MXPA04010682A - Tratamiento contra la hipertension en mujeres quienes reciben tratamiento restitutivo hormonal. - Google Patents

Abstract

Se describe un metodo para disminuir la presion sanguinea y llevar a cabo un tratamiento restitutivo hormonal (HRT) en mujeres hipertensas quienes reciben HRT, que comprende administrar a la mujer cantidades eficaces de drospirenona y un estrogeno. En una modalidad, la mujer ya esta ingiriendo un medicamento hipertensivo cuando el metodo se lleva a cabo.

Description

TRATAMIENTO CONTRA LA HIPERTENSIÓN EN MUJERES QUIENES RECIBEN TRATAMIENTO RESTITUTIVO HORMONAL DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere, por ejemplo, a un método para disminuir la presión sanguínea y realizar tratamiento restitutivo hormonal (HRT) en una mujer (un ser humano del género femenino) hipertensa que recibe HRT, que comprende administrar a la mujer una cantidad eficaz de drospirenona y un estrógeno. En una modalidad, la mujer ingiere simultáneamente medicina antihipertensiva . La drospirenona (DRSP) es un derivado 17-OÍ-espirolactona de progestina que, combinado con estrógenos, se utiliza para tratamiento restitutivo hormonal (HRT) , por ejemplo en mujeres postmenopáusicas . Inesperadamente, el presente inventor ha encontrado que cuando una mujer hipertensa necesita HRT, por ejemplo una mujer quien ya está ingiriendo una medicación antihipertensiva, se le administra una combinación de DRSP y estrógeno, su presión sanguínea inesperadamente se reduce en comparación con la mujer que ingiere el antihipertensivo solo. En una modalidad de la invención, el estrógeno es etinil estradiol, 17 -estradiol o un éster del mismo, o un estrógeno conjugado; la composición se administra oral, transdérmicamente o por inyección, de manera preferible oralmente; el estrógeno es 17 ß-estradiol, a aproximadamente 1-3 mg/dia y la drospirenona es de aproximadamente 1-3 mg/dia; la mujer es postmenopáusica; o la hipertensión es hipertensión ligera o hipertensión grave. En una modalidad, una mujer es tratada por el método de la invención quien no ingiere medicación hipertensiva . Véase, por ejemplo, el ejemplo 3 en la presente . En otra modalidad, la mujer a quien se le administra la combinación de la invención también ingiere medicación antihipertensiva, comenzando antes o después de que se administre la combinación, o comenzando junto con la administración de dicha combinación. La medicina antihipertensiva puede ser, por ejemplo, un diurético, un agente bloqueador adrenérgico a, un agente bloqueador de neuronas adrenérgicas, un vaso dilatador, un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina I (ACE) , un bloqueador de canal de calcio o un inhibidor de renina, típicamente un inhibidor de ACE. En otra modalidad de la invención, la presión sanguínea de la mujer hipertensa a quien se le administra la combinación de drospirenona y estradiol sin la medicación antihipertensiva también se reduce inesperadamente, véase el ejemplo 3.

