险的女性阴道萎缩的治疗
Hoffman et al. Disseminated Coccidioidomycosis—Combined Estrogen-Androgen-Trypsin Therapy
JPH0653666B2 (ja) ヒトの糖尿病性知覚障害および末梢神経障害の治療剤
Emmerson et al. Ticrynafen and hydrochlorothiazide a comparison in hypertensive patients with renal impairment
CN115243774A (zh) 含氨氯地平、氯噻酮和阿米洛利的药物组合物
US20070275941A1 (en) Salt sensitivity and prevention of hypertension with drospirenone
Biffignandi et al. Antiandrogens and hirsutism

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1079997

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1079997

Country of ref document: HK