- - Una mujer adecuada para tratamiento por el método de la invención es hipertensa (es decir, que padece hipertensión, o que tiene presión sanguínea elevada) . Ella puede padecer de cualquier grado de hipertensión, por ejemplo hipertensión en el límite de lo normal, ligera (por ejemplo etapa 1 o grave) . La presión sanguínea que disminuye puede ser la presión diastólica, sistólica, media o la presión sanguínea arterial, o combinaciones de las mismas, y puede ser la presión sanguínea ambulatoria o en la presión sanguínea determinada en gabinete (preferiblemente ambulatoria) medida en reposo o durante el ejercicio durante el día o en la noche, o en cualquier momento deseable después de la administración de la combinación de la invención. Típicamente, la presión sanguínea disminuye dentro de aproximadamente 14 días después de que se administra la combinación. La presión sanguínea se puede medir por cualquiera de una diversidad de- procedimientos convencionales. Véanse, por ejemplo, los ejemplos en la presente para algunos métodos de determinación de la presión sanguínea en sujetos humanos. Una mujer adecuada para tratamiento por el método de la invención está en necesidad de tratamiento restitutivo hormonal (HRT) . Típicamente, la mujer es menopáusica o postmenopáusica . Como se utiliza en la presente, los términos "menopausia" y "menopáusico" incluye los estados perimenopáusicas y postmenopáusicos . Las mujeres quienes necesitan HRT incluyen mujeres quienes, como resultado del proceso de envejecimiento normal han entrado o comienzan a entrar en la menopausia, o mujeres quienes han cesado de menstruar por razones no relacionadas con la edad, por ejemplo debido a ejercicio excesivo o como resultado de cirugía (por ejemplo histerectomía, ovarectomia) . En una modalidad, una mujer tratada por el método de la invención está ingiriendo medicación antihipertensiva, por ejemplo, ella ya se encuentra ingiriendo una medicación antihipertensiva antes de que se administre la combinación de la invención, o ella comienza a ingerir una medicación antihipertensiva de manera concomitante o después de la administración de la combinación de la invención. El intervalo de tiempo entre el inicio del tratamiento de la medicación antihipertensiva y la administración de la combinación de la invención no es crítica. En una modalidad preferida, la disminución en la presión sanguínea en la mujer quien recibe una combinación de la invención es mayor que la disminución que se obtiene cuando se administra el medicamento antihipertensivo solo. Las mujeres tratadas por el método de la - - invención pueden ingerir cualquiera de una diversidad de medicaciones antihipertensivas convencionales (medicaciones que son eficaces para reducir o aliviar la hipertensión) que incluyen, por ejemplo, diuréticos, agentes bloqueadores adrenérgicos a y ß, agentes que actúan sobre el SNC, agentes bloqueadores de neuronas adrenérgicas, vasodilatadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina I (ACE) , bloqueadores de canal de calcio, inhibidores de renina u otros agentes hipertensivos , o combinaciones de los mismos. Los diuréticos incluyen, por ejemplo, acetazolamida; amiloride; bendroflumetiazida; bencetiazida; bumetanida; clorotiazida; clortalidona; ciclotiazida; ácido etacrínico; furosemida; hidroclorotiazida; hidroflumetiazida; indacrinona (mezcla racémica o ya sea como el enantiómero (+) o (-) solo, o una proporción manipulada, por ejemplo 9:1 de los enantiómeros respectivamente) ; metolazona; meticlotiazida; muzolimina,-politiazida; quinetazona; etacrinato de sodio,-nitroprusiato de sodio; ticrinafeno; triamtereno y triclormetiazida . Los agentes bloqueadores adrenérgicos incluyen, por ejemplo, dibenamina,- fentolamina; fenoxibenzamina; prazosina y tolazolina. Los agentes bloqueadores adrenérgicos ß incluyen, - - por ejemplo atenolol; raetoprolol; nadolol; propanolol; timolol y diversos otros agentes que se incluyen en USP 5,001,113. Los agentes que actúan en el CNS incluyen, por ejemplo, clonidina y metildopa. Los agentes que bloquean neuronas adrenérgicas incluyen, por ejemplo, cuanetidina; reserpina y otros alcaloides de raiwolfia tales como rescinamina. Los vasodilatadores incluyen, por ejemplo, diazóxido; hidralazina y minoxidilo. Los bloqueadores de canal de calcio incluyen, por ejemplo, los que se incluyen en el documento de USP 5, 001, 113. Los inhibidores de renina incluyen, por ejemplo, pepstatina y los inhibidores de renina dipeptídica o tripeptídica descritos en el documento USP 5,001,113 y en las referencias en ese documento . Otros agentes antihipertensivos incluyen, por ejemplo, aminofilina; acetatos y tanatos de criptenamina; deserpidina; meremetoxilina procaínica; pargilina y camsilato de tirmetafan. En un caso típico, una mujer quien es tratada con el método de la invención está ingiriendo un inhibidor de ACE tal como, por ejemplo, benazepril, captopril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, lisinopril, pentopril, - - quinapril, quinaprilat, ramipril, transolapril , zofenopril; péptidos tales como los descritos en el documento USP 6,232,438 y en las referencias mencionadas en el mismo; compuestos como se describen en el documento USP 6,300,362; agentes tales como los que se incluyen en USP 5,001,113; y similares . Tales agentes antihipertensivos se administran de acuerdo con los procedimientos convencionales utilizando dosificaciones, equipos, regímenes de administración y modos de administración convencionales. Cualquiera de una diversidad de estrógenos, como son bien conocidos en la técnica, se puede utilizar en los métodos de el tratamiento restitutivo hormonal. Tales estrógenos incluyen, por ejemplo, etinilestradiol, mestranol, estradiol (especialmente 17^-estradiol, conocido como E2) y esteres del mismo (por ejemplo valerato, acetato, benzoato o undecilato) ; estriol; succinato de estriol; fosfato de poliestriol; estrona; sulfato de estrona; estrógenos naturales o sintéticos y estrógenos conjugados. Se puede obtener DRSP de fuentes comerciales (por ejemplo de Schering Aktiengesellschaft) o se pueden sintetizar por métodos convencionales, por ejemplo de acuerdo con los métodos descritos en el documento USP 6,121,465 y en Drugs of the Future 2000 25(12), 1247-1256.

- - Se pueden administrar DRSP y un estrógeno a una paciente siguiendo los procedimientos convencionales utilizando regímenes de administración, equipos, modos de administración y dosificaciones convencionales, la totalidad de los cuales son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los regímenes son convencionales y bien conocidos en la técnica para propósitos de HRT. El estrógeno y DRSP se pueden administrar de manera concurrente, por cualquier período de tiempo, por ejemplo, en una base diaria, 1-4 veces a la semana, semanalmente, 2-3 veces al mes, etc. Los dos componentes se pueden administrar por separado (como se describe, por ejemplo, en USP 6,083,528), por ejemplo, vía un equipo convencional o como una preparación combinada (por ejemplo una tableta o cápsula) . Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar por cualquiera de una diversidad de modos convencionales que incluyen, por ejemplo, la vía oral (por ejemplo, soluciones, suspensiones ,' tabletas, grageas, cápsulas o pildoras) , parenteral (que incluye inyección subcutánea o intravenosa, inyección intramuscular o intraesternal o técnicas de infusión) , aspersión por inhalación, y administración transdérmica, rectal o vaginal (por ejemplo mediante anillos o cremas vaginales) . Los dos componentes se pueden administrar por el mismo modo o por modos diferentes (por ejemplo estrogeno transdérmico y DRSP intravaginal) . Una dosis que es "eficaz" para llevar a cabo el tratamiento restitutivo hormonal es aquella que impide o disminuye (alivia) los efectos o síntomas fisiológicos adversos que resultan de cantidades reducidas de estrogeno tales como, por ejemplo, pérdida ósea y la deformación estructural resultante, entre muchas otras. Una dosificación de una composición de la invención que es "eficaz" para reducir la presión sanguínea es aquella que puede obtener una disminución mensurable en la presión sanguínea. Cualquier dosificación eficaz se puede administrar en los métodos de la invención, preferiblemente como una formulación de dosis baja. Las dosificaciones eficaces de estrógenos son convencionales y bien conocidas en el arte. Las dosificaciones aproximadas típicas para administración oral son, por ejemplo, etinil estradiol (0.001-0.030 mg/día), mestranol (5-25 pg/día) , estradiol (que incluye a 17-ß-estradiol (0.5-6 mg/día), fosfato de poliestriol (2-8 mg) y estrógenos conjugados (0.3-1.2 mg/día). Las dosificaciones para otro medio de suministro serán evidentes para una persona experta en la técnica. Por ejemplo, las dosificaciones transdérmicas variarán a partir de las mismas, de acuerdo con la eficacia de absorción del - vehículo utilizado. Las dosificaciones eficaces de drospirenona • también son convencionales y bien conocidas en la técnica. Las dosificaciones típicas para administración oral son de aproximadamente 1.0-3.0 mg/día . Las combinaciones preferidas de la invención incluyen, para administración oral, 3 mg de DRSP/l mg de E2 y 1 mg de DRSP/l mg de E2. Por supuesto, se comprenderá que el nivel de dosificación específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular dependerán de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto especifico utilizado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de dicho compuesto, la edad, el peso corporal, la salud en general, sexo, dieta, modo y momento de administración, velocidad de excreción, combinación con otros medicamentos, la gravedad de la condición particular y el tratamiento bajo el que se encuentre la huésped. Debido a que el método de esta invención involucra llevar a cabo HRT, necesariamente las dosis individuales de estrógeno y DRSP se administran durante un período de tiempo prolongado, es decir, mayor de un mes, habitualmente por lo menos varios meses y de manera habitual durante uno o más años y con frecuencia durante una o más décadas. Durante dicho período de tiempo, el - - tamaño de la dosis individual ya sea de estrogeno o de DRSP o de ambos puede cambiar por lo menos una vez y con frecuencia dos o más veces, habitualmente se incrementa de manera paulatina en el caso de estrogeno hasta que se encuentra la dosificación terapéutica eficaz mínima. Con frecuencia, puede disminuir nuevamente conforme el paciente progresa del estado perimenopáusico al postmenopáusico, debido a que la dosificación de estrogeno impide la pérdida ósea menopáusica la cual habitualmente es mayor que la dosificación que se necesita para tratar eficazmente a pacientes climatéricas. Las composiciones de la invención se pueden formular de acuerdo con la práctica farmacéutica aceptada, con un vehículo portador, excipiente, aglutinante, conservador, estabilizante, sabor o adyuvante, etc., farmacéuticamente aceptable convencional, para cualquier tipo dado de forma de dosificación unitaria. Las formulaciones para administración oral son convencionales en la técnica. Por ejemplo, las tabletas generalmente contienen un portador farmacéutic mente aceptable, por ejemplo un aglutinante tal como goma de tragacanto, goma acacia, almidón de maíz o gelatina; un excipiente tal como fosfato dicálcico o .celulosa, un agente de desintegración tal como almidón de maíz o ácido algínico,- un lubricante tal como estearato de magnesio; o un agente edulcorante o un agente saborizante. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso. Otros materiales diversos pueden estar presentes como recubrimientos o pueden modificar de alguna otra manera la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las tabletas o cápsulas se pueden recubrir con goma laca, azúcar o ambas cosas. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, agua, alcohol o similar como el portador, glicerol como agente solubilizado, sacarosa, agente edulcorante y metil y propilparabenos como conservadores, un colorante y un saborizante tal como cereza o naranja. Cuando se administra oralmente ' como una suspensión, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico o alginato de sodio como un agente de suspensión, metilcelulosa como un mejorador de viscosidad y agentes edulcorantes/saborizantes conocidos en la técnica. Como tabletas de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y lactosa u otros excipientes, aglutinantes, desintegrantes, diluyentes y lubricantes conocidos en la técnica. Las formulaciones adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Las soluciones son estables y se conservan impidiendo la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. Las soluciones o suspensiones inyectables se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando diluyentes o solventes no tóxicos parenteralmente aceptables, adecuados tales como manitol, 1 , 3-butanodiol, agua, solución de Ringer o solución isotónica de cloruro de sodio o agentes adecuados dispersantes, humectantes o mejoradores de suspensión tales como aceites estériles, blandos y fijos, que incluyen monoglicéridos o diglicéridos y ácidos grasos que incluyen ácido oleico. Cuando se administra rectalmente en forma de supositorios, estas composiciones se pueden preparar al mezclar el medicamento con un excipiente adecuado no irritante, tal como manteca de cacao, esteres de glicéridos sintéticos o polietilenglicoles , los cuales son sólidos a temperaturas habituales, pero que se licúan o disuelven en la cavidad rectal para liberar el medicamento. Los métodos par formular las composiciones de HRT para aplicación local (por ejemplo, como líquidos viscosos extruibles, preparaciones semisólidas tales como geles, ungüentos o cremas, o como un sólido dispersable tal como una barra desodorante) y de su aplicación al paciente, por ejemplo a una superficie tal como la piel o mucosa, se describen en el documento USP 6,083,528. . En lo anterior y en los ejemplos siguientes todas las temperaturas se establecen sin corrección en grados Celsius y, a menos que se indique de otra manera, todas las partes y porcentajes son en peso.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra el cambio medio a partir del valor inicial (dia 1 de pretratamiento) para la presión sanguínea sistólica durante 24 horas en el dia de tratamiento 14. La figura 2 muestra el cambio medio a partir del valor inicial (día 1 de pretratamiento) para la presión sanguínea diastólica de 24 horas en el día de tratamiento 14. La figura 3 muestra cambios en la presión sanguínea ambulatoria sistólica de 24 horas a partir de la valor inicial (línea 1 de pretratamiento) en estado estable (día 14) en sujetos (mujeres postmenopáusicas moderadamente hipertensas que se mantienen con maleato de enalapril, 20 mg/día por la duración del tratamiento) , quienes reciben DRSP/E2 o placebo. Las líneas horizontales representan las medias.

- - La figura 4 muestra cambios en la presión sanguínea ambulatoria diastólica durante 24 horas en comparación con el valor inicial (día 1 de pretratamiento) en estado estable (día 14) en sujetos (mujeres postmenopáusicas ligeramente hipertensas que se mantienen con maleato de enalapril, 20 mg/día por la duración del tratamiento) , quienes reciben DRSP/E2 o placebo. Las líneas horizontales representan las medias. La figura 5 muestra el cambio diurno y nocturno en la presión sanguínea ambulatoria sistólica durante 24 horas desde un valor inicial (día 1 de pretratamiento) en estado estable (día 14) en sujetos (mujeres postmenopáusicas ligeramente hipertensas que se mantienen con maleato de elanapril, 20 mg/día durante la duración del tratamiento, quienes reciben DRSP/E2 o placebo. Las líneas horizontales representan las medias. La figura 6 muestra el cambio diurno y nocturno en la presión sanguínea ambulatoria diastólica durante 24 horas del valor inicial (día 1 de pretratamiento) en estado estable (día 14) en sujetos (mujeres postmenopáusicas ligeramente hipertensas que se mantienen con maleato de elanapril, 20 mg/día durante la duración del tratamiento, quienes reciben DRSP/E2 o placebo. Las líneas horizontales representan las medias . La figura 7 muestra la presión sanguínea sistólica durante los días de estudio (presión sanguínea determinada en gabinete, excepto los días 1 y 14 que son la media de la presión sanguínea ambulatoria 24) . El día 1 de estudio se refiere al día 1 de pretratamiento. La figura 8 muestra la presión sanguínea diastólica media durante los días de estudio (presión sanguínea determinada en gabinete, excepto los días 1 y 14 que son la media de la presión sanguínea ambulatoria 24) . El día 1 de estudio se refiere al día 1 de pretratamiento.

EJEMPLOS Ejemplo I. Administración de DRSP/E2 a mujeres postmenopáusicas ligeramente hipertensas que son tratadas con un inhibidor de ACE - métodos . Este estudio es un estudio en un grupo 2 paralelo aleatorizado, tipo doble-ciego, para comparar los efectos de 3 mg de DRSP/1 mg de E2 versus placebo en la presión sanguínea ambulatoria durante 24 horas en sujetos postmenopáusicos ligeramente hipertensos tratados con (por ejemplo, se mantienen con) maleato de enalapril, 10 mg, dos veces al día.

Sujetos Para que sea incluido en el estudio, cada sujeto debe satisfacer los siguientes criterios: estar sana, encontrarse en período postmenopáusico (natural o quirúrgico) , tener una edad de 45-75 años y que se encontrarán bajo tratamiento con inhibidor de ACE, maleato de enalapril (10 mg dos veces al día, dosis diaria por un mínimo de 7 días) para hipertensión moderada y que pesaran no menos de 45 kg (100 libras) y que se encontrarán dentro de +15% de lo normal, de acuerdo con el peso y constitución de tamaño del sujeto. Los sujetos presentaban una presión sanguínea sistólica igual o menor a 150 mm Hg y una presión sanguínea diastólica igual o menor de 90 mm Hg. Los sujetos deben tener, en el análisis sistemático, potasio sérico entre 3.5 y 4.5 mEq/1 , y el análisis sistemático de depuración de creatinina mayor de 60 ml/min. Se excluyen sujetos del estudio si, durante las evaluaciones del análisis sistemático, se aplica alguno de los siguientes criterios : valores de laboratorio significativamente anormales clínicamente y anomalías en el electrocardiograma (ECG) ; antecedentes significativos de enfermedades, antecedentes de abuso de drogas o alcohol en los últimos 10 años, prueba positiva a hepatitis B o C y VIH: diagnóstico previo de cáncer de cualquier tipo; hábito de fumar durante el año anterior; los sujetos que donaron 473 mi (una pinta) o más de sangre en los siguientes 3 meses del estudio, una sensibilidad conocida a tratamiento restitutivo, DRSP o - - enalapril . Diseño del Estudio El estudio se trata de un tipo de estudio de dos grupos paralelos, tipo doble-ciego, aleatorizado . Los tratamientos son: Prueba 10 mg de maleato de enalapril, tabletas orales dos veces al día (bid) + DRSP (3 mg/E2 (1 mg) , tableta oral diariamente durante 14 días Placebo 10 mg de maleato de enalapril, tableta oral (bid) + tableta de placebo oral similar a la de DRSP/E2, diariamente durante 14 días Los suj etos comenzaron a ingerir enalapril por lo menos 7 días antes del período de tratamiento y continuaron durante el período de tratamiento (14 días) . En consecuencia se asignaron aleatoriamente 24 mujeres postmenopáusicas a uno de los tratamientos anteriores. El estudio se llevó a cabo principalmente en una base de paciente ambulatorio o externo. En el día 1 de pretratamiento, los sujetos fueron admitidos en el hospital para las determinaciones de presión sanguínea ambulatoria y de laboratorio por 24 horas. En el día 1 de tratamiento se dejo salir a los sujetos de la clínica después de la dosificación, con lo que comenzó la fase de tratamiento de 14 días que consiste de tratamiento con sustancia activa con placebo, mientras se continúa el tratamiento con enalapril . Los sujetos se presentaron nuevamente en el hospital en el día 2 de tratamiento y cada 2 días después de esto (hasta el día 12 de tratamiento) para las determinaciones de seguridad de laboratorio y las concentraciones plasmáticas de DRSP . En el día 14 de tratamiento los sujetos se presentaron nuevamente a la clínica durante aproximadamente un período de 24 horas durante el cual la última dosis de tratamiento del estudio del medicamento se administra y se realizan las determinaciones 24 horas de la presión sanguínea ambulatoria así como las de laboratorio.

Determinación de Presión Sanguínea Ambulatoria La determinación de presión sanguínea ambulatoria (ABPM) se realiza utilizando el equipo Spacelabs Inc. Modelo 90207 (Spacelabs Inc., Redmond Washington) en el día 1 de pretratamiento en el estudio y en el día 14 de tratamiento, de acuerdo con un protocolo estándar. La determinación se inicializa para cada paciente y el puño para determinación de presión sanguínea se coloca en el brazo no dominante . Se obtienen cinco lecturas de correlación utilizando un esfigmomanómetro de mercurio (Baumanometer, W.A. Baum Co. , Inc., Copiague, New York) para verificar la calibración de la determinación. Se registran lecturas cada 20 minutos durante el período de 7 AM a 11 PM y después cada 30 minutos desde las 11 PM hasta las 7 AM. Después de 24 horas finaliza la determinación de presión sanguínea y se retira el puño. Los datos de ABPM se transmiten después a Bio edical Systems para análisis vía un modem conectado a una línea telefónica exclusiva. Se instruye a los sujetos a mantener su brazo inmóvil durante el registro de la presión sanguínea. No se permite bañarse en regadera ni ejercicio extenuante.

Determinaciones de Laboratorio Se mide la actividad de renina plasmática (PRA) al medir la generación de angiotensina I a partir de angiotensinogeno mediante un RIA disponible comercialmente . Se recolecta sangre 24 horas antes de la dosificación (tiempo cero, día 1 de pretratamiento) , por lo menos 1 hora después de levantarse en la mañana aproximadamente en el mismo momento en el día 1 de pretratamiento y en el día 14 de tratamiento, bajo condiciones de ayuno. Además, los sujetos son ambulatorios durante 30 minutos antes de la recolección de los especímenes. Se pide a los sujetos que eviten ingerir medicamentos, preferiblemente 3 semanas antes de la recolección de sangre. Se mide la aldosterona sérica mediante un RIA disponible comercialmente. Se recolecta sangre 24 horas antes de la dosificación (tiempo cero, día 1 de pretratamiento) . Los sujetos se encuentran en posición ambulatoria durante 2 horas antes y durante la toma de muestra de sangre y se pide que no ingieran medicamentos, preferiblemente 3 semanas antes de la recolección de muestra .

Métodos Estadísticos Los datos de la presión sanguínea sistólica y diastólica media de 24 horas se analizan con un programa A COVA utilizando valores iniciales (día 1 de pretratamiento) como covariaciones . Se estableció la suposición de que los datos de presión sanguínea se encuentran distribuidos de manera normal con varianzas comunes. Las fuentes de variaciones fueron: los tratamientos (factor fijo con las pruebas de niveles y placebo) así como el valor inicial (covariado) . Se verifica la bondad del ajuste utilizando una gráfica residual. La hipótesis a determinar es: H0: µ?=µ? versus la hipótesis alternativa ¾:µ? ? µ? con un nivel de significancia de 5%. El cambio individual a partir de la línea de base o para los datos de presión sanguínea diurna y nocturna de 24 horas tanto sistólica como diastólica se analizan utilizando una prueba T pareada.

Ejemplo II Administración de DRSP/E2 a mujeres - - postmenopáusicas ligeramente hipertensas que son tratadas con un inhibidor de ACE - resultados Datos Demográficos Un total de 24 mujeres postmenopáusicas ligeramente hipertensas pero que de otra manera se encontraban sanas se distribuyeron aleatoriamente para este estudio en dos grupos paralelos, tipo doble-ciego. Los sujetos son mujeres postmenopáusicas con una edad media (+ desviación estándar [SD] ) de 57 + 5, 62 + 6 años y con un peso de 77 + 11, 70 + 7 kg para los tratamientos con placebo y con DRSP/E2, respectivamente. La población de estudio está constituida de personas blancas (4%) , negras (4%) y de origen latinoamericano (92%) . La totalidad de los veinticuatro sujetos completaron el estudio.

Presión sanguínea y frecuencia cardíaca ambulatorias durante 24 horas La tabla 1 representa el volumen de los datos de presión sanguínea ambulatoria durante 24 horas en ambos grupos, tanto de placebo como de DRSP/E2.

Tabla 1: Determinación de presión sanguínea ambulatoria durante 24 horas (mm Hg) . Los datos son la media (SD) .

- - ACE = enzima convertidora de angiotensina; DRSP drospirenona; E2 = es radiol *p = 0.006 valor inicial del día 14 de tratamiento de la media corregida de DRSP/E2 versus placebo **p = 0.003 valor inicial del día 14 de tratamiento de la media corregida de DRSP/E2 versus placebo Las presiones sanguíneas tanto sistolica como diastólica fueron significativamente menores en el grupo tratado con DRSP/E2 en " relación al grupo tratado con placebo. Las declinaciones de los valores iniciales ajustados son de 9 mm Hg (p = 0.006) para la presión sistolica y 6 mm Hg (p = 0.003) para la preparación diastólica. Véanse las figuras 1 y 2. Los cambios en la presión sanguínea sistolica y diastólica a partir del valor inicial para los sujetos individuales se presentan en las figuras 3 y 4. No existe un cambio significativo ya sea en la presión sanguínea sist lica o diastólica observada en el grupo placebo para el día 1 de pretratamiento (valor inicial) al día 14 de tratamiento. Para el grupo al que se le administró DRSP/E2, la presión sanguínea media sistólica/diastólica disminuye de 139/80 mm Hg en el valor inicial, a 130/75 mm Hg en el día 14 de tratamiento. Se observa una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento con DRSP/E2 y placebo con respecto al cambio del valor inicial, respecto a las presiones sanguíneas tanto sistólica (p = 0.014) como diastólica (p = 0.007). Los cambios a partir del valor inicial en la presión sanguínea sistólica y diastólica diurna y nocturna para los grupos tratado con placebo o con DRSP/E2 se presenta en las figuras 5 y 6. No hay un cambio significativo del valor inicial en la presión sanguínea sistólica o diastólica para el grupo placebo durante la determinación de presión sanguínea diurna y nocturna. No obstante, en el grupo DRSP/E2, existe una disminución significativa en las presiones sanguíneas diurnas sistólicas (p = 0.007) y diastólica (p = 0.006) con respecto al valor inicial . La presión sanguínea nocturna no presenta un cambio significativo. Los cambios medios en la presión sanguínea cada hora a partir del valor inicial en el día 14, para las presiones sistólica y diastólica ambulatoria de 24 horas se presentan en las figuras 7 y 8. El cambio medio a partir del valor inicial para sujetos en el grupo de tratamiento placebo fluctúa alrededor de la línea cero, lo que sugiere que no existe una tendencia durante un período de determinación de 24 horas. Por otra parte, los sujetos en el grupo tratado con DRSP/E2, el cambio medio con respecto al valor inicial generalmente es por debajo de la línea de cero, lo que sugiere un efecto sostenido y consistente de disminución en la presión sanguínea. Los cambios en la frecuencia cardíaca diurna y nocturna durante veinticuatro horas desde el día 1 de pretratamiento al día 14 de tratamiento no difieren entre los grupos tratado con placebo o con DRSP/E2.

Variables farmacodinamicas en suero y plasma Los cambios en PRA y aldosterona sérica desde el día 1 de pretratamiento al día 14 de tratamiento demuestran variabilidad considerable entre los sujetos. El cambio en PRA (media (SD) ) es de 1.13 (2.12) ng/ml/h para el grupo tratado con DRSP/E2 y no difiere del resultado del grupo placebo de 2.3 (5.1) ng/ml/h; p = 0.50. Por otra parte, la aldosterona sérica aumentó en 2.6 (4.5) ng/dl en el grupo tratado con DRSP/E2, y disminuye en 0.3 (5.5) ng/dl en el grupo placebo. Una diferencia la cual aproxima la significancia (p = 0.08). En DRSP/E2 , los incrementos observados en aldosterona sérica en relación al valor inicial concuerdan con un efecto antimineralocorticoide ligero debido a DRSP. Los datos farmacocinéticos de DRSP y las determinaciones séricas de seguridad de potasio se reportan en Karara et al. (2001), J. Clin. Pharmacol . 41, 1014-1033.

Ejemplo III Administración de DRSP/E2 a mujeres postmenopáusicas hipertensas que no están siendo tratadas con un inhibidor de ACE En un estudio aleatorizado de tipo doble-ciego en donde participan varios hospitales examinando el efecto sobre el endometrio de 1142 mujeres postmenopáusicas tratadas durante 1 año con 1 de 4 dosis de DRSP (0.5, 1, 2 y 3 mg) en comparación con E2 solo, la presión sanguínea media sistólica y diastolica disminuyó de un valor inicial para todos los grupos de tratamiento. En un análisis post hoc de un subconjunto de mujeres (1 mg de E2, N = 15; 1 mg de E2 + 0.5 mg de DRSP, N = 20; 1 mg de E2 + 1 mg de DRSP, N = 27; 1 mg de E2 + 2 mg de DRSP, N = 15, 1 mg de E2 + 3 mg de DRSP, N = 25) con una BP elevada en el valor inicial (BP sistólica >= 140 mm Hg o una BP diastolica >= 90 mm Hg, las presiones sanguíneas medias sistólica y diastolica disminuyen en todos los grupos después de 11 semanas, - - aunque se observa una disminución- media mayor en los valores sistólicos. La disminución media en la presión sanguínea sistólica es mayor para los grupos tratados con DRSP + E2 (-8.9 mm Hg a -12.7), en comparación con el grupo tratado únicamente con E2 (-3.7 mm Hg) . Esta disminución media es estadísticamente significativa (p<0.05) en todos los grupos tratados con DRSP + E2. A partir de la descripción precedente, una persona experta en la técnica puede determinar con facilidad las características esenciales de esta invención y, sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede realizar cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a los diversos usos y condiciones . Sin una elaboración adicional, se considera que una persona experta en la técnica, utilizando la descripción precedente puede utilizar la presente invención en toda su magnitud. Por lo tanto, las modalidades específicas preferidas precedentes deben considerarse únicamente como ilustrativas y no limitantes del resto de la descripción de manera alguna. La totalidad de todas las solicitudes, patentes y publicaciones mencionadas en lo anterior y en las figuras se incorporan en la presente en su totalidad como referencia. Los aspectos de la invención incluyen un método para disminuir la presión sanguínea y llevar a cabo en tratamiento restitutivo hormonal (HRT) en una mujer (mamífero humano del género femenino) hipertensa quien recibe HRT, que comprende administrar a la mujer cantidades eficaces de drospirenona (DRSP) y un estrógeno en donde la combinación se administra por vía oral, transdérmica o por inyección; en donde el estrógeno es etinil estradiol , 17ß-estradiol o un estrógeno conjugado; en donde el estrógeno es 17 ß-estradiol , a 1-3 mg/día, y la drospirenona se administra a 1-3 mg/día; o en donde la mujer se encuentra en el período postmenopáusico . Otro aspecto es un método para disminuir la presión sanguínea y realizar el tratamiento restitutivo hormonal (HRT) en una mujer (humano del género femenino) hipertensa quien recibe HRT, y en donde la mujer ingiere medicamento antihipertensivo,- que comprende administrar a la mujer cantidades eficaces de drospirenona (DRSP) y un estrógeno; en donde la mujer comienza la ingestión de la medicación hipertensiva antes, o después de que se administra la combinación; en donde la mujer comienza la ingestión de la medicación hipertensiva ' junto con la administración de la combinación; en donde la medicación antihipertensiva es un diurético, un agente bloqueador adrenérgico OÍ, un agente bloqueador de neuronas adrenérgicas, un vasodilatador, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina I (ACE) , un blogueador de canal de calcio o µ? inhibidor de renina; en donde la medicación antihipertensiva es un inhibidor de ACE; en donde la combinación se administra por vía oral, transdérmica o por inyección; en donde el estrogeno es etinil estradiol, 17ß-?3^3???1 o un estrogeno conjugado; en donde el estrogeno es 17p-estradiol a 1-3 mg/día, y la drospirenona se administra a 1-3 mg/día; o en donde la mujer es postmenopáusica. En otro aspecto, la presión sanguínea de la mujer hipertensa a la que se le administra la combinación de drospirenona y estradiol sin una medicación antihipertensiva también se reduce inesperadamente, véase el ejemplo 3.

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1. Un método para disminuir la presión sanguínea y llevar a cabo tratamiento restitutivo hormonal (HRT) en una paciente humana hipertensa, que comprende administrar a la paciente drospirenona (DRSP) en una cantidad de 0.5-3 mg/día y 17 -estradiol en una cantidad de 1-3 mg/dia.

2. El método como se describe en la reivindicación 1, que comprende además administrar una medicación antihipertensiva a la paciente .

3. El método como se describe en reivindicación 2 , en donde la paciente comienza á ingerir la medicación antihipertensiva antes del inicio de la administración de DRSP y 17ß-estradiol .

4. El método como se describe en la reivindicación 2 , en donde la medicación antihipertensiva se administra junto con la administración de DRSP y 17 ß-estradiol .

5. El método como se describe en la reivindicación 2, en donde la administración de la medicación antihipertensiva se inicia después del inicio de la administración de DRSP y 17ß-estradiol .

6. El método como se describe en la reivindicación 2, en donde la medicación antihipertensiva es un diurético, un agente bloqueador adrenérgico , un agente bloqueador adrenérgico . ß, un agente que actúa en el SNC, un agente bloqueador de neuronas adrenergicas, un vaso dilatador, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina I (ACE) , un bloqueador de canal de calcio, un inhibidor de renina o una combinación de los mismos.

7. El método como se describe en la reivindicación 6, en donde la medicación antihipertensiva es un inhibidor de ACE.

8. El método como se describe en la reivindicación 7, en donde el inhibidor de ACE es benazepril, captopril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, lisinopril, pentopril, quinapril, quinaprilat, ramipril, transolapril o zofenopril.

9. El método como se describe en la reivindicación 1, en donde DRSP y 17 -estradiol se administran por vía oral, transdérmica o por inyección.

10. El método como se describe en la reivindicación 9, en donde DRSP y 17 -estradiol se administran oralmente.

11. El método como se describe en la reivindicación 2, en donde la medicación antihipertensiva es maleato de enalapril .

12. El método como se describe en la reivindicación 1, en donde la paciente es perimenopáusica, menopáusica o postmenopáusica .

13. El método como se describe en la reivindicación 1, en donde la hipertensión es ligera o grave .

14. El método como se describe en la reivindicación 1, en donde la cantidad de DRSP es 3 mg y la cantidad de 17ß-estradiol es 1 mg.

15. El método como se describe en la reivindicación 1, en donde la cantidad de DRSP es 2 mg y la cantidad de 17 ß-estradiol es 1 mg.

16. El método como se describe en la reivindicación 1, en donde la cantidad de DRSP es 1 mg y la cantidad de 17 -estradiol es 1 mg.

17. El método como se describe en la reivindicación 1, en donde la cantidad de DRSP es 0.5 mg y la cantidad de 17ß-estradiol es 1 mg